2. KIRJALLISUUSKATSAUS
2.7. Leikkaushoidon komplikaatiot
2.7.2. Leikkauksen jälkeinen haimafisteli
liitoksesta suhteellisen epästabiilin. Pehmeä, terve haimakudos ja normaali haimatiehyen
läpimitta ovatkin POPF:n riskitekijöitä, kun taas kiinteä, fibroottinen rauhaskudos ja laajentunut haimatiehyt mahdollistavat paremman ompelutuloksen (Kapoor 2016). Muita havaittuja haimafistelin riskitekijöitä ovat ikä (> 70 vuotta), miessukupuoli, huono ravitsemustila (S-Alb < 4 g/dl), lihavuus, toimenpiteen kesto, leikkauksen aikainen runsas (> 1000 ml) verenvuoto ja toimenpiteen aikainen hypotensio. Myös haimakudoksen rasvoittumisen on todettu olevan yhteydessä korkeampaan POPF:n riskiin (Mathur ym.
2007).
Väitöskirjassaan Laaninen (2016) raportoi haiman katkaisupinnan asinaarisolujen suhteellisen määrän olevan yhteydessä lisääntyneeseen komplikaatioriskiin. Potilaista, joilla asinaarisolujen suhteellisen osuus oli yli 40 % leikepinnan pinta-alasta, 92 %:lla ilmaantui jokin leikkauksen jälkeinen komplikaatio. Kun asinaarisolujen suhteellinen osuus oli alle 40 %, komplikaatioiden esiintyvyys oli merkittävästi vähäisempi (32 %, p<0.001). Leikepinnan fibrotisoitumisen (> 60 % leikepinnan pinta-alasta) havaittiin vastaavasti liittyvän pienempään komplikaatioriskiin. Korkeamman riskin ryhmässä haimafisteli kehittyi 17 %:lle leikatuista, kun taas matalan riskin ryhmässä haimafisteleitä ei esiintynyt ollenkaan. Asinussolujen suuren määrän havaittiin olevan yhteydessä haiman leikkauksen jälkeiseen tulehdukseen tulehdusreaktion voimistuessa huomattavasti neljän tunnin aikana haiman katkaisun jälkeen. Vastaavan suuruista tulehdusreaktiota ei todettu sidekudospitoisessa haimassa. Riskipotilaille annetun hydrokortisonihoidon havaittiin vähentävän merkittäviä komplikaatioita lumelääkkeeseen verrattuna (18 vs. 41 %, p<0.05).
Haima-tyhjäsuoliliitoksen vuodossa haiman entsyymit aiheuttavat tulehdustilan ja kuolion haimaa ympäröivässä kudoksessa ja vatsaontelossa, mistä voi edelleen olla seurauksena vatsaontelon sisäinen verenvuoto, märkäpesäkkeen muodostuminen, hidastunut mahalaukun tyhjeneminen, sekä haavakomplikaatiot (Kapoor 2016, Laaninen 2016).
Seurauksena voi edelleen olla systeeminen sepsis ja monielinvaurio.
Kansainvälisen määritelmän (ISGPF, International study group of pancreatic fistulas) mukaan haimafistelistä on kyse silloin, kun liitoskohdan alueelle leikkauksen yhteydessä jätetyn dreenin eritteestä mitattu amylaasipitoisuus on yli kolme kertaa suurempi kuin seerumin amylaasin viitealueen yläraja kolme päivää toimenpiteen jälkeen (Bassi ym.
2005). Haimafistelin vaikeusaste luokitellaan kolmiportaisesti (taulukko 12).
Tuoreen päivityksen mukaan luokka A on nimetty ”biokemialliseksi vuodoksi” (Bassi ym.
2017). Luokkaan B kuuluvat fistelit joihin liittyy pitkittyvä (> 3 viikkoa) dreneeraustarve,
perkutaaninen tai endoskooppinen kanavointi, angiografinen toimenpide vuotokomplikaation vuoksi, tai fistelit joihin liittyy merkkejä tulehduksesta. Tätä vakavammat fistelikomplikaatiot kuuluvat luokkaan C (reoperaatio, kuolema, elinvaurio).
TAULUKKO 12. Leikkauksen jälkeisen haimafistelin luokittelu ISGPF:n mukaan (Bassi ym. 2005).
Luokka A B C
Potilaan yleistila hyvä usein hyvä Heikko
Spesifi hoitokeinoa ei kyllä/ei Kyllä
UÄ/TT-löydös ei ei/kyllä Kyllä
Pitkittyvä dreneeraus (> 3 viikkoa)
ei usein kyllä Kyllä
Reoperaatio ei Ei Kyllä
Kuolema ei Ei mahdollinen
Merkkejä tulehduksesta ei Kyllä Kyllä
Sepsis ei Ei Kyllä
Uusintakäynti sairaalassa ei kyllä/ei kyllä/ei
aOsittainen tai täysin parenteraalinen ravitsemus, antibioottihoito,somatostatiini analogi ja/tai dreneeraus
Haiman pään poistoleikkauksen komplikaationa POPF ilmenee noin 12–15 % potilaista ja haiman hännän poistoleikkauksessa 10–30 % potilaista (Yeo ym. 1997, Cameron ym.
2006, Lermite ym. 2013). Laajassa meta-analyysissä Pedrazzoli (2017) havaitsi luokan A ja B haimafisteleitä esiintyvän 0–20 %:lla ja luokan C 0–9 %:lla leikatuista potilaista.
