Diagnostiikka, makroskooppiset löydökset ja histopatologinen luokittelu

2. Kirjallisuuskatsaus

2.3 Diagnostiikka, makroskooppiset löydökset ja histopatologinen luokittelu

Yli puolet munuaissyövistä havaitaan sattumalöydöksenä muusta syystä tehtävässä ultraäänitutkimuksessa tai vartalon TT-kuvauksessa. Kehittyneen kuvantamisen ansiosta pienten ja oireettomien munuaissyöpien varhainen diagnosointi on lisääntynyt.⁷ Vain noin 30 % munuaissyövistä diagnosoidaan oireiden perusteella, joista yleisimmät ovat kipu kyljessä, palpoituva

4 tuumori ja hematuria ⁷ ¹⁵. Munuaissyöpä voi aiheuttaa myös paraneoplastisia oireita, kuten kuumeilua, erytrosytoosia, hyperkalsemiaa ja kakeksiaa ⁷⁸¹⁵.

Epäily munuaissyövästä herää tyypillisesti poikkeavan ultraäänilöydöksen perusteella. Epäily varmennetaan TT-tutkimuksella tai tietyissä poikkeustapauksissa MRI-tutkimuksella tai munuaisbiopsialla ⁷ ⁸. Tyypillisesti kuvantamistuskimuksissa nähdään vaihtelevan kokoinen, munuaisen kuorikerroksesta pullistuva kiinteä massa, jossa voi olla nekroosialueita, verenvuotoja tai kystia ³. TT-tutkimus on tarkka menetelmä munuaissyövän diagnosoinnissa, sen perusteella pahanlaatuisiksi epäillyistä kasvaimista 85 % osoittautuu maligneiksi myös histologisessa tutkimuksessa ¹⁶. Leikkauspäätös voidaan usein tehdä ilman biopsiaa pelkän kuvantamislöydöksen perusteella. TT-tutkimuksen perusteella saadaan tietoa myös taudin paikallisesta levinneisyydestä sekä mahdollisista kaukometastaaseista ja imusolmukelevinneisyydestä ⁷⁸.

Lopullinen diagnoosi varmistuu leikkausresekaatista tai koepalasta saadun kasvainnäytteen histologisessa mikroskooppitutkimuksessa⁷ ⁸. Munuaisbiopsia on herkkä ja spesifinen tutkimus ja siihen liittyvät komplikaatiot ovat vähäisiä¹⁷. Radiologisesti epäselvissä tapauksissa biopsian avulla voidaan välttää hyvänlaatuisen kasvaimen tarpeeton operatiivinen hoito¹⁷. Biopsia on suositeltava ottaa ennen ablaatiohoitoa ja metastaattisessa taudissa ennen systeemihoidon aloitusta tai seurantatyökaluna, jos hoitomuodoksi valikoituu aktiivinen seuranta⁷ ⁸. On myös näyttöä munuaisbiopsian merkityksestä pienten (halkaisijaltaan alle 4 cm) kokoisten munuaismuutosten pahanlaatuisuuden arvioinnissa ¹⁷.

Munuaissyövistä yli 90 % on munuaissolukarsinoomia ja suurin osa niistä saa alkunsa tubulusepiteelin soluista³ . Harvinaisempia munuaisparenkyymin syöpiä ovat mesenkymaaliset munuaissyövät, kuten sarkoomat, sekä sekamuotoiset munuaissyövät, joissa on epiteliaalisia ja mesenkymaalisia piirteitä ³. Vuonna 1997 julkaistu Heidbergin luokittelu jakaa munuaissolukarsinoomat viiteen histologiseen alatyyppiin, joista yleisimmät ovat kirkassoluinen (n.

