MUNUAISSYÖVÄN HISTOLOGISET ENNUSTEKIJÄT –
RETROSPEKTIIVINEN TUTKIMUS KUOPION YLIOPISTOLLISESSA SAIRAALASSA VUOSINA 2000 – 2015 HOIDETUISTA POTILAISTA
Kaisa Tyrväinen Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / kirurgia Maaliskuu 2021
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
TYRVÄINEN, KAISA: Munuaissyövän histologiset ennustekijät – Retrospektiivinen tutkimus Kuopion yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2000 – 2015 hoidetuista potilaista
Opinnäytetutkielma, 44 sivua
Ohjaajat: LT Timo Nykopp, Dos Reijo Sironen Maaliskuu 2021
Avainsanat: munuaissyöpä, munuaissolukarsinooma, ennustekijä, ennuste
Maailmanlaajuisesti todetaan vuosittain n. 338 000 munuaissyöpää, joka kattaa n. 2 % kaikista vuosittain todetuista syöpätapauksista. Suomessa munuaissyöpiä todetaan syöpärekisterin mukaan noin 1000 vuodessa. Suurin osa (n. 90 %) munuaissyövistä on munuaissolukarsinoomia. Vähäisen oirekuvansa takia valtaosa munuaissolukarsinoomista todetaan sattumalöydöksenä ja n. 30 %:lla potilaista tauti on diagnoosihetkellä levinnyt paikallisesti imusolmukkeisiin tai lähettänyt kaukometastaaseja. Paikallisen munuaissolukarsinooman ennuste on operatiivisen hoidon jälkeen hyvä. Metastasoineen taudin ennuste on systeemihoitojen kehittymisestä huolimatta huono, eikä kuratiivista hoitoa ole. On löydetty useita ennustekijöitä, joiden avulla voidaan arvioida munuaissolukarsinoomaa sairastavien potilaiden jäljellä olevaa elinaikaa ja riskiä taudin uusiutumiselle.
Tässä tutkimuksessa tutkittiin munuaissolukarsinooman tunnettujen histologisten tekijöiden (TNM- luokka, tuumorin koko, erilaistumisaste, sarkomatoidi dedifferentaatio ja tuumorinekroosi) yhteyttä munuaissolukarsinoomaa sairastavien potilaiden elinajanodotteeseen ja riskiin taudin uusiutumiselle operatiivisen hoidon jälkeen.
Aineisto kerättiin retrospektiivisesti KYS:ssa (Kuopion yliopistollinen sairaala) vuosina 2000-2015 munuaistuumorin vuoksi operatiivisesti hoidetuista yli 18 -vuotiaista potilaista. Tietoa kasvaimesta, sen levinneisyydestä sekä seurannasta kerättiin 352 potilaan sairauskertomuksista, leikkausresekaateista laadituista PAD-lausunnoista ja radiologian osaston sähköisistä arkistoista.
TNM-luokka, tuumorin koko, fuhrman-gradus, WHO-gradus, nekroosi ja sarkomatoidi dedifferentaatio olivat kaikki yhteydessä elossaoloajan ennusteeseen ja metastasointiriskiin tilastollisesti merkitsevästi Kaplan-Meier-analyysissä (P<0.05). Sarkomatoidi dedifferentaatio erottui erityisen huonon ennusteen merkkinä. Primaaristi paikallista tautia sairastaneista potilaista, joiden kasvaimessa sarkomatoidia differentaatiota todettiin (n=10), 80 %:lle kehittyi seurannassa metastaaseja.
Tulokset vastasivat pääosin hyvin aiemmin raportoituja tutkimustuloksia. Havaitut erot aiempiin tutkimuksiin selittyivät pääasiassa aineistomme suhteellisen pienellä koolla ja lyhyellä seuranta-ajalla.
University of Eastern Finland, Faculty of Health Sciences School of Medicine
Medicine
TYRVÄINEN, KAISA: Histological prognostic factors for renal cell carcinoma – retrospective study of patients treated in Kuopio University Hospital during years 2000-2015.
Thesis, 44 pages
Supervisors: Timo Nykopp M.D Ph.D, Reijo Sironen Adj. Prof.
March 2021
Keywords: Kidney cancer, renal cell carcinoma, prognostic factor, prognosis
Worldwide, there are around 33800 new renal cell carcinomas diagnosed every year. This accounts for approximately 2 % of all cancer diagnoses. According to the Finnish Cancer Registry (Suomen
syöpärekisteri), the incidence of kidney cancers is around one thousand per year. Most kidney cancers (90 %) originate from renal parenchyma and are called renal cell carcinomas. Renal cell carcinomas are typically asymptomatic in early stages and are therefore often diagnosed incidentally. At the time of diagnosis approximately 30 % of renal cell carcinomas have invaded in local lymph nodes or have sent distant metastases. In non-metastatic renal cell carcinoma, the prognosis after surgical treatment is favorable. There are many known prognostic factors for renal cell carcinoma.
In this study, we examined the association of known histological prognostic factors for renal cell carcinoma with life expectancy and risk of disease recurrence after surgical intervention. All adult patients (n=352) operated due to kidney tumors in Kuopio University Hospital during 2000-2015 were included in the study. Data on tumor characteristics, metastatic spread of disease and follow up was collected retrospectively from medical reports, PAD-statements and electronic archives of the radiology department.
TNM-stage, tumor size, Fuhrman grade, WHO grade, tumor necrosis and sarcomatoid
dedifferentiation were all statistically significantly associated to both life expectancy and risk of disease recurrence (p<0,05). The relationships were examined by using the Kaplan Meier survival analysis. Sarcomatoid dedifferentiation stood out as a sign of particularly poor prognosis. Out of the patients with primarily diagnosed local disease, but with sarcomatoid dedifferentiation observed in their tumor samples, 80 % developed metastatic disease during follow up.
The results in our study corresponded well to those reported earlier. Differences were most likely due to a relatively small study population and a short follow up in our study.
Sisällysluettelo
1. Johdanto...2
2. Kirjallisuuskatsaus...3
2.1 Epidemiologiaa...3
2.2 Riskitekijät...3
2.3 Diagnostiikka, makroskooppiset löydökset ja histopatologinen luokittelu...3
2.4 Genetiikka...5
2.5 Ennustekijät...6
2.5.1 TNM-luokka ja tuumorin koko...6
2.5.2 Erilaistumisaste...7
2.5.3 Sarkomatoidi dedifferentaatio...8
2.5.4 Tuumorinekroosi...9
2.5.5 Mikrovaskulaari-invaasio...10
2.5.6 Histopatologinen alatyyppi...10
2.5.7 Mutaatiot...11
2.6 Hoito...11
3. Tutkimuksen tavoitteet...13
4. Aineisto ja menetelmät...14
5. Tulokset...15
5.1 Potilasaineisto...15
5.2 Ennustekijät...17
5.2.1 pT –luokka ja tuumorin koko...17
5.2.2 Tumagradeeraus...22
5.2.3 Sarkomatoidi dedifferentaatio...26
5.2.4 Tuumorinekroosi...28
6. Pohdinta...31
7. Lähteet...34
2
1. Johdanto
Munuaissyöpä kattaa noin 2 % kaikista syöpädiagnooseista maailmanlaajuisesti1 . Sen diagnosointi on kasvanut lisääntyneen kuvantamisen myötä ja useissa kehittyneissä maissa kuolleisuus on vähentynyt2. Munuaissyövistä n. 90 % on munuaissolukarsinoomia 3. Munuaissolukarsinoomista noin 65 % on diagnoosihetkellä paikallisia eli ei-metastasoituneita4. Paikallisen taudin ennuste kirurgisen hoidon jälkeen on hyvä, kuitenkin noin 30 %:lle kirurgisesti hoidetuista potilaista kehittyy myöhemmin metastaaseja5 6. Vähäisen oirekuvansa takia valtaosa munuaissyövistä löydetään sattumalöydöksinä. Diagnosointivaiheessa n. 30 %:lla potilaista tauti on levinnyt paikallisesti imusolmukkeisiin tai lähettänyt kaukometastaaseja.4 Metastasoineen taudin ennuste on systeemihoitojen kehittymisestä huolimatta huono eikä kuratiivista hoitoa ole7.
On löydetty useita ennustekijöitä, joiden avulla voidaan arvioida jäljellä olevaa elinaikaa ja riskiä taudin uusiutumiselle. Näihin ennustekijöihin kuuluu kliinisiä, geneettisiä, molekulaarisia, anatomisia, sekä histologisia tekijöitä 8.
Retrospektiivisen tutkimuksemme tarkoituksena oli tutkia munuaissolukarsinooman tunnettujen histologisten ennustekijöiden (tumagradus, pT-luokka, tuumorin koko, sarkomatoidi dedifferentaatio ja tuumorinekroosi) vaikutusta potilaan elossaoloajan ennusteeseen sekä metastasointiin pohjoissavolaisessa potilasaineistossa.
3
2. Kirjallisuuskatsaus
2.1 Epidemiologiaa
Vuonna 2012 maailmalla todettiin 338 000 munuaissyöpätapausta, joista 124 000 naisilla ja 214 000 miehillä. Tauti aiheutti samana vuonna 144 000 syöpäkuolemaa ja oli maailmanlaajuisesti miesten 9.
ja naisten 14. yleisin syöpä.1 Suomen Syöpärekisterikeskuksen tilastojen mukaan vuonna 2017 Suomessa todettiin yhteensä 984 munuaissyöpätapausta, joista naisilla 410 ja miehillä 514. Samana vuonna munuaissyöpään kuoli maassamme 328 ihmistä9. Munuaissyöpää todetaan enemmän kehittyneissä maissa, erityisesti Pohjois- ja Itä-Euroopassa, Pohjois-Amerikassa ja Australiassa.
Afrikassa sekä Etelä- ja Itä-Aasiassa ilmaantuvuus on selvästi vähäisempää1. Viime vuosina munuaissyövän ilmaantuvuus on kasvanut useimmissa maissa. Kuolleisuusluvut sen sijaan ovat olleet laskusuuntaiset etenkin kehittyneissä maissa.2 Munuaissyövän esiintyvyys kasvaa iän myötä, esiintymishuippu saavutetaan 75. ikävuoden jälkeen. Myös sukupuolien välillä on selkeä ero ilmaantuvuudessa, maailmanlaajuisesti munuaissyöpä on noin kaksi kertaa yleisempi miesten kuin naisten keskuudessa.2
2.2 Riskitekijät
Kohonnut verenpaine ja ylipaino on osoitettu munuaissyövän riskitekijöiksi molemmilla sukupuolilla10 11. Tupakointi lisää merkittävästi riskiä sairastua munuaissyöpään 12. Näiden kolmen tekijän on arvioitu aiheuttavan n. 50 % munuaissyöpätapauksista13 . Hankinnainen polykystinen munuaissairaus, joka kehittyy mm. pitkään hoidetuille hemodialyysipotilaille ja loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintapotilaille, on myös munuaissyöpään yhdistetty riskitekijä 14.
2.3 Diagnostiikka, makroskooppiset löydökset ja histopatologinen luokittelu
Yli puolet munuaissyövistä havaitaan sattumalöydöksenä muusta syystä tehtävässä ultraäänitutkimuksessa tai vartalon TT-kuvauksessa. Kehittyneen kuvantamisen ansiosta pienten ja oireettomien munuaissyöpien varhainen diagnosointi on lisääntynyt.7 Vain noin 30 % munuaissyövistä diagnosoidaan oireiden perusteella, joista yleisimmät ovat kipu kyljessä, palpoituva
4 tuumori ja hematuria 7 15. Munuaissyöpä voi aiheuttaa myös paraneoplastisia oireita, kuten kuumeilua, erytrosytoosia, hyperkalsemiaa ja kakeksiaa 7815.
Epäily munuaissyövästä herää tyypillisesti poikkeavan ultraäänilöydöksen perusteella. Epäily varmennetaan TT-tutkimuksella tai tietyissä poikkeustapauksissa MRI-tutkimuksella tai munuaisbiopsialla 7 8. Tyypillisesti kuvantamistuskimuksissa nähdään vaihtelevan kokoinen, munuaisen kuorikerroksesta pullistuva kiinteä massa, jossa voi olla nekroosialueita, verenvuotoja tai kystia 3. TT-tutkimus on tarkka menetelmä munuaissyövän diagnosoinnissa, sen perusteella pahanlaatuisiksi epäillyistä kasvaimista 85 % osoittautuu maligneiksi myös histologisessa tutkimuksessa 16. Leikkauspäätös voidaan usein tehdä ilman biopsiaa pelkän kuvantamislöydöksen perusteella. TT-tutkimuksen perusteella saadaan tietoa myös taudin paikallisesta levinneisyydestä sekä mahdollisista kaukometastaaseista ja imusolmukelevinneisyydestä 78.
Lopullinen diagnoosi varmistuu leikkausresekaatista tai koepalasta saadun kasvainnäytteen histologisessa mikroskooppitutkimuksessa7 8. Munuaisbiopsia on herkkä ja spesifinen tutkimus ja siihen liittyvät komplikaatiot ovat vähäisiä17. Radiologisesti epäselvissä tapauksissa biopsian avulla voidaan välttää hyvänlaatuisen kasvaimen tarpeeton operatiivinen hoito17. Biopsia on suositeltava ottaa ennen ablaatiohoitoa ja metastaattisessa taudissa ennen systeemihoidon aloitusta tai seurantatyökaluna, jos hoitomuodoksi valikoituu aktiivinen seuranta7 8. On myös näyttöä munuaisbiopsian merkityksestä pienten (halkaisijaltaan alle 4 cm) kokoisten munuaismuutosten pahanlaatuisuuden arvioinnissa 17.
Munuaissyövistä yli 90 % on munuaissolukarsinoomia ja suurin osa niistä saa alkunsa tubulusepiteelin soluista3 . Harvinaisempia munuaisparenkyymin syöpiä ovat mesenkymaaliset munuaissyövät, kuten sarkoomat, sekä sekamuotoiset munuaissyövät, joissa on epiteliaalisia ja mesenkymaalisia piirteitä 3. Vuonna 1997 julkaistu Heidbergin luokittelu jakaa munuaissolukarsinoomat viiteen histologiseen alatyyppiin, joista yleisimmät ovat kirkassoluinen (n.
75 %), kromofobinen (n. 5 %) ja papillaarinen munuaissolukarsinooma (n. 10 %)3 18. Papillaarinen munuaissolukarsinooma jaetaan vielä alatyyppeihin I ja II. Uusimmassa WHO:n (World Healt Organization) tekemässä luokituksessa vuodelta 2016 hyväksytään myös näiden kahden välimuoto
19. Harvinaisempia tyyppejä ovat kokoojaputkikarsinooma (<1 %) ja luokittelematon karsinooma (3- 5 %)318.
5 2.4 Genetiikka
Munuaissyövistä noin 2-3 % on perinnöllisiä. Mikäli ensimmäisen asteen sukulaisella on todettu tauti, sairastumisriski on 1.4-2.5 -kertainen2021. Perinnölliseen munuaissolukarsinoomaan liittyviä geenejä on tunnistettu jo 11 kappaletta ja osalla näistä on merkitystä myös sporadisissa taudeissa22.
Yleisin tunnettu perinnöllistä munuaissolukarsinoomaa aiheuttava mutaatio on VHL- tuumorisupressorigeenin mutaatio. VHL-geenin bialleelinen inaktivaatio johtaa hypoksiaa indusoivien proteiinejen (HIF) kertymiseen, mistä seuraa niiden kohdegeenien lisääntynyt ekspressio.
Nämä kohdegeenit säätelevät mm. angiogeneesiä ja apoptoosia, jotka ovat oleellisia tapahtumia tuumoriprogressiossa22. VHL-geenin mutaatio ituradassa aiheuttaa von Hippel-Lindaun oireyhtymän, joka periytyy autosomaalisesti dominantisti. Oireyhtymää sairastavista 25-45 % sairastuu elinaikanaan kirkassoluiseen munuaissolukarsinoomaan22 23. Von Hippel-Lindaun tauti lisää myös riskiä muun muassa keskushermoston hemangioblastoomien, retinan angioomien, haiman neuroendokriinisten tuumoreiden ja feokromosytoomien kehittymiselle23.
Familiaalinen leiomyomatoosi on oireyhtymä, joka aiheutuu FH-geenin mutatoitumisesta kromosomissa 1. Sen oirekuvaan kuuluvat mm. leiomyoomat kohdussa ja iholla, sekä arviolta 15 % riski sairastua tyypin II papillaariseen munuaissolukarsinoomaan 24. Birt-Hogg-Dubé syndrooma aiheutuu FLCN-geenin mutaatiosta ja tunnusomaista oireyhtymälle ovat keuhkokystat, spontaanit ilmarinnat, ihomuutokset sekä munuaissyöpä. Oireyhtymää sairastavista n. 34 % sairastuu elinaikanaan munuaissyöpään, joka on histologialtaan tyypillisesti onkosytooman ja kromofobisen karsinooman sekoitus 2522.
VHL-geenin inaktivaation esiintyvyys ei-periytyvässä eli sporadisessa kirkassoluisessa munuaissolukarsinoomassa on 91-96 % 26 27. Muita yleisiä sporadisen kirkassoluisen munuaissolukarsinoomaan yhteydessä esiintyviä mutatoituituneita geenejä ovat PBRM1 (~30 %), SETD2 (~10 %), BAP1 (~8 %) ja KDM5C (~5 %) 2829 3031. Ne esiintyvät lähes aina yhdessä VHL- mutaation kanssa, koska ne sijaitsevat lähellä VHL-geenin lokusta kromosomialueella 3p282932.
6 2.5 Ennustekijät
2.5.1 TNM-luokka ja tuumorin koko
TNM-luokka on vahvin itsenäinen ennustekijä munuaissolukarsinoomassa 5 33,34. TNM-luokan 7.
versiossa T-luokan muodostumiseen vaikuttaa kasvaimen koko ja syöpäsolujen mahdollinen invaasio munuaislaskimoon, alaonttolaskimoon, munuaissinukseen, Gerotan kapseliin, perirenaaliseen rasvaan tai lisämunuaiseen. N-luokka kuvaa levinneisyyttä paikallisiin imusolmukkeisiin ja M- luokka kaukometastaasistatusta. 35 36. TNM-luokka voidaan määrittää sekä kuvantamistutkimusten, että histopatologisten löydösten perusteella.
TNM-luokituksen 7. versio jakaa paikalliset tuumorit pT1 ja pT2 -luokkiin primaarituumorin koon mukaan käyttäen raja-arvoina 4, 7 ja 10 cm:n halkaisijaa (taulukko 1). Useat tutkimukset osoittavat ennusteen huononevan kasvaimen halkaisijan ylittäessä 4 cm ja 7 cm 5,37,38. Frank ym. tekemässä tutkimuksessa munuaissolukarsinoomapotilaiden ennuste huononi merkitsevästi primaarituumorin koon ollessa yli 10 cm. Tähän perustuen 10 cm:n raja-arvo otettiin käyttöön uutena ennustetekijänä TNM-luokituksen 7. versioon.39 Myöhemmissä oleellisesti saman kokoisen potilasaineiston tutkimuksissa tälle raja-arvolle ei osoitettu ennustearvoa4041.
Sekä UICC (Union of International Cancer Control) että AJCC (American Joint Commitee of Cancer) ovat julkaisseet nykyään käytössä olevan TNM-luokituksen 8. version. Erona edeltävään luokitukseen, uudessa luokituksessa pT3a -luokkaan on nostettu kasvaimet, joissa todetaan invaasio munuaisaltaaseen tai munuaispikareihin.4243 Tämän on todettu huonontavan ennustetta paikallisissa (pT1 ja pT2) taudeissa44.
Paikallinen imusolmukemetastasointi ilman kaukometastasointia, huonontaa ennustetta yhtä paljon kuin kaukometastasointi yksinään. Kaikkein huonoin ennuste on potilailla, joilla todetaan sekä kaukometastaaseja että paikallista imusolmukelevinneisyyttä.45
7 Taulukko 1 Munuaissolukarsinooman TNM-luokituksen 7. versio (AJCC ja UICC)
T1a Tuumorin halkaisija ≤4 cm
T1b Tuumorin halkaisija >4 cm, mutta ≤7 cm T2a Tuumorin halkaisija >7 cm, mutta ≤10 cm
T2b Tuumorin halkaisija on yli 10 cm, mutta se rajautuu munuaiseen
T3a Tuumori invasoi munuaislaskimoon, munuaissinukseen tai perirenaaliseen rasvaan T3b Tuumori invasoi alaonttolaskimoon pallean alapuolella
T3c Tuumori invasoi alaonttolaskimoon pallean yläpuolella T4 Tuumori invasoi Gerotan kapseliin tai lisämunuaiseen NX Ei tietoa imusolmukemetastaaseista
N0 Ei imusolmukemetastaaseja
N1 Imusolmukemetastaasi yhdessä paikallisessa imusolmukkeessa N2 Imusolmukemetastaasi useammassa paikallisessa imusolmukkeessa M1 Kaukometastaasi todettu
2.5.2 Erilaistumisaste
Syövän erilaistumisaste on elinajanodotteeseen ja taudin uusiutumisriskiin vaikuttava itsenäinen ennustetekijä 46 47 4849 50. Se määritetään korkeimman kasvaimessa esiintyvän erilaistumisasteen mukaan, käyttämällä Fuhrmanin neli-46 tai WHO:n kolmiportaista51 gradeerausta. Fuhrman - gradeeraus, joka perustuu sekä nukleolien että tuman arviointiin (taulukko 2) on ollut pitkään käytetyin luokitusmenetelmä munuaissolukarsinoomassa. On kuitenkin osoitettu, että pelkällä nukleolien gradeerauksella päästään ennusteen kannalta luotettavampaan tulokseen sekä papillaarisen että kirkassoluisen taudin kohdalla52,53 . International Society of Urological Pathology (ISUP) ja WHO ovat tehneet uuden neliportaisen luokituksen (Taulukko 3), joka on korvaamassa Fuhrmanin luokitusta käytetyimpänä luokitusmenetelmänä. Uudessa luokituksessa gradukset 1-3 määräytyvät nukleolin prominenssin mukaan ja luokkaan neljä kuuluvat kasvaimet, joissa on todettavissa merkittävää tumapleomorfiaa, jättisoluja, sarkomatoidia- tai rhabdoidia kasvutapaa 54. Kromofobisessa karsinoomassa ei gradeeraukselle ole löydetty ennusteellista arvoa, joten näiden kasvainten kohdalla luokittelua ei käytetä 55.
8 Taulukko 2 Fuhrmanin neliportainen gradeeraus vuodelta 198246
Gradu
s Nukelolit Tuma
1 Pienet tai puuttuvat 10 𝞵m, pyöreä ja säännöllinen
2 Selvät 15 𝞵m, hieman epäsäännöllinen
3 Suuret ja prominoivat 20 𝞵m, hyvin epäsäännöllinen 4 Suuret ja prominoivat yli 20 𝞵m, bisarri
Taulukko 3 ISUP/WHO:n neliportainen luokitus vuodelta 2012 55 Gradus Määritelmä
1 Nukleolit ovat pienet tai puuttuvat 400x suurennoksessa
2 Nukleolit ovat erotettavissa 400x suurennoksessa, mutta eivät erotu 100x suurennoksessa 3 Nukleolit ovat selvästi erottuvat 100x suurennoksessa
4
Huomattavaa tumapleomorfiaa ja/tai neoplastisia jättisoluja ja/tai sarkomatoidia dedifferentaatiota ja/tai rhaboidia differentaatiota
2.5.3 Sarkomatoidi dedifferentaatio
Sarkomatoidi dedifferentaatio eli syöpäsolujen sukkulamainen, sarkoomia muistuttava kasvutapa voi liittyä huonosti erilaistuneiden ja aggressiivisesti käyttäytyvien karsinoomien solukuvaan riippumatta histologisesta alatyypistä. Tätä piirrettä todetaan n. 5-10 %:ssa munuaissolukarsinoomista 56574858. Sarkomatoidin dedifferentaation esiintyminen primaarikasvaimessa huonontaa ennustetta merkitsevästi. Näiden potilaiden elinajanodotteen mediaanin on raportoitu olevan 8-9 kk.56 59 Sukkulamaisesti kasvavien syöpäsolujen suhteellisella osuudella ei ole osoitettu olevan tilastollisesti merkitsevää vaikutusta ennusteeseen, kun tuumorin koko ja levinneisyys huomioidaan 5657 .
Diagnoosihetkellä 45-77 % sarkomatoidia dedifferentaatiota ilmentävistä taudeista on metastasoinut ja taudin levinneisyys diagnoosihetkellä onkin tärkein ennustekijä tällä potilasryhmällä 56 57 59 60. Myös primaaristi paikallisten kasvainten ennuste on selvästi huonompi, jos sarkomatoidia dedifferentaatiota todetaan ja suurin osa taudeista uusiutuu nefrektomian jälkeen 59. Ennustetta heikentää tautityypin heikko vaste systeemihoidolle, eikä kohdennettujen terapiamuotojen kehittyminenkään ole oleellisesti parantanut hoitotuloksia 59 60. Sarkomatoidia dedifferentaatiota todetaan useimmiten kasvaimissa, jotka ovat patologiselta levinneisyysasteeltaan korkean T-luokan
9 tauteja57 59 ja ne luokitellaan aina gradukseen 4 55. Sarkomatoidi dedifferentaatio näyttäisi huonontavan jopa gradus 4 kasvainten ennustetta, vaikka pT-luokka, tuumorin koko ja nekroosi vakioitaisiin 56.
2.5.4 Tuumorinekroosi
Nekroosi määritellään makro- ja mikroskooppisesti. Nekroosin esiintyminen vaihtelee munuaissolukarsinooman histologisen alatyypin mukaan: kirkassoluisessa esiintyvyys on 28-33 %, papillaarisessa 40-47 % ja kromofobisessa noin 18-20 % 4861626358.
Nekroosin esiintyminen primaarikasvaimessa on yhteydessä huonoon elinajanodotteeseen kirkassoluisessa munuaissolukarsinoomassa, riippumatta kasvaimen graduksesta tai levinneisyydestä
61 62 34 ja nekroosialueiden suhteellisen osuuden kasvaessa ennuste huononee entisestään 64 65. Kirkassoluisessa munuaissolukarsinoomassa nekroosia esiintyy tyypillisimmin suurten, paikallisesti levinneiden ja huonosti erilaistuneiden tautien yhteydessä. Kaukometastaaseja todetaan usein diagnoosivaiheessa. 61 65 66. Nekroosin ilmeneminen lisää primaaristi paikallisten tautien uusiutumisriskiä kirkassoluista munuaissolukarsinoomaa sairastavilla61.
Tutkimustulokset nekroosin vaikutuksesta ennusteeseen papillaarisessa munuaissolukarsinoomassa ovat ristiriitaisia61 62 67. Vaikuttaa siltä, että nekroosin vaikutus ennusteeseen on suurempi tyypin I papillaarista munuaissolukarsinoomaa sairastavilla potilailla verrattuna tyyppiin II 68. Kromofobisten kasvainten osalta nekroosin ja ennusteen välillä on osoitettu olevan yhteyttä, mutta tutkimustietoa on niukemmin ja aineistot ovat pienempiä 4862 .
Nekroosin etiologia munuaissolukarsinoomassa on epäselvä. Nekroosia esiintyy myös pienissä munuaissolukarsinoomakasvaimissa. Tämän vuoksi kasvaimen nopeaan kasvuun ja verisuonituksen riittämättömyyteen perustuva tuumorinekroosin perinteinen etiologinen malli on kyseenalaistettu 69. On esitetty teoria, jonka mukaan kasvaimen kehittyessä mikroverisuonitus uudelleen järjestäytyy, mikä voi johtaa nekroosiin alueilla, joissa mikrosuonten tiheys jää matalaksi 63. Tätä teoriaa tukee nekroosin ja mikroverisuonituksen harventuma-alueiden välillä havaittu yhteys munuaissolukarsinoomissa70.
10 2.5.5. Mikrovaskulaari-invaasio
Mikrovaskulaari-invaasiolla tarkoitetaan histologisessa näytteessä todettua syöpäsolujen kasvua mikroskooppisten suonirakenteiden sisään. Mikrovaskulaari-invaasio on yhteydessä korkeaan gradukseen, korkeaan T-luokkaan, kirkassoluiseen alatyyppiin, primaarivaiheen imusolmuke- ja kaukometastasointiin sekä suurempaan kuolleisuuteen munuaissolukarsinoomassa. Pienissä paikallisissa taudeissa sen ilmeneminen lisää riskiä metastaasien kehitykselle 7172.
Mikrovaskulaari-invaasion esiintyvyydestä munuaissolukarsinoomassa on raportoitu eriäviä tuloksia. Aiheesta on tehty kaksi laajaa retrospektiiviseen tutkimusasetelmaan pohjautuvaa tutkimusta. Huang ym. raportoivat v. 2015 julkaistussa, 15000 nefrektomialla hoidettua munuaissolukarsinoomapotilasta käsittävässä meta-analyysissään mikrovaskulaari-invaasion esiintyvyydeksi 14,4 % 73. Kroeger ym. v. 2011 julkaisemassa, 2700 potilaan eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa mikrovaskulaari-invaasion esiintyvyys oli 18 % 71. Bedke ym. 2016 julkaistussa 760 potilaan prospektiivisessa monikeskustutkimuksessa esiintyvyys oli selvästi suurempi, 28 % 72.
Mikrovaskulaari-invaasion itsenäisestä yhteydestä elossaoloajan ennusteeseen on eriäviä tutkimustuloksia 717273. Sen määrittämistä kasvainnäytteestä suositellaan rutiinisti tehtäväksi, mutta sillä ei ole hoidollista merkitystä munuaissolukarsinoomapotilailla 8.
2.5.6. Histopatologinen alatyyppi
Munuaissolukarsinooman histologisella alatyypillä on merkitystä ennusteeseen. Viisivuotisennuste nefrektomian jälkeen on huonompi kirkassoluista munuaissolukarsinoomaa kuin kromofobista tai papillaarista munuaissolukarsinoomaa sairastavilla486374.Papillaarisen ja kromofobisen tyypin välillä ennusteessa ei ole osoitettu eroa48 63 75. Kokoojaputkikarsinooman ennuste on histologisista alatyypeistä selkeästi huonoin 37.
Kirkassoluiset kasvaimet ovat yleensä huonommin erilaistuneita ja korkeamman levinneisyysluokan kasvaimia diagnoosihetkellä, verrattuna kromofobisiin ja papillaarisiin karsinoomiin 48 63 74. Kirkassoluisen karsinooman huonompi ennuste verrattuna papillaariseen ja kromofobiseen karsinoomaan on osoitettu erityisesti paikallisissa taudeissa ja gradus 1-3 taudeissa. Huonosti
11 erilaistuneissa, paikallisesti levinneissä taudeissa histologinen alatyyppi menettää ennustearvonsa 48
74.
Papillaarisen tyypin II kasvaimet ovat huonommin erilaistuneita ja diagnoosihetkellä tyypillisesti korkeamman levinneisyysluokan tauteja verrattuna tyypin I papillaarisiin munuaissolukarsinoomiin76
77787980. Papillaarisen munuaissolukarsinooman jakaminen alatyyppeihin 1 ja 2 voi olla hyödyllistä ennusteen arvioinnissa mutta tutkimusnäyttö tästä on ristiriitaista 77,78 79 80,81. Eriäviin tuloksiin on esitetty syyksi virheitä alatyyppien luokittelussa 54.
2.5.7. Mutaatiot
On osoitettu, että eri geenimutaatioilla on yhteyttä munuaissolukarsinooman ennusteeseen. Kapur ym. vertailivat tutkimuksessaan BAP1 ja PBRM1 -geenien mutaatioita kirkassoluisissa munuaissolukarsinoomissa. BAP1 -mutaatio osoittautui olevan yhteydessä useisiin negatiivisiin ennustekijöihin (nekroosi, korkea T-luokka ja kasvaimen huono erilaistuminen) sekä huonontuneeseen elinajanennusteeseen verrattuna kasvaimiin, joissa mutaatio oli PBRM1 -geenissä
32. Vastaavia tuloksia BAP1-geenin mutaation yhteydestä huonontuneeseen ennusteeseen on saatu muissakin tutkimuksissa 31 29. Tällä hetkellä geenimäärityksiä ei suositella tehtävän rutiinisti munuaissolukarsinoomapotilaille, sillä niillä ei ole merkitystä taudin hoidossa 7.
2.6 Hoito
Paikallista syöpää voidaan hoitaa joko munuaisen osapoistolla eli partiellilla nefrektomialla tai kokopoistolla eli radikaalilla nefrektomialla. Molemmat toimenpiteet voidaan tehdä joko laparoskooppisesti tai avoleikkauksella ja niiden kuratiivisuus perustuu kasvainmassan täydelliseen poistoon 8 7. Pienten paikallisten kasvainten hoidossa munuaisen osapoistoon liittyy radikaalia nefrektomiaa pienempi kokonaiskuolleisuus 82 83. Radikaali nefrektomia lisää riskiä munuaisten vajaatoiminnan kehittymiselle 84 ja kardiovaskulaaritapahtumille 85 verrattuna munuaisen osapoistoon. Osapoistoa suositellaan paikallisten T1a- ja T1b- kasvainten hoidossa, sekä potilaille, joilla on bilateraalinen tauti tai vain yksi toimiva munuainen 7.
Vanhoille ja monisairaille potilaille, joiden kohdalla leikkausriski arvioidaan suureksi ja joiden kasvainmassa on pieni, voidaan hoidoksi harkita termoablaatiohoitoja, joista eniten käytettyjä ovat
12 laparoskooppinen tai perkutaaninen kryoablaatio ja perkutaaninen radiotaajuusablaatio. Toinen vaihtoehto suuren leikkausriskin potilaille, joilla todetaan pieni tuumori, on taudin aktiivinen seuranta, sillä suurin osa pienistä tuumoreista kasvaa hitaasti ja metastasoi harvoin 87.
Primaaristi paikallista munuaissolukarsinoomaa sairastavista, kirurgisesti hoidetuista potilaista n. 30
%:lla tauti uusiutuu keskimääriin 1.9 vuoden kuluttua operaatiosta, yleisimmin vatsan alueella, rintaontelon sisäisesti tai luustossa 6. Metastasoineen taudin hoidoksi hyväkuntoisille potilaille on aiemmin suositeltu primaarikasvaimen poistoa kirurgisesti, (sytoreduktiivinen nefrektomia, SN) yhdistettynä immunoterapiaan8 7. Täsmälääkkeiden markkinoille tulon myötä munuaissyövän systeemihoito on tehostunut ja SN:n roolia levinneen munuaissolukarsinooman hoidossa on jouduttu arvioimaan uudelleen. Aiheesta on sittemmin julkaistu kaksi satunnaistettua seurantatutkimusta, CARMENA (Cancer du Rein Metastatique Nephrectomie et Antiangiogéniques) ja SURTIME (Immediate Surgery or Surgery After Sunitib Malate in Treating Patients With Metastatic Kidney Cancer). Vuonna 2018 julkaistu CARMENA osoitti, että välitön SN yhdessä sen jälkeen annetun kohdeterapian kanssa ei paranna ennustetta verrattuna pelkkään systeemihoitoon metastasoineessa, suuren- ja kohtalaisen riskin munuaissolukarsinoomassa 86. SURTIME julkaistiin v. 2018. Siinä primaaristi levinnyttä munuaissolukarsinoomaa sairastavat potilaat randomoitiin viivästetyn SN:n ja välittömän SN:n ryhmiin. Molemmissa ryhmissä hoitoon liitettiin systeemiterapia, viivästetyssä ryhmässä ennen leikkausta ja sen jälkeen, välittömän SN:n ryhmässä leikkauksen jälkeen. SURTIME-tutkimuksessa potilasaineisto jäi pieneksi (99 potilasta) eikä eroa tautivapaassa selviytymisessä tutkimusryhmien välillä pystytty osoittamaan. Tutkijat tekivät tulosten perusteella päätelmän, ettei kohdeterapia ennen SN:a paranna ennustetta munuaissolukarsinoomapotilailla mutta antamalla systeemihoitoa ennen leikkausta voidaan mahdollisesti tunnistaa kohdeterapialle resistentit tapaukset ja välttää tarpeettomia leikkaushoitoja 87. Hanna ym. tekemässä amerikkalaisessa rekisteritutkimuksessa kohdeterapian lisänä SN:n läpikäyneillä potilailla oli merkitsevästi parempi ennuste verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin pelkällä kohdeterapialla (mediaani kokonaisselviytyminen 17,7 kk vs. 7,7 kk). Tässä tutkimuksessa SN:n läpikäyneet potilaat olivat keskimäärin nuorempia ja syöpien levinneisyys oli vähäisempää88. SN on edelleen suositeltavaa hyväkuntoisilla potilailla, joilla on korkeintaan keskiriskin tauti ja metastaattinen tautimassa on rajallinen7.
13
3. Tutkimuksen tavoitteet
Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää tunnettujen histologisten tekijöiden yhteyttä munuaissolukarsinooman kliinisen kuvaan ja havainnollistaa näiden ennusteellista merkitystä pohjoissavolaisessa potilasaineistossa.
14
4. Aineisto ja menetelmät
Kyseessä on retrospektiivinen tutkimus, jonka aineisto koostuu KYS:ssa (Kuopion yliopistollinen sairaala) vuosina 2000 – 2015 munuaistuumorin vuoksi operatiivisesti hoidetuista yli 18-vuotiasta potilaista. Tutkimuksen ulkopuolelle jäivät potilaat, joilla diagnoosihetkellä todettiin molemmissa munuaisissa tuumoreita tai useampi tuumori yhdessä munuaisessa. Potilaiden sairauskertomuksista sekä patologian laboratorion ja radiologian osaston sähköisistä arkistoista kerättiin tietoa kasvaimesta ja sen levinneisyydestä sekä seurannasta.
Tutkimuksessa selvitettiin tunnettujen histologisten ennustekijöiden yhteyttä tuumorin liittyviin radiologisiin ja kliinisiin löydöksiin sekä potilaan tautiennusteeseen. Luokkamuuttujien tilastollista yhteyttä tutkittiin käyttäen chi2-testiä. Jatkuvien muuttujien tilastollista yhteyttä tutkittiin käyttäen non-parametrisiä testejä (Mann-Whitney-U ja Kruskal Wallis). Histologisten muuttujien ennusteellista merkitystä potilaiden elossa oloon tai taudin uusiutumiseen selvitettiin käyttäen Kaplan-Meier -kuvaajia. Tilastolliset analyysit tehtiin SPSS-ohjelmistolla (IBM SPSS 26.0).
Tämä tutkimus oli osa KYS:ssa parhaillaan menossa olevaa HARCC-tutkimusta (HYALURONAN METABOLISM IN KIDNEY CANCER -Role of tumor microenvironment in epithelial-to- mesenchymal transition and tumor immune recognition). Tällä tutkimuksella oli Pohjois-Savon sairaanhoitopiirin tutkimuseettisen toimikunnan puoltava lausunto sekä KYS:n organisaatiolupa.
15
5. Tulokset
5.1. Potilasaineisto
Taulukko 4 Potilasaineisto
n % osuus
Potilaiden lukumäärä
352
Ikä mediaani (vaihteluväli) 66 (28-90)
Sukupuoli Mies 180 51,50 %
Nainen 172 48,90 %
Syövän levinneisyys Paikallinen munuaissyöpä 273 77,56 %
Metastasoinut munuaissyöpä 45 12,78 %
Paikallisen syövän uusiutuminen
40 14,65 %
Histologia
Kirkassoluinen 270 76,70 %
Papillaarinen, tyyppi I 6 1,70 %
Papillaarinen, tyyppi II 15 4,26 %
Papillaarinen, tuntematon 11 3,12 %
Kromofobinen 10 2,84 %
Kokoojaputkikarsinooma 1 0,28 %
Onkosytooma 33 9,38 %
Kysta 1 0,28 %
Muu / määrittelemätön 5 1,42 %
T-luokka (TNM 2009)
pT1a 80 22,73 %
pT1b 68 19,32 %
pT2a 23 6,53 %
pT2b 13 3,69 %
pT3a 78 22,16 %
pT3b 9 2,56 %
pT3c 2 0,57 %
pT4 14 3,98 %
Muu / määrittelemätön 65 18,47 %
Fuhrman luokka
I 20 5,68 %
II 140 39,77 %
III 90 25,57 %
IV 28 7,95 %
Muu / määrittelemätön 74 21,02 %
WHO-luokka
I 31 8,81 %
II 112 31,82 %
III 55 15,63 %
Muu / määrittelemätön 154 43,75 %
Mikroskooppinen
nekroosi 108 30,68 %
Sarkomatoidi dedifferentaatio
22 6,25 %
16 Taulukossa 4 on esitelty potilasaineiston ikä, sukupuolijakauma, taudin levinneisyys, histologinen tyyppi, T-luokka, Fuhrman-luokka, WHO-luokka, sekä mikroskooppisen nekroosin ja sarkomatoidin dedifferentaation ilmaantuminen.
Potilasaineisto koostui 352 potilaasta, joista 180 oli miehiä ja 172 naisia. Potilaiden ikä vaihteli 28- 90 vuoden välillä, mediaani-ikä oli 66 vuotta. Suurimmalla osalla (77,56 %) syöpä oli paikallinen taudin toteamishetkellä, mutta heistä 14,65 %:lla tauti uusiutui. Primaaristi metastasoitunut tauti todettiin 12,78 %:lla potilaista.
Yleisin histologinen luokka oli kirkassoluinen munuaissolukarsinooma, joita oli aineistossamme 270 kpl (76,70 %). Toisiksi yleisimpiä olivat hyvänlaatuiset onkosytoomat, joita oli 33 kpl (9,38 %).
Papillaarisia munuaissolukarsinoomia esiintyi maligneista tuumoreista toisiksi eniten, tyyppiä II 15 kpl (4,26 %), tyyppiä I 6 kpl (1,70 %) ja papillaarisia munuaissolukarsinoomia, joita ei pystytty luokittelemaan kumpaankaan tyyppiin, oli 11 kpl (3,12 %). Kromofobisia munuaissolukarsinoomia oli aineistossamme 10 kpl (2,84 %).
Suurin osa tuumoreista oli pieniä ja paikallisia pT1-luokan kasvaimia; pT1a -luokan kasvaimia oli 80 kpl (22,73 %) ja pT1b 68 kpl (19,32 %). Aineistomme jäi varsin pieneksi pT3b- (9 kpl, 2,56 %) ja pT3c-luokan (2 kpl, 0,57 %) kasvainten osalta. Luokitteluun käytettiin TNM -luokituksen 7. versiota.
Kun kasvaimet luokiteltiin Fuhrman-luokituksen mukaan, yleisimpiä olivat graduksen II kasvaimet (140 kpl, 39,77 %) ja III (90 kpl, 25,57 %). Hyvin erilaistuneita Fuhrman gradus I kasvaimia oli 20 kpl (5,68 %) ja huonosti erilaistuneita Fuhrman gradus IV kasvaimia 28 kpl (7,95 %). Fuhrman gradusta ei voitu määrittää 74:stä kasvaimesta.
WHO –gradusta ei oltu määritetty isolle osalle aineistomme kasvaimista (43,75 %). WHO gradus I kasvaimia oli 31 kpl (8,81 %), WHO gradus II 112 kpl (31,82 %) ja WHO gradus III 55 kpl (15,63
%).
Mikroskooppista tuumorinekroosia todettiin 108 tapauksessa (30,68 %) ja sarkomatoidia dedifferentaatiota 22 tapauksessa (6,25 %). Primaarivaiheessa potilaista, joiden kasvainnäytteessä sarkomatoidia dedifferentaatiota todettiin, 16:lla (72,73 %) syöpä oli paikallinen, kahdella (9,09 %) todettiin imusolmuksemetastaaseja ja neljällä (18,18 %) kaukometastaaseja. Mikrovaskulaari- invaasion esiintymistä ei oltu määritetty suurimmasta osasta aineistomme kasvaimia, joten se jätettiin pois tutkittavien muuttujien joukosta alkuperäisestä suunnitelmasta poiketen.
17 Mediaani seuranta-aika kaikilla potilailla, joilla seuranta oli mahdollista (325 kpl) oli 30 kk ja paikallista tautia sairastavilla (266 kpl) 32 kk.
5.2 Ennustekijät
5.2.1. pT- luokka ja tuumorin koko
Kuva 1 Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä pT-luokittain
Seurantatietoa oli käytettävissä ja pT-luokka määritelty 83,9 %:lla kaikista primaaristi paikallista tautia sairastaneista potilaista. Taulukossa 5 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat pT - luokittain. Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden vuoden seurannan jälkeen olivat pT-luokittain 4 % (pT1a), 2 % (pT1b), 37 % (pT2a), 50 % (pT2b), 35 % (pT3a). Luokkaan pT4 kuuluvia potilaita oli seurannassa mukana neljä, joista kahdella todettiin metastaasit, molemmat kahden ensimmäisen vuoden aikana toimenpiteestä. Luokkaan pT1a - kuuluvista potilaista tauti metastasoi ainoastaan yhdellä potilaalla (1,3 %). Muiden ryhmien välillä taudin metastasointiin kuluneessa ajassa ei todettu tilastollisesti merkitsevää eroa. Taulukossa 6 on esitetty laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista pT-luokittain.
18 Taulukko 5 Seurannan aikaiset päätetapahtumat pT-luokittain
Taulukko 6 Laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvosta pT-luokittain
Kuva 2 Kumulatiivinen selviytyminen ja elossaoloaika toimenpitestä pT-luokittain
Seurantatietoa oli käytettävissä ja pT-luokka tiedossa 80,40 %:lla kaikista potilaista. Taulukossa 7 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat pT-luokittain. Seurantatietojen perusteella arvioidut viiden vuoden elossaolo-osuudet pT-luokittain olivat: 98 % pT1a, 92 % pT1b, 53 % pT2a, 75 % pT2b, 55 % pT3a, 80 % pT3b, 0 % pT3c, 10 % pT4. Potilaat, jotka kuuluivat pT1, pT2 ja pT3a –
19 luokkiin selvisivät tilastollisesti merkitsevästi pidempään elossa toimenpiteen jälkeen verrattuna pT4 -luokan potilaisiin. Potilaita, jotka oli luokiteltu pT3c -luokkaan oli ainoastaan kaksi, joista toinen menehtyi nopeasti leikkauksen jälkeen. Potilaita, jotka luokiteltiin pT4 -luokkaan oli 14 ja heistä 11 menehtyi seuranta-aikana. Taulukossa 8 on esitetty laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista pT-luokittain.
Taulukko 7 Seurannan aikaiset päätetapahtumat pT-luokittain
Taulukko 8 Laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista pT-luokittain
20 Kuva 3. Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä kasvaimen koon mukaan
Seurantatietoa oli käytettävissä ja kasvaimen koko tiedossa 90,84 %:lla primaaristi paikallista tautia sairastaneista potilaista. Taulukossa 9 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat kokoluokittain.
Pienten primaarikasvainten (alle 4 cm) ryhmässä todettiin vähän metastasointitapauksia (2,8 %) ja metastasointiin kulunut aika oli tilastollisesti merkitsevästi pidempi kuin suurempien tuumoreiden ryhmissä. Muiden ryhmien välillä metastasointiin kuluneessa ajassa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden vuoden seurannan jälkeen olivat kokoluokittain 5 % (alle 4 cm), 15 % (4-7 cm), 40% (7-10 cm) ja 20% (yli 10 cm). Taulukossa 10 on esitetty laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista kokoluokittain.
Taulukko 9 Seurannan aikaiset päätetapahtumat kokoluokittain
21 Taulukko 10 Laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista kokoluokittain.
Kuva 4 Kumulatiivinen eloonjääminen ja elossaoloaika toimenpiteestä kasvaimen koon mukaan
Seurantatietoa oli käytettävissä ja tuumorin koko määritetty 86,36 %:lla kaikista potilaista.
Taulukossa 11 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat tuumorin koon mukaan.
Seurantatietojen perusteella arvioidut viiden vuoden elossaolo-osuudet olivat kokoluokittain 100 % (alle 4 cm), 75 % (4-7 cm), 55 % (7-10 cm) ja 45 % (yli 10 cm). Elossaoloajan keskiarvo huononi tilastollisesti merkitsevästi, kun primaarituumorin läpimitta ylitti 4 cm:n ja 7 cm:n raja-arvon. Sen sijaan ennuste ei huonontunut halkaisijan ollessa yli 10 cm. Taulukossa 12 on esitetty laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista kokoluokittain.
22 Taulukko 11 Seurannan aikaiset päätetapahtumat tuumorin koon mukaan
Taulukko 12 Laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista kokoluokittain
5.2.2 Tumagradeeraus
Kuva 5 Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä Fuhrman - graduksen mukaan
Seurantatietoa oli käytettävissä ja Fuhrman -luokka määritetty 81,32 %:lla kaikista primaaristi paikallisista tautia sairastaneista potilaista. Taulukossa 13 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat Fuhrman -luokittain. Seuranta-aikana yksikään hyvin erilaistunut (gradus 1) kasvain ei metastasoinut. Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden
23 vuoden seurannan jälkeen olivat Fuhrman -luokittain 0% (G1), 10% (G2), 20% (G3) ja 70% (G4).
Fuhrman graduksen kasvaessa riski taudin metastasoinnille lisääntyi tilastollisesti merkitsevästi (P<0,001).
Taulukko 13 Seurannan aikaiset päätetapahtumat Fuhrman -luokittain
Kuva 6 Kumulatiivinen selviytyminen ja elossaoloaika toimenpiteestä Fuhrman -graduksen mukaan
Seurantatietoa oli käytettävissä ja Fuhrman -luokka oli määritelty 77,84 %:lla aineistomme potilaista.
Taulukossa 14 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat Fuhrman -luokittain. Seurantatietojen perusteella arvioidut viiden vuoden elossaolo-osuudet olivat Fuhrman -luokittain 100 % gradus (1), 90 % gradus (2), 75 % gradus (3) ja 20 % gradus (4). Fuhrman -graduksen kasvaessa potilaan elossaoloajan ennuste huononi tilastollisesti merkitsevästi (P<0,001.)
24 Taulukko 14 Seurannan aikaiset päätetapahtumat Fuhrman -luokittain
Kuva 7 Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä WHO - graduksen mukaan
Seurantatietoa oli käytettävissä ja WHO-gradus määrtelty 56,8 %:lla aineistomme kaikista primaaristi paikallista tautia sairastaneista potilaista. Taulukossa 15 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat WHO -luokittain. Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden vuoden seurannan jälkeen olivat WHO -luokittain 5 % (1), 15 % (2) ja 35 % (3). WHO 3 -luokan kasvaimet metastasoivat keskimäärin lyhyemmän ajan kuluessa verrattuna muihin luokkiin.
WHO 1 ja WHO 2 -luokkien välillä ei tilastollisesti merkitsevää eroa havaittu. Taulukossa 16 on esitetty laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keski-arvoista.
25 Taulukko 15 Seurannan aikaiset päätetapahtumat WHO -luokittain
Taulukko 16 Laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keski-arvoista
Kuva 8 Kumulatiivinen selviytyminen ja elossaoloaika toimenpiteestä WHO -graduksen mukaan
Seurantatiedoa oli käytettävissä ja WHO-gradus määritetty 55,40 %:lla kaikista aineistomme potilaista. Taulukossa 17 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat WHO-luokittain.
Seurantatietojen perusteella arvioidut elossaolo-osuudet viiden vuoden seurannan jälkeen olivat WHO -luokittain 100 % (1), 80 % (2) ja 50 % (3). WHO -luokan kasvaessa potilaan elossaoloajan ennuste huononi tilastollisesti merkitsevästi (P<0,001.).
26 Taulukko 17 Seurannan aikaiset päätetapahtumat WHO-luokittain
5.2.3 Sarkomatoidi dedifferentaatio
Kuva 9 Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä sarkomatoidin dedifferentaation esiintymisen mukaan
Seurantatietoa oli saatavilla ja sarkomatoidin dedifferentaation esiintyminen määritelty 93,04 %:lla aineistomme kaikista primaaristi paikallisista syöpää sairastaneista potilaista. Taulukossa 18 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat.
Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden vuoden seurannan jälkeen olivat 15 % taudeissa, joissa sarkomatoidia dedifferentaatiota ei todettu ja 70 % taudeissa, joissa sarkomatoidia dedifferentaatiota todettiin. Sarkomatoidit kasvaimet metastasoivat keskimäärin merkitsevästi lyhyemmässä ajassa verrattuna muihin kasvaimiin (P<0,001). Taulukossa 19 on esitetty laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista sekä metastasointiin kuluneen ajan mediaani potilailla, joilla sarkomatoidia dedifferentaatiota todettiin.
27 Taulukko 18 Seurannan aikaiset päätetapahtumat
Taulukko 19 Laskennalliset arviot sarkomatoidien tapausten metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista sekä metastasointiin kuluneen ajan mediaani
Kuva 10 Kumulatiivinen selviytyminen ja elossaoloaika toimenpiteestä sarkomatoidin dedifferentaation esiintymisen mukaan
Seurantatietoa oli käytettävissä ja sarkomatoidin dedifferentaation esiintyminen määritelty 88,35
%:lla kaikista aineistomme potilaista. Taulukossa 20 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat.
Seurantatietojen perusteella arvioidut viiden vuoden elossaolo-osuudet olivat 80 % potilailla, joiden kasvaimessa sarkomatoidia dedifferentaatiota ei todettu ja 15 % potilailla, joiden kasvaimessa sarkomatoidia dedifferentaatiota todettiin. Sarkomatoidin dedifferentaation ilmenemiseen liittyi
28 tilastollisesti merkitsevästi huonompi elinajanodote (P<0.001). Taulukossa 21 on esitetty laskennalliset arviot sarkomatoidien tapausten elossaoloajan keskiarvoista sekä elossaoloajan mediaani.
Taulukko 20 Seurannan aikaiset päätetapahtumat
Taulukko 21 Laskennalliset arviot sarkomatoidien tapausten elossaoloajan keskiarvoista sekä elossaoloajan mediaani
5.2.4 Tuumorinekroosi
Kuva 11 Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä nekroosistatuksen mukaan
29 Seurantatietoa oli saatavilla ja nekroosin esiintyminen määritelty 93,0 %:lla kaikista primaaristi paikallisista tautia sairastavista potilaista. Taulukossa 22 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat. Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden vuoden seurannan jälkeen olivat 5 % taudeissa, joissa nekroosia ei todettu ja 35 % taudeissa, joissa nekroosia todettiin (kuva 11). Nekroottiset kasvaimet metastasoivat keskimäärin merkitsevästi lyhyemmän ajan kuluessa ei-nekroottisiin kasvaimiin verrattuna. (P<0,001). Taulukossa 23 on esitetty laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista nekroosistatuksen perusteella.
Taulukko 22 Seurannan aikaiset päätetapahtumat
Taulukko 23 Laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista nekroosistatuksen perusteella
30 Kuva 12 Kumulatiivinen selviytyminen ja elossaoloaika toimenpiteestä nekroosistatuksen mukaan.
Seurantatietoa oli käytettävissä ja nekroosin esiintyminen määritelty 89,20 %:lla kaikista aineistomme potilaista. Taulukossa 24 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat.
Seurantatietojen perusteella arvioidut viiden vuoden elossaolo-osuudet olivat 85 % potilailla, joiden kasvainnäytteessä nekroosia ei todettu ja 55 % potilailla, joiden kasvainnäytteessä nekroosia todettiin.
Nekroosin esiintyminen huononsi elinajanodotetta tilastollisesti merkitsevästi (P<0,001). Taulukossa 25 on esitetty laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista nekroosistatuksen perusteella.
Taulukko 24 Seurannan aikaiset päätetapahtumat nekroosistatuksen mukaan
Taulukko 25 Laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista nekroosistatuksen perusteella
31
6. Pohdinta
Kuten muualla maailmassa, myös Pohjois-Savossa munuaissolukarsinooma on hieman yleisempi miehillä kuin naisilla ja kirkassoluinen tyyppi on selkeästi vallitseva118. Aineistossamme suurin osa tuumoreista oli kirkassoluisia munuaissolukarsinoomia. Muiden histologisten tyyppien kohdalla aineisto jäi niin pieneksi, että luotettavaa näyttöä eri histologisten tyyppien eroista ennusteeseen ei voitu tässä tutkimuksessa osoittaa. Diagnoosihetkellä 77,56 % aineistomme munuaissyövistä oli paikallisia ja näistä 14,75 %:lle kehittyi metastaaseja seurannassa. Primaaristi paikallisten, seurannassa metastasoineiden munuaissolukarsinoomien osuus oli aineistossamme matala (14,75 %) verrattuna Stewart ym. (2014) aiemmin raportoimaan n. 30 %:n osuuteen, vaikka tautien jakautuminen pT-luokkien välillä vastasi hyvin aineistoamme 6. Stewart ym. tutkimuksessa seuranta- aika oli pidempi kuin meidän tutkimuksessamme (mediaani 9 v vs. 32 kk), mikä selittänee osittain tulosten eroja.
Potilaiden ennuste huononi merkitsevästi, kun pT-luokka kasvoi, mutta tilastollisesti merkitseviä eroja peräkkäisten pT-luokkien välille ei osoitettu. Novara ym. (2010) tekemässä huomattavasti suuremman potilasaineiston (n=1897) tutkimuksessa ennustearvo osoitettiin jokaiselle peräkkäiselle TNM 7. version alaryhmälle, lukuun ottamatta pT2b ja pT3a sekä pT3c ja pT437.
Potilasaineistomme oli suhteellisen pieni, jonka takia potilaiden määrä osassa pT-luokista jäi pieneksi. Kun vertailtiin primaaristi paikallisten tuumoreiden metastasointiriskiä pT-luokittain, pT1 -luokka erottui paremmalla ennusteella muista, sen sijaan tilastollisesti merkitseviä eroja muiden ryhmien välille ei osoitettu. Saman tuloksen saivat Kim ym. (2019) huomattavasti suuremman aineiston tutkimuksessaan (n=4260) 89. Primaaristi paikallisia pT3b ja pT3c -luokan kasvaimia ei ollut aineistossamme ollenkaan, tai näistä ei ollut saatavilla seurantatietoa metastasoinnista.
Elossaoloajan ennuste huononi kasvaimen halkaisijan ylittäessä 4 ja 7 cm:n rajat. Kasvaimen halkaisijan ollessa yli 10 cm ennuste ei merkitsevästi huonontunut. Riski taudin metastasoinnille sen sijaan lisääntyi ainoastaan, kun verrattiin alle 4 cm -ryhmän kasvaimia muihin kasvaimiin. Myös kirjallisuudessa 10 cm:n raja-arvo on ollut kiistanalainen 37394041.
Sarkomatoidia dedifferentaatiota todettiin n. 6 %:lla aineistomme potilaista, mikä vastasi kirjallisuudessa esitettyä 5-10 %:n ilmaantuvuutta 56 57 48 58. Sarkomatoidi dedifferentaatio oli yhteydessä lyhentyneeseen elinajanennusteeseen sekä primaaristi paikallisen munuaissolukarsinooman lisääntyneeseen metastasointiriskiin. Potilaista, joiden kasvainnäytteessä
32 sarkomatoidia dedifferentaatiota todettiin, kuoli seurannan aikana 77 %. Elossaoloajan mediaani oli 14,0 kk, joka on pitkä verrattuna kirjallisuudessa aiemmin esitettyyn 8-9 kk:een5659. Potilailla, joilla sarkomatoidia dedifferentaatiota todettiin, 73 %:lla tauti määriteltiin diagnoosihetkellä paikalliseksi.
Aiemmissa tutkimuksissa primaaristi paikallisten tautien osuus sarkomatoidia dedifferentaatiota ilmentävissä munuaissolukarsinoomissa on raportoitu olevan merkittävästi pienempi (25-30 %)5960. Suhteellisen suuri paikallisten tautien määräaineistossamme selittänee elossaoloajassa havaittua eroa.
Potilaista, joilla tauti oli primaaristi paikallinen ja joiden kasvainnäytteessä todettiin sarkomatoidia dedifferentaatiota (10 kpl), tauti metastasoi 80 %:lla seurannassa, laskennallinen arvio metastasointiin kuluneen ajan mediaanista oli 6 kk. Primaaristi paikallisten tautien, joissa todettiin sarkomatoidia dedifferentaatiota, aggressiivinen käyttäytyminen vastasi aiemmin raportoitua 59.
Mikroskooppista nekroosia todettiin n. 30 %:lla aineistomme potilaista, mikä vastasi kirjallisuudessa esitettyä 27-31 %:n ilmaantuvuutta 54. Nekroosin esiintyminen primaarikasvaimessa oli yhteydessä lyhentyneeseen elinajanodotteeseen sekä suurempaan metastasointitaipumukseen. Nekroosia todettiin 70:llä primaaristi paikallista munuaissolukarsinoomaa sairastavalla potilaalla ja näistä kolmasosalla todettiin metastaaseja seuranta-aikana. Pichler ym. (2012) tutkimuksessa metastaaseja kehittyi lähes puolelle primaaristi paikallista kirkassoluista munuaissolukarsinooma sairastavista potilaista, joiden kasvainnäytteissä todettiin nekroosia61. Tässä tutkimuksessa seuranta-aika oli noin kaksi kertaa pidempi kuin meidän tutkimuksessamme, joka selittänee havaittua eroa. Aineistossamme syövistä 15 % oli histologialtaan muita kuin kirkassosoluisia munuaissolukarsinoomia. Näyttö nekroosin vaikutuksesta ennusteeseen on vahvin juuri kirkassoluisella histologisella alatyypillä ja esimerkiksi papillaarisen alatyypin osalta nekroosin yhteys ennusteeseen on epäselvä 61 62 67. Tutkimuksessamme ei huomioitu nekroosin määrää, jolla on todettu olevan yhteys ennusteeseen 64
65.
Lisäksi tutkimuksemme osoitti, että kasvaimen erilaistumisasteen luokittelu sekä WHO-, että Fuhrman-gradeerausta käyttäen, on vahvasti yhteydessä elinajanennusteeseen ja primaaristi paikallisen taudin metastasointiriskiin. Myös nämä tulokset vastaavat olemassa olevaa tutkimusdataa4690. Huomattavaa on, että aineistomme potilaista Fuhrman -gradus oli määritetty lähes 80 %:lle kaikista potilaista, mutta WHO -gradus vain noin puolelle.
Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimamme tunnetut munuaissolukarsinooman histologiset tekijät olivat yhteydessä munuaissolukarsinooman ennusteeseen pohjoissavolaisessa potilasaineistossamme
33 odotetulla tavalla. Havaitut erot aiempiin tutkimuksiin selittyvät pääasiassa aineistomme suhteellisen pienellä koolla ja lyhyellä seuranta-ajalla.
34
7. Lähteet
1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136(5):359.
2. Znaor A, Lortet-Tieulent J, Laversanne M, Jemal A, Bray F. International variations and trends in renal cell carcinoma incidence and mortality. Eur Urol. 2015;67(3):519-530.
3. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. World health organization classification of tumours. pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. IARC Press: ; 2004.
4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7-30.
5. Fergany A, Hafez K, Novick A. Long-term results of nephron sparing surgery for localized renal cell carcinoma: 10-year followup. The Journal of Urology. 2000;163(2):442-445.
6. Stewart SB, Thompson RH, Psutka SP, et al. Evaluation of the national comprehensive cancer network and american urological association renal cell carcinoma surveillance guidelines. JCO.
2014;32(36):4059-4065.
7. Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al. Renal cell carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology. 2019;30(5):706-720.
8. Ljungberg B, Bensalah K, Canfield S, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2014 update. Eur Urol. 2015;67(5):913-924.
9. Suomen syöpärekisterikeskus . https://syoparekisteri.fi/.
35 10. Weikert S, Boeing H, Pischon T, et al. Blood pressure and risk of renal cell carcinoma in the european prospective investigation into cancer and nutrition. Am J Epidemiol. 2008;167(4):438- 446.
11. Bergström A, Hsieh CC, Lindblad P, Lu CM, Cook NR, Wolk A. Obesity and renal cell cancer- -a quantitative review. Br J Cancer. 2001;85(7):984-990.
12. Theis RP, Dolwick Grieb SM, Burr D, Siddiqui T, Asal NR. Smoking, environmental tobacco smoke, and risk of renal cell cancer: A population-based case-control study. BMC Cancer.
2008;8:387.
13. Benichou J, Chow WH, McLaughlin JK, Mandel JS, Fraumeni JF. Population attributable risk of renal cell cancer in minnesota. Am J Epidemiol. 1998;148(5):424-430.
14. Stewart JH, Buccianti G, Agodoa L, et al. Cancers of the kidney and urinary tract in patients on dialysis for end-stage renal disease: Analysis of data from the united states, europe, and australia and new zealand. J Am Soc Nephrol. 2003;14(1):197-207.
15. Capitanio U, Montorsi F. Renal cancer. The Lancet. 2016;387(10021):894-906.
16. Leveridge M, Bostrom P, Koulouris G, Finelli A, Lawrentschuk N. Imaging renal cell carcinoma with ultrasonography, CT and MRI. . 2010;7(6):11-21.
17. Schmidbauer J, Remzi M, Memarsadeghi M, et al. Diagnostic accuracy of computed tomography-guided percutaneous biopsy of renal masses. Eur Urol. 2008;53(5):1003-1011.
18. Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ, et al. The heidelberg classification of renal cell tumours.
The Journal of Pathology. 1997;183(2):131-133.
36 19. Moch H, Cubilla AL, Humphrey PA, Reuter VE, Ulbright TM. The 2016 WHO classification of tumours of the urinary system and male genital Organs—Part A: Renal, penile, and testicular
tumours. European Urology. 2016;70(1):93-105.
20. Hung RJ, Moore L, Boffetta P, et al. Family history and the risk of kidney cancer: A multicenter case-control study in central europe. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(6):1287-1290.
21. Gago-Dominguez M, Yuan J, Castelao JE, Ross RK, Yu MC. Family history and risk of renal cell carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10(9):1001-1004.
22. Hsieh JJ, Purdue MP, Signoretti S, et al. Renal cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers.
2017;3:17009.
23. Gossage L, Eisen T, Maher ER. VHL, the story of a tumour suppressor gene. Nat Rev Cancer.
2015;15(1):55-64.
24. Maher E. Hereditary renal cell carcinoma syndromes: Diagnosis, surveillance and management.
. 2018;36(12):11-21.
25. Menko FH, van Steensel M, Giraud S, et al. Birt-hogg-dubé syndrome: Diagnosis and management. Lancet Oncol. 2009;10(12):1199-1206.
26. Nickerson ML, Jaeger E, Shi Y, et al. Improved identification of von hippel-lindau gene alterations in clear cell renal tumors. Clin Cancer Res. 2008;14(15):4726-4734.
27. Young AC, Craven RA, Cohen D, et al. Analysis of VHL gene alterations and their relationship to clinical parameters in sporadic conventional renal cell carcinoma. Clin Cancer Res.
2009;15(24):7582-7592.
37 28. Sato Y, Yoshizato T, Shiraishi Y, et al. Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma. Nat Genet. 2013;45(8):860-867.
29. Hakimi A, Ostrovnaya I, Reva B, et al. Adverse outcomes in clear cell renal cell carcinoma with mutations of 3p21 epigenetic regulators BAP1 and SETD2: A report by MSKCC and the KIRC TCGA research network. Clin Cancer Res. 2013;19(12):3259-3267.
30. Peña-Llopis S, Vega-Rubín-de-Celis S, Liao A, et al. BAP1 loss defines a new class of renal cell carcinoma. Nat Genet. 2012;44(7):751-759.
31. Hakimi A, Chen Y, Wren J, Gonen M, Abdel-Wahab O, Heguy A. Clinical and pathologic impact of select chromatin-modulating tumor suppressors in clear cell renal cell carcinoma.
European Urology. 2013;63(5):848-854.
32. Kapur P, Pena-Llopis S, Christie A, Zhrebker L. Effects on survival of BAP1 and PBRM1 mutations in sporadic clear-cell renal-cell carcinoma: A retrospective analysis with independent validation. The Lancet Oncology. 2013;14(2):159-167.
33. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB, Figlin RA, deKernion JB, Belldegrun A. Prognostic indicators for renal cell carcinoma: A multivariate analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria. The Journal of Urology. 2000;163(4):1090-1095.
34. Frank I, Blute ML, Cheville JC, Lohse CM, Weaver AL, Zincke H. An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: The SSIGN score. The Journal of Urology.
2002;168(6):2395-2400.
35. Sobin LH, Gorpodarowich MK, Wittekind Ch. TNM classification of malignant tumors. UICC international union against cancer. 7th edn. Wiley-Blackwell; 2009:255-257.
38 36. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A. AJCC cancer staging
manual, 7th edn. . New York, NY: Springer; 2010.
37. Novara G, Ficarra V, Antonelli A, Artibani W, Bertini R, Carini M. Validation of the 2009 TNM version in a large multi-institutional cohort of patients treated for renal cell carcinoma: Are further improvements needed? European Urology. 2010;58(4):588-595.
38. Delahunt B, Kittelson JM, McCredide MRE, Reeve AE, Stewart JH, Bilous AM. Prognostic importance of tumor size for localized conventional (clear cell) renal cell carcinoma: Assessment of TNM T1 and T2 tumor categories and comparison with other prognostic parameters. Cancer.
2002;94(3):658-664.
39. Frank I, Blute ML, Leibovich BC, et al. pT2 CLASSIFICATION FOR RENAL CELL CARCINOMA. CAN ITS ACCURACY BE IMPROVED? The Journal of Urology.
2005;173(2):380-384.
40. Brookman-May S, May M, Zigeuner R, et al. Collecting system invasion and fuhrman grade but not tumor size facilitate prognostic stratification of patients with pT2 renal cell carcinoma. The Journal of Urology. 2011;186(6):2175-2181. Accessed May 15, 2020.
41. Waalkes S, Becker F, Schrader AJ, et al. Is there a need to further subclassify pT2 renal cell cancers as implemented by the revised 7th TNM version? Eur Urol. 2011;59(2):258-263.
42. Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM classification of malignant tumours, 8th edn. Hoboken: Wiley-Blackwell; 2017.
43. Amin MB, Edge SB, Greene FL, Byrd DR. AJCC cancer staging manual, 8th edn. . Springer New York; 2016.