Haimafisteleiden aiheuttama leikkauksen jälkeinen kuolleisuus on keskimäärin 1 %, mutta luokan C komplikaatiossa jopa 25,7 %.
Haimafistelin hoidossa olennaista on varhainen tunnistaminen. Varhaisia merkkejä voivat olla sydämen tiheälyntisyys, tihentynyt hengitystaajuus ja veren happisaturaation lasku (Kapoor 2016). Suolistoon liittyvinä oireina voivat olla vatsan aristus, suoliäänten hiljeneminen ja peroraalisen ravitsemuksen huono sieto. Luokan A haimafisteleiden hoitoon riittää usein dreneeraus, vakavampien komplikaatioiden hoitoon tarvitaan lisäksi suonensisisäistä antibioottihoitoa ja osittaista tai täydellistä parenteraalista ravitsemusta (Kukar ja Hochwald 2016). Uusintaleikkaus on tarpeen kun vatsaontelon sisäisiin nestekertymiin ei päästä käsiksi ihon lävitse asennettavalla dreenillä ja potilasta uhkaa
vatsakalvontulehdus, tai haimafistelin seurauksena syntynyttä verenvuotoa ei voida hoitaa suonensisäisin toimenpitein (Lermite ym. 2013).
Hoidossa on käytetty somatostatiinin kaltaisia yhdisteitä eli analogeja. Somatostatiini ja sen kaltaiset yhdisteet vähentävät haiman, mahalaukun ja suoliston eritystoimintaa ja tämän vuoksi ne teoriassa voisivat nopeauttaa haimafistelien paranemista (Kukar ja Hochwald 2016). Meta-analyysissään Gans kollegoineen (2012) havaitsivat ettei somatostatiinin tai sen analogien (okreotidi, lanreotidi) käyttö johtanut fistelien nopeampaan sulkeutumiseen. Äskettäin Allen ym. (2014) havaitsivat, että pasireotidi vähensi leikkauksen jälkeisten haimafisteleiden syntyä niin haiman pään poistoleikkauksissa kuin haiman hännän poistoissa, kun hoito aloitettiin leikkauspäivänä ja jatkettiin seitsemän päivän ajan.
Haiman liitostekniikoita verrattaessa äskettäin julkaistussa meta-analyysissä havaittiin, että liittämällä haima mahalaukkuun voitaisiin vähentää leikkauksen jälkeisten haimafisteleiden syntymistä haima-tyhjäsuoliliitoksiin verrattuna (Menahem ym. 2015).
Komplikaatioiden vähentämiseksi on myös kehitetty liitostekniikoita, joissa haimakudokseen ei tehdä ompeleita (Nordback ym. 2008, Laaninen 2016 mukaan) tai pankreatikojejunostomia tehdään papillamaisella liitoksella (Xu ym. 2015). Haima-tyhjäsuoliliitoksissa käytettävät fibriinivalmisteet (fibriiniliima tai -paikka) eivät meta-analyysin perusteella vähennä haimafisteleiden esiintyvyyttä (Cheng ym. 2016).
Haimafistelin potilaskohtaisen riskin arvioimiseksi on kehitetty useampia malleja (Vallance ym. 2015).
2.7.3 Viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen (DGE, Delayed gastric emptying)
Kansainvälisen määritelmän (ISGPS, International study group of pancreatic surgery) mukaan viivästyneen mahalaukun tyhjenemisen vakavuusaste jaetaan kolmeen luokkaan riippuen nenä-mahaletkun tarpeesta, kiinteän ravitsemuksen sietokyvystä, oksentelusta ja suoliston liikettä parantavien lääkkeiden (prokineettien) tarpeesta (taulukko 13) (Wente ym. 2007b). Luokan A komplikaatiolla ei tavallisesti ole merkittäviä kliinisiä seuraamuksia. Luokan B komplikaatio pidentää hoitoaikaa ja vaikuttaa elämänlaatua heikentävästi. Luokan C tasoinen komplikaatio pidentää sairaalahoidon tarvetta, aiheuttaa huomattavaa elämänlaadun heikkenemistä ja on yhteydessä muihin komplikaatioihin.
Potilas tarvitsee myös ravitsemuksellista tukea. Mekaanisen syyn poissulkemiseksi ja
maha-tyhjäsuoli -tai pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen vuotamattomuuden varmistamiseksi tulee tehdä joko tähystystutkimus tai ruoansulatuskanavan yläosan varjoainekuvaus.
DGE on tavallisin haiman pään poistoleikkauksen komplikaatio ja sen esiintyvyys on 15–
19 %, tulkintatavasta riippuen jopa 57 % (Yeo ym. 1997, Cameron ym. 2006, Winter ym.
2006, Wente ym. 2007b). Mahalaukun viivästyneen tyhjenemisen syiksi on ehdotettu useampia tekijöitä, kuten vagushermon vauriota, motiliinin erityksen vähenemistä, haiman poiston jälkeistä tulehdusreaktiota ja pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen kiertymistä ja angulaatiota (Lermite ym. 2013). Meta-analyysissään Qu kollegoineen (2013) havaitsivat DGE:n kliinisiksi riskitekijöiksi leikkausta edeltäneen diabeteksen, haimafistelin kehittymisen ja leikkauksen jälkeiset muut komplikaatiot. Tämän vuoksi viivästynyttä mahalaukun tyhjenemistä voidaan pitää muun vatsaontelon sisäisen komplikaation oireena, jonka syy tulee herkästi selvittää.
TAULUKKO 13. ISGPS:n määritelmän mukainen viivästyneen mahalaukun tyhjenemisen haitta-aste luokittelu (Wente ym. 2007b).
Luokka Nenä-malaletkun tarve Peroraalisen ravitsemuksen
Pyloruksen säästävässä toimenpiteessä antekoliseen rekonstruktiotekniikkaan (paksusuolen etupuolelle tehtävä pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitos) vaikuttaisi liittyvän vähäisempi DGE:n riski (Hanna ym. 2016a). Tuoreen Cochrane-katsauksen perusteella klassiseen Whipplen toimenpiteeseen näyttäisi liittyvän vähäisempi DGE:n riski verrattuna pyloruksen säästävään toimenpiteeseen (Hüttner ym. 2016). Vastaavasti meta-analyysissään Hanna kollegoineen (2016b) havaitsivat että subtotaaliseen mahalaukun säästävään toimenpiteeseen liittyi pienempi DGE:n riski kuin pyloruksen säästävään toimenpiteeseen.
Katsauksessa ei havaittu eroa klassisen Whipplen toimenpiteen ja pyloruksen säästävän toimenpiteen välillä DGE:n esiintyvyydessä.
Useimmiten DGE menee ohitse ilman toimenpiteitä. Mahalaukun venytystä ja potilaan oksentelua voidaan lievittää nenä-mahaletkulla (Lermite 2013). Suoliston liikettä lisääviä lääkeaineita, kuten erytromysiini ja metoklopramidi, voidaan myös tarvita. Viivästyneen mahalaukun tyhjenemisen vuoksi potilas voi tarvita myös ravitsemuksellista tukea enteraalisesti (nenästä tyhjäsuoleen johtavan letkun tai tyhjäsuoliavanteen kautta) tai parenteraalisesti. Kirurgisena toimenpiteenä voidaan tehdä konversiona Roux-en-Y-anastomoosi (Kapoor 2016).
2.7.4 Muut leikkauksen jälkeiset komplikaatiot
Sappi-tyhjäsuoliliitoksen vuotoja esiintyy noin 1–2 %:lla leikatuista (Kukar ja Hochwald 2016). Ensisijaisena hoitona on dreneeraus ja pitkittyvän vuodon ollessa kyseessä potilas voidaan jopa kotiuttaa dreenin kanssa. Toisinaan vuodon lopettamiseksi tarvitaan endoskooppinen tai perkutaaninen sappiteiden kanavointi. Uusintaleikkaus on harvoin tarpeen.
Maha-tyhjäsuoli- tai pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen vuoto on harvinainen haiman pään poistoleikkauksen komplikaatio. Winter kollegoineen (2008) havaitsivat tämän liitoksen vuotoja esiintyvän 0,14 %:lla leikatuista. Oireina potilailla oli voimakas vatsakipu, kuume ja veren valkosolujen runsaus (leukosytoosi). Mediaaniaika toimenpiteestä vuodon toteamiseen oli 10 vuorokautta. Yhtä potilasta lukuun ottamatta sauman vuoto johti uuteen toimenpiteeseen. Ommellun ja suolisaumalaitteella tehdyn gastro-/duodenojejunostomiasaumaan liittyvien komplikaatioiden esiintyvyydessä ei meta-analyysin perusteella ole eroa liitoksen vuotoon liittyen, vaikkakin suolisaumalaitteella tehtyyn saumaan liittyy lisääntynyt verenvuotoriski (Hajibandeh ym. 2017).
Vatsaontelon sisäisiä infektioita ja abskesseja esiintyy leikkauksen jälkeisenä komplikaationa noin 4–10 % (Yeo ym. 1997, Cameron ym. 2006, Winter ym. 2006, Crippa ym. 2012). Abskessit syntyvät useimmiten haimafistelin toissijaisena komplikaationa, harvemmin sappi-suoliitoksen tai pohjukaisuoli-tyhjäsuoliliitoksen seurauksena (Kukar ja Hochwald 2016). Tulehduspesäkkeet sijaitsevat usein oikealla maksan alapuoleisessa tai vasemmalla pallean alapuoleisessa tilassa. Abskessi hoidetaan mahdollisuuksien mukaan
perkutaanisella dreneerauksella ja antibioottihoidolla. Uusintaleikkausta tarvitaan harvemmin. Vatsaontelon sisäiset komplikaatiot pidentävät sairaalassaoloaikaa, mutta niiden on havaittu vaikuttavan myös ennusteeseen.
Leikkaushaavaan liittyviä komplikaatioita on raportoitu esiintyvän noin 12 % (He ym.
2014). Tavallisin komplikaatio on haavainfektio, jonka esiintyvyys on 8–11 % (Yeo ym.
1997, Winter ym. 2008, Cameron ja He 2015). Haavan avautumisia ja tyriä on raportoitu 0,4–3,8 % (Cameron ym. 2006, Kim ym. 2006, Han ym. 2010). Muita haiman pään poistoleikkaukseen liittyviä komplikaatioita on esitetty taulukossa 14.
TAULUKKO 14. Muita eri lähteissä raportoituja haiman pään poistoleikkaukseen liittyviä leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita.
Komplikaatio % Lähde
Imunestevuoto 1 Winter ym. 2006, Cameron ja He 2015
Mahahaava 1 Cameron ym. 2006
Akuutti munuaisten vajaatoiminta
0,5–4a Lyu ym. 2017
Haimatulehdus 2 Cameron ym. 2006
Keuhkokuume 2–3 Yeo ym. 1997, Cameron ja He 2015 Hengityslaitehoitoa vaatinut
komplikaatio
3 Lyu ym. 2017
Sappitietulehdus 2–5 Yeo ym. 1997, Winter ym. 2006
Sepsis 2–49a Winter ym 2008, Lyu ym. 2017
Sydänkomplikaatio 0,8–4 Winter ym. 2006, Cameron ja He 2014, Lyu ym. 2017
Tromboembolinen komplikaatio
3 Lyu ym. 2017
Uusi diabetes 2–7b Han ym. 2010, Nathan ym. 2009
aUusintaleikkauksen eri syistä vaatineilla potilailla
bHaiman hännän poistoleikkauksen jälkeen
Haiman pään poistoleikkauksen jälkeen tarvittavista uusintaleikkauksista on vähän systemaattisia julkaisuja. Reddy kollegoineen (2012) havaitsivat Intialaisessa aineistossaan
(520 haiman pään poistoleikkausta vuosina 1989–2010), että uusintaleikkaus oli tarpeen 18,9 %:lla potilaista. Varhaiseen uusintaleikkaukseen oli syynä verenvuotokomplikaatio (68 %), haima-suoliliitoksen vuoto (13 %), sappi-suoliliitoksen vuoto (3,8 %), pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen vuoto (5 %), suolitukos (1,2 %) ja muut syyt (9 %).
Vastaavasti John Hopkinsin sairaalassa yhden kirurgin toteuttamana (2000 haiman pään poistoleikkausta 1960-luvulta alkaen) uusintaleikkaus vaadittiin vain 3,5 %:lla potilaista (Cameron ja He 2015). Tavallisimmat syyt uusintaleikkaukselle olivat haavakomplikaatio (0,7 %), verenvuoto (0,7 %) ja haima-suoliliitoksen vuoto (0,6 %). Äskettäin julkaistussa Yhdysvaltalaisessa aineistossa (14 776 haimaleikkausta vuosina 2011–2014) todettiin uusintaleikkauksien olleen tarpeen seuraavasti (Lyu ym. 2017):
Pankreatektomia ja klassinen Whipplen toimenpide 6,2 % Mahanportin säästävä pankreatikoduodenektomia 5,4 % Haiman hännän poisto, pernan säästävä 3,2 %
Haiman hännän ja pernan poisto 2,3 %
Kasvaimen enukleaatio 2,2 %
Uusintaleikkaukselle altistavia leikkausta edeltäviä riskitekijöitä olivat miessukupuoli, keuhkoahtaumatauti, matalampi seerumin albumiinipitoisuus, korkeampi bilirubiinipitoisuus ja ASA-luokka ≥3.
Haiman pään poistoleikkauksen jälkeisessä toipumisvaiheessa sairaalahoidon tarve on yleistä. Kotiutumisen jälkeen varhaisen (≤ 30 päivää leikkauksesta) sairaalahoidon tarpeessa on noin viidennes potilaista (Kastenberg ym. 2013, Schneider ym. 2015).
Edelleen 7,5 % potilaista tarvitsi sairaalahoitoa myöhemmässä vaiheessa (31–90 päivää leikkauksesta). Tavallisimmat syyt sairaalahoitoon olivat ruoansulatukseen liittyvät ongelmat, haimafisteli ja vatsaontelon sisäinen tulehdus, sekä leikkaushaavan infektio (Kastenberg ym. 2013).
2.8 Haimasyövän leikkaushoitoa täydentävät liitännäishoidot
Nykyisen käytännön mukaan radikaalisti leikatun haimasyövän liitännäishoitona suositellaan solunsalpaajahoitoa puolen vuoden ajan (Roberts ym. 2013).
Liitännäishoidossa voidaan käyttää joko fluorourasiilia tai gemsitabiinia. ESPAC1
-tutkimuksessa fluorourasiililla saavutettiin kuuden kuukauden hoidolla merkittävä elinaikaetu pelkkään seurantaan verrattuna (mediaani elossaoloaika 19,7 vs. 14,0 kuukautta), absoluuttisen viisivuotisennusteen parantuessa 13 % (21 vs. 8 %) (Neoptolemos ym. 2001, Neoptolemos ym. 2004). Gemsitabiinin hyödyt liitännäishoitona osoitettiin CONKO-001 -tutkimuksessa, jossa gemsitabiinihoitoa saaneilla potilailla pelkkään seurantaan jääneisiin potilaisiin verrattuna taudin uusiminen viivästyi (13,4 vs.
6,9 kuukautta) ja keskimääräinen elossaoloaika oli pidempi (22,8 vs. 20,2 kuukautta) (Oettle ym. 2007). Myös viisivuotisennuste oli gemsitabiinia saaneilla kontrolliryhmään verrattuna parempi (22,5 vs. 11,5 %). ESPAC-3 -tutkimuksessa havaittiin gemsitabiini- ja fluorourasiilihoidon olevan teholtaan verrannolliset, joskin jälkimmäisellä todettiin enemmän vaikeita haittavaikutuksia (Neoptolemos ym. 2010). Gemsitabiinin ja kabesitabiinin yhdistelmähoitoa gemsitabiinihoitoon vertaavassa ESPAC-4 -tutkimuksessa havaittiin yhdistelmähoidolla saavutettavan parempi elinaikaetu (28,0 vs. 25,5 kuukautta) (Neoptolemos ym. 2017). Yhdysvalloissa on tämän tuloksen perusteella jo muutettu hoitosuositusta (Khorana ym. 2017). Radikaalin leikkaushoidon liitännäissolunsalpaajahoidoista on meneillään useampia tutkimuksia joissa verrataan yhdistelmähoitoja gemsitabiiniin (Silvestris ym. 2017).
Leikkauksen jälkeisestä kemosädehoidosta on saatu ristiriitaisia tuloksia. Edellä mainitussa ESPAC-1 -tutkimuksessa havaittiin elinajan mediaanin olevan solunsalpaajaa saaneilla pidempi kuin kemosädehoitoa saaneilla (20,1 vs. 15,9 kuukautta) (Neoptolemos ym. 2004).
Myöhemmin julkaistuissa rekisteritutkimuksissa on kuitenkin saatu näyttöä siitä että kemosädehoidettujen potilaiden elinaika olisi pidempi kuin pelkästään leikattujen potilaiden (Kooby ym. 2013). Kemosädehoidosta vaikuttaisi olevan hyötyä erityisesti potilailla, joilla todetaan luokitukseltaan pT3 tai pN1 syöpä ja R1-resektio (kasvain ulottuu 1 mm:n päähän katkaisulinjasta) (Rutter ym. 2015).
Myös leikkausta edeltävää solunsalpaajahoitoa ja kemosädehoitoa on käytetty potilaille, joille on suunniteltu radikaalileikkausta (Silvestris ym. 2016). Näiden neoadjuvanttihoitojen merkitys on tärkeä ainakin varhaisten mikrometastaasien hoidossa ja mahdollisesti R0-resektioiden lisääntymisessä hoidetuilla potilailla. Solusalpaajahoidolla ennen leikkausta on saavutettu elinaikaetua 1,9–4,7 kuukautta pelkkään leikkaukseen verrattuna. Neoadjuvanttihoidoista on meneillään useita randomoituja tutkimuksia.
Pienempien potilasaineistojen randomoiduissa prospektiivisissa tutkimuksissa ei ole saavutettu tilastollista eroa ennen leikkausta annetun kemosädehoidon ja pelkästään
leikkauksella hoidettujen potilaiden elossapysymiseen (Casadei ym. 2015, Golcher ym.
2015). Myöskään R0-resektioiden osuudessa ryhmien välillä ei ollut eroa. Toisaalta havaittiin, että ennen leikkausta annettu kemosädehoito ei lisännyt leikkauskomplikaatioiden esiintyvyyttä eikä kuolleisuutta.
2.9 Levinneen haimasyövän hoito
Paikallisesti levinneen ja etäpesäkkeitä lähettäneen haimasyövän hoidossa on käytetty solunsalpaajia joko yksinään tai erilaisina yhdistelminä, sekä sädehoitoa. Haimasyövän aiheuttamia oireita (kipu, sappitietukoksen aiheuttamat ongelmat, ruoansulatuskanavan tukokset ja haiman vajaatoiminnan oireet) voidaan hoitaa edellä kuvatuilla palliatiivisilla toimenpiteillä. Gemsitabiini on pitkään ollut perushoito levinneen haimasyövän solunsalpaajahoitona sen jälkeen kun sen osoitettiin olevan fluorourasiilia tehokkaampi lievittämään haimasyövän oireita ja pidentävän elossaoloaikaa (elinajan mediaani 5,6 vs.
4,4 kuukautta, 1vuotiselossaolo 18 % vs. 2 %) (Burris ym. 1997). ACCORD 11 -tutkimuksessa verrattiin gemsitabiinia FOLVIRINOX-solunsalpaajayhdistelmähoitoon (oksaliplatiini, irinotekaani, fluorourasiili ja levofolinaatti) levinnyttä haimasyöpää sairastavilla potilailla (Conroy ym. 2011). Yhdistelmähoidolla saavutettiin merkittävä keskimääräisen elinajan pidentyminen (11,1 vs. 6,8 kuukautta) ja aika taudin etenemiseen oli pidempi (6,4 vs. 3,3 kuukautta). Yhdistelmähoidolla oli kuitenkin enemmän haittavaikutuksia, minkä vuoksi FOLVIRINOX-hoitoa suositellaan lähinnä hyväkuntoisille potilaille.
Haimasyövän molekyylibiologisten ja geneettisten ominaisuuksien avautuminen on mahdollistanut uusien hoitomenenetelmien kehittämisen. Useampia biologisia lääkkeitä on tutkittu toistaiseksi vaatimattomin tuloksin, mutta edelleen uusia hoitomuotoja on kehitteillä (Neuzillet ym. 2015). Tyrosiinikinaasi-estäjä erlotinibin havaittiin gemsitabiiniin yhdistettynä pidentävän elinaikaa hieman enemmän kuin gemsitabiinin yksistään (6,24 vs. 5,91 kuukautta) (Moore ym. 2007).
2.10 Haimasyövän ennuste
Vaikka haimasyövän hoitoon on käytettävissä useita menetelmiä, on sen 5-vuotisennuste edelleen huono (kuva 11). Yhdysvaltalaisen aineiston mukaan ennuste nykyisellään on kuitenkin hieman parempi kuin vuosina 1975–77 (8.2 % vs 2.5 %) (Howlader ym. 2017).
Retrospektiivisessä katsauksessa Nordby ym. (2013) havaitsivat, että haiman duktaalisen adenokarsinooman leikkaushoidon jälkeen (n=164) sairaus uusi 88 %:lla (n=144) potilaista seuranta-aikana. Näistä 29 olivat oireettomia uusimisen toteamisen aikaan. Vastaavasti 115 potilaalla oli oireita, kuten vatsakipua, yleistilan laskua, selkäkipua, painon laskua, pahoinvointia ja ruokahaluttomuutta sekä ikterusta. Sairauden uusimisen mediaaniaika oli oireettomilla 12 kuukautta ja oireisilla potilailla 7 kuukautta. Tutkijat havaitsivat myös että uusimisen jälkeinen mediaanielinaika oli oireisilla 4 kuukautta ja oireettomilla 10 kuukautta. Uusimisen aikaan oireettomien potilaiden kokonaiselinaika (mediaani) haimasyövän diagnoosihetkestä oli 24,5 kuukautta oireettomilla ja 11 kuukautta oireisilla potilailla. Huonompaa sairauden ennustetta selittivät oireet uusimisvaiheessa, taudin uusiminen alle 12 kuukautta leikkauksesta ja liitännäishoidosta pidättäytyminen leikkauksen jälkeen. Oireisten potilaiden huonompaa ennustetta saattaa selittää kasvaimen aggressiivisempi kasvutapa.
KUVA 11. Suhteellinen 5-vuotiselossaolo (%) eri syöpätyypeittäin Yhdysvaltalaisen aineiston mukaan vuosina 2007–13 (Howlader ym. 2017).
Cameron ym. (2006) havaitsivat adenokarsinooman vuoksi haiman pään poistoleikattujen potilaiden ennusteen olevan riippuvainen taudin leviämisestä paikallisiin imusolmukkeisiin sekä leikkausmarginaalista. Keskimääräinen elossaolo viiden vuoden kuluttua leikkauksesta oli 18 %. Mikäli kasvain ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin, oli elossaolo 32 %. Vastaavasti potilailla joilla ei todettu paikallista imusolmuke-leviämistä ja leikkauksessa saavutettiin puhdas resektiomarginaali (R0), oli elossaolo 41 %. (kuva 12).
Elossaoloon leikkauksen jälkeen vaikuttavat myös kasvaimen koko ja kasvaimen histologinen erilaistumisaste eli gradus (Winter ym. 2006). Hyvin ja kohtalaisesti erilaistuneiden kasvaimien ennuste on parempi kuin huonosti erilaistuneiden. Vastaavasti potilaan ennuste on huonompi, mikäli kasvain on halkaisijaltaan kolme senttimetriä tai suurempi. Liitännäishoitojen vaikutusta elossaoloon käsiteltiin edellisessä kappaleessa.
A B
C D
KUVA 12. Suhteellinen elossaolo (kuukautta) haiman pään poistoleikkauksen jälkeen duktaalista adenokarsinoomaa sairastavilla potilailla A) koko aineistossa keskimäärin, B) leikkausmarginaalin suhteen negatiivisilla ja positiivisilla, C) imusolmuke-leviämisen suhteen negatiivisilla ja positiivisilla, sekä D) imusolmuke-leviämisen ja leikkausmarginaalin suhteen negatiivisilla potilailla (Cameron ym. 2006).
Haiman pään poistoleikkauksen komplikaatioiden vaikutusta ennusteeseen tutkiessaan van der Gaag ym. (2014) havaitsivat että mediaani elossapysymisaika haiman adenokarsinoomaan sairastuneilla oli onnistuneen poiston jälkeen 22 ( vaihteluväli 18–25) kuukautta ilman leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita ja vastaavasti 16 (vaihteluväli 13–
19) kuukautta mikäli potilaalle oli tullut merkittävä leikkauksen jälkeinen komplikaatio.
Komplikaatioilla oli vielä suurempi vaikutus ennusteeseen mikäli haimaresekaatista oli mikroskooppisesti todettavissa kasvainsoluja alle 1 mm:n etäisyydellä leikkauspinnasta (R1-resektio). Näillä potilailla elossapysymisaika oli ilman komplikaatioita 18,7 (vaihteluväli 15,0–22,5) kuukautta ja komplikaation tullen 9,7 (vaihteluväli 8,3–11,0) kuukautta. Komplikaatiot eivät vaikuttaneet periampullaarialueen adenokarsinooman
sairastaneiden elossapysymisaikaan. Tutkimuksessa tarkasteltiin 517 joko haiman, tai periampullaarialueen adenokarsinooman vuoksi haiman pään poistoleikkauksen läpikäyneen potilaan aineistoa. Tulos viittaa mahdollisuuteen, että leikkauksen jälkeiset komplikaatiot heikentävät potilaan immuunipuolustusta altistaen tämän nopeammin uusiutuvalle sairaudelle. Vatsaontelon sisäisten komplikaatioiden negatiivisen vaikutuksen elinajan ennusteeseen havaitsivat myös Crippa (2012) kollegoineen. Komplikaation saaneilla potilailla tautispesifi elossaoloaika (mediaani) oli 25 kuukautta, kun taas ilman komplikaatiota elossaoloaika oli 30,5 kuukautta. Syy pidempään elossaoloaikaan voi liittyä immunologisiin tekijöihin. Toisaalta komplikaation saaneilla potilailla liitännäishoitojen aloitus viivästyy tai niitä ei aloiteta ollenkaan (Le ym. 2017).
Selvittäessään tekijöitä, jotka vaikuttavat tavanomaista pidempään elossapysymiseen (elossaoloajan mediaani 91 kuukautta) haiman duktaaliseen adenokarsinoomaan sairastuneilla Dusch kollegoineen (2014) havaitsivat että parempaan ennusteeseen liittyivät matala CA 19-9-pitoisuus, R0-resektio, kasvaimen pienempi läpimitta ja parempi erilaistuneisuus, imusolmuke-leviämisen ja etäpesäkkeiden puuttuminen, sekä imusuoni- ja perineuraalisen leviämisen puuttuminen. Näillä potilailla ei ollut tarvetta myöskään leikkausta edeltävään sappiteiden kanavointiin stentillä, eikä punasolujen siirtoon.
Liitännäishoitona annetulla solunsalpaajahoidolla oli merkittävä vaikutus alkuvaiheen elossaoloon, mutta ei pitkäaikaiseen selviytymiseen.
Haiman IPMN-muutoksen poiston ennusteeseen vaikuttaa kasvaimen invaasio ympäröivään kudokseen leikkauksen ajankohtana. Viisivuotisennuste on yli 90 %, mikäli invaasiota ei ole todettavissa, kun taas invasiivisen karsinooman ollessa kyseessä 5-vuotiselossaolo on noin 50 %. MCN-muutoksen kohdalla ennuste on hyvin samanlainen (Matthaei ym 2011).
Jotta haimasyövän ennustetta voitaisiin parantaa, tulisi tauti ja sen potentiaalisesti pahanlaatuisiksi muuttuvat esiasteet (panIN, IPMN ja MCN) pystyä diagnosoimaan varhaisemmassa vaiheessa jolloin se vielä on potentiaalisesti leikkaushoidolla parannettavissa. Alhaisen ilmaantuvuuden vuoksi koko väestöön kohdistuva seulonta nykymenetelmin ei ole kannattavaa (Petrone ja Arcidiacono 2016). Haimasyövän seulontaa suositellaan kuitenkin korkean riskin potilaille. CAPS-asiantuntijaryhmän konsensuslausuman mukaan tällaisia ovat henkilöt, joilla on vähintään kahdella ensimmäisen asteen sukulaisella todettu haimasyöpä, Peuz-Jeghersin oireyhtymä, tai
henkilöt joilla on todettu syövälle altistava geenivirhe (p16, BRCA2 tai HNPCC) ja vähintään yhdellä ensimmäisen asteen sukulaisella on todettu haimasyöpä (Canto ym.
2013). Seulonta tulee suorittaa kaikutähystyksellä (EUS) ja/tai magneettikuvauksella/
magneettikolangiopankreatografialla (MRCP). Tietokonetomografiaa tai ERCP-tutkimusta ei seulontamenetelmänä suositeltu. Asiantuntijaryhmä ei saavuttanut yhteisymmärrystä siitä minkä ikäisenä seulonnat tulisi aloittaa, kuinka tiheään seuranta tulisi toteuttaa, milloin seuranta voidaan lopettaa ja milloin kaikutähystyksen yhteydessä kannattaa ottaa ohutneulanäyte. Yhteisymmärrystä ei myöskään saavutettu siitä milloin on kannattavaa hoitaa todettu haimamuutos kirurgisesti. Näiden asioiden osalta vielä kaivataan lisätietoa.
3 KUOPION YLIOPISTOLLISEN SAIRAALAN AINEISTO 2008–2012
3.1 Tutkimuksen tausta ja tavoite
Meneillään olevan SOTE-uudistuksen perusteella haiman pään poistoleikkauksia ollaan keskittämässä yhä harvempaan sairaalaan, viimeisimmän esityksen perusteella viiteen yliopistosairaalaan. Jatkossa yhä tarkempi prospektiivinen leikkauspotilaiden seuranta, ja komplikaatioiden ja pitkäaikaisselviytyvyyden raportointi on oleellista. Tämän vuoksi erilaiset rekisterit on kehitetty. Kuopion yliopistollisessa sairaalassa on Laaseri-tietokanta ja sitä käytetään tällä hetkellä kolorektaali-, maha-, ruokatorvi- ja kilpirauhasyöpäleikkausten yhteydessä. Viimeisimmäksi on myös perustettu haimasyöpäleikkaukseen liittyvä Laaseri-rekisteri. Meneillään olevien kahden erillisen opinnäytetyön tarkoituksena on laittaa retrospektiivisesti vuosina 2008–2016 KYS:ssä haimanpäänpoistoleikattujen potilaiden tiedot Laaseri-rekisteriin. Tässä opinnäytetyössä tarkasteltiin ajanjaksolla 5/2008–7/2012 leikattuja potilaita.
Tutkimuksen tavoitteena oli tarkastella leikkausta edeltävää diagnostiikkaa, selvittää leikkaukseen liittyvien komplikaatioiden esiintymistä ja leikkauksesta toipumista. Lisäksi tavoitteena oli arvioida, mitkä tekijät selittävät haiman pään poistoleikkauksen komplikaatioiden esiintymistä, sekä mitkä tekijät vaikuttavat potilaiden elossapysymisaikaan.
3.2 Menetelmät 3.2.1 Aineisto
Tutkimusaineisto koostui 14.5.2008 – 18.7.2012 välisenä aikana Kuopion yliopistollisen sairaalan gastrokirurgian osastolla hoidetuista potilaista, joilla haiman, pohjukaissuolen papillan alueen tai sappiteiden kasvaimen vuoksi päädyttiin haimakirurgiseen toimenpiteeseen. Tutkimusaineisto kerättiin toimenpidekanta Orbitista diagnoosi- ja päätoimenpidekoodin mukaan (diagnoosikoodit C17.0&, C25.0&, C25.1&, C25.9&, C64.88&, C74.0&, D12.0& D13.2&, D13.5&, D35.8&, D37.2&, D37.7&, K83.1, K86.1, K86.8, R17; päätoimenpidekoodit JLC00, JLC10, JLC11, JLC30, JLC40 ja JLC 50), sekä potilastietojärjestelmä Mirandasta, anestesialomakkeista ja patologin lausunnoista 18.1. – 6.5.2017 välisenä aikana.
Tutkimusaineistoon kerättiin tiedot potilaiden iästä, sukupuolesta, taustasairauksista, edeltävistä oireista, diagnostisista menetelmistä, kasvaimen sijainnista ja kasvutavasta, toimenpiteestä, leikkauskomplikaatioista, leikkauksen jälkeisistä komplikaatioista, sekä
toipumisesta. Lisäksi kerättiin tiedot haimamuutoksen laadusta, liitännäishoidoista, myöhäiskomplikaatioista, tautiprogressiosta ja elossapysymisestä.
Tutkimukselle haettiin Kuopion yliopistollisen sairaalan organisaatiolupa ja potilastietojen tarkastelu tapahtui potilaan yksilönsuojan lain hengen ja kirjaimen mukaan. Eettisen lautakunnan lupaa ei tarvittu, koska tutkimukseen ei liittynyt ihmiskoetta sanan missään merkityksessä.
3.2.2 Tilastolliset menetelmät
Yleiskuvauksena kerätystä aineistosta analysoitiin luokittelevista muuttujista havaintomäärät, sekä prosenttiosuudet ja jatkuvista muuttujista keskiarvot, mediaanit, sekä havaintojen vaihteluvälit.
Leikkauskomplikaatioita mahdollisesti selittäviä tekijöitä analysoitiin binomiaalisella logistisella regressiomallilla. Selittävänä muuttujana analyysissä toimi leikkauskomplikaatiomuuttuja, joka sai arvon 1 silloin, kun potilaalla esiintyi hoitojakson aikana leikkauskomplikaatio ja arvon 0, kun komplikaatioita ei esiintynyt.
Potilaiden elossapysymiseen vaikuttavia tekijöitä analysoitiin käyttäen Coxin suhteellisen riskin mallia (Cox proportional hazards model). Liitännäishoitojen vaikutusta jäljellä olevan elinajan pituuteen eri ryhmien välillä analysoitiin t-testillä.
Tilastolliset analyysit toteutettiin Stata/MP 14.2 for Windows tilasto-ohjelmalla (StataCorp. 2015. Stata Statistical Software: Release 14. College Station, TX: StataCorp LP)
3.3 Tulokset
3.3.1 Leikkausta edeltävät tiedot
Potilasaineisto koostui 74 potilaasta, joista 44 oli miehiä ja 30 naisia. Potilaiden keski-ikä diagnoosihetkellä oli 64,1 vuotta (vaihteluväli 41,1–82,8 vuotta). Miesten keski-ikä oli 63,9 vuotta (vaihteluväli 43,3–80,4 vuotta) ja naisten 64,4 vuotta (vaihteluväli 41,1–82,8 vuotta), sukupuolten välillä ei ollut tilastollista eroa iän suhteen (p= 0,83). Potilaiden ikäjakaumaa leikkausjonoon laitettaessa on havainnollistettu kuvassa 13.
KUVA 13. Potilaiden ikäjakauma leikkausjonoon laitettaessa.
Yleisimmät perussairaudet on esitetty kuvassa 14. Verenpainetauti, hyperkolesterolemia ja aikuistyypin diabetes olivat tavallisimmat komorbiditeetit. Potilaista lähes viidennes tupakoi diagnoosihetkellä. Tutkimuksiin johtaneista edeltävistä oireista tavallisimpia olivat vatsakipu (62 %), keltaisuus (45 %) ja tahaton laihtuminen (31,1 %). Viidellä potilaalla kasvain todettiin sattumalöydöksenä ilman spesifejä haiman kasvaimeen viittaavia oireita (taulukko 15). Leikkausta edeltävät potilasaineiston demografiset tiedot ovat tarkemmin esitetty taulukossa 16.
KUVA 14. Yleisimmät perussairaudet.
TAULUKKO 15. Edeltävät oireet.
Oire (%)
Vatsakipu 62,2
Ikterus 44,6
Tahaton laihtuminen 31,1
Pahoinvointi, ruokahaluttomuus 10,8
Selkäkipu 8,1
Pankreatiitti 8,1
Kutina 5,4
Ripuli 5,4
TAULUKKO 16. Potilasaineiston demografiset tiedot leikkausta edeltävästi.
Muuttuja
Ikä (v), keskiarvo (keskihajonta) Mediaani (vaihteluväli)
64,1 (10,0) 65,0 (41,1–82,8) Sukupuoli, n (%)
Mies 44 (59,5)
Nainen 30 (40,5)
Sairaushistoria, n (%)
Verenpainetauti 35 (47,3)
Hyperkolesterolemia 22 (29,7)
Diabetes 18 (24,3)
Astma tai keuhkoahtaumatauti 12 (16,2)
Astma tai keuhkoahtaumatauti 12 (16,2)