Insuliini

Insuliini on valkuaisaine, joka on rakentunut aminohapoista ja se on ainut hormoni, jolla on ve-ren glukoosipitoisuutta pienentävä vaikutus (Rönnemaa ja Niskanen 2019a). Homeostaattisen säätelyn avulla veren glukoosipitoisuus pysyy suhteellisen tasaisena (Mutanen ym. 2021). Aterioi-den seurauksena pitoisuus suurenee, mutta insuliinin vaikutuksesta se pienenee (Rönnemaa ja Niskanen 2019a). Insuliinin rooli glukoosipitoisuuden säätelyssä onkin merkittävä ja sen pitoi-suus plasmassa vaihtelee huomattavasti enemmän glukoosiin verrattuna (Mutanen ym. 2021).

Plasman insuliinipitoisuuden suurentuminen saa lihas- ja rasvakudoksessa aikaan GLUT4-kuljet-tajaproteiinien siirtymistä solukalvoille, minkä avulla glukoosi pääsee tehokkaasti siirtymään so-luihin. Lisäksi insuliini saa aikaan glykogeenin eli varastoglukoosin synteesiä maksassa ja lihak-sissa. Glukoosi on elimistölle tärkeä energianlähde ja tämän vuoksi on tärkeää pitää plasman glukoosipitoisuus vakaana.

Glukoosiaineenvaihdunnan lisäksi insuliini säätelee valkuaisaineiden ja rasvojen aineenvaihdun-taa (Rönnemaa ja Niskanen 2019a). Ruoasta saatavat aminohapot imeytyvät ruoansulatuskana-vasta verenkiertoon ja edelleen porttilaskimon kautta maksaan (Pietiläinen 2019a). Maksa sääte-lee aminohappojen pääsyä verenkiertoon ja sitä kautta muiden kudosten käytettäväksi. Insulii-nipitoisuuden suurenemisen myötä aminohapot menevät kudoksiin ja erityisesti lihaksiin ja plas-man aminohappopitoisuudet pienenevät syömisen jälkeen. Vapaiden rasvahappojen pitoisuus verenkierrossa pienenee jyrkästi, kun insuliinipitoisuus suurenee syömisen yhteydessä (Mutanen ym. 2021). Vapaat rasvahapot varastoituvat rasvakudokseen tehokkaasti ja niiden hapettuminen energiaksi estyy. Insuliinipitoisuuden pienentyessä joitakin tunteja aterian jälkeen alkaa rasva-happoja vapautua rasvasolujen triglyserideistä adiposyyttiasyyliglyserolilipaasin, hormonisensitii-visen lipaasin ja monoasyyliglyserolilipaasin aktivoiduttua. Tämän seurauksena kudokset kykene-vät hyödyntämään glukoosin lisäksi rasvahappoja energiakseen.

2.1.1 Insuliinin synteesi ja eritys

Insuliini syntyy haimassa sijaitsevissa Langerhansin saarekkeissa (Virkamäki ja Niskanen 2009a).

Saarekkeet muodostavat neljä erilaista kudostyyppiä, joista β-solut ovat erikoistuneet insuliinin tuotantoon. Muut solutyypit ovat glukagonia tuottavat α-solut, somatostatiinia tuottavat δ-solut ja haiman polypeptidiä muodostuu PP-soluista. Saarekesoluista β-solut muodostavat 65–80 %.

Ne ovat sijoittuneet hiussuonten väliin polaarisesti siten, että toinen pää liittyy laskimohiussuo-neen ja toinen valtimohiussuolaskimohiussuo-neen. Haiman hiussuoniverkoston rakenteella ja sillä, että solut ovat järjestäytyneet toistensa läheisyyteen, on merkitystä haiman endokriinisten hormonien eri-tyksen parakriinisessa säätelyssä. Insuliinin synteesi lähtee käyntiin lähetti-RNA:n luennasta, joka tuottaa preproinsuliinia. β-solun karkeassa endoplasmisessa verkostossa ja sen pinnalla olevissa ribosomeissa syntyy edelleen proinsuliinia. Täältä proinsuliini siirtyy Golgin laitetta ja sitä ympä-röiviä granuloita kohti. Proinsuliini jakautuu insuliiniksi ja C-peptidiksi lähellä β-solun solukalvoa.

Koko prosessi kestää noin kaksi tuntia alkaen insuliinigeenin luennasta ja päättyen eksosytoosiin eli insuliinin vapautumiseen verenkiertoon (Virkamäki ja Niskanen 2009a).

Insuliini kulkeutuu erityttyään β-soluista haiman hiussuonten välityksellä α- ja δ-solujen läheisyy-teen ja estää näiden solujen glukagonin ja somatostatiinin eritystä (Virkamäki ja Niskanen 2009a). Langerhansin saarekehormonien eritystä säätelee myös parasympaattinen ja sympaatti-nen hermosto, mikä on mahdollista saarekkeissa sijaitsevien autonomisten hermopäätteiden an-siosta. Verenkierron mukana insuliini kulkeutuu porttilaskimon kautta ensin maksaan, jossa se estää glykogeenin hajoamista glukoosiksi ja glukoosin uudismuodostusta (Rönnemaa ja Niska-nen 2019a). Maksa toimisi ilman insuliinin vaikutusta täysin kontrolloimattomasti ja tuottaisi epä-tarkoituksenmukaisesti verenkiertoon liikaa glukoosia. Suurin osa erittyneestä insuliinista jää maksaan. Lepotilassa insuliinista 50–60 % ja aterioiden yhteydessä jopa 80–90 % jää maksaan.

Loppuosa kulkeutuu systeemiseen verenkiertoon ja muiden kudosten käytettäväksi. Muutaman minuutin kuluessa insuliini poistuu verenkierrosta.

Insuliinin eritys on tarkan fysiologisen säätelyn alaista (Virkamäki ja Niskanen 2009a). Insuliinin peruseritystä tapahtuu normaalisti kaiken aikaa ja sitä tarvitaan aterioiden väleissä sekä

säätele-mään yöllä maksan toimintaa ja perusaineenvaihduntaa (Rönnemaa ja Niskanen 2019a). Tyypilli-sesti insuliinia erittyy aamutunteina runsaammin kuin muulloin. Suurimmillaan peruseritys on aamulla ennen ja jälkeen heräämisen lisääntyen noin 4 tuntia ennen heräämistä. Vastaavasti yöllä peruseritys on pienimmillään. Erittyvän insuliinin määrä voi kuitenkin vaihdella jopa lähes kolminkertaisesti. Vaihteluun vaikuttaa mm. ruumiillisen rasituksen määrä ja muiden hormonien erittyminen. Myös eritysnopeus voi vaihdella samalla henkilöllä jopa 20 % vuorokaudesta toiseen (Virkamäki ja Niskanen 2009a). Insuliinin erittyminen ei muutenkaan ole tasaista, vaan β-solut erittävät insuliinia verenkiertoon sykäyksittäin muutaman minuutin välein. Aaltoilevasti erittyvä insuliini vaikuttaa biologisesti tehokkaammin kuin tasaisella nopeudella erittyvä. Kaiken kaikki-aan paastotilanteessa haima erittää hyvin vähäisiä määriä insuliinia (Virkamäki ja Niskanen 2009b). Ihminen kuitenkin syö monta kertaa päivässä, mikä kiihdyttää insuliinin eritystä (Virka-mäki ja Niskanen 2009a). Näin ollen kokonaiseritys vuorokauden aikana on selvästi suurempi kuin paaston aikana mitattu.

Aterian aikaansaamaa insuliinin erittymistä kutsutaan insuliinin ateriaeritykseksi (Rönnemaa ja Niskanen 2019a). Haiman β-solut alkavat erittää insuliinia verenkiertoon, kun maksan porttilaski-mon glukoosipitoisuus nousee (Virkamäki ja Niskanen 2009b). Ensisijaisesti erityksen laukaisee aterian sisältämät hiilihydraatit, kun niiden pilkkoutuessa ja imeytyessä suolistosta veren glukoo-sipitoisuus suurenee (Rönnemaa ja Niskanen 2019a). Tärkein insuliinineritystä säätelevä tekijä onkin veren glukoosipitoisuus. Veren glukoosipitoisuuden pienentyessä vähenee insuliinin eritys nopeasti.

Syöminen saa terveellä henkilöllä aikaan insuliinin erittymisen kaksivaiheisesti. Ensimmäinen vaihe (ensivaihe) on nopea ja pohjautuu β-solukalvoon valmiiksi kiinnittyneiden insuliinia sisältä-vien eritysrakkuloiden eksosytoosiin (Virkamäki ja Niskanen 2009a). Insuliinipitoisuus suurenee moninkertaiseksi ensivaiheen erityksen ensimmäisen noin 10 minuutin aikana (Rönnemaa ja Niskanen 2019a). Maksan glukoosintuotanto loppuu ja se valmistautuu ottamaan vastaan imey-tyvän ravinnon. Hitaampi toinen vaihe eli myöhäisvaihe vaatii puolestaan uusien eritysrakkuloi-den eksosytoosin (Virkamäki ja Niskanen 2009a). Tämä ns. jälkieritys kestää noin 1–2 tuntia riip-puen aterian laadusta ja määrästä (Rönnemaa ja Niskanen 2019a). Eritys jatkuu niin kauan kuin

ravintoa imeytyy. Insuliini kulkee porttilaskimon kautta maksaan ja sinne saapuessaan estää te-hokkaasti maksan glukoosin tuotantoa, jolloin veren glukoosipitoisuus ei pääse suurenemaan liiallisesti aterian jälkeen. Ravintoaineiden lisäksi insuliinin erittymiseen aterian yhteydessä vai-kuttavat tietyt suolistohormonit eli inkretiinihormonit.

2.1.2 Häiriöt insuliinin erityksessä

Insuliinin eritykseen vaikuttaa keskeisesti insuliiniherkkyys eli kudosten kyky hyödyntää veren-kierrossa olevaa glukoosia insuliinin vaikutuksesta (Niskanen 2019). Insuliiniherkkyyden heiken-tyessä eli insuliiniresistenssissä insuliinin vaikutus kohdekudoksissa eli maksassa, lihaksissa ja rasvakudoksessa on alentunut (Rönnemaa ja Niskanen 2019b). Haima pyrkii insuliinin eritystä lisäämällä kompensoimaan kasvanutta insuliiniresistenssiä (Niskanen 2019). Terve haima kyke-nee lisäämään eritystä vastaamaan lisääntynyttä tarvetta, jolloin glukoosiaikyke-neenvaihdunta voi olla vielä normaalia tai lievästi heikentynyttä. Diabeteksen kehittyessä veren glukoosipitoisuus suurenee alkuun aterioiden jälkeen liian korkeaksi, koska insuliinin ateriaerityksen ensivaihe hei-kentyy tai loppuu kokonaan (Rönnemaa ja Niskanen 2019b). Näin ollen erityksellä ei pystytä enää kompensoimaan lisääntynyttä insuliiniresistenssiä (Niskanen 2019). Vähitellen veren glu-koosipitoisuus suurenee myös paastotilassa normaalitason yli, kun haima ei kykene enää erittä-mään tarvittavaa määrää insuliinia. Kehittyneessä tyypin 2 diabeteksessa insuliiniresistenssi py-syy vakaana eikä juuri siitä vaikeudu, mutta haiman insuliinin erityskyky alkaa heiketä tai loppuu täysin. Voi myös olla niin, että tyypin 2 diabetesta sairastavalla insuliiniresistenssillä ei ole niin suurta merkitystä sairauden synnyssä, vaan perinnöllisten tekijöiden vaikutuksesta insuliinin eri-tys on riittämätöntä.

Suomessa on diagnosoitu diabetes noin 400 000 henkilöllä ja näistä valtaosa sairastaa tyypin 2 diabetesta (Diabetesliitto 2021). Lisäksi on arvioitu, että jopa 100 000 suomalaista sairastaa tyy-pin 2 diabetesta tietämättään. Diabeteksessa plasman glukoosipitoisuus on pitkäaikaisesti suu-rentunut (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito –suositus, 2020). Diabetes jaetaan eri tyyppeihin WHO:n luokituksen mukaan (WHO 2021). Tyypin 1 diabeteksessa haiman insuliinin eritys on hei-kentynyt tai loppunut kokonaan β-solujen tuhoutumisen takia. Tyypin 2 diabeteksessa joko

insu-liinin vaikutus on heikentynyt (insuliiniresistenssi) tai insuinsu-liinin eritys on häiriintynyt tai nämä mo-lemmat. Lisäksi diabeteksen ilmenemismuotoja voi olla mm. raskausdiabetes, LADA-diabetes (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) tai MODY-diabetes (Maturity Onset Diabetes of the Young) (Diabetesliitto 2021). LADA-diabetes on insuliinipuutosdiabetes, joka kehittyy hitaasti ai-kuisiällä ja MODY-diabetes puolestaan tarkoittaa aikuistyypin diabetesta nuorella, missä taustalla on geenivirheen aiheuttama diabetes. Insuliinin eritys voi olla myös häiriintynyt esimerkiksi hai-matulehduksen, hormonitoiminnan häiriön tai haiman leikkauksen vuoksi. Tyypin 2 diabeteksen sairastumisriskiin vaikuttaa perimä vahvasti, mutta lisäksi siihen liittyy elämäntapatekijöitä, ku-ten vähäinen fyysinen aktiivisuus ja lihavuus (Tuomilehto ym. 2001, Niskanen 2019, Tyypin 2 dia-betes: Käypä hoito –suositus, 2020). Elintapaohjauksella onkin mahdollista saada pienennettyä sairastumisriskiä (Tuomilehto ym. 2001).

Ennen varsinaisen diabeteksen puhkeamista ollaan ns. diabeteksen esiasteessa, jota kutsutaan myös esidiabetekseksi (Mustajoki 2021). Tuolloin veren glukoosipitoisuus joko paastossa, aterian jälkeen tai molemmissa on koholla, mutta ei vielä niin paljon, että diabeteksen kriteerit täyttyisi-vät. Tätä vaihetta voi kestää jopa vuosia ja tila olisi tärkeää tunnistaa, jotta voitaisiin estää diabe-teksen puhkeaminen. Elämäntapamuutoksilla, kuten liikunnan lisäämisellä, ruokavalion laadulla ja painonpudotuksella on tässä merkittävä rooli (Tuomilehto ym. 2001). Mikäli plasman paasto-glukoosipitoisuus on 6,1–6,9 mmol/l (World Health Organization, WHO) tai 5,6–6,9 (American dia-betes association, ADA), on kyseessä heikentynyt glukoosipitoisuuden paastoarvo (impaired fas-ting glucose, IFG) (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito –suositus, 2020). Heikentyneestä glukoosinsie-dosta (impaired glucose tolerance, IGT) on kyse silloin, jos glukoosirasituskokeessa 2 tunnin pi-toisuus on 7,8–11,0 mmol/l. Diabeteksessa paastoglukoosipipi-toisuus on ≥ 7,0 mmol/l tai 2 tunnin pitoisuus > 11,0 mmol/l. Diagnostiset kriteerit glukoosiaineenvaihdunnan häiriöille on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1. Glukoosiaineenvaihdunnan häiriöiden luokittelu plasman glukoosipitoisuuden pe-rusteella (muokattu Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito –suositus, 2020).

Mitattava suure Normaali IGT IFG Diabetes

Plasman

HbA1c-pitoisuus < 42 mmol/mol 6,0 %

≥ 48 mmol/mol 6,5 %

IGT, impaired glucose tolerance, heikentynyt glukoosinsieto; IFG, impaired fasting glucose, hei-kentynyt paastoglukoosi; WHO, World Health Organization, Maailman terveysjärjestö; ADA, Ame-rican diabetes association, Amerikan diabetesliitto; HbA1c, glykosyloitunut hemoglobiini

2.1.3 Insuliinin erityksen mittaustavat

Glukoosirasituskokeen (oral glucose tolerance test, OGTT) aikana verestä voidaan määrittää glu-koosi- ja insuliinipitoisuudet sekä C-peptidipitoisuus ja arvioida sitä kautta insuliinin erityksen te-hokkuutta (Gastaldelli ym. 2005, Solomon ym. 2013, Keselman ym. 2017, Malin ym. 2018).

OGTT:ssa käytetään yleisesti 75 g glukoosiannosta kahden tunnin seurannalla (Gastaldelli ym.

2005, Heni ym. 2010). Kokeen alkuun tutkittavalta otetaan paastoverinäyte, jonka jälkeen juo-daan 75 g glukoosia sisältävää sokeriliuosta (Ilanne-Parikka 2019a). OGTT:n aikana voijuo-daan ottaa ns. ensivaiheen näyte 30 minuutin kohdalla ja kokonaisnäyte otetaan kokeen lopuksi 2 tunnin kohdalla (Solomon ym. 2013, Malin ym. 2018). OGTT on käytössä mm. diabeteksen diagnosoin-nissa ja silloin siinä otetaan paastonäyte ja kahden tunnin näyte (Ilanne-Parikka 2019a). Suun kautta annettavan glukoosin lisäksi glukoosirasituskoe on mahdollista tehdä antamalla glukoosi laskimonsisäisesti (intravenous glucose tolerance test, IVGTT tai frequently sampled intravenous glucose tolerance test, FSIGT) (Uusitupa ym. 2003, Boulé ym. 2005).

Insuliinia eritetään haiman β-soluista proinsuliinina, joka pilkkoutuu ennen verenkiertoon eritty-mistä insuliiniksi ja C-peptidiksi (Rönnemaa ja Niskanen 2019a). C-peptidipitoisuuden mittaami-nen on näin ollen käyttökelpoimittaami-nen menetelmä haiman erittämän insuliinin määrän arvioimiseksi.

Insuliinipitoisuuden mittaaminen verestä antaa eritetyn insuliinin määrästä epäluotettavamman kuvan maksaan jäävän osuuden vaihtelun ja nopean verestä poistumisen vuoksi. Sen sijaan C-peptidi pysyy verenkierrossa kauemmin ja kulkee maksan läpi systeemiseen verenkiertoon. Jos C-peptidipitoisuus on pieni ja samanaikaisesti mitattu glukoosipitoisuus suuri, viittaa se riittä-mättömään insuliinin eritykseen (Ilanne-Parikka 2019b). Mikäli C-peptidipitoisuus on normaali ja insuliinin eritystä siten jäljellä, on insuliinin eritys liian vähäistä suhteessa sen tarpeeseen.

Insuliinin eritys ja insuliiniherkkyys liittyvät keskeisesti toisiinsa ja haiman β-solujen toimintaa on näin ollen haastavaa arvioida (Færch ym. 2010). β-solujen toimintaa kuvaamaan käytetään ylei-sesti dispositioindeksiä (disposition index, DI), joka kertoo β-solujen kyvystä kompensoida muu-toksia insuliiniherkkyydessä (Boulé ym. 2005, Bloem ja Chang 2008, Slentz ym. 2009, Xiang ym.

2018). Terveillä henkilöillä DI on suhteellisen korkea, mutta glukoosiaineenvaihdunnan kehitty-minen kohti tyypin 2 diabetesta saa DI:n laskemaan asteittain (Slentz ym. 2009). Matala DI siis viittaa haiman heikentyneeseen kykyyn kompensoida kasvavaa insuliiniresistenssiä. DI voidaan laskea useammalla kaavalla. Yksi tapa on käyttää Matsudan insuliiniherkkyysindeksiä (ISIMatsuda) (Matsuda ja DeFronzo 1999). Se kuvaa etenkin tutkittavan maksan ja lihasten insuliiniherkkyyttä.

Matsuda-indeksi on johdettu OGTT:ssa mitatuista plasman glukoosi- ja insuliinipitoisuuksista ja sen kaava on esitetty alla. DI puolestaan saadaan kaavalla ISIMatsuda x InsSec30. Toisessa tavassa DI on johdettu insuliiniherkkyysindeksistä (insulin sensitivity index, Si) ja insuliinin akuutista reak-tiosta joko suonensisäiseen glukoosiin (acute insulin response to intravenous glucose, AIRg) tai suun kautta annettavaan glukoosiin (acute insulin response, AIR) ja se lasketaan kaavalla Si x AIR

= DI. Sekä Si että AIR määritellään tutkimuksissa usein myös itsenäisinä arvoina (Wagenknecht ym. 2003, Boulé ym. 2005, Slentz ym. 2009).

ISIMatsuda = 10 000 / √ [(paastoglukoosi x paastoinsuliini) x (glukoosiOGTT x insuliiniOGTT)]