HAIMAN PÄÄN POISTOLEIKKAUKSEN KOMPLIKAATIOT JA PITKÄAIKAISTULOKSET
Teemu Hallinen
Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos/kirurgian oppiaine Tammikuu 2018
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
HALLINEN, TEEMU J.M.: Haiman pään poistoleikkauksen komplikaatiot ja pitkäaikaistulokset
Opinnäytetutkielma, 82 sivua
Tutkielman ohjaajat: dosentti Tuomo Rantanen, osastonylilääkäri Jukka Pulkkinen Tammikuu 2018
Asiasanat: haiman kasvaimet, pankreatikoduodenektomia, komplikaatiot
Haimasyöpä on miesten yhdeksänneksi ja naisten kahdeksanneksi yleisin syöpäsairaus, joka todettiin vuonna 2014 hieman yli 1 100:lla suomalaisella. Syöpäkuolemien aiheuttajana haimasyöpä on kuitenkin kolmanneksi yleisin molemmilla sukupuolilla.
Yhtenä syynä tähän on se, että ainoaan mahdollisesti parantavaan hoitoon, kasvaimen radikaaliin poistoon leikkauksella, on edellytyksiä vain 10–15 %:ssa tapauksista.
Radikaalin operatiivisenkin hoidon jälkeen sairauden pitkäaikaisennuste on huono.
Tämän opinnäytetyön tarkoituksena oli selvittää Kuopion yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2008–2012 toteutettujen haimaleikkausten (n=74) komplikaatioiden esiintyvyyttä leikkauksen aikana ja sen jälkeen, sekä hoidon pitkäaikaistuloksia.
Potilaiden keski-ikä oli 64,1 vuotta (mediaani 65 vuotta, vaihteluväli 41,1–82,8 vuotta) ja heistä yli puolet oli miehiä (59,5 %, n=44). Tavallisimmat komorbiditeetit olivat verenpainetauti (47,3 %) , hyperkolesterolemia (29,7 %) ja aikuistyypin diabetes (21,6 %).
Edeltävistä oireista yleisimpiä olivat vatsakipu (62,2 %), keltaisuus (44,6 %) ja tahaton laihtuminen (31,1 %).
Haimamuutokset diagnosoitiin tavallisimmin tietokonetomografiatutkimuksella (97,3 %) ja ne sijaitsivat tavallisimmin haiman pään (55,4 %) ja distaalisen sappitiehyen (24,3 %) alueella. Muutos oli pahanlaatuinen 78,4 %:lla (n=58) potilaista ja tavallisin löydös oli duktaalinen adenokarsinooma (n=46).
Mediaaniaika diagnoosista leikkaukseen oli 11,5 vuorokautta (vaihteluväli 4–385 vuorokautta). Tavallisimmat toimenpiteet olivat haiman pään poistoleikkaus (77,0 %) ja haiman hännän poisto (12,2 %). Avoleikkauksena toteutettiin 97,3 % toimenpiteistä.
Leikkauksenaikaisia komplikaatioita esiintyi kaikkiaan 54,1 %:lla leikatuista. Yli 1 000 ml:n verenvuodon katsottiin olevan vuotokomplikaatio ja näin runsasta vuotoa esiintyi puolella potilaista (n=37). Raportoidun leikkausvuodon mediaanivolyymi oli 1 300 ml (vaihteluväli 200–16 000 ml). Muut komplikaatiot olivat harvinaisia.
Leikkauksenjälkeisen hoitojakson keston mediaani oli 11,5 vuorokautta (vaihteluväli 5–46 vrk). Osastojakson aikana 58,1 % potilaista sai jonkin komplikaation. Saumalekaasi (16,2
%) ja muu vatsaontelon sisäinen tulehduspesäke (16,2 %) olivat tavallisimmat komplikaatiot. Sairaalajakson aikainen kuolleisuus oli 2,7 %. Clavien-Dindo- komplikaatioluokituksen perusteella merkittäviä komplikaatioita (luokat III–V) sai 24,3 % potilaista. Neljännes potilaista tarvitsi sairaalahoitoa kotiutuksen jälkeen leikkauskomplikaation vuoksi.
Coxin suhteellisen riskin mallilla analysoituna potilaan ennustetta huonontavia tekijöitä olivat ikä, sepelvaltimotauti, kasvaimen pahanlaatuisuus ja sijainti haiman pään alueella, stenttauksen vaatinut sappitietukos, sekä leikkauksen aikainen verenvuoto ja verisuonitoimenpide.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine
Medicine
HALLINEN TEEMU: The complications and long-term outcomes of pancreaticoduodenectomy
Thesis: 82 pages
Tutors: Rantanen Tuomo, docent, Pulkkinen Jukka, head of department January 2018
Keywords: pancreatic tumour, pancreaticoduodenectomy, complications
Pancreatic cancer is the ninth most common cancer among men and the eighth among women and the third most common cause of cancer-related deaths in Finnish population. It was diagnosed in over 1 100 patients in 2014. One reason for poor long-term survival is that the only possibly curative treatment, surgical resection, is suitable only for 10–15 % of the patients.
The aim of this thesis was to find out the incidence of intraoperative and postoperative complications and long-term outcomes of pancreatic surgery in Kuopio University Hospital during 2008–2012.
The mean age of the patients (n=74) was 64,1 years (median 65,0, range 41,1–82,8 years).
Over half of the patients were men (59,5 %, n=44). The most common medical comorbidities included hypertension (47,3 %), hypercholesterolemia (29,7 %) and type 2 diabetes (21,6 %). The most common preoperative signs or symptoms were abdominal pain (62,2 %), jaundice (44,6 %) and involuntary weight loss (31,1 %).
The pancreatic masses were typically diagnosed by computed tomography (97,3 %) and were located mainly in the head of the pancreas (55,4 %) and distal common bile duct or papilla of Vater. Malignancy was found in 78,4 % (n=58) of the patients, most commonly ductal adenocarcinoma (n=45).
The median time from diagnosis to operation was 11,5 days (range 4–385 days). The most common operations were pancreaticoduodenectomy (77,0 %) and distal pancreatectomy (12,2 %). Most of the operations were executed by laparotomy (97,3 %).
Intraoperative complications occurred in 54,1 % of the operations. Over 1 000 ml bleeding was considered to be a complication and half of the patients (n=37) had intraoperative bleeding of this magnitude. The median blood loss was 1 300 ml (range 200–16 000 ml).
Other intraoperative complication were rare.
The median time for postoperative length of stay was 11,5 days (range 5–46 days). During hospital stay 58,1 % of the patients had complication of a sort degree. The seam leakage (pancreaticojejunostomy, hepaticojejunostomy, gastrojejunal/duodenojejunal anastomosis) and other intra-abdominal abscess were the most common postoperative complications (16,2 % both). The perioperative mortality rate was 2,7 % (n=2). Severe complications (The Clavien-Dindo classes III–V) were reported 24,3 % (n=18). A quarter of the patients required re-hospitalization.
In a multivariate Cox propotional hazards regression the most important predictors of poor survival were age, coronary artery disease, presumed malignancy of the pancreatic mass, location (head of pancreas), need for biliary stenting, intraoperative bleeding and need for major vessel resection.
Sisällys
1. JOHDANTO
………...6
2. KIRJALLISUUSKATSAUS ……….7
2.1. Haiman anatomia ja toiminta ………7
2.2. Haiman kasvaimet ………..10
2.2.1. Haiman kystiset kasvaimet ………...13
2.2.2. Haiman kiinteät kasvaimet ………...13
2.3. Haimasyövän epidemiologia, etiologia ja riskitekijät, sekä patogeneesi …………15
2.3.1. Epidemiologia ………..15
2.3.2. Etiologia ja riskitekijät ……….17
2.3.3. Patogeneesi ………..20
2.4. Haimasyövän oireet ja diagnostiikka ……….23
2.4.1. Oireet ………...23
2.4.2. Diagnostiikka ………...24
2.5. Yleistä haimasyövän hoidosta ……….27
2.6. Leikkaushoito ……….29
2.6.1. Leikkaushoidon indikaatiot ………..29
2.6.2. Leikkaustekniikat ……….31
2.7. Leikkaushoidon komplikaatiot ………...35
2.7.1. Verenvuoto ………..38
2.7.2. Leikkauksen jälkeinen haimafisteli ……….38
2.7.3. Viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen
………41
2.7.4. Muut leikkauksen jälkeiset komplikaatiot
………43
2.8. Haimasyövän leikkaushoitoa täydentävät liitännäishoidot
……….45
2.9. Levinneen haimasyövän hoito ………46
2.10. Haimasyövän ennuste ………..47
3. KUOPION YLIOPISTOLLISEN SAIRAALAN AINEISTO 2008–
2012…………52
3.1. Tutkimuksen tausta ja tavoite....………..52 3.2. Menetelmät………..52
3.2.1. Aineisto
………52 3.2.2. Tilastolliset
menetelmät………53
3.3. Tulokset………...53 3.3.1. Leikkausta edeltävät tiedot………...53
3.3.2. Toimenpidetiedot ja leikkauksen aikaiset
komplikaatiot………..58
3.3.3. Leikkauksen jälkeinen toipuminen ja
komplikaatiot……….61
3.3.4. Haimamuutosten patologia………...64
3.3.5. Liitännäishoidot ja taudin
eteneminen………..65 3.3.6. Elossaolo
………..67
4. POHDINTA
………..71
LÄHTEET .……….74
1 JOHDANTO
Haimasyöpä todettiin vuonna 2014 hieman yli 1 100:lla suomalaisella (Suomen Syöpärekisteri). Se on miesten yhdeksänneksi ja naisten kahdeksanneksi yleisin syöpäsairaus. Syöpäkuolemien aiheuttajana haimasyöpä kuitenkin on sekä miehillä että naisilla kolmanneksi yleisin syöpäsairaus. Syynä tähän on se, että ainoaan mahdollisesti parantavaan hoitoon, kasvaimen radikaaliin poistoon leikkauksella, on edellytyksiä vain 10–15 %:ssa tapauksista (Roberts ym. 2013). Radikaalin operatiivisenkin hoidon jälkeen pitkäaikaisselviytyvyys on harvinaista; 60 % potilaista elää yli vuoden ja 25 % ainakin kolme vuotta.
Haimasyövän hoidossa käytettävä leikkaustekniikka riippuu kasvaimen sijainnista. Koska suuri osa kasvaimista sijaitsee haiman pään alueella, niin haiman pään poistoleikkaus on yleisimmin käytetty menetelmä leikkauksia suorittavissa keskuksissa (Gall ym. 2015).
Ensimmäinen pankreatikoduodenektomia tehtiin jo yli 100 vuotta sitten ja sitä edelleen kehitti Allen Whipple 1930-luvulla (Whipple ym. 1935).
Huolimatta leikkaustekniikan kehittymisestä, haiman pään poistoleikkaus on komplikaatioaltis leikkausmenetelmä, johon liittyy myös kohtalainen kuolemanriski. Yli 20 potilasta vuodessa leikkaavissa keskuksissa kuolleisuus on ollut noin 2 %:n luokkaa.
(de Wilde ym. 2012, Roberts ym. 2013). Myös haiman pään poistoleikkauksen jälkeiset komplikaatiot ovat hyvin tavallisia. Kaikkiaan komplikaatioita esiintyy noin 30 %:lla potilaista (Roberts ym. 2013).
Meneillään olevan SOTE-uudistuksen perusteella haiman pään poistoleikkauksia ollaan keskittämässä yhä harvempaan sairaalaan, viimeisimmän esityksen perusteella viiteen yliopistosairaalaan. Jatkossa yhä tarkempi prospektiivinen leikkauspotilaiden seuranta, ja komplikaatioiden ja pitkäaikaisselviytyvyyden raportointi on oleellista. Tätä varten Kuopion yliopistollisessa sairaalassa on kehitetty Laaseri-tietokanta.
Vuonna 2017 käynnistyneiden kahden erillisen opinnäytetyön tarkoituksena oli laittaa retrospektiivisesti vuosina 2008-2016 KYS:ssä haimanpäänpoistoleikattujen potilaiden tiedot Laaseri-tietokantaan. Tässä opinnäytetyössä aineisto koostui potilaista, joille tehtiin haimakirurginen toimenpide 5/2008–7/2012 välisenä ajanjaksona. Työssä tarkasteltiin käytettyä diagnostiikkaa, leikkauksenaikaisia komplikaatioita, leikkauksesta toipumista ja pitkäaikaistuloksia ja elossaoloa. Opinnäytetyö koostuu kirjallisuuskatsauksesta ja tutkimusosiosta.
2 KIRJALLISUUSKATSAUS
2.1 Haiman anatomia ja toiminta
Haima on maksan jälkeen toiseksi suurin yksittäinen ruoansulatusrauhanen, joka sijaitsee suurelta osin retroperitoneaalitilassa mahalaukun takana. Se jaetaan anatomisesti viiteen osaan: pää, kaula, runko, häntä ja haiman pään porttilaskimon taakse suuntautuvaan hakalisäkkeeseen. Aikuisilla haiman pituus on 12–15 cm. Haiman pää sijaitsee vartalon keskilinjan oikealla puolella pohjukaissuolen mutkassa ja muu osa haimaa jatkuu poikittain vasemmalle kohti pernan porttia hieman nousten. Haima on läheisessä kontaktissa ympäröiviin elimiin, minkä vuoksi haiman pahanlaatuiset muutokset eivät usein diagnoosivaiheessa ole enää kirurgisesti hoidettavissa. Haiman eri alueiden suhdetta ympäristöön on kuvattu taulukossa 1 (Rela ja Reddy 2016).
Haiman verenkierto on runsasta; valtimoveren se saa sisusvaltimorungon haaroista ja ylemmästä suolilievevaltimosta (pää ja kaula), sekä pernavaltimon haaroista (runko ja häntä) (kuva 1). Haiman laskimopaluu tapahtuu porttilaskimon, ylemmän suolilievelaskimon ja pernalaskimoiden kautta maksan porttilaskimojärjestelmään.
Anatominen vaihtelu on tavallista ja osa laskimopaluusta ohittaa myös porttilaskimojärjestelmän (Rela ja Reddy 2016).
KUVA 1. Haiman valtimoverenkierto (Rela ja Reddy 2016).
Haiman lymfaattinen järjestelmä on laaja, mikä osaltaan selittää haimasyövän huonoa ennustetta. Imutiet alkavat haiman sidekudoksen pienistä imusuonista yhtyen suuremmiksi tiehyiksi, jotka seuraavat paikallisia valtimoita. Hännän ja rungon imusuonet laskevat pääosin pernavaltimon vierellä ja rauhasen alareunan tasolla sijaitseviin imusolmukkeisiin.
Täältä edelleen imuneste kulkeutuu aortan etupuolella, sisusvaltimorungon ja ylemmän suolilievevaltimon välissä sijaitseviin imusolmukkeisiin. Haiman kaulan ja pään imuneste laskee haima-pohjukaissuolivaltimon, ylemmän suolilievevaltimon ja maksavaltimoiden yhteydessä oleviin imusolmukkeisiin päätyen edellä mainittuihin aortan etupuoleisiin imusolmukkeisiin (Rela ja Reddy 2016).
TAULUKKO 1. Haiman anatomisten osien suhde ympäröiviin rakenteisiin. Mukailtu lähteen Rela ja Reddy (2016) mukaan.
Haiman osa Etupinta Takapinta Muuta huomioitavaa
Pää Mahanportti
Pohjukaissuoli
Ylempi ja alempi haima- pohjukaissuolivaltimo Poikittaisen paksusuolen lieve (mesokoolon)
Yhteinen sappitiehyt Alaonttolaskimo Oikeanpuoleinen sukurauhasen laskimo
Hakalisäke Ylempi suolilievelaskimo ja - valtimo
Alaonttolaskimo Vatsa-aortta Kaula Vatsakalvo
Mahanportti
Etummainen ylempi haima- pohjukaissuolivaltimo
Porttilaskimo
Ylempi suolilievelaskimo Pernalaskimot
Alempi suolilievelaskimo
Runko Vatsakalvo+iso
vatsapaita+poikittainen mesokoolon
Mahalaukkua ja haimaa erottaa pieni vatsapaita
Pohjukaissuoli, pohjukais- tyhjäsuolimutka ja tyhjäsuolen alkuosa
Vatsa-aortta
Ylempi suolilievevaltimo Vasen lisämunuainen ja munuaisen yläosa Vasen munuaislaskimo Pernalaskimot
Rungon yläreunan läheisyydessä kulkevat sisusvaltimorunko ja sen haarat yhteinen maksavaltimo ja pernavaltimo.
Alareunan yhteyteen liittyvät alemmat suolilievelaskimot
Häntä Pernavaltimo ja –laskimot Rakennetta kannattelee
perna-munuaisside
Terve haimakudos jaetaan toiminnallisesti kahteen osaan: avoeritteiseen (eksokriininen) ja umpieritteiseen (endokriininen) (Kärkkäinen ja Lehto 2012b, Rosai 2011). Eksokriinisen haiman osuus on noin 80‒85% ja endokriinisen osuus vain noin 2 % haiman kokonaismassasta. Eksokriinisen haiman muodostaa liuskamaisiksi asinuksiksi järjestäytyneet rauhassolut ja niihin liittyvät tiehyet ja kanavat, jotka lopulta yhtyvät haimatiehyeeksi (Wirsungin tiehyt), sekä osa haiman lisätiehyeeksi (Santorinin tiehyt).
Wirsungin tiehyt päättyy isoon pohjukaissuolinystyyn (Vaterin papilli), usein yhdistyttyään ensin sapenjohtimen kanssa. Vastaavasti haiman lisätiehyt laskee pieneen pohjukaissuolinystyyn (kuva 2). Haiman pää- ja lisätiehyt ovat normaalisti yhteydessä toisiinsa useiden yhdysteiden eli anastomoosien välityksellä. Kuitenkin noin 10 %:lla ihmisistä sikiökautiset vasen ja oikea haima ovat jääneet yhdistymättä, mistä seurauksena on kaksiosainen haima, pancreas divisum. Tässä tilanteessa Wirsungin ja Santorinin tiehyeiden anastomoosit puuttuvat, ja jälkimmäinen vastaa suurelta osin ruoansulatusentsyymien tyhjenemisestä pohjukaissuoleen. Tärkeimmät haiman tuottamista ruoansulatusentsyymeistä ovat trypsiini, kymotrypsiini, amylaasi, karboksipeptidaasi, lipaasi, fosfolipaasi A ja elastaasi. Normaalitilanteessa potentiaalisesti haitalliset entsyymit tuotetaan epäaktiivisina proentsyymeinä, jotka aktivoituvat vasta suolessa.
KUVA 2. Haima ja duodenum. (Duodecimin suomenkielinen anatomiakuvasto, mukailtu Waldeyer Anatomie des Menschen teoksesta)
Endokriininen haima koostuu neuroendokriinisten solujen muodostamista Langerhansin saarekkeista, jotka ovat jakaantuneet haiman kaikkiin osiin. Saarekkeita on noin miljoona ja niissä on kuutta erilaista solutyyppiä jotka tuottavat joko yhtä tai useampaa hormonia.
Nämä säätelevät ennen kaikkea elimistön glukoosiaineenvaihduntaa ja suolen toimintaa (taulukko 2) (Kärkkäinen ja Lehto 2012b).
TAULUKKO 2. Endokriinisen haiman solutyypit ja niiden tuottamat hormonit (Kärkkäinen ja Lehto 2012b).
Solu Hormoni Suhteellinen osuus,
%
Alfa Glukagoni 10–20
Beta Insuliini 60–70
Delta D Somatostatiini 5–10
D1 Vasoaktiivinen intestinaalinen peptidi (VIP) 1–2
PP Human pancreatic polypeptide
EC Serotonin substance P
2.2 Haiman kasvaimet
Haiman kasvaimet voidaan jaotella usealla tavalla kasvaimen lähtökudoksen, rakenteen, kasvutavan ja ennusteen mukaan (Kärkkäinen ja Lehto 2012a, Kiviluoto 2013). Kasvaimet ovat lähtöisin joko haiman eksokriinisesta tai endokriinisesta osasta, tai periampullaarikasvaimen ollessa kyseessä, Vaterin papillin, distaalisen sappitiehyeen ja Vaterin ampullan alueen kudoksesta peräisin. Haiman ekso- ja endokriinisten kasvainten WHO-luokitus on esitetty taulukoissa 3 ja 4. Haimassa esiintyy harvoin myös ei- epiteliaalista alkuperää olevia kasvaimia, kuten sarkoomia ja lymfoomia. Myös muiden syöpien metastasointi haimaan on mahdollista. Rakenteen perusteella jaettuna haimakasvaimet ovat joko kiinteitä tai kystisiä. Kiinteissä kasvaimissa voi esiintyä myös kystia, mikä on usein seurausta kasvaimen sisäisestä kuoliosta. Lisäksi haiman kasvaimet jaetaan kasvutavan ja ennusteen mukaan hyvänlaatuisiin (benigni), pahanlaatuisiin, sekä rajalaatuisiin kasvaimiin jotka voivat kehittyä pahanlaatuisiksi (borderline/maligni potentiaali).
TAULUKKO 3. Haiman eksokriinisten kasvainten WHO-luokitus (Bosman 2010).
a) Epiteeliperäiset Hyvänlaatuiset Seroosi kystadenooma Musinoosi kystadenooma IPMN* adenooma Kypsä teratooma
Potentiaalisesti
pahanlaatuiset/borderline
Musinoosi kystinen neoplasia, jossa kohtalainen dysplasia
IPMN, jossa kohtalainen dysplasia Solidi pseudopapillaarinen neoplasia
Pahanlaatuiset Duktaalinen adenokarsinooma Seroosi kystadenokarsinooma Musinoosi kystadenokarsinooma
• ei-invasiivinen
• invasiivinen IPMN karsinooma
• ei-invasiivinen
• invasiivinen Asinussolukarsinooma Pankreatoblastooma
Solidi pseudopapillaarinen karsinooma Muut
b) Ei-epiteeliperäiset kasvaimet
Mesenkymaaliset kasvaimet
Lymfangiooma Lipooma
Fibroottinen kasvain Ewingin sarkooma
Desmoplastinen piensolukasvain Perivaskulaarinen epitelioidien solujen kasvain
Lymfoomat Diffuusi suurisoluinen B- solulymfooma
c) Sekundaariset kasvaimet
*Intraduktaalinen papillaarinen musinoottinen neoplasia
TAULUKKO 4. Haiman endokriinisten kasvainten WHO-luokitus (Bosman 2010).
Haiman neuroendokriininen mikroadenooma Neuroendokriininen tuumori G1/karsinoidi Neuroendokriininen tuumori G2
Neuroendokriininen karsinooma Suurisoluinen Pienisoluinen
Hormoneja tuottavat haiman neuroendokriiniset kasvaimet
Gastrinooma
Glukagonooma (alfasolukasvain) Insulinooma (beetasolukasvain) Somatostatinooma
Vipooma (D- ja D1-solukasvain)
Haiman kasvainten erotusdiagnostiikassa on huomioitava haimakystat. Kystamaisia muutoksia todetaan aiempaa useammin tarkentuneen kuvantamistekniikan ja - mahdollisuuksien vuoksi. Haiman kystamaisia muutoksia ovat pseudokystat ja todelliset kystat, jotka jaetaan edelleen ei-neoplastisiin ja ja neoplastisiin eli kasvaimia muodostaviin (Sand ja Kylänpää 2013). Haiman kystiset muutokset on jaoteltu taulukossa 5.
TAULUKKO 5. Haiman kystiset muutokset (Sand ja Kylänpää 2013)
Todelliset kystat Pseudokystat
Ei-neoplastiset Neoplastiset Retentiokysta
Kongenitaalinen kysta Multikystiseen tautiin liittyvä kysta
Infektiokysta
Seroosi kystadenooma IPMN
• päätiehyt-tyyppi
• sivutiehyt-tyyppi Musinoosi kystadenooma/
kystadenokarsinooma
Duktaalisen adenokarsinooman kystinen degeneraatio
Neuroendokriininen kystinen kasvain
Akuutti pseudokysta Krooninen pseudokysta
2.2.1 Haiman kystiset kasvaimet
Tavallisimpia haiman kystisia kasvaimia ovat seroosi kystadenooma, intraduktaalinen papillaarinen musinoosi kasvain, musinoosi kystadenooma ja kystadenokarsinooma (Sand ja Kylänpää 2013). Seroosit kystadenoomat ovat lähes aina hyvänlaatuisia (Maley ja Yeo, 2013). Musinoosit kystadenoomat on tärkeä erottaa serooseista, koska nämä ovat lähtökohtaisesti joko pahanlaatuisia, tai ne voivat ajan myötä kehittyä pahanlaatuisiksi (Ridtitid ja Al-Haddad 2016). Intraduktaalinen papillaarinen musinoottinen neoplasia
(IPMN) on haiman tiehytverkoston epiteelistä lähtöisin oleva kasvain, joka muodostaa nystymäisiä rakenteita päätiehyeeseen tai sen haaroihin. Histologisesti IPMN voi olla hyvänlaatuinen adenooma (kasvuhäiriön, eli dysplasian aste matala), rajalaatuinen kasvain (dysplasian aste kohtalainen), in situ-karsinooma (pinnallinen epiteelisyöpä) tai levinnyt karsinooma (Bosman 2010). Korkean riskin potilaita seurattaessa on kuvantamalla löydetty pieniä kystisiä haimamuutoksia jopa 39 %:lla seurantaan osallistuneista (Canto ym. 2012).
Väestöperusteisessa kohorttitutkimuksessa Wu ym. (2014) havaitsivat, että haiman kystisistä muutoksista 2,9 % diagnosoitiin pahanlaatuisiksi (seuranta-aika 23,4 kuukautta), vuosittaisen ilmaantuvuuden ollessa 0,4 %.
2.2.2. Haiman kiinteät kasvaimet
Haiman tiehytsoluista lähtöisin oleva adenokarsinooma on tavallisin haiman pahanlaatuisista kasvaimista ja sen osuus on 85–90 % (Fesinmeyer ym. 2005, Howlader ym. 2017). Tämän vuoksi tulevissa kappaleissa tulen keskittymään duktaaliseen adenokarsinoomaan. Harvinaisempia kiinteitä haiman kasvaimia ovat neuroendokriiniset kasvaimet, asinussolukarsinooma, solidi pseudopapillaarinen kasvain, primaari haiman lymfooma ja haimametastaasit (Chawla ym. 2016).
Neuroendokriinisten kasvainten osuus kaikista haiman kasvaimista on noin 3 % ja niiden ilmaantuvuus on noin 1–2 tapausta miljoonaa henkeä kohden vuodessa (Fesinmeyer ym.
2005). Endokriinisten kasvainten WHO-luokitus on kuvattu taulukossa 4.
Neuroendokriiniset kasvaimet jaetaan edelleen toiminnallisiin ja ei–toiminnallisiin.
Erittämänsä hormonin mukaisesti toiminnalliset kasvaimet voivat aiheuttaa oireyhtymiä, kuten gastriinia tuottava gastrinooma Zollinger-Ellisonin oireyhtymän (Chawla ym. 2016).
Koska suurin osa haiman neuroendokriinisista kasvaimista ovat ei-toiminnallisia, ne ovat diagnosoitaessa usein paikallisesti levinneitä tai lähettäneet etäpesäkkeitä.
Viisivuotisennuste vaihtelee 27–62 %:n välillä (Fraenkel ym. 2012).
Asinussolukarsinooma (rauhasrakkulasolukasvain) saa alkunsa ruoansulatusentsyymejä tuottavasta haiman asinaarisesta solukosta. Asinussolukarsinoomaa on raportoitu esiintyvän 10–87 vuotiailla. Haiman pahanlaatuisista kasvaimista asinussolukarsinoomien osuus on noin 1–2 % (Kärkkäinen ja Lehto 2012c). Wisnoski ym. (2008) havaitsivat tutkimuksessaan viisivuotisennusteen olevan asinussolukarsinoomaan sairastuneilla keskimäärin 42,8 % (elossaoloajan mediaani 47 kuukautta). Ilman operatiivista hoitoa
ennuste oli 22 %, kun leikatuilla potilailla ennuste oli 71,6 % (elossaoloajan mediaani 25 vs. 123 kuukautta).
Solidi pseudopapillaarinen tuumori on harvinainen eksokriinisen haiman kasvain. Sen osuus haiman kasvaimista on 0,13–2,7 % (Chawla ym. 2016). Vaikka näitä kasvaimia on raportoitu eri ikäisillä (2–85 vuotiailla), suurin osa kasvaimista (90 %) todetaan nuorilla naisilla. Ennuste on hyvä ja yli 95 % potilaista on elossa viiden vuoden kuluttua diagnoosista (Papavramidis ja Papavramidis 2005, Chawla ym. 2016 mukaan).
Haimakudoksen primaari lymfooma on non–Hodginin lymfooman harvinainen esiintymismuoto (Chawla ym. 2016). Sen osuus haiman kasvaimista on alle 0,5 % ja non- Hodginin lymfoomista noin 1 %. Mishra ym. (2013) ovat julkaisseet tiettävästi toistaiseksi kattavimman retrospektiivisen katsauksen sairaudesta. Tässä Yhdysvaltalaisessa aineistossa haiman primaari lymfooma oli hieman yleisempi miehillä (58 %) ja kaukasialaisella rodulla (86 %). Viiden vuoden kuluttua diagnoosista oli naisista elossa 52
% ja miehistä 38 %.
Lapsuusiän yleisin haimakasvain pankreatoblastooma on lähtöisin pluripotenteista haiman kantasoluista. Keskimääräinen sairastumisikä lapsuudessa on neljä vuotta. Aikuisiässä sairastuneiden mediaani-ikä on 37 vuotta. Yli puolella potilaista todetaan diagnoosivaiheessa paikallisesti levinnyt tai metastasoitunut tauti. Lapsuusiässä sairastuneiden viisivuotisennusteen on havaittu olevan 79,4 %. Vastaavasti aikuisiällä sairastuneiden elinajan mediaani diagnoosista oli noin 15 kuukautta (Bien ym. 2011, Salman ym. 2012).
Edellä mainittujen haimasta peräisin olevien kasvainten lisäksi mikä tahansa muu syöpäkasvain voi muodostaa haimaan etäpesäkkeitä. Kirjallisuuskatsauksessaan Adler ym.
(2014) havaitsivat että yleisin haimaan metastasoivista kasvaimista on munuaiskarsinooma (62,6 %). Yleisyysjärjestyksessä seuraavina olivat sarkooma (7,2 %), paksusuolen karsinooma (6,2 %), munasarjakarsinooma (4,7 %) ja melanooma (4 %).
Munuaiskarsinooman etäpesäkkeen poiston jälkeen viisivuotisennuste on kohtalaisen hyvä (68–75 %), kun taas muun syöpäkasvaimen ollessa kyseessä mediaanielinaika on 2 vuotta (Mortenson ym. 2008).
2.3 Haimasyövän epidemiologia, etiologia ja riskitekijät, patogeneesi
2.3.1 Epidemiologia
Haimasyöpä on GLOBOCAN 2012 tilastojen perusteella 12. yleisin syöpätyyppi ja siihen sairastui maailmanlaajuisesti noin 338 000 ihmistä (2,4 % kaikista syöpätapauksista).
Vastaavasti sen seurauksena menehtyi noin 331 000 ihmistä (4,0 % kaikista syöpäkuolemista), joten se on seitsemänneksi yleisin syöpäkuolemien aiheuttaja. Miesten sairastuvuus näyttäisi olevan hieman suurempaa kuin naisten (4,9 vs. 3,6 per 100 000 henkilöä). Haimasyövän ilmaantuvuudessa on maanosakohtaisia eroja (kuva 3). Ero suurimman ja pienimmän ilmaantuvuuden välillä on noin 20-kertainen (9,7 vs 0,5 per 100 000, Tsekin tasavalta vs. Pakistan). Suomi sijoittuu ilmaantuvuudellaan maiden kärkipäähän kuudenneksi (8,7 per 100 000 asukasta). Yli puolet (55,5 %) uusista haimasyöpätapauksista todettiin kehittyneissä maissa, 41,0 % Aasian alueella (Ferlay ym.
2013a). Erot syövän ilmaantuvuudessa selittynevät ainakin osin paremmalla diagnostiikalla kuin etiologisilla tekijöillä.
KUVA 3. Haimasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus maailmanlaajuisesti vuonna 2012 (Ferlay ym. 2013a).
Euroopan maissa haimansyövän ilmaantuvuudeksi arvioitiin vuonna 2012 noin 52 000 tapausta (12,1 per 100 000 asukasta, ikävakioitu eurooppalainen standardiväestö).
Haimasyöpä oli kahdeksanneksi yleisin syöpä ilmaantuvuudeltaan ja viidenneksi yleisin syöpäkuolemien aiheuttaja (Ferlay ym. 2013b).
Yhdysvalloissa haiman duktaalinen adenokarsinooma on 12. yleisin syöpätyyppi (ikävakioitu ilmaantuvuus 12,5 per 100 000 asukasta) ja neljänneksi yleisin
syöpäkuolemien aihettaja. Neljästä eniten syöpäkuolemia aiheuttavasta syöpäsairaudesta (keuhkosyöpä, kolorektaalisyöpä ja rintasyöpä), haimasyövän osuus on jopa hieman kasvanut vuosikymmenen aikana (2005–2014), samoin kuin sen ilmaantuvuus on kasvanut (+ 0,5 tapausta per 100 000 asukasta) (Howlader ym. 2017). Vuonna 2017 Yhdysvalloissa arvioidaan diagnosoitavan noin 53 670 haimasyöpää (52 % miehiä). Vastaavasti haimasyöpäkuolemia arvioidaan olevan noin 43 000, mikä vastaa noin 7 %:a kaikista syöpäkuolemista (Siegel ym. 2017).
Suomen Syöpärekisterin tilastojen mukaan vuonna 2014 todettiin 1 132 uutta haimasyöpätapausta. Haimasyövän absoluuttinen ilmaantuvuus oli naisilla hieman yleisempää (601 tapausta), mutta ikävakioituna maailman standardiväestöön ilmaantuvuus 100 000 asukasta kohti oli miehillä hieman yleisempää (8,9 vs. 7,6). Haimasyöpä oli miehillä 9. ja naisilla 8. yleisin syöpäsairaus (3,3 vs. 3,7 % kaikista tapauksista). Naisilla haimasyövän ilmaantuvuus vaikuttaisi painottuvan vanhempiin ikäluokkiin, kun taas miehillä ilmaantuvuushuippu on 65–69 ikävuoden kohdalla (kuva 4).
Syöpäkuolemien aiheuttajana haimasyöpä on sekä miehillä että naisilla kolmanneksi yleisin. Vuonna 2014 haimasyöpään menehtyi 1083 suomalaista (naisia 545).
Ikävakioituna maailman standardiväestöön kuolleisuus 100 000 asukasta kohti oli miehillä hieman yleisempää (8,9 vs. 6,5). Haimasyöpäkuolleisuus noudattaa samanlaista trendiä kuin ilmaantuvuuskin: miehillä kuolleisuushuippu on 65–69-vuotiaiden ikäluokassa, ja naisilla 85 ikävuoden jälkeen (Suomen Syöpärekisteri).
KUVA 4. Uusien haimasyöpätapausten määrät keskimäärin vuosina 2010–2014 miehillä (katkoviiva) ja naisilla iän mukaan (Suomen Syöpärekisteri).
2.3.2 Etiologia ja riskitekijät
Haimasyövän riskitekijät voidaan jakaa sisäsyntyisiin ja ulkoisiin riskitekijöihin (Roberts ym. 2013, Camara ym. 2016). Sisäsyntyisiä riskitekijöitä ovat perinnöllinen alttius, pre- malignit haiman kasvaimet ja haimasyövälle altistavat sairaudet, kuten krooninen haimatulehdus ja naisilla sappikivitauti. Diabeetikoiden haimasyöpäkuolleisuus on suurempi kuin perusväestöllä. Perinnöllisyyden on arvioitu selittävän noin 10 % haimasyöpien ilmaantuvuudesta. Jäljelle jäävän 90 % selittänee perinnöllinen alttius ja altistuminen haimasyövän syntymistä edistäville tekijöille. Haimasyövän synnyssä ja kehittymisessä on vielä paljon tuntemattomia mekanismeja.
Perinnöllisiä sairauksia joihin liittyy selvästi suurentunut haimasyöpäriski on lueteltu taulukossa 6. Näihin liittyy tunnettuja geenimutaatioita, jotka altistavat haimasyövän synnylle. Lisäksi haimasyöpäriskin on havaittu lisääntyneen henkilöillä, joilla on todettu ataksia-teleangiektasia, Li-Fraumen-oireyhtymä ja von Hippel-Lindaun oireyhtymä (Sand ym. 2009, Hidalgo 2010, Ryan ym. 2014).
TAULUKKO 6. Perinnölliset oireyhtymät joihin liittyy suurentunut haimasyöpäriski (Hidalgo 2010).
Oireyhtymä Suhteellinen riski Geenimutaatio
Perinnöllinen rinta-munasarjasyöpä 6–10 x BRCA1, BRCA2, PALB2
Peuz-Jeghers 132 x STK11/LKB1
Lynchin syndrooma/ periytyvä ei- polypoottinen suolisyöpä (HNPCC)
8–9 x MLH 1, MSH2, MSH6,
PMS2
Perinnöllinen haimatulehdus 26–60 x PRSS1, PRSS2, SPINK1, CTRC
Kystinen fibroosi 5–6 x CFTR
FAMMM-oireyhtymä (Familial atypical multiple mole melanoma)
13–22 x P16/CDKN2A
Familiaalinen adenomatoottinen polypoosi (FAP)
4–6 x APC
Haimasyöpää voi esiintyä suvuittain myös ilman edellä mainittuja perinnöllisiä oireyhtymiä. Jacobs ym. (2010) havaitsivat että yksilön riski sairastua haimasyöpään on 1,76-kertainen, mikäli ensimmäisen asteen sukulaisella on todettu haimasyöpä. Mikäli haimasyöpä on todettu kahdella tai useammalla ensimmäisen asteen sukulaisella, niin riski on 4,26-kertainen normaaliväestöön verrattuna. Yhdysvalloissa kansallisen haimakasvainrekisterin (NFPTR) tietojen perusteella jälkimmäisessä tapauksessa riski voi olla jopa 16-kertainen (Wolfgang ym. 2013).
Eri veriryhmän omaavien henkilöiden välillä on myös havaittu olevan eroja haimasyöpään sairastumisessa. Wolpin ym. (2010) mukaan haimasyövän vuosittainen ilmaantuvuus ABO–veriryhmittäin oli 100 000 henkeä kohden 28,9 (O), 39,9 (A), 41,8 (AB) ja 44,5 (B).
Suurelle osalle krooniseen haimatulehdukseen sairastuneista ei kehity haimasyöpää, vaikka pitkällinen tulehdustila altistaakin haimasyövän kehittymiselle aiheuttamalla haimatiehytsoluissa mahdollisia syöpää edeltäviä muutoksia (Lüttges ja Klöppel 2000 Camara ym. 2016 mukaan). Perinnöllistä kroonista haimatulehdusta sairastavilla haimasyövän riski on suurin, mutta myös hankitun kroonisen haimatulehduksen on havaittu lisäävän sairastumisriskiä lähes kolminkertaiseksi potilailla, joilla haimatulehduksen diagnoosista on yli 2 vuotta (Duell ym. 2012). Toisen meta-analyysin
mukaan haimasyövän riski pienenee vuosien kuluessa kroonisen haimatulehduksen diagnoosista ollen kahden vuoden kohdalla 16-kertainen, viiden vuoden kohdalla 7,9- kertainen ja yhdeksän vuoden seurannan jälkeen 3,5-kertainen (Kirkegård ym. 2017). Eroa voi toki selittää se, että haimatulehdus on alkuvaiheessa seurausta jo kehittyneestä haimasyövästä, joka tukkii haimatiehyitä.
Myös tyypin 2 diabeteksen on todettu olevan haimasyövän itsenäinen riskitekijä. 35 kohorttitutkimuksen meta-analyysissä havaittiin että diabetes lisää riskiä 1,94-kertaiseksi diabetesta sairastamattomiin nähden (Ben ym. 2011). Sairastumisriski pienenee mitä kauemman aikaa diabetesdiagnoosista on. Se että lyhyemmän aikaa kestänyt diabetes on suurempi riskitekijä kuin kauemmin kestänyt, viittaa toisaalta siihen että diabeteksen taustalla onkin kehittyvä haimasyöpä (Sand ym. 2009). Diagnoosivaiheessa jopa 40–60
%:lla haimasyöpää sairastavista potilaista todetaan diabeettisia verensokeriarvoja (Camara ym. 2016).
Ulkoisista haimasyövän riskitekijöistä tupakoinnin vaikutus lienee vahvimmin osoitettu useassa tutkimuksessa. Prospektiivisessa eurooppalaisessa EPIC-tutkimuksessa (n= 465 386) seuranta-aikana (mediaani 8,9 vuotta) todettiin kaikkiaan 524 eksokriinisen haiman syöpää (Vrieling ym. 2010). Tutkimusaikana aktiivisesti tupakoivilla oli tupakoimattomiin verrattuna korkeampi riski sairastua haimasyöpään (HR 1,71; 95 % luottamusväli = 1,36–
2,15). Tupakoinnin aiemmin lopettaneilla oli hieman korkeampi riski sairastua, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Pohjois-Euroopassa tupakoinnin vaikutus riskiin oli suurempi kuin muualla (HR 2,01; 95% luottamusväli 1,42–2,85), samoin naisilla ajankohtaisen tupakoinnin vaikutus riskiin oli suurempi kuin miehillä (HR 1,98; 95%
luottamusväli = 1,49–2,64 ja HR 1,37; 95% luottamusväli = 0,94–2,01). Aktiivisesti tupakoitsevilla syöpäriski lisääntyi päivittäisen savukkeiden kulutuksen lisääntyessä, sekä askivuosien myötä. Yli viisi vuotta tupakoimattomilla riski ei poikennut tilastollisesti koskaan tupakoimattomiin verrattuna. Huomionarvoista tutkimuksessa oli myös se että tupakoimattomilla, jotka olivat altistuneet lapsuudessa tai aikuisiässä tupakansavulle, oli lisääntynyt riski sairastua haimasyöpään.
Ylipainon on todettu olevan yhteydessä lisääntyneeseen haimasyöpäriskiin ja - kuolleisuuteen, myös kun diabeteksen vaikutus on vakioitu. Lihavilla (BMI ≥30) suhteellisen riskin todettiin olevan 2,08-kertainen normaalipainoisiin (BMI < 25)
verrattuna. Vyötärölihavuudella on myös todettu olevan syöpäriskiä lisäävä vaikutus (Calle ym. 2003, Arslan 2010).
Haimasyöpäriskiä on havaittu lisäävän myös työperäinen altistuminen ionisoivalle säteilylle, klooratuille hiilivedyille ja niitä vastaaville liuottimille, sekä hyönteismyrkyille (Ojajärvi 2006). Haimasyövän on havaittu olevan yleisempi kaupunkilaisilla kuin maaseudulla asuvilla (Roberts ym. 2013). Ravinnon vaikutusta haimasyöpäsairastuvuuteen on myös tutkittu. Kolesterolipitoinen ja runsasenerginen ruokavalio on osassa tutkimuksia todettu vaikuttavan sairastumisriskiä lisäävästi, osassa yhteyttä ei ole kyetty osoittamaan.
Samoin kasvispitoinen ruokavalio saattaa pienentää sairastumisriskiä. Tutkimustulokset ovat olleet ristiriitaisia myös kahvinjuonnin, alkoholin käytön ja punaisen lihan lisääntyneen kulutuksen vaikutuksesta haimasyövän riskiin (Wolfgang ym. 2013, Camara ym. 2016).
2.3.3 Patogeneesi
Yhdysvaltalaisessa aineistossa haiman syöpäkasvaimista oli vuosina 2010–2014 karsinoomia 98,2 %, joista adenokarsinoomia 85,0 % (Howlader ym. 2017). Haiman duktaalisista adenokarsinoomista noin 60–70 % sijaitsee haiman pään alueella ja 20–25 % rungon ja hännän alueella (Ryan ym. 2014). Noin 10 % kasvaimista on multifokaalisia (Roberts ym. 2013).
Haiman duktaalinen adenokarsinooma on kasvutavaltaan infiltratiivinen.
Makroskooppisesti kasvain vaikuttaa kiinteältä, mutta mikroskooppisesti tarkasteltuna kasvaimen rajat voivat olla vaikeasti määritettävissä. Kasvain leviää imusuonia pitkin, sekä perineuraalitilassa aluksi haimaa ympäröivään rasvakudokseen usein jo ennen diagnoosia (Amin ja DiMaio 2016). Leviäminen haimakudoksen ulkopuolelle todetaan noin 80 %:ssa tapauksista, sekä imusolmukemetastasointi kasvaimen koosta riippuen 57–90 %:lla potilaista. Ympäröiviin elimiin haimasyöpä leviää primaarikasvaimen sijainnista riippuen:
haiman päästä pohjukaissuoleen (67 %) ja mahalaukkuun (25 %), rungon syöpä mahalaukkuun (40 %) ja pohjukaissuoleen (24 %), pernaan (12 %) ja paksusuolen liepeeseen (12 %). Haiman hännän syöpä leviää pernaan (36 %), vasempaan lisämunuaiseen (29 %) ja paksusuolen liepeeseen (14 %), mutta myös vasempaan munuaiseen, mahalaukkuun ja ohutsuoleen. Syövän toteamishetkellä kaukoetäpesäkkeitä on noin puolella potilaista. Veriteitse etäpesäkkeitä muodostuu maksaan (65 %),
keuhkoihin (14–30 %), vatsakalvoon (22–38 %) ja lisämunuaisiin (13–24 %) (Roberts ym.
2013).
Kuten monet muutkin pahanlaatuiset kasvaimet, haimasyöpä kehittyy useiden mutaatioiden kautta invasiiviseksi karsinoomaksi. Haiman duktaalisen adenokarsinooman etenemismallin kuvasi Hruban (2000) kollegoineen (kuva 5). Onkogeeni K-ras:n aktivoivan mutaation osoitti Almoguera ym. (1988) jo vuosikymmen aikaisemmin. Tuon jälkeen haimasyöpä on noussut genetiikaltaan yhdeksi eniten tutkituksi syöväksi. Jones ym. (2008) analysoivat 24 haimasyöpäkasvaimen genomit ja löysivät mutaatioita yli 1 300:sta geenistä. Keskimäärin yhdessä kasvaimessa on todettavissa mutaatio 63:ssa geenissä. Näistä useimmat (63–100 %) osuvat keskeisiin solun kasvua ja jakautumista sääteleviin signaalireitteihin.
Tämänhetkisen tiedon mukaan haiman adenokarsinooma saa tavallisimmin alkunsa haimatiehyen epiteelistä, jossa premalignien välivaiheiden (PanIN 1–3) ja keskeisten geenimutaatioiden kautta kehittyy invasoimiskykyinen adenokarsinooma (kuva 5) (Hruban ym. 2000). Keskeisten geenien mutaatiot assosioituvat tiehytepiteelissä nähtävään kasvuhäiriön asteeseen. Syöpägeeni K-ras:n mutaatio voidaan todeta yli 90 %:ssa haiman duktaalisista adenokarsinoomista (Ryan ym. 2014). Mutaation seurauksena aktivoitunut K- ras aktivoi edelleen useampia solun signaalireittejä, jotka vaikuttavat solun kasvuun.
Tuumorisupressori- eli kasvunrajoitegeenien inaktivoivat mutaatiot (CDKN2A/p16, p53, SMAD4) yleistyvät tyypin 2 ja 3 panIN -muutoksissa. CDKN2A-geeni, joka tuottaa solusykliä säätelevää p16-proteiinia, on vaurioitunut noin 83–96 %:ssa adenokarsinoomista, p53-geenin mutaatiota todetaan vastaavasti noin 83 %:ssa kasvaimista (Yabar ym. 2016). Lieväasteisia PanIN-1 -muutoksia esiintyy jopa 50 %:lla yli 65- vuotiaista (Cubilla ja Fitzgerald 1976, Matthaei ym. 2011 mukaan). Kehitys syöväksi PanIN-1 -vaiheesta on matemaattisen mallin mukaan arvioitu kestävän noin 11,7 vuotta.
Tämän jälkeen metastasointiin kykenevän kasvaimen subkloonin kehittymiseen kuluu noin 6,8 vuotta, minkä jälkeen potilaan elinajan odote on vielä 2,7 vuotta (Iacobuzio-Donahue 2012). PanIN-muutosten kautta kehittyvät adenokarsinoomat ovat tavallisimpia ja ne saavat alkunsa usein läpimitaltaan alle 5 mm:n haimatiehyeiden seinämistä. Niiden varhainen tunnistaminen onkin haasteellista. Mikäli varhaiseen tunnistamiseen löydettäisiin keino, niin haiman adenokarsinooman hoitaminen parantavasti olisi todennäköisempää kuin nykyään.
KUVA 5. Haiman duktaalisen adenokarsinooman etenemismalli normaalista epiteelistä PanIN-muutosten kautta invasiiviseksi syöväksi. Mukana keskeiset geenimuutokset.
(PanIN = pancreatic intraepithelial neoplasia) (Hruban ym. 2000).
Adenokarsinooma voi saada alkunsa myös haiman kystisistä kasvaimista. Intraduktaalinen papillaarinen musinoottinen neoplasia (IPMN) on radiologisesti todettavissa noin 2 %:lla aikuisista (10 %:lla yli 70-vuotiailla) (Ryan ym. 2014). IPMN-muutos malignisoituu noin 25 %:lla potilaista. Haimatiehyen päähaaran kasvaimilla on sivuhaarasta lähtöisin oleviin kasvaimiin verrattuna suurempi taipumus muuttua pahanlaatuisiksi. Myös IPMN- muutoksiin liittyy geenimutaatioita (kuva 6).
Harvinaisin adenokarsinoomaksi mahdollisesti muuttuva kystinen kasvain on musinoosi kystadenooma (MCN), joita esiintyy haimassa noin puolet vähemmän kuin IPMN- muutoksia (Matthaei ym. 2011). Kasvain ei edellä mainituista poiketen ole selkeästi yhteydessä haiman tiehytverkostoon. Adenokarsinoomaan johtavat muutokset tapahtuvat kasvaimen kystaonteloa peittävässä epiteelissä. Arviolta noin kolmannes tämän tyypin kasvaimista muuttuu pahanlaatuisiksi.
KUVA 6. Tavallisimmat haiman duktaalisessa adenokarsinoomassa ja intraduktaalisessa papillaarisessa musinoottisessa kasvaimessa havaittavat onkogeenien (vihreä) ja kasvunrajoitegeenien (punainen) mutaatio-osuudet (Ryan ym. 2014).
2.4 Haimasyövän oireet ja diagnostiikka 2.4.1 Oireet
Tyypillisimpiä haimasyövän oireita ovat laihtuminen (89 %), ylävatsakipu (78 %), keltaisuus eli ikterus (54 %) ja selkäkipu (27 %)(Amin ja DiMaio 2016, Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013). Syövän alkuvaiheessa oireet voivat olla hyvin epämääräisiä ja tyypillisemmät oireet ilmenevät vasta myöhemmässä vaiheessa. 66–75 %:lla potilaista kehittyy klassinen obstruktiivisen ikteruksen oirekuva: keltaisuus, kutina, vaaleat ulosteet ja tumma virtsa. Oireet ovat riippuvaisia kasvaimen sijainnista: haiman pään karsinoomissa keltaisuus on kolme kertaa yleisempää kuin rungon tai hännän kasvaimissa, joissa ikterus on usein levinneisyyden seurauksena ilmenevä myöhäisoire. Pohjukaissuolinystyn alueella esiintyvien kasvainten (periampullaarikasvainten) yhteydessä ikterus on yleisin varhaisvaiheen oire. Vastaavasti ylävatsakipu on yleisempää haiman rungon ja hännän
kasvaimissa. Potilailla voi esiintyä myös yleisoireina väsymystä ja voimattomuutta (86 %), huonovointisuutta, oksentelua ja ripulointia. Diabetes todetaan noin 30 %:lla haimasyövän yhteydessä, sokeriaineenvaihdunnan häiriö jonkinasteisena jopa 80 %:lla. Akuutti haimatulehdus ilman alkoholin runsasta käyttöä tai sappikivitautia voi olla haimasyövän ensioire. Myös sappikivitauti on periampullaarisyövän yhteydessä yleinen (20 %).
Haimasyövän tavallisin, joskin harvinainen paraneoplastinen ilmiö on toistuvat pinnalliset laskimotulehdukset.
2.4.2 Diagnostiikka
Radikaalileikkaukseen diagnoosivaiheessa on edellytyksiä vain 10–15 %:ssa haiman duktaalisista adenokarsinoomista (Roberts ym. 2013). Potilaista noin 85 % seuraa oireitaan noin kuusi kuukautta ennen tutkimuksiin hakeutumista, ja toisaalta noin 70 % potilaista on ollut syöpädiagnoosia edeltävän vuoden aikana erilaisissa tutkimuksissa erityisesti sappitieoireiden vuoksi. Tämä kertoo ongelmista, joita haimasyövän varhaiseen toteamiseen liittyy.
Suomen Syöpärekisterin tilaston mukaan vuosina 2010–2014 ilmoitetuista haimasyöpätapauksista 4,6 % oli paikallisia, 1,2 % paikallisesti edenneitä (viereisiin kudoksiin kasvavia) ja 3,9 % alueellisiin imusolmukkeisiin levinneitä. Kauemmaksi metastasoituneita ja viereisiin kudoksiin kasvaneita oli 50 % kasvaimista, muutoin levinneitä ilman tarkempaa levinneisyystietoa oli 11,8 %. Levinneisyystietoa ei ollut käytettävissä 28,4 %:ssa tapauksista.
Kliinisessä tutkimuksessa (status) voidaan potilaalla havaita ihon ja silmien kovakalvon keltaisuutta, sekä mahdollisia raapimajälkiä kutinan vuoksi (Wolfgang ym. 2013). Vatsan alueen tunnustelussa voidaan tuntea suurentunut maksa (80 %), palpoituva sappirakko (Courvoisierin oire), sekä suurentuneita imusolmukkeita taudin levinneessä vaiheessa erityisesti vasemmassa soliskuopassa ja navan ympärillä vatsalla. Askitesta on noin 20
%:lla potilaista. Myös tuseerauksessa voidaan havaita lantioon levinneet etäpesäkkeet.
Haimasyövän diagnosoimiseksi tällä hetkellä käytössä olevat laboratoriotutkimukset ovat epäspesifejä. Perusverenkuvassa voidaan todeta anemia ja verensokeri voi edellä mainitun mukaisesti olla koholla. Potilailla, joilla on sappiteiden ahtautumisesta johtuva obstruktiivinen ikterus, voidaan todeta seerumin bilirubiiniarvon ja alkalisen
fosfataasipitoisuuden nousua. Myös maksan transaminaasiarvoissa ja glutamyylitransferaasin pitoisuudessa todetaan usein lievää tai kohtalaista nousua.
Pitkittyneessä sappiteiden obstruktiossa potilaalle voi kehittyä veren hyytymishäiriö (koagulopatia) K-vitamiinin heikentyneen imeytymisen vuoksi. Perinteisistä kasvainmerkkiaineista CEA ja AFP eivät sovellu haimasyöpädiagnostiikkaan.
Käyttökelpoisin merkkiaine tällä hetkellä on CA 19-9. Tämän pitoisuus kuitenkin nousee myös monissa haiman, maksan ja sappiteiden hyvänlaatuisissa sairauksissa, joten se ei ole riittävän spesifi ja herkkä käytettäväksi haimasyövän seulonnassa väestötasolla. CA 19-9- kasvainmerkkiainetta voidaan kuitenkin käyttää taudin etenemisen seurannassa, sekä leikkauksenjälkeisessä seurannassa uusimisen toteamiseksi. Leikkauksen jälkeen sädehoidetuilla potilailla CA 19-9-pitoisuus näyttäisi olevan myös itsenäinen ennustetta selittävä tekijä (Berger ym. 2008, Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013, Amin ja DiMaio 2016).
Haimasyövän diagnostiikassa kuvantamistutkimuksina käytetään ylävatsan ultraäänitutkimusta, endoskooppista ultraäänitutkimusta (EUS), tietokonetomografiaa (TT), magneettikuvausta (MRI) joko ilman tai yhdistettynä magneettikolangiopankreatografiaan (MRCP), endoskooppista retrogradista kolangiopankreatografiaa (ERCP), perkutaanista transhepaattista kolangiografiaa (PTC) sekä positroniemissiotomografiaa (Wolfgang ym. 2013). Jälkimmäistä on käytetty dynaamiseen TT-kuvaukseen yhdistettynä haiman endokriinisten kasvainten diagnostiikassa ja levinneisyyden arvioinnissa. Myös angiografiaa on poikkeustilanteissa käytetty endokriinisen haimasyövän diagnostiikassa. Taulukossa 7 on vertailtu muutamien käytössä olevien tutkimusten keskimääräistä sensitiivisyyttä ja spesifisyyttä haimasyöpädiagnostiikassa (Roberts ym. 2013).
Ylävatsan ultraäänitutkimus on yleisesti käytössä ensisijaisena tutkimusmenetelmänä ikteerisellä potilaalla. Sillä voidaan melko luotettavasti todeta sappikivet, sappirakon tulehdus ja laajentuneet intra- ja ekstrahepaattiset sappitiet mikä viittaa periampullarialueen sappiteitä tukkivaan prosessiin, esimerkiksi kasvaimeen.
Halkaisijaltaan yli 2 cm:n haimakasvaimet voidaan nähdä ultraäänitutkimuksella, mutta varmuudella haiman kasvainta ei ultraäänitutkimuksella saada poissuljettua.
Kaikutähystyksessä (endoskooppinen ultraäänitutkimus, EUS) tehdään tähystyksen yhteydessä ultraäänitutkimus. Tuossa pohjukaissuolen kautta voidaan ultraäänellä saada tietoa ampullan, haiman pään ja hakalisäkkeen alueelta. Mahalaukun kautta ultraäänellä
voidaan tutkia haiman runkoa ja häntää. Tutkimuksen yhteydessä voidaan ottaa epäilyttävästä pesäkkeestä ohutneulanäyte (Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013).
Korkean syöpäriskin oireettomien potilaiden seulontatutkimuksessa Canto ym. (2012) havaitsivat että kaikutähystys oli tietokonetomografiaa ja magneettikuvausta tarkempi menetelmä havaitsemaan haiman muutokset.
TAULUKKO 7. Eri tutkimusten keskimääräinen sensitiivisyys ja spesifisyys haimasyöpädiagnostiikassa (Roberts ym. 2013).
Tutkimus Sensitiivisyys (%) Spesifisyys (%)
Kaikututkimus 82 84
Tietokonetomografia 90 95
ERCP 86 90
CA 19-9 määritys 80 80
Haimakasvainten diagnostiikan perusmenetelmä on tietokonetomografiatutkimus (Wolfgang ym. 2013). TT:lla voidaan erottaa halkaisijaltaan 10–15 mm:n kasvaimet, haiman rungon ja hännän alueelta mahdollisesti pienemmätkin muutokset.
Tietokonetomografialla saadaan usein tarkka käsitys kasvaimen koosta, sen mahdollisesta invaasiosta läheisiin verisuoniin (porttilaskimo, ylempi suolilieve- ja pernalaskimo, ylempi suolilievevaltimo ja sisusvaltimorunko), paikallisesta leviämisestä imusolmukkeisiin ja vatsaontelon elimiin, kuten maksaan. TT:lla on myös keskeinen rooli kasvaimen levinneisyysmäärityksessä ja hoitolinjan valinnassa. Tietokonetomografialla voidaan melko luotettavasti (90–100 %) todeta kasvaimet, jotka eivät enää ole leikkauksella hoidettavissa (Callery ym. 2009). Poistokelpoisuuden arviointi on hieman epätarkempaa (76–90 %), mikä voi johtaa turhiin vatsaontelon avauksiin. Vatsaontelon tähystystä voidaan käyttää levinneisyystutkimuksissa oikean hoitolinjan valitsemiseksi.
Magneettikuvaus antaa yleensä epätarkemman kuvan haimasta verrattuna TT- tutkimukseen (Roberts ym. 2013). Mikäli TT-tutkimuksessa ei ole havaittu selkeää ekstrahepaattista kolestaasia selittävää löydöstä, saadaan magneettikolangiopankreatografialla (MRCP) mahdollisesti tarkempi selvyys aiheuttajasta.
MRCP on käyttökelpoinen menetelmä, ellei kudosnäyte tai endoskooppinen toimenpide ole välttämätön.
Sappi- ja haimateiden röntgentutkimuksessa (endoskooppinen retrogradinen kolangiopankreatografia, ERCP) varjoaine ruiskutetaan tähystyksen (endoskopia) yhteydessä sapenjohtimen ja haimatiehyen laskukohdasta sappiteiden tutkimiseksi (Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013). Endoskopia on paras tutkimus Vaterin papillin ja periampullaarialueen pienen syövän toteamiseksi. Toimenpiteen yhteydessä voidaan myös ottaa epäilyttävältä alueelta harjasolunäytteet, sekä sopivissa tilanteissa poistaa kiviä sfinkterotomian jälkeen. Samassa yhteydessä sappiteiden tukos voidaan laukaista viemällä itsestään laajeneva stentti tai muoviputki Vaterin papillin kautta sapenjohtimeen. Tätä käytetään myös palliatiivisessa hoidossa oireita lievittämään. ERCP-tutkimus on usein tarpeen, kun tietokonetomografialla tai magneettikuvauksessa ei ole löydetty haima- tai sappitiehyen tukoksen aiheuttavaa syytä. Invasiivisuutensa vuoksi perkutaanista transhepaattista kolangiografiaa käytetään harvoin, mutta se voi olla tarpeen mikäli ERCP- tutkimus ei ole onnistunut, tai aikaisemmat toimenpiteet tämän estävät. Tutkimuksessa voidaan asentaa sappiteihin sekä ulkoinen, että sisäinen laskuputki.
Suomen syöpärekisteriin vuosina 2010–2014 ilmoitettujen haimasyöpätapausten diagnoosin tekotavoiksi ilmoitettiin seuraavat: histologia (54,4 %), sytologia (10,7 %), koneelliset tutkimukset tai leikkaus (18,4) ja kliininen tutkimus (4,0). Tuntemattomaksi diagnosointitapa jäi 12,6 %:ssa tapauksista.
2.5 Yleistä haimasyövän hoidosta
Niille potilaille, joilla levinneisyysselvityksissä tauti on paikallinen harkitaan operatiivista hoitoa, jos potilaan yleiskunto sen kestää (Roberts ym. 2013). Radikaalileikkaukseen on edellytyksiä vain 10–15 %:ssa haiman duktaalisista adenokarsinoomista, mutta 70–
85 %:ssa periampullaarisyövistä. Jopa 95 % ampullaan rajoittuvista syöpäkasvaimista on kirurgisesti poistettavissa. Radikaalia leikkausta täydentävinä liitännäishoitoina käytetään postoperatiivista solunsalpaajahoitoa ja kemosädehoitoa, sekä preoperatiivista kemosädehoitoa. Inoperaabelin, ei leikattavissa olevan, haimasyövän hoitona käytetään solunsalpaajahoitoa.
Haimasyövän hoitostrategia riippuu syövän levinneisyysasteluokituksesta.
Levinneisyysasteluokituksia on olemassa useampia (esim. UICC 2009, AJCC 2010), joista UICC:n TNM- ja levinneisyysasteluokitus on esitetty taulukossa 8. Periampullaarisen
syövän T-luokitus poikkeaa hieman varsinaisen haimasyövän luokituksesta (Roberts ym.
2013).
TAULUKKO 8. Haimasyövän TNM-luokitus (UICC 2009, Roberts ym. 2013 mukaan).
Primaarikasvain TX Primaarikasvainta ei pystytä luokittelemaan T0 Ei viitteitä primaarikasvaimesta
Tis Carcinoma in situ
Levinneisyysasteluokitus T1 Kasvain rajoittunut haimaan, läpimitta ≤ 2 cm T2 Kasvain rajoittunut haimaan, läpimitta > 2 cm T3 Kasvain tunkeutuu haiman ulkopuolisiin
lähikudoksiin muttei keliakarunkoon1 eikä mesenterica superior –valtimoon2
T4 Kasvain tunkeutuu keliakarunkoon tai mesenterica superior –valtimoon Alueelliset imusolmukkeet NX Imusolmukkeiden tilaa ei pystytä
selvittämään
N0 Ei kasvainkudosta alueellisissa imusolmukkeissa
N1 Kasvainkudosta alueellisissa imusolmukkeissa
Etäpesäkkeet M0 Ei etäpesäkkeitä kauempana
M1 Etäpesäkkeitä kauempana Levinneisyysasteluokitus Aste 0 TisN0M0
Aste IA T1N0M0 Aste IB T2N0M0 Aste IIA T3N0M0 Aste IIB T1–3N1M0 Aste III T4N0–1M0 Aste IV T1–4N0–1M1
1Sisusvaltimorunko, 2ylempi suolilievevaltimo
Ellei kasvaimen radikaalipoisto ole mahdollista voidaan potilaan oireita helpottaa palliatiivisilla toimenpiteillä joko operatiivisesti sappiteiden ohitusleikkauksella (sappitiehyt-tyhjäsuoliliitos) tai tähystystutkimuksen yhteydessä sappiteiden stenttauksella sappitietukoksen laukaisemiseksi (Wolfgang ym. 2013). Sappiteiden tukoksesta aiheutuvaa
sappistaasia voidaan hoitaa myös ihon ja maksan läpi maksansisäisiin sappiteihin vietävällä katetrilla tai stentillä. Kasvain voi myös aiheuttaa pohjukaissuolen ahtautumista, jonka operatiivisena hoitona voidaan tehdä maha-tyhjäsuoliliitos. Leikkaukseen sopimattomalle potilaalle voidaan tähystystutkimuksessa asentaa suolen laajentava stentti.
Haimasyöpäpotilaan kivun hoidossa on saavutettu merkittävä kivunlievitys aiheuttamalla keliakussalpaus injisoimalla 50 %:sta etanolia splanknikusalueelle (iso ja pieni sisälmyshermo) sisusvaltimohermosolmuihin. Toimenpide voidaan nykytekniikalla suorittaa ultraääni- tai tietokonetomografiaohjauksessa. Myös sädehoitoa on tähän tarkoitukseen käytetty kivunlievityksessä.
2.6 Leikkaushoito
Leikkaushoito on ainoa mahdollisuus haimasyövän parantavaan hoitoon ja sillä saavutetaan parempi 5-vuotisennuste verrattuna muihin hoitovaihtoehtoihin (ks. kappale 2.10).
2.6.1 Leikkaushoidon indikaatiot
Yhdysvaltalaisen asiantuntijaryhmän (Callery ym. 2009) konsensuslausuman mukaan kasvain jaotellaan poistokelpoiseksi (resectable), preoperatiivisen eli leikkausta edeltävän neoadjuvanttihoidon jälkeen poistokelpoiseksi (borderline resectable) ja leikkaushoidon ulkopuolella olevaksi (unresectable) seuraavasti:
Poistokelpoiset kasvaimet
1. Ei etäpesäkkeitä kauempana (M0)
2. Kasvain ei radiologisen tutkimuksen perusteella aiheuta ylemmän suolilievelaskimon (SMV) tai porttilaskimon (PV) siirtymää
3. Sisusvaltimorungon, maksavaltimon ja ylemmän suolilievevaltimon (SMA) alueen rasvakudoksessa ei ole todettavissa kasvaimen infiltraatiota
Preoperatiivisen hoidon jälkeen poistokelpoiset kasvaimet 1. Ei etäpesäkkeitä kauempana (M0)
2. Kasvain on yhteydessä SMV:n tai PV:n kanssa aiheuttaen siirtymää tai tukkeutuman mahdollistaen kuitenkin turvallisen kasvaimen poiston ja korjaavan verisuonitoimenpiteen
3. Maha–pohjukaissuolivaltimo ja maksavaltimo ovat välittömässä kosketuksessa vain lyhyeltä matkaa, eikä tämä ulotu sisuvaltimorunkoon saakka.
4. Kasvain ympäröi SMA:a enintään 180˚ suonen ympärysmitasta Leikkaushoidon ulkopuolella olevat kasvaimet
1. Etäpesäkkeitä kauempana (M1)
2. Kasvain ympäröi SMA:a yli 180˚ suonen ympärysmitasta, tai on yhteydessä sisusvaltimorunkoon
3. Verisuonitoimenpitein korjaamattomissa oleva SMV/PV invaasio 4. Invaasio aortaan
5. Metastasointi imusolmukkeisiin, jotka eivät ole poistettavissa toimenpiteen yhteydessä
Preoperatiivista hoitoa harkitaan, kun kasvaimen poisto ilman tätä johtaisi kasvainpositiiviseen leikkausmarginaaliin (R2-resektio), mutta muutoin edellytykset kasvaimen onnistuneelle poistolle ovat olemassa (ks. edellä). Hoidolla pyritään pienentämään kasvainta niin että radikaali poisto on mahdollinen. Yhdeksi hoitoalgoritmiksi on esitetty FOLVIRINOX (oksaliplatiini, irinotekaani, fluorourasiili ja leukovoriini) -yhdistelmäsolunsalpaajahoitoa tai gemsitabiini/nab-paklitakseli -yhdistelmää neoadjuvanttihoitona ja uutta levinneisyysarviota kahden ja neljän kuukauden jälkeen (Ryan 2014, Gall ym. 2015 mukaan). Mikäli metastasointia ei ole havaittavissa, niin annetaan paikallinen sädehoito ja toistetaan levinneisyysarvio kuuden viikon kuluttua.
Mikäli edelleen metastasointia ei ole todettavissa, niin edetään kirurgiseen eksploraatioon.
Sädehoidon merkityksestä on kuitenkin eri keskusten välillä näkemyseroja, koska sädehoidolla ei ole johdonmukaisesti kyetty saavuttamaan elinaikaetua eri tutkimuksissa (Marsh ja Baker 2016).
Haiman kystiset muutokset tulee kansainvälisen suosituksen (Sendai guidelines) mukaan poistaa, mikäli kystinen muutos sijaitsee haimatihyeen päähaarassa (MD-IPMN), tai sivuhaarassa (BD-IPMN) sijaitsevan kystisen kasvaimen koko on yli 3 cm, kasvain aiheuttaa oireita, kystan seinämässä on nodulaarista kasvua tai ohutneulanäytteellä saadut solut herättävät epäilyn pahanlaatuisuudesta (Matthaei ym. 2011). Musinoosiin kasvaimeen
sovelletaan samoja periaatteita. Eurooppalaisesta asiantuntijalausunnosta on esitetty yhteenveto taulukossa 9 (Del Chiaro ym. 2013).
TAULUKKO 9. Haiman kystisten muutosten hoitosuositukset (Del Chiaro ym. 2013).
Kystinen muutos Leikkausa Haiman ja/tai pernan säästävä toimenpidec
Jääleike rutiinisti
Seurantad
Seroosi kystinen kasvain Ei Kyllä Ei Ei
Musinoottinen kystinen kasvain Kyllä Kyllä Ei Ei
BD-IPMNe Mahdollisestib Kyllä Kyllä Kyllä
MD-IPMNf Kyllä Ei Kyllä Kyllä
Solidi pseudopapillaarinen kasvain Kyllä Kyllä Ei Kyllä
aOireita aiheuttaville kasvaimille aina operatiivinen hoito.
bKasvaimen poisto, mikäli seinämässä nodulaarista kasvua, haiman päätiehyt laajentunut > 6 mm, nopea kasvu seurannassa, korkea CA 19-9.
cOnkologinen poisto riittävin marginaalein jos epäily pahanlaatuisuudesta.
dJos invasiivinen, niin seuranta kuin haimasyövässä
eSivutiehyt-IPMN
fPäätiehyt-IPMN
2.6.2 Leikkaustekniikat
Haimasyövän hoidossa käytettävä leikkaustekniikka riippuu kasvaimen sijainnista.
Leikkaustekniikasta riippumatta jokaiseen leikkaukseen kuuluu olennaisena osana leikkauksen alkuvaiheessa vielä arvioida kasvaimen levinneisyys vatsaontelon elimiin ja verisuonirakenteisiin, tarvittaessa uä-tutkimusta apuna käyttäen (Wolfgang ym. 2013).
Koska suuri osa kasvaimista sijaitsee pään alueella niin haiman pään poistoleikkaus (pankreatikoduodenektomia) on yleisimmin käytetty menetelmä leikkauksia suorittavissa keskuksissa (Gall ym. 2015). Ensimmäinen pankreatikoduodenektomia tehtiin jo yli 100 vuotta sitten ja sitä edelleen kehitti Allen Whipple 1930-luvulla (Whipple ym. 1935).
Klassisessa Whipplen toimenpiteessä poistetaan haiman pää ja siihen liittyen osa runkoa, distaalinen osa mahalaukkua mahanportti (pylorus) mukaan lukien, pohjukaissuoli, distaalinen sapenjohdin, sappirakko ja alueelliset imusolmukkeet (kuva 7) (Gall ym. 2015).
Mahanportin eli pyloruksen säästävässä toimenpiteessä resektio tehdään 2–3 cm pohjukaissuolen puolelle (kuva 8).
KUVA 7. Klassinen Whipplen toimenpide. (A) Leikkausta edeltävä anatomia, poistettava alue varjostettuna. (B) Leikkauksenjälkeinen anatomia (Gall ym. 2015).
KUVA 8. Mahanportin säästävä Whipplen toimenpide. (A) Leikkausta edeltävä anatomia, poistettava alue varjostettuna. (B) Leikkauksenjälkeinen anatomia (Gall ym. 2015).
Leikkausresekaatti lähetetään patologin tutkittavaksi kokonaisena blokkina. Haiman katkaisupinnan jääleikkeestä arvioidaan poiston marginaalin riittävyys ja tarvittaessa tehdään lisäpoisto mikäli resektiolinjassa nähdään syöpäkasvainta. Kasvainpositiivisen resektion on havaittu liittyvän lyhyempään elinajan ennusteeseen (Winter ym. 2006).
Leikkausresekaatin poiston jälkeen toimenpide jatkuu kolmen liitoksen rekonstruoinnilla (Wolfgang ym. 2013, Kukar ja Hochwald 2016). Rekonstruktiossa leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden kannalta haastavin liitos on haima-tyhjäsuoliliitos
(pankreatikojejunostomia). Tämä voidaan tehdä joko pää sivua vasten tai pää päätä vasten.
Hyviin tuloksiin on päästy Blumgartin tekniikalla, jossa liitos ommellaan kahdessa kerroksessa kuvassa 9 esitetyllä tavalla (Grobmyer ym. 2010). Jäljellä oleva osa haimaa voidaan liittää myös mahalaukkuun (pankreatikogastrostomia). Sappitiehyt-tyhjäsuoliliitos (hepatikojejunostomia) tehdään distaalisuuntaan ommellen tiehyt pää sivua vasten yhdessä kerroksessa. Maha-tyhjäsuoliliitos (klassinen Whipple) tai pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitos (pyloruksen säästävä toimenpide) tehdään paksusuolen etupuolelle (antekolisesti) jälleen kahdessa kerroksessa ommellen 10–15 cm distaalisesti sappitiehytliitoksesta.
Sulkuvaiheessa on tavanomaista jättää kaksi laskuputkea eli dreeniä vuotojen havaitsemiseksi: toinen haimaliitoksen kohdalle, toinen sappitiehytliitoksen kohdalle.
Dreenit poistetaan kun potilas kykenee normaaliin ruokailuun, eikä dreeneistä tule merkittävää eritystä. Haima-tyhjäsuoliliitoksen dreenieritteen amylaasipitoisuus voidaan tarkistaa vuodon tai poikkeavan yhdystien (haimafisteli) varalta. Leikkauksen yhteydessä mahalaukun painetta vähentämään potilaalle laitetaan nenä-mahaletku, joka ilman komplikaatioita päästään poistamaan seuraavana päivänä.
Kuva 9. Haima-tyhjäsuoliliitos pää sivua vasten tekniikalla. Haimatiehyt liitetään erillisillä ompeleilla, haiman kapseli erikseen (Grobmyer ym. 2010).
Haiman keskiosan poistoa tehdään harvoin (Kukar ja Hochwald 2016). Oikein valituilla potilailla tekniikalla voidaan kuitenkin säilyttää haiman endo- ja eksokriinista toimintaa.
Tekniikkaa on käytetty haiman kaulan alueen hyvänlaatuisten ja matala-asteisesti pahanlaatuisten kasvainten poistoon. Leikkauskomplikaatiot ovat yleisempiä kuin haiman hännän poistossa, mutta vähäisempiä kuin haiman pään poistoleikkauksessa. Leikkauksen jälkeinen anatomia on esitetty kuvassa 10.
Kuva 10. Haiman keskiosan poistoleikkauksen jälkeinen anatomia (Werner ja Büchler 2012)
Haiman hännässä sijaitsevien kasvainten poisto tehdään resekoimalla haiman häntä riittävällä marginaalilla. Leikkausta edeltävä laparoskopia voi olla hyödyllistä levinneen taudin toteamiseksi ennen varsinaista toimenpidettä, koska potilas ei merkittävästi hyödy palliatiivisena toimenpiteena tehdystä hännän resektiosta (Wolfgang ym. 2013).
Samanaikaisella pernan poistolla saadaan kasvain poistettua suuremmalla tervekudosmarginaalilla ja päästään poistamaan imusolmukkeet ja lymfaattinen kudos haiman hännän ja pernan portin alueelta. Pernan poisto altistaa tulehduksille, minkä vuoksi potilaat suojataan rokotuksella pneumokokin, Haemophilus meningitidesin sekä Haemophilus influenzaen varalta. Pernan säästävää toimenpidettä suositellaan käytettäväksi pieniin kasvaimiin, jotka eivät ole yhteydessä pernavaltimoon tai -laskimoon (Kukar ja Hochwald 2016).
Kasvaimen enukleaatiota, eli tarkkaa poistamista haimakudoksen sisästä kokonaisena, käytetään lähinnä hajallaan sijaitsevien insulinoomien tai pienten (alle 2 cm) pinnallisten kasvainten poistoon (Kukar ja Hochwald 2016). Jotta enukleaatio on mahdollinen, tulee kasvaimen sijaita riittävän kaukana haiman päätiehyestä.
Koko haiman poisto (pankreatektomia) aiheuttaa, haiman fysiologian huomioiden, huomattavia aineenvaihdunnallisia ja ravitsemuksellisia seurauksia. Toimenpiteeseen liittyy huomattava komplikaatioriski ja kuolleisuus, joten toimenpidettä tehdään harvoin (Kukar ja Hochwald 2016). Leikkaus voi olla perusteltua useamman pesäkkeen haimasyövässä, kun marginaalinegatiivista lopputulosta ei muutoin ole saavutettavissa.
Karpoff ym. (2001) havaitsivat että pankreatektomian läpikäyneistä potilaista 54 % sai jonkin leikkauksen jälkeisen komplikaation (näistä 63 % oli tulehduksia). Myös elossaoloajan mediaani oli huonompi verrattuna haiman pään tai hännän poistoleikkauksen läpikäyneisiin (7.9 vs. 17.2 kuukautta). Johnston ym. (2016) havaitsivat 30 päivän kuolleisuuden olevan 5,5 %. Elossaoloajan mediaani oli 15 kuukautta ja 1- , 3- ja 5- vuotiselossaolo vastaavasti 60 %, 22 % ja 13 %.
Haiman pään poistoleikkauksesta laparoskooppisesti (vatsaontelon tähystysleikkaus) ei ole laajoja randomoituja kontrolloituja tai monikeskustutkimuksia. Yksittäisten suurten keskusten potilasaineistoista tehtyjen retrospektiivisten katsausten perusteella on kuitenkin havaittu että, huolimatta pidemmistä toimenpideajoista, leikkauksen aikainen verenvuoto ja verensiirtojen tarve ovat vähäisempiä, sekä leikkauksen jälkeinen teho-osastojakso ja sairaalassa vietetty aika ovat lyhyempiä verrattuna avoleikkaukseen (Asbun ja Stauffer 2012). Vastaavasti komplikaatioiden esiintyvyydessä ja leikkaustuloksissa ei tekniikoiden välillä ollut tilastollista eroa (Asbun ja Stauffer 2012, Vageesh ym. 2016). Myös haiman hännän duktaalisen adenokarsinooman laparoskooppinen poistoleikkaus vaikuttaisi olevan pitkäaikaistuloksiltaan verrattavissa avoleikkaukseen (Shin ym. 2015). Etuna potilaalle on lyhyempi sairaalassaoloaika ja varhaisempi normaaliin ravitsemukseen paluu. Myös leikkauksen aikainen verenvuoto voi olla vähäisempää (Vijan ym. 2010). Toistaiseksi ei kuitenkaan ole tehty satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa verrattaisiin haiman hännän poistoleikkausta avotekniikalla ja laparoskooppisesti (Riviere ym. 2016).
2.7 Leikkaushoidon komplikaatiot