75 %), kromofobinen (n. 5 %) ja papillaarinen munuaissolukarsinooma (n. 10 %)³ ¹⁸. Papillaarinen munuaissolukarsinooma jaetaan vielä alatyyppeihin I ja II. Uusimmassa WHO:n (World Healt Organization) tekemässä luokituksessa vuodelta 2016 hyväksytään myös näiden kahden välimuoto

19. Harvinaisempia tyyppejä ovat kokoojaputkikarsinooma (<1 %) ja luokittelematon karsinooma (3-5 %)³¹⁸.

5 2.4 Genetiikka

Munuaissyövistä noin 2-3 % on perinnöllisiä. Mikäli ensimmäisen asteen sukulaisella on todettu tauti, sairastumisriski on 1.4-2.5 -kertainen²⁰²¹. Perinnölliseen munuaissolukarsinoomaan liittyviä geenejä on tunnistettu jo 11 kappaletta ja osalla näistä on merkitystä myös sporadisissa taudeissa²².

Yleisin tunnettu perinnöllistä munuaissolukarsinoomaa aiheuttava mutaatio on VHL-tuumorisupressorigeenin mutaatio. VHL-geenin bialleelinen inaktivaatio johtaa hypoksiaa indusoivien proteiinejen (HIF) kertymiseen, mistä seuraa niiden kohdegeenien lisääntynyt ekspressio.

Nämä kohdegeenit säätelevät mm. angiogeneesiä ja apoptoosia, jotka ovat oleellisia tapahtumia tuumoriprogressiossa²². VHL-geenin mutaatio ituradassa aiheuttaa von Hippel-Lindaun oireyhtymän, joka periytyy autosomaalisesti dominantisti. Oireyhtymää sairastavista 25-45 % sairastuu elinaikanaan kirkassoluiseen munuaissolukarsinoomaan²² ²³. Von Hippel-Lindaun tauti lisää myös riskiä muun muassa keskushermoston hemangioblastoomien, retinan angioomien, haiman neuroendokriinisten tuumoreiden ja feokromosytoomien kehittymiselle²³.

Familiaalinen leiomyomatoosi on oireyhtymä, joka aiheutuu FH-geenin mutatoitumisesta kromosomissa 1. Sen oirekuvaan kuuluvat mm. leiomyoomat kohdussa ja iholla, sekä arviolta 15 % riski sairastua tyypin II papillaariseen munuaissolukarsinoomaan ²⁴. Birt-Hogg-Dubé syndrooma aiheutuu FLCN-geenin mutaatiosta ja tunnusomaista oireyhtymälle ovat keuhkokystat, spontaanit ilmarinnat, ihomuutokset sekä munuaissyöpä. Oireyhtymää sairastavista n. 34 % sairastuu elinaikanaan munuaissyöpään, joka on histologialtaan tyypillisesti onkosytooman ja kromofobisen karsinooman sekoitus ²⁵²².

VHL-geenin inaktivaation esiintyvyys ei-periytyvässä eli sporadisessa kirkassoluisessa munuaissolukarsinoomassa on 91-96 % ²⁶ ²⁷. Muita yleisiä sporadisen kirkassoluisen munuaissolukarsinoomaan yhteydessä esiintyviä mutatoituituneita geenejä ovat PBRM1 (~30 %), SETD2 (~10 %), BAP1 (~8 %) ja KDM5C (~5 %) ²⁸²⁹ ³⁰³¹. Ne esiintyvät lähes aina yhdessä VHL-mutaation kanssa, koska ne sijaitsevat lähellä VHL-geenin lokusta kromosomialueella 3p²⁸²⁹³².

6 2.5 Ennustekijät

2.5.1 TNM-luokka ja tuumorin koko

TNM-luokka on vahvin itsenäinen ennustekijä munuaissolukarsinoomassa ⁵ ^33,34. TNM-luokan 7.

versiossa T-luokan muodostumiseen vaikuttaa kasvaimen koko ja syöpäsolujen mahdollinen invaasio munuaislaskimoon, alaonttolaskimoon, munuaissinukseen, Gerotan kapseliin, perirenaaliseen rasvaan tai lisämunuaiseen. N-luokka kuvaa levinneisyyttä paikallisiin imusolmukkeisiin ja M-luokka kaukometastaasistatusta. ³⁵ ³⁶. TNM-luokka voidaan määrittää sekä kuvantamistutkimusten, että histopatologisten löydösten perusteella.

TNM-luokituksen 7. versio jakaa paikalliset tuumorit pT1 ja pT2 -luokkiin primaarituumorin koon mukaan käyttäen raja-arvoina 4, 7 ja 10 cm:n halkaisijaa (taulukko 1). Useat tutkimukset osoittavat ennusteen huononevan kasvaimen halkaisijan ylittäessä 4 cm ja 7 cm ^5,37,38. Frank ym. tekemässä tutkimuksessa munuaissolukarsinoomapotilaiden ennuste huononi merkitsevästi primaarituumorin koon ollessa yli 10 cm. Tähän perustuen 10 cm:n raja-arvo otettiin käyttöön uutena ennustetekijänä TNM-luokituksen 7. versioon.³⁹ Myöhemmissä oleellisesti saman kokoisen potilasaineiston tutkimuksissa tälle raja-arvolle ei osoitettu ennustearvoa⁴⁰⁴¹.

Sekä UICC (Union of International Cancer Control) että AJCC (American Joint Commitee of Cancer) ovat julkaisseet nykyään käytössä olevan TNM-luokituksen 8. version. Erona edeltävään luokitukseen, uudessa luokituksessa pT3a -luokkaan on nostettu kasvaimet, joissa todetaan invaasio munuaisaltaaseen tai munuaispikareihin.⁴²⁴³ Tämän on todettu huonontavan ennustetta paikallisissa (pT1 ja pT2) taudeissa⁴⁴.

Paikallinen imusolmukemetastasointi ilman kaukometastasointia, huonontaa ennustetta yhtä paljon kuin kaukometastasointi yksinään. Kaikkein huonoin ennuste on potilailla, joilla todetaan sekä kaukometastaaseja että paikallista imusolmukelevinneisyyttä.⁴⁵

7 Taulukko 1 Munuaissolukarsinooman TNM-luokituksen 7. versio (AJCC ja UICC)

T1a Tuumorin halkaisija ≤4 cm

T1b Tuumorin halkaisija >4 cm, mutta ≤7 cm T2a Tuumorin halkaisija >7 cm, mutta ≤10 cm

T2b Tuumorin halkaisija on yli 10 cm, mutta se rajautuu munuaiseen

T3a Tuumori invasoi munuaislaskimoon, munuaissinukseen tai perirenaaliseen rasvaan T3b Tuumori invasoi alaonttolaskimoon pallean alapuolella

T3c Tuumori invasoi alaonttolaskimoon pallean yläpuolella T4 Tuumori invasoi Gerotan kapseliin tai lisämunuaiseen NX Ei tietoa imusolmukemetastaaseista

N0 Ei imusolmukemetastaaseja

N1 Imusolmukemetastaasi yhdessä paikallisessa imusolmukkeessa N2 Imusolmukemetastaasi useammassa paikallisessa imusolmukkeessa M1 Kaukometastaasi todettu

2.5.2 Erilaistumisaste

Syövän erilaistumisaste on elinajanodotteeseen ja taudin uusiutumisriskiin vaikuttava itsenäinen ennustetekijä ⁴⁶ ⁴⁷ ⁴⁸⁴⁹ ⁵⁰. Se määritetään korkeimman kasvaimessa esiintyvän erilaistumisasteen mukaan, käyttämällä Fuhrmanin neli-⁴⁶ tai WHO:n kolmiportaista⁵¹ gradeerausta. Fuhrman -gradeeraus, joka perustuu sekä nukleolien että tuman arviointiin (taulukko 2) on ollut pitkään käytetyin luokitusmenetelmä munuaissolukarsinoomassa. On kuitenkin osoitettu, että pelkällä nukleolien gradeerauksella päästään ennusteen kannalta luotettavampaan tulokseen sekä papillaarisen että kirkassoluisen taudin kohdalla^52,53 . International Society of Urological Pathology (ISUP) ja WHO ovat tehneet uuden neliportaisen luokituksen (Taulukko 3), joka on korvaamassa Fuhrmanin luokitusta käytetyimpänä luokitusmenetelmänä. Uudessa luokituksessa gradukset 1-3 määräytyvät nukleolin prominenssin mukaan ja luokkaan neljä kuuluvat kasvaimet, joissa on todettavissa merkittävää tumapleomorfiaa, jättisoluja, sarkomatoidia- tai rhabdoidia kasvutapaa ⁵⁴. Kromofobisessa karsinoomassa ei gradeeraukselle ole löydetty ennusteellista arvoa, joten näiden kasvainten kohdalla luokittelua ei käytetä ⁵⁵.

8 Taulukko 2 Fuhrmanin neliportainen gradeeraus vuodelta 1982⁴⁶

Gradu

s Nukelolit Tuma

1 Pienet tai puuttuvat 10 𝞵m, pyöreä ja säännöllinen

2 Selvät 15 𝞵m, hieman epäsäännöllinen

3 Suuret ja prominoivat 20 𝞵m, hyvin epäsäännöllinen 4 Suuret ja prominoivat yli 20 𝞵m, bisarri

Taulukko 3 ISUP/WHO:n neliportainen luokitus vuodelta 2012 ⁵⁵ Gradus Määritelmä

1 Nukleolit ovat pienet tai puuttuvat 400x suurennoksessa

2 Nukleolit ovat erotettavissa 400x suurennoksessa, mutta eivät erotu 100x suurennoksessa 3 Nukleolit ovat selvästi erottuvat 100x suurennoksessa

Huomattavaa tumapleomorfiaa ja/tai neoplastisia jättisoluja ja/tai sarkomatoidia dedifferentaatiota ja/tai rhaboidia differentaatiota

2.5.3 Sarkomatoidi dedifferentaatio

Sarkomatoidi dedifferentaatio eli syöpäsolujen sukkulamainen, sarkoomia muistuttava kasvutapa voi liittyä huonosti erilaistuneiden ja aggressiivisesti käyttäytyvien karsinoomien solukuvaan riippumatta histologisesta alatyypistä. Tätä piirrettä todetaan n. 5-10 %:ssa munuaissolukarsinoomista ⁵⁶⁵⁷⁴⁸⁵⁸. Sarkomatoidin dedifferentaation esiintyminen primaarikasvaimessa huonontaa ennustetta merkitsevästi. Näiden potilaiden elinajanodotteen mediaanin on raportoitu olevan 8-9 kk.⁵⁶ ⁵⁹ Sukkulamaisesti kasvavien syöpäsolujen suhteellisella osuudella ei ole osoitettu olevan tilastollisesti merkitsevää vaikutusta ennusteeseen, kun tuumorin koko ja levinneisyys huomioidaan ⁵⁶⁵⁷ .

Diagnoosihetkellä 45-77 % sarkomatoidia dedifferentaatiota ilmentävistä taudeista on metastasoinut ja taudin levinneisyys diagnoosihetkellä onkin tärkein ennustekijä tällä potilasryhmällä ⁵⁶ ⁵⁷ ⁵⁹ ⁶⁰. Myös primaaristi paikallisten kasvainten ennuste on selvästi huonompi, jos sarkomatoidia dedifferentaatiota todetaan ja suurin osa taudeista uusiutuu nefrektomian jälkeen ⁵⁹. Ennustetta heikentää tautityypin heikko vaste systeemihoidolle, eikä kohdennettujen terapiamuotojen kehittyminenkään ole oleellisesti parantanut hoitotuloksia ⁵⁹ ⁶⁰. Sarkomatoidia dedifferentaatiota todetaan useimmiten kasvaimissa, jotka ovat patologiselta levinneisyysasteeltaan korkean T-luokan

9 tauteja⁵⁷ ⁵⁹ ja ne luokitellaan aina gradukseen 4 ⁵⁵. Sarkomatoidi dedifferentaatio näyttäisi huonontavan jopa gradus 4 kasvainten ennustetta, vaikka pT-luokka, tuumorin koko ja nekroosi vakioitaisiin ⁵⁶.

2.5.4 Tuumorinekroosi

Nekroosi määritellään makro- ja mikroskooppisesti. Nekroosin esiintyminen vaihtelee munuaissolukarsinooman histologisen alatyypin mukaan: kirkassoluisessa esiintyvyys on 28-33 %, papillaarisessa 40-47 % ja kromofobisessa noin 18-20 % ⁴⁸⁶¹⁶²⁶³⁵⁸.

Nekroosin esiintyminen primaarikasvaimessa on yhteydessä huonoon elinajanodotteeseen kirkassoluisessa munuaissolukarsinoomassa, riippumatta kasvaimen graduksesta tai levinneisyydestä

61 62 34 ja nekroosialueiden suhteellisen osuuden kasvaessa ennuste huononee entisestään ⁶⁴ ⁶⁵. Kirkassoluisessa munuaissolukarsinoomassa nekroosia esiintyy tyypillisimmin suurten, paikallisesti levinneiden ja huonosti erilaistuneiden tautien yhteydessä. Kaukometastaaseja todetaan usein diagnoosivaiheessa. ⁶¹ ⁶⁵ ⁶⁶. Nekroosin ilmeneminen lisää primaaristi paikallisten tautien uusiutumisriskiä kirkassoluista munuaissolukarsinoomaa sairastavilla⁶¹.

Tutkimustulokset nekroosin vaikutuksesta ennusteeseen papillaarisessa munuaissolukarsinoomassa ovat ristiriitaisia⁶¹ ⁶² ⁶⁷. Vaikuttaa siltä, että nekroosin vaikutus ennusteeseen on suurempi tyypin I papillaarista munuaissolukarsinoomaa sairastavilla potilailla verrattuna tyyppiin II ⁶⁸. Kromofobisten kasvainten osalta nekroosin ja ennusteen välillä on osoitettu olevan yhteyttä, mutta tutkimustietoa on niukemmin ja aineistot ovat pienempiä ⁴⁸⁶² .

Nekroosin etiologia munuaissolukarsinoomassa on epäselvä. Nekroosia esiintyy myös pienissä munuaissolukarsinoomakasvaimissa. Tämän vuoksi kasvaimen nopeaan kasvuun ja verisuonituksen riittämättömyyteen perustuva tuumorinekroosin perinteinen etiologinen malli on kyseenalaistettu ⁶⁹. On esitetty teoria, jonka mukaan kasvaimen kehittyessä mikroverisuonitus uudelleen järjestäytyy, mikä voi johtaa nekroosiin alueilla, joissa mikrosuonten tiheys jää matalaksi ⁶³. Tätä teoriaa tukee nekroosin ja mikroverisuonituksen harventuma-alueiden välillä havaittu yhteys munuaissolukarsinoomissa⁷⁰.

10 2.5.5. Mikrovaskulaari-invaasio

Mikrovaskulaari-invaasiolla tarkoitetaan histologisessa näytteessä todettua syöpäsolujen kasvua mikroskooppisten suonirakenteiden sisään. Mikrovaskulaari-invaasio on yhteydessä korkeaan gradukseen, korkeaan T-luokkaan, kirkassoluiseen alatyyppiin, primaarivaiheen imusolmuke- ja kaukometastasointiin sekä suurempaan kuolleisuuteen munuaissolukarsinoomassa. Pienissä paikallisissa taudeissa sen ilmeneminen lisää riskiä metastaasien kehitykselle ⁷¹⁷².

Mikrovaskulaari-invaasion esiintyvyydestä munuaissolukarsinoomassa on raportoitu eriäviä tuloksia. Aiheesta on tehty kaksi laajaa retrospektiiviseen tutkimusasetelmaan pohjautuvaa tutkimusta. Huang ym. raportoivat v. 2015 julkaistussa, 15000 nefrektomialla hoidettua munuaissolukarsinoomapotilasta käsittävässä meta-analyysissään mikrovaskulaari-invaasion esiintyvyydeksi 14,4 % ⁷³. Kroeger ym. v. 2011 julkaisemassa, 2700 potilaan eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa mikrovaskulaari-invaasion esiintyvyys oli 18 % ⁷¹. Bedke ym. 2016 julkaistussa 760 potilaan prospektiivisessa monikeskustutkimuksessa esiintyvyys oli selvästi suurempi, 28 % ⁷².

Mikrovaskulaari-invaasion itsenäisestä yhteydestä elossaoloajan ennusteeseen on eriäviä tutkimustuloksia ⁷¹⁷²⁷³. Sen määrittämistä kasvainnäytteestä suositellaan rutiinisti tehtäväksi, mutta sillä ei ole hoidollista merkitystä munuaissolukarsinoomapotilailla ⁸.

2.5.6. Histopatologinen alatyyppi

Munuaissolukarsinooman histologisella alatyypillä on merkitystä ennusteeseen. Viisivuotisennuste nefrektomian jälkeen on huonompi kirkassoluista munuaissolukarsinoomaa kuin kromofobista tai papillaarista munuaissolukarsinoomaa sairastavilla⁴⁸⁶³⁷⁴.Papillaarisen ja kromofobisen tyypin välillä ennusteessa ei ole osoitettu eroa⁴⁸ ⁶³ ⁷⁵. Kokoojaputkikarsinooman ennuste on histologisista alatyypeistä selkeästi huonoin ³⁷.

Kirkassoluiset kasvaimet ovat yleensä huonommin erilaistuneita ja korkeamman levinneisyysluokan kasvaimia diagnoosihetkellä, verrattuna kromofobisiin ja papillaarisiin karsinoomiin ⁴⁸ ⁶³ ⁷⁴. Kirkassoluisen karsinooman huonompi ennuste verrattuna papillaariseen ja kromofobiseen karsinoomaan on osoitettu erityisesti paikallisissa taudeissa ja gradus 1-3 taudeissa. Huonosti

11 erilaistuneissa, paikallisesti levinneissä taudeissa histologinen alatyyppi menettää ennustearvonsa ⁴⁸

74.

Papillaarisen tyypin II kasvaimet ovat huonommin erilaistuneita ja diagnoosihetkellä tyypillisesti korkeamman levinneisyysluokan tauteja verrattuna tyypin I papillaarisiin munuaissolukarsinoomiin⁷⁶

77787980. Papillaarisen munuaissolukarsinooman jakaminen alatyyppeihin 1 ja 2 voi olla hyödyllistä ennusteen arvioinnissa mutta tutkimusnäyttö tästä on ristiriitaista ^77,78 ⁷⁹ ^80,81. Eriäviin tuloksiin on esitetty syyksi virheitä alatyyppien luokittelussa ⁵⁴.

2.5.7. Mutaatiot

On osoitettu, että eri geenimutaatioilla on yhteyttä munuaissolukarsinooman ennusteeseen. Kapur ym. vertailivat tutkimuksessaan BAP1 ja PBRM1 -geenien mutaatioita kirkassoluisissa munuaissolukarsinoomissa. BAP1 -mutaatio osoittautui olevan yhteydessä useisiin negatiivisiin ennustekijöihin (nekroosi, korkea T-luokka ja kasvaimen huono erilaistuminen) sekä huonontuneeseen elinajanennusteeseen verrattuna kasvaimiin, joissa mutaatio oli PBRM1 -geenissä

32. Vastaavia tuloksia BAP1-geenin mutaation yhteydestä huonontuneeseen ennusteeseen on saatu muissakin tutkimuksissa ³¹ ²⁹. Tällä hetkellä geenimäärityksiä ei suositella tehtävän rutiinisti munuaissolukarsinoomapotilaille, sillä niillä ei ole merkitystä taudin hoidossa ⁷.

2.6 Hoito

Paikallista syöpää voidaan hoitaa joko munuaisen osapoistolla eli partiellilla nefrektomialla tai kokopoistolla eli radikaalilla nefrektomialla. Molemmat toimenpiteet voidaan tehdä joko laparoskooppisesti tai avoleikkauksella ