2. KIRJALLISUUSKATSAUS
2.2. Haiman kasvaimet
2.2.2. Haiman kiinteät kasvaimet
Haiman tiehytsoluista lähtöisin oleva adenokarsinooma on tavallisin haiman pahanlaatuisista kasvaimista ja sen osuus on 85–90 % (Fesinmeyer ym. 2005, Howlader ym. 2017). Tämän vuoksi tulevissa kappaleissa tulen keskittymään duktaaliseen adenokarsinoomaan. Harvinaisempia kiinteitä haiman kasvaimia ovat neuroendokriiniset kasvaimet, asinussolukarsinooma, solidi pseudopapillaarinen kasvain, primaari haiman lymfooma ja haimametastaasit (Chawla ym. 2016).
Neuroendokriinisten kasvainten osuus kaikista haiman kasvaimista on noin 3 % ja niiden ilmaantuvuus on noin 1–2 tapausta miljoonaa henkeä kohden vuodessa (Fesinmeyer ym.
2005). Endokriinisten kasvainten WHO-luokitus on kuvattu taulukossa 4.
Neuroendokriiniset kasvaimet jaetaan edelleen toiminnallisiin ja ei–toiminnallisiin.
Erittämänsä hormonin mukaisesti toiminnalliset kasvaimet voivat aiheuttaa oireyhtymiä, kuten gastriinia tuottava gastrinooma Zollinger-Ellisonin oireyhtymän (Chawla ym. 2016).
Koska suurin osa haiman neuroendokriinisista kasvaimista ovat ei-toiminnallisia, ne ovat diagnosoitaessa usein paikallisesti levinneitä tai lähettäneet etäpesäkkeitä.
Viisivuotisennuste vaihtelee 27–62 %:n välillä (Fraenkel ym. 2012).
Asinussolukarsinooma (rauhasrakkulasolukasvain) saa alkunsa ruoansulatusentsyymejä tuottavasta haiman asinaarisesta solukosta. Asinussolukarsinoomaa on raportoitu esiintyvän 10–87 vuotiailla. Haiman pahanlaatuisista kasvaimista asinussolukarsinoomien osuus on noin 1–2 % (Kärkkäinen ja Lehto 2012c). Wisnoski ym. (2008) havaitsivat tutkimuksessaan viisivuotisennusteen olevan asinussolukarsinoomaan sairastuneilla keskimäärin 42,8 % (elossaoloajan mediaani 47 kuukautta). Ilman operatiivista hoitoa
ennuste oli 22 %, kun leikatuilla potilailla ennuste oli 71,6 % (elossaoloajan mediaani 25 vs. 123 kuukautta).
Solidi pseudopapillaarinen tuumori on harvinainen eksokriinisen haiman kasvain. Sen osuus haiman kasvaimista on 0,13–2,7 % (Chawla ym. 2016). Vaikka näitä kasvaimia on raportoitu eri ikäisillä (2–85 vuotiailla), suurin osa kasvaimista (90 %) todetaan nuorilla naisilla. Ennuste on hyvä ja yli 95 % potilaista on elossa viiden vuoden kuluttua diagnoosista (Papavramidis ja Papavramidis 2005, Chawla ym. 2016 mukaan).
Haimakudoksen primaari lymfooma on non–Hodginin lymfooman harvinainen esiintymismuoto (Chawla ym. 2016). Sen osuus haiman kasvaimista on alle 0,5 % ja non-Hodginin lymfoomista noin 1 %. Mishra ym. (2013) ovat julkaisseet tiettävästi toistaiseksi kattavimman retrospektiivisen katsauksen sairaudesta. Tässä Yhdysvaltalaisessa aineistossa haiman primaari lymfooma oli hieman yleisempi miehillä (58 %) ja kaukasialaisella rodulla (86 %). Viiden vuoden kuluttua diagnoosista oli naisista elossa 52
% ja miehistä 38 %.
Lapsuusiän yleisin haimakasvain pankreatoblastooma on lähtöisin pluripotenteista haiman kantasoluista. Keskimääräinen sairastumisikä lapsuudessa on neljä vuotta. Aikuisiässä sairastuneiden mediaani-ikä on 37 vuotta. Yli puolella potilaista todetaan diagnoosivaiheessa paikallisesti levinnyt tai metastasoitunut tauti. Lapsuusiässä sairastuneiden viisivuotisennusteen on havaittu olevan 79,4 %. Vastaavasti aikuisiällä sairastuneiden elinajan mediaani diagnoosista oli noin 15 kuukautta (Bien ym. 2011, Salman ym. 2012).
Edellä mainittujen haimasta peräisin olevien kasvainten lisäksi mikä tahansa muu syöpäkasvain voi muodostaa haimaan etäpesäkkeitä. Kirjallisuuskatsauksessaan Adler ym.
(2014) havaitsivat että yleisin haimaan metastasoivista kasvaimista on munuaiskarsinooma (62,6 %). Yleisyysjärjestyksessä seuraavina olivat sarkooma (7,2 %), paksusuolen karsinooma (6,2 %), munasarjakarsinooma (4,7 %) ja melanooma (4 %).
Munuaiskarsinooman etäpesäkkeen poiston jälkeen viisivuotisennuste on kohtalaisen hyvä (68–75 %), kun taas muun syöpäkasvaimen ollessa kyseessä mediaanielinaika on 2 vuotta (Mortenson ym. 2008).
2.3 Haimasyövän epidemiologia, etiologia ja riskitekijät, patogeneesi
2.3.1 Epidemiologia
Haimasyöpä on GLOBOCAN 2012 tilastojen perusteella 12. yleisin syöpätyyppi ja siihen sairastui maailmanlaajuisesti noin 338 000 ihmistä (2,4 % kaikista syöpätapauksista).
Vastaavasti sen seurauksena menehtyi noin 331 000 ihmistä (4,0 % kaikista syöpäkuolemista), joten se on seitsemänneksi yleisin syöpäkuolemien aiheuttaja. Miesten sairastuvuus näyttäisi olevan hieman suurempaa kuin naisten (4,9 vs. 3,6 per 100 000 henkilöä). Haimasyövän ilmaantuvuudessa on maanosakohtaisia eroja (kuva 3). Ero suurimman ja pienimmän ilmaantuvuuden välillä on noin 20-kertainen (9,7 vs 0,5 per 100 000, Tsekin tasavalta vs. Pakistan). Suomi sijoittuu ilmaantuvuudellaan maiden kärkipäähän kuudenneksi (8,7 per 100 000 asukasta). Yli puolet (55,5 %) uusista haimasyöpätapauksista todettiin kehittyneissä maissa, 41,0 % Aasian alueella (Ferlay ym.
2013a). Erot syövän ilmaantuvuudessa selittynevät ainakin osin paremmalla diagnostiikalla kuin etiologisilla tekijöillä.
KUVA 3. Haimasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus maailmanlaajuisesti vuonna 2012 (Ferlay ym. 2013a).
Euroopan maissa haimansyövän ilmaantuvuudeksi arvioitiin vuonna 2012 noin 52 000 tapausta (12,1 per 100 000 asukasta, ikävakioitu eurooppalainen standardiväestö).
Haimasyöpä oli kahdeksanneksi yleisin syöpä ilmaantuvuudeltaan ja viidenneksi yleisin syöpäkuolemien aiheuttaja (Ferlay ym. 2013b).
Yhdysvalloissa haiman duktaalinen adenokarsinooma on 12. yleisin syöpätyyppi (ikävakioitu ilmaantuvuus 12,5 per 100 000 asukasta) ja neljänneksi yleisin
syöpäkuolemien aihettaja. Neljästä eniten syöpäkuolemia aiheuttavasta syöpäsairaudesta (keuhkosyöpä, kolorektaalisyöpä ja rintasyöpä), haimasyövän osuus on jopa hieman kasvanut vuosikymmenen aikana (2005–2014), samoin kuin sen ilmaantuvuus on kasvanut (+ 0,5 tapausta per 100 000 asukasta) (Howlader ym. 2017). Vuonna 2017 Yhdysvalloissa arvioidaan diagnosoitavan noin 53 670 haimasyöpää (52 % miehiä). Vastaavasti haimasyöpäkuolemia arvioidaan olevan noin 43 000, mikä vastaa noin 7 %:a kaikista syöpäkuolemista (Siegel ym. 2017).
Suomen Syöpärekisterin tilastojen mukaan vuonna 2014 todettiin 1 132 uutta haimasyöpätapausta. Haimasyövän absoluuttinen ilmaantuvuus oli naisilla hieman yleisempää (601 tapausta), mutta ikävakioituna maailman standardiväestöön ilmaantuvuus 100 000 asukasta kohti oli miehillä hieman yleisempää (8,9 vs. 7,6). Haimasyöpä oli miehillä 9. ja naisilla 8. yleisin syöpäsairaus (3,3 vs. 3,7 % kaikista tapauksista). Naisilla haimasyövän ilmaantuvuus vaikuttaisi painottuvan vanhempiin ikäluokkiin, kun taas miehillä ilmaantuvuushuippu on 65–69 ikävuoden kohdalla (kuva 4).
Syöpäkuolemien aiheuttajana haimasyöpä on sekä miehillä että naisilla kolmanneksi yleisin. Vuonna 2014 haimasyöpään menehtyi 1083 suomalaista (naisia 545).
Ikävakioituna maailman standardiväestöön kuolleisuus 100 000 asukasta kohti oli miehillä hieman yleisempää (8,9 vs. 6,5). Haimasyöpäkuolleisuus noudattaa samanlaista trendiä kuin ilmaantuvuuskin: miehillä kuolleisuushuippu on 65–69-vuotiaiden ikäluokassa, ja naisilla 85 ikävuoden jälkeen (Suomen Syöpärekisteri).
KUVA 4. Uusien haimasyöpätapausten määrät keskimäärin vuosina 2010–2014 miehillä (katkoviiva) ja naisilla iän mukaan (Suomen Syöpärekisteri).
2.3.2 Etiologia ja riskitekijät
Haimasyövän riskitekijät voidaan jakaa sisäsyntyisiin ja ulkoisiin riskitekijöihin (Roberts ym. 2013, Camara ym. 2016). Sisäsyntyisiä riskitekijöitä ovat perinnöllinen alttius, pre-malignit haiman kasvaimet ja haimasyövälle altistavat sairaudet, kuten krooninen haimatulehdus ja naisilla sappikivitauti. Diabeetikoiden haimasyöpäkuolleisuus on suurempi kuin perusväestöllä. Perinnöllisyyden on arvioitu selittävän noin 10 % haimasyöpien ilmaantuvuudesta. Jäljelle jäävän 90 % selittänee perinnöllinen alttius ja altistuminen haimasyövän syntymistä edistäville tekijöille. Haimasyövän synnyssä ja kehittymisessä on vielä paljon tuntemattomia mekanismeja.
Perinnöllisiä sairauksia joihin liittyy selvästi suurentunut haimasyöpäriski on lueteltu taulukossa 6. Näihin liittyy tunnettuja geenimutaatioita, jotka altistavat haimasyövän synnylle. Lisäksi haimasyöpäriskin on havaittu lisääntyneen henkilöillä, joilla on todettu ataksia-teleangiektasia, Li-Fraumen-oireyhtymä ja von Hippel-Lindaun oireyhtymä (Sand ym. 2009, Hidalgo 2010, Ryan ym. 2014).
TAULUKKO 6. Perinnölliset oireyhtymät joihin liittyy suurentunut haimasyöpäriski (Hidalgo 2010).
Oireyhtymä Suhteellinen riski Geenimutaatio
Perinnöllinen rinta-munasarjasyöpä 6–10 x BRCA1, BRCA2, PALB2
Peuz-Jeghers 132 x STK11/LKB1
Lynchin syndrooma/ periytyvä ei-polypoottinen suolisyöpä (HNPCC)
8–9 x MLH 1, MSH2, MSH6,
PMS2
Perinnöllinen haimatulehdus 26–60 x PRSS1, PRSS2, SPINK1, CTRC
Haimasyöpää voi esiintyä suvuittain myös ilman edellä mainittuja perinnöllisiä oireyhtymiä. Jacobs ym. (2010) havaitsivat että yksilön riski sairastua haimasyöpään on 1,76-kertainen, mikäli ensimmäisen asteen sukulaisella on todettu haimasyöpä. Mikäli haimasyöpä on todettu kahdella tai useammalla ensimmäisen asteen sukulaisella, niin riski on 4,26-kertainen normaaliväestöön verrattuna. Yhdysvalloissa kansallisen haimakasvainrekisterin (NFPTR) tietojen perusteella jälkimmäisessä tapauksessa riski voi olla jopa 16-kertainen (Wolfgang ym. 2013).
Eri veriryhmän omaavien henkilöiden välillä on myös havaittu olevan eroja haimasyöpään sairastumisessa. Wolpin ym. (2010) mukaan haimasyövän vuosittainen ilmaantuvuus ABO–veriryhmittäin oli 100 000 henkeä kohden 28,9 (O), 39,9 (A), 41,8 (AB) ja 44,5 (B).
Suurelle osalle krooniseen haimatulehdukseen sairastuneista ei kehity haimasyöpää, vaikka pitkällinen tulehdustila altistaakin haimasyövän kehittymiselle aiheuttamalla haimatiehytsoluissa mahdollisia syöpää edeltäviä muutoksia (Lüttges ja Klöppel 2000 Camara ym. 2016 mukaan). Perinnöllistä kroonista haimatulehdusta sairastavilla haimasyövän riski on suurin, mutta myös hankitun kroonisen haimatulehduksen on havaittu lisäävän sairastumisriskiä lähes kolminkertaiseksi potilailla, joilla haimatulehduksen diagnoosista on yli 2 vuotta (Duell ym. 2012). Toisen meta-analyysin
mukaan haimasyövän riski pienenee vuosien kuluessa kroonisen haimatulehduksen diagnoosista ollen kahden vuoden kohdalla 16-kertainen, viiden vuoden kohdalla 7,9-kertainen ja yhdeksän vuoden seurannan jälkeen 3,5-7,9-kertainen (Kirkegård ym. 2017). Eroa voi toki selittää se, että haimatulehdus on alkuvaiheessa seurausta jo kehittyneestä haimasyövästä, joka tukkii haimatiehyitä.
Myös tyypin 2 diabeteksen on todettu olevan haimasyövän itsenäinen riskitekijä. 35 kohorttitutkimuksen meta-analyysissä havaittiin että diabetes lisää riskiä 1,94-kertaiseksi diabetesta sairastamattomiin nähden (Ben ym. 2011). Sairastumisriski pienenee mitä kauemman aikaa diabetesdiagnoosista on. Se että lyhyemmän aikaa kestänyt diabetes on suurempi riskitekijä kuin kauemmin kestänyt, viittaa toisaalta siihen että diabeteksen taustalla onkin kehittyvä haimasyöpä (Sand ym. 2009). Diagnoosivaiheessa jopa 40–60
%:lla haimasyöpää sairastavista potilaista todetaan diabeettisia verensokeriarvoja (Camara ym. 2016).
Ulkoisista haimasyövän riskitekijöistä tupakoinnin vaikutus lienee vahvimmin osoitettu useassa tutkimuksessa. Prospektiivisessa eurooppalaisessa EPIC-tutkimuksessa (n= 465 386) seuranta-aikana (mediaani 8,9 vuotta) todettiin kaikkiaan 524 eksokriinisen haiman syöpää (Vrieling ym. 2010). Tutkimusaikana aktiivisesti tupakoivilla oli tupakoimattomiin verrattuna korkeampi riski sairastua haimasyöpään (HR 1,71; 95 % luottamusväli = 1,36–
2,15). Tupakoinnin aiemmin lopettaneilla oli hieman korkeampi riski sairastua, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Pohjois-Euroopassa tupakoinnin vaikutus riskiin oli suurempi kuin muualla (HR 2,01; 95% luottamusväli 1,42–2,85), samoin naisilla ajankohtaisen tupakoinnin vaikutus riskiin oli suurempi kuin miehillä (HR 1,98; 95%
luottamusväli = 1,49–2,64 ja HR 1,37; 95% luottamusväli = 0,94–2,01). Aktiivisesti tupakoitsevilla syöpäriski lisääntyi päivittäisen savukkeiden kulutuksen lisääntyessä, sekä askivuosien myötä. Yli viisi vuotta tupakoimattomilla riski ei poikennut tilastollisesti koskaan tupakoimattomiin verrattuna. Huomionarvoista tutkimuksessa oli myös se että tupakoimattomilla, jotka olivat altistuneet lapsuudessa tai aikuisiässä tupakansavulle, oli lisääntynyt riski sairastua haimasyöpään.
Ylipainon on todettu olevan yhteydessä lisääntyneeseen haimasyöpäriskiin ja -kuolleisuuteen, myös kun diabeteksen vaikutus on vakioitu. Lihavilla (BMI ≥30) suhteellisen riskin todettiin olevan 2,08-kertainen normaalipainoisiin (BMI < 25)
verrattuna. Vyötärölihavuudella on myös todettu olevan syöpäriskiä lisäävä vaikutus (Calle ym. 2003, Arslan 2010).
Haimasyöpäriskiä on havaittu lisäävän myös työperäinen altistuminen ionisoivalle säteilylle, klooratuille hiilivedyille ja niitä vastaaville liuottimille, sekä hyönteismyrkyille (Ojajärvi 2006). Haimasyövän on havaittu olevan yleisempi kaupunkilaisilla kuin maaseudulla asuvilla (Roberts ym. 2013). Ravinnon vaikutusta haimasyöpäsairastuvuuteen on myös tutkittu. Kolesterolipitoinen ja runsasenerginen ruokavalio on osassa tutkimuksia todettu vaikuttavan sairastumisriskiä lisäävästi, osassa yhteyttä ei ole kyetty osoittamaan.
Samoin kasvispitoinen ruokavalio saattaa pienentää sairastumisriskiä. Tutkimustulokset ovat olleet ristiriitaisia myös kahvinjuonnin, alkoholin käytön ja punaisen lihan lisääntyneen kulutuksen vaikutuksesta haimasyövän riskiin (Wolfgang ym. 2013, Camara ym. 2016).
2.3.3 Patogeneesi
Yhdysvaltalaisessa aineistossa haiman syöpäkasvaimista oli vuosina 2010–2014 karsinoomia 98,2 %, joista adenokarsinoomia 85,0 % (Howlader ym. 2017). Haiman duktaalisista adenokarsinoomista noin 60–70 % sijaitsee haiman pään alueella ja 20–25 % rungon ja hännän alueella (Ryan ym. 2014). Noin 10 % kasvaimista on multifokaalisia (Roberts ym. 2013).
Haiman duktaalinen adenokarsinooma on kasvutavaltaan infiltratiivinen.
Makroskooppisesti kasvain vaikuttaa kiinteältä, mutta mikroskooppisesti tarkasteltuna kasvaimen rajat voivat olla vaikeasti määritettävissä. Kasvain leviää imusuonia pitkin, sekä perineuraalitilassa aluksi haimaa ympäröivään rasvakudokseen usein jo ennen diagnoosia (Amin ja DiMaio 2016). Leviäminen haimakudoksen ulkopuolelle todetaan noin 80 %:ssa tapauksista, sekä imusolmukemetastasointi kasvaimen koosta riippuen 57–90 %:lla potilaista. Ympäröiviin elimiin haimasyöpä leviää primaarikasvaimen sijainnista riippuen:
haiman päästä pohjukaissuoleen (67 %) ja mahalaukkuun (25 %), rungon syöpä mahalaukkuun (40 %) ja pohjukaissuoleen (24 %), pernaan (12 %) ja paksusuolen liepeeseen (12 %). Haiman hännän syöpä leviää pernaan (36 %), vasempaan lisämunuaiseen (29 %) ja paksusuolen liepeeseen (14 %), mutta myös vasempaan munuaiseen, mahalaukkuun ja ohutsuoleen. Syövän toteamishetkellä kaukoetäpesäkkeitä on noin puolella potilaista. Veriteitse etäpesäkkeitä muodostuu maksaan (65 %),
keuhkoihin (14–30 %), vatsakalvoon (22–38 %) ja lisämunuaisiin (13–24 %) (Roberts ym.
2013).
Kuten monet muutkin pahanlaatuiset kasvaimet, haimasyöpä kehittyy useiden mutaatioiden kautta invasiiviseksi karsinoomaksi. Haiman duktaalisen adenokarsinooman etenemismallin kuvasi Hruban (2000) kollegoineen (kuva 5). Onkogeeni K-ras:n aktivoivan mutaation osoitti Almoguera ym. (1988) jo vuosikymmen aikaisemmin. Tuon jälkeen haimasyöpä on noussut genetiikaltaan yhdeksi eniten tutkituksi syöväksi. Jones ym. (2008) analysoivat 24 haimasyöpäkasvaimen genomit ja löysivät mutaatioita yli 1 300:sta geenistä. Keskimäärin yhdessä kasvaimessa on todettavissa mutaatio 63:ssa geenissä. Näistä useimmat (63–100 %) osuvat keskeisiin solun kasvua ja jakautumista sääteleviin signaalireitteihin.
Tämänhetkisen tiedon mukaan haiman adenokarsinooma saa tavallisimmin alkunsa haimatiehyen epiteelistä, jossa premalignien välivaiheiden (PanIN 1–3) ja keskeisten geenimutaatioiden kautta kehittyy invasoimiskykyinen adenokarsinooma (kuva 5) (Hruban ym. 2000). Keskeisten geenien mutaatiot assosioituvat tiehytepiteelissä nähtävään kasvuhäiriön asteeseen. Syöpägeeni K-ras:n mutaatio voidaan todeta yli 90 %:ssa haiman duktaalisista adenokarsinoomista (Ryan ym. 2014). Mutaation seurauksena aktivoitunut K-ras aktivoi edelleen useampia solun signaalireittejä, jotka vaikuttavat solun kasvuun.
Tuumorisupressori- eli kasvunrajoitegeenien inaktivoivat mutaatiot (CDKN2A/p16, p53, SMAD4) yleistyvät tyypin 2 ja 3 panIN -muutoksissa. CDKN2A-geeni, joka tuottaa solusykliä säätelevää p16-proteiinia, on vaurioitunut noin 83–96 %:ssa adenokarsinoomista, p53-geenin mutaatiota todetaan vastaavasti noin 83 %:ssa kasvaimista (Yabar ym. 2016). Lieväasteisia PanIN-1 -muutoksia esiintyy jopa 50 %:lla yli 65-vuotiaista (Cubilla ja Fitzgerald 1976, Matthaei ym. 2011 mukaan). Kehitys syöväksi PanIN-1 -vaiheesta on matemaattisen mallin mukaan arvioitu kestävän noin 11,7 vuotta.
Tämän jälkeen metastasointiin kykenevän kasvaimen subkloonin kehittymiseen kuluu noin 6,8 vuotta, minkä jälkeen potilaan elinajan odote on vielä 2,7 vuotta (Iacobuzio-Donahue 2012). PanIN-muutosten kautta kehittyvät adenokarsinoomat ovat tavallisimpia ja ne saavat alkunsa usein läpimitaltaan alle 5 mm:n haimatiehyeiden seinämistä. Niiden varhainen tunnistaminen onkin haasteellista. Mikäli varhaiseen tunnistamiseen löydettäisiin keino, niin haiman adenokarsinooman hoitaminen parantavasti olisi todennäköisempää kuin nykyään.
KUVA 5. Haiman duktaalisen adenokarsinooman etenemismalli normaalista epiteelistä PanIN-muutosten kautta invasiiviseksi syöväksi. Mukana keskeiset geenimuutokset.
(PanIN = pancreatic intraepithelial neoplasia) (Hruban ym. 2000).
Adenokarsinooma voi saada alkunsa myös haiman kystisistä kasvaimista. Intraduktaalinen papillaarinen musinoottinen neoplasia (IPMN) on radiologisesti todettavissa noin 2 %:lla aikuisista (10 %:lla yli 70-vuotiailla) (Ryan ym. 2014). IPMN-muutos malignisoituu noin 25 %:lla potilaista. Haimatiehyen päähaaran kasvaimilla on sivuhaarasta lähtöisin oleviin kasvaimiin verrattuna suurempi taipumus muuttua pahanlaatuisiksi. Myös IPMN-muutoksiin liittyy geenimutaatioita (kuva 6).
Harvinaisin adenokarsinoomaksi mahdollisesti muuttuva kystinen kasvain on musinoosi kystadenooma (MCN), joita esiintyy haimassa noin puolet vähemmän kuin IPMN-muutoksia (Matthaei ym. 2011). Kasvain ei edellä mainituista poiketen ole selkeästi yhteydessä haiman tiehytverkostoon. Adenokarsinoomaan johtavat muutokset tapahtuvat kasvaimen kystaonteloa peittävässä epiteelissä. Arviolta noin kolmannes tämän tyypin kasvaimista muuttuu pahanlaatuisiksi.
KUVA 6. Tavallisimmat haiman duktaalisessa adenokarsinoomassa ja intraduktaalisessa papillaarisessa musinoottisessa kasvaimessa havaittavat onkogeenien (vihreä) ja kasvunrajoitegeenien (punainen) mutaatio-osuudet (Ryan ym. 2014).
2.4 Haimasyövän oireet ja diagnostiikka 2.4.1 Oireet
Tyypillisimpiä haimasyövän oireita ovat laihtuminen (89 %), ylävatsakipu (78 %), keltaisuus eli ikterus (54 %) ja selkäkipu (27 %)(Amin ja DiMaio 2016, Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013). Syövän alkuvaiheessa oireet voivat olla hyvin epämääräisiä ja tyypillisemmät oireet ilmenevät vasta myöhemmässä vaiheessa. 66–75 %:lla potilaista kehittyy klassinen obstruktiivisen ikteruksen oirekuva: keltaisuus, kutina, vaaleat ulosteet ja tumma virtsa. Oireet ovat riippuvaisia kasvaimen sijainnista: haiman pään karsinoomissa keltaisuus on kolme kertaa yleisempää kuin rungon tai hännän kasvaimissa, joissa ikterus on usein levinneisyyden seurauksena ilmenevä myöhäisoire. Pohjukaissuolinystyn alueella esiintyvien kasvainten (periampullaarikasvainten) yhteydessä ikterus on yleisin varhaisvaiheen oire. Vastaavasti ylävatsakipu on yleisempää haiman rungon ja hännän
kasvaimissa. Potilailla voi esiintyä myös yleisoireina väsymystä ja voimattomuutta (86 %), huonovointisuutta, oksentelua ja ripulointia. Diabetes todetaan noin 30 %:lla haimasyövän yhteydessä, sokeriaineenvaihdunnan häiriö jonkinasteisena jopa 80 %:lla. Akuutti haimatulehdus ilman alkoholin runsasta käyttöä tai sappikivitautia voi olla haimasyövän ensioire. Myös sappikivitauti on periampullaarisyövän yhteydessä yleinen (20 %).
Haimasyövän tavallisin, joskin harvinainen paraneoplastinen ilmiö on toistuvat pinnalliset laskimotulehdukset.
2.4.2 Diagnostiikka
Radikaalileikkaukseen diagnoosivaiheessa on edellytyksiä vain 10–15 %:ssa haiman duktaalisista adenokarsinoomista (Roberts ym. 2013). Potilaista noin 85 % seuraa oireitaan noin kuusi kuukautta ennen tutkimuksiin hakeutumista, ja toisaalta noin 70 % potilaista on ollut syöpädiagnoosia edeltävän vuoden aikana erilaisissa tutkimuksissa erityisesti sappitieoireiden vuoksi. Tämä kertoo ongelmista, joita haimasyövän varhaiseen toteamiseen liittyy.
Suomen Syöpärekisterin tilaston mukaan vuosina 2010–2014 ilmoitetuista haimasyöpätapauksista 4,6 % oli paikallisia, 1,2 % paikallisesti edenneitä (viereisiin kudoksiin kasvavia) ja 3,9 % alueellisiin imusolmukkeisiin levinneitä. Kauemmaksi metastasoituneita ja viereisiin kudoksiin kasvaneita oli 50 % kasvaimista, muutoin levinneitä ilman tarkempaa levinneisyystietoa oli 11,8 %. Levinneisyystietoa ei ollut käytettävissä 28,4 %:ssa tapauksista.
Kliinisessä tutkimuksessa (status) voidaan potilaalla havaita ihon ja silmien kovakalvon keltaisuutta, sekä mahdollisia raapimajälkiä kutinan vuoksi (Wolfgang ym. 2013). Vatsan alueen tunnustelussa voidaan tuntea suurentunut maksa (80 %), palpoituva sappirakko (Courvoisierin oire), sekä suurentuneita imusolmukkeita taudin levinneessä vaiheessa erityisesti vasemmassa soliskuopassa ja navan ympärillä vatsalla. Askitesta on noin 20
%:lla potilaista. Myös tuseerauksessa voidaan havaita lantioon levinneet etäpesäkkeet.
Haimasyövän diagnosoimiseksi tällä hetkellä käytössä olevat laboratoriotutkimukset ovat epäspesifejä. Perusverenkuvassa voidaan todeta anemia ja verensokeri voi edellä mainitun mukaisesti olla koholla. Potilailla, joilla on sappiteiden ahtautumisesta johtuva obstruktiivinen ikterus, voidaan todeta seerumin bilirubiiniarvon ja alkalisen
fosfataasipitoisuuden nousua. Myös maksan transaminaasiarvoissa ja glutamyylitransferaasin pitoisuudessa todetaan usein lievää tai kohtalaista nousua.
Pitkittyneessä sappiteiden obstruktiossa potilaalle voi kehittyä veren hyytymishäiriö (koagulopatia) K-vitamiinin heikentyneen imeytymisen vuoksi. Perinteisistä kasvainmerkkiaineista CEA ja AFP eivät sovellu haimasyöpädiagnostiikkaan.
Käyttökelpoisin merkkiaine tällä hetkellä on CA 19-9. Tämän pitoisuus kuitenkin nousee myös monissa haiman, maksan ja sappiteiden hyvänlaatuisissa sairauksissa, joten se ei ole riittävän spesifi ja herkkä käytettäväksi haimasyövän seulonnassa väestötasolla. CA 19-9-kasvainmerkkiainetta voidaan kuitenkin käyttää taudin etenemisen seurannassa, sekä leikkauksenjälkeisessä seurannassa uusimisen toteamiseksi. Leikkauksen jälkeen sädehoidetuilla potilailla CA 19-9-pitoisuus näyttäisi olevan myös itsenäinen ennustetta selittävä tekijä (Berger ym. 2008, Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013, Amin ja DiMaio 2016).
Haimasyövän diagnostiikassa kuvantamistutkimuksina käytetään ylävatsan ultraäänitutkimusta, endoskooppista ultraäänitutkimusta (EUS), tietokonetomografiaa (TT), magneettikuvausta (MRI) joko ilman tai yhdistettynä magneettikolangiopankreatografiaan (MRCP), endoskooppista retrogradista kolangiopankreatografiaa (ERCP), perkutaanista transhepaattista kolangiografiaa (PTC) sekä positroniemissiotomografiaa (Wolfgang ym. 2013). Jälkimmäistä on käytetty dynaamiseen TT-kuvaukseen yhdistettynä haiman endokriinisten kasvainten diagnostiikassa ja levinneisyyden arvioinnissa. Myös angiografiaa on poikkeustilanteissa käytetty endokriinisen haimasyövän diagnostiikassa. Taulukossa 7 on vertailtu muutamien käytössä olevien tutkimusten keskimääräistä sensitiivisyyttä ja spesifisyyttä haimasyöpädiagnostiikassa (Roberts ym. 2013).
Ylävatsan ultraäänitutkimus on yleisesti käytössä ensisijaisena tutkimusmenetelmänä ikteerisellä potilaalla. Sillä voidaan melko luotettavasti todeta sappikivet, sappirakon tulehdus ja laajentuneet intra- ja ekstrahepaattiset sappitiet mikä viittaa periampullarialueen sappiteitä tukkivaan prosessiin, esimerkiksi kasvaimeen.
Halkaisijaltaan yli 2 cm:n haimakasvaimet voidaan nähdä ultraäänitutkimuksella, mutta varmuudella haiman kasvainta ei ultraäänitutkimuksella saada poissuljettua.
Kaikutähystyksessä (endoskooppinen ultraäänitutkimus, EUS) tehdään tähystyksen yhteydessä ultraäänitutkimus. Tuossa pohjukaissuolen kautta voidaan ultraäänellä saada tietoa ampullan, haiman pään ja hakalisäkkeen alueelta. Mahalaukun kautta ultraäänellä
voidaan tutkia haiman runkoa ja häntää. Tutkimuksen yhteydessä voidaan ottaa epäilyttävästä pesäkkeestä ohutneulanäyte (Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013).
Korkean syöpäriskin oireettomien potilaiden seulontatutkimuksessa Canto ym. (2012) havaitsivat että kaikutähystys oli tietokonetomografiaa ja magneettikuvausta tarkempi menetelmä havaitsemaan haiman muutokset.
TAULUKKO 7. Eri tutkimusten keskimääräinen sensitiivisyys ja spesifisyys haimasyöpädiagnostiikassa (Roberts ym. 2013).
Tutkimus Sensitiivisyys (%) Spesifisyys (%)
Kaikututkimus 82 84
Tietokonetomografia 90 95
ERCP 86 90
CA 19-9 määritys 80 80
Haimakasvainten diagnostiikan perusmenetelmä on tietokonetomografiatutkimus (Wolfgang ym. 2013). TT:lla voidaan erottaa halkaisijaltaan 10–15 mm:n kasvaimet, haiman rungon ja hännän alueelta mahdollisesti pienemmätkin muutokset.
Tietokonetomografialla saadaan usein tarkka käsitys kasvaimen koosta, sen mahdollisesta invaasiosta läheisiin verisuoniin (porttilaskimo, ylempi suolilieve- ja pernalaskimo, ylempi suolilievevaltimo ja sisusvaltimorunko), paikallisesta leviämisestä imusolmukkeisiin ja vatsaontelon elimiin, kuten maksaan. TT:lla on myös keskeinen rooli kasvaimen levinneisyysmäärityksessä ja hoitolinjan valinnassa. Tietokonetomografialla voidaan melko luotettavasti (90–100 %) todeta kasvaimet, jotka eivät enää ole leikkauksella hoidettavissa (Callery ym. 2009). Poistokelpoisuuden arviointi on hieman epätarkempaa (76–90 %), mikä voi johtaa turhiin vatsaontelon avauksiin. Vatsaontelon tähystystä voidaan käyttää levinneisyystutkimuksissa oikean hoitolinjan valitsemiseksi.
Magneettikuvaus antaa yleensä epätarkemman kuvan haimasta verrattuna TT-tutkimukseen (Roberts ym. 2013). Mikäli TT-tutkimuksessa ei ole havaittu selkeää ekstrahepaattista kolestaasia selittävää löydöstä, saadaan magneettikolangiopankreatografialla (MRCP) mahdollisesti tarkempi selvyys aiheuttajasta.
MRCP on käyttökelpoinen menetelmä, ellei kudosnäyte tai endoskooppinen toimenpide ole välttämätön.
Sappi- ja haimateiden röntgentutkimuksessa (endoskooppinen retrogradinen kolangiopankreatografia, ERCP) varjoaine ruiskutetaan tähystyksen (endoskopia) yhteydessä sapenjohtimen ja haimatiehyen laskukohdasta sappiteiden tutkimiseksi (Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013). Endoskopia on paras tutkimus Vaterin papillin ja periampullaarialueen pienen syövän toteamiseksi. Toimenpiteen yhteydessä voidaan myös ottaa epäilyttävältä alueelta harjasolunäytteet, sekä sopivissa tilanteissa poistaa kiviä sfinkterotomian jälkeen. Samassa yhteydessä sappiteiden tukos voidaan laukaista viemällä itsestään laajeneva stentti tai muoviputki Vaterin papillin kautta sapenjohtimeen. Tätä käytetään myös palliatiivisessa hoidossa oireita lievittämään. ERCP-tutkimus on usein tarpeen, kun tietokonetomografialla tai magneettikuvauksessa ei ole löydetty haima- tai sappitiehyen tukoksen aiheuttavaa syytä. Invasiivisuutensa vuoksi perkutaanista transhepaattista kolangiografiaa käytetään harvoin, mutta se voi olla tarpeen mikäli ERCP-tutkimus ei ole onnistunut, tai aikaisemmat toimenpiteet tämän estävät. Tutkimuksessa voidaan asentaa sappiteihin sekä ulkoinen, että sisäinen laskuputki.
Suomen syöpärekisteriin vuosina 2010–2014 ilmoitettujen haimasyöpätapausten diagnoosin tekotavoiksi ilmoitettiin seuraavat: histologia (54,4 %), sytologia (10,7 %), koneelliset tutkimukset tai leikkaus (18,4) ja kliininen tutkimus (4,0). Tuntemattomaksi diagnosointitapa jäi 12,6 %:ssa tapauksista.
2.5 Yleistä haimasyövän hoidosta
Niille potilaille, joilla levinneisyysselvityksissä tauti on paikallinen harkitaan operatiivista hoitoa, jos potilaan yleiskunto sen kestää (Roberts ym. 2013). Radikaalileikkaukseen on edellytyksiä vain 10–15 %:ssa haiman duktaalisista adenokarsinoomista, mutta 70–
85 %:ssa periampullaarisyövistä. Jopa 95 % ampullaan rajoittuvista syöpäkasvaimista on kirurgisesti poistettavissa. Radikaalia leikkausta täydentävinä liitännäishoitoina käytetään postoperatiivista solunsalpaajahoitoa ja kemosädehoitoa, sekä preoperatiivista kemosädehoitoa. Inoperaabelin, ei leikattavissa olevan, haimasyövän hoitona käytetään solunsalpaajahoitoa.
Haimasyövän hoitostrategia riippuu syövän levinneisyysasteluokituksesta.
Levinneisyysasteluokituksia on olemassa useampia (esim. UICC 2009, AJCC 2010), joista UICC:n TNM- ja levinneisyysasteluokitus on esitetty taulukossa 8. Periampullaarisen
syövän T-luokitus poikkeaa hieman varsinaisen haimasyövän luokituksesta (Roberts ym.
2013).
TAULUKKO 8. Haimasyövän TNM-luokitus (UICC 2009, Roberts ym. 2013 mukaan).
Primaarikasvain TX Primaarikasvainta ei pystytä luokittelemaan T0 Ei viitteitä primaarikasvaimesta
Tis Carcinoma in situ
Levinneisyysasteluokitus T1 Kasvain rajoittunut haimaan, läpimitta ≤ 2 cm T2 Kasvain rajoittunut haimaan, läpimitta > 2 cm T3 Kasvain tunkeutuu haiman ulkopuolisiin
lähikudoksiin muttei keliakarunkoon1 eikä mesenterica superior –valtimoon2
T4 Kasvain tunkeutuu keliakarunkoon tai mesenterica superior –valtimoon Alueelliset imusolmukkeet NX Imusolmukkeiden tilaa ei pystytä
selvittämään
N0 Ei kasvainkudosta alueellisissa imusolmukkeissa
N1 Kasvainkudosta alueellisissa imusolmukkeissa
Etäpesäkkeet M0 Ei etäpesäkkeitä kauempana
M1 Etäpesäkkeitä kauempana Levinneisyysasteluokitus Aste 0 TisN0M0
Aste IA T1N0M0 Aste IB T2N0M0 Aste IIA T3N0M0 Aste IIB T1–3N1M0 Aste III T4N0–1M0 Aste IV T1–4N0–1M1
1Sisusvaltimorunko, 2ylempi suolilievevaltimo
Ellei kasvaimen radikaalipoisto ole mahdollista voidaan potilaan oireita helpottaa palliatiivisilla toimenpiteillä joko operatiivisesti sappiteiden ohitusleikkauksella (sappitiehyt-tyhjäsuoliliitos) tai tähystystutkimuksen yhteydessä sappiteiden stenttauksella sappitietukoksen laukaisemiseksi (Wolfgang ym. 2013). Sappiteiden tukoksesta aiheutuvaa
sappistaasia voidaan hoitaa myös ihon ja maksan läpi maksansisäisiin sappiteihin vietävällä katetrilla tai stentillä. Kasvain voi myös aiheuttaa pohjukaissuolen ahtautumista, jonka operatiivisena hoitona voidaan tehdä maha-tyhjäsuoliliitos. Leikkaukseen sopimattomalle potilaalle voidaan tähystystutkimuksessa asentaa suolen laajentava stentti.
Haimasyöpäpotilaan kivun hoidossa on saavutettu merkittävä kivunlievitys aiheuttamalla keliakussalpaus injisoimalla 50 %:sta etanolia splanknikusalueelle (iso ja pieni sisälmyshermo) sisusvaltimohermosolmuihin. Toimenpide voidaan nykytekniikalla suorittaa ultraääni- tai tietokonetomografiaohjauksessa. Myös sädehoitoa on tähän tarkoitukseen käytetty kivunlievityksessä.
2.6 Leikkaushoito
Leikkaushoito on ainoa mahdollisuus haimasyövän parantavaan hoitoon ja sillä saavutetaan parempi 5-vuotisennuste verrattuna muihin hoitovaihtoehtoihin (ks. kappale 2.10).
2.6.1 Leikkaushoidon indikaatiot
Yhdysvaltalaisen asiantuntijaryhmän (Callery ym. 2009) konsensuslausuman mukaan kasvain jaotellaan poistokelpoiseksi (resectable), preoperatiivisen eli leikkausta edeltävän neoadjuvanttihoidon jälkeen poistokelpoiseksi (borderline resectable) ja leikkaushoidon ulkopuolella olevaksi (unresectable) seuraavasti:
Yhdysvaltalaisen asiantuntijaryhmän (Callery ym. 2009) konsensuslausuman mukaan kasvain jaotellaan poistokelpoiseksi (resectable), preoperatiivisen eli leikkausta edeltävän neoadjuvanttihoidon jälkeen poistokelpoiseksi (borderline resectable) ja leikkaushoidon ulkopuolella olevaksi (unresectable) seuraavasti: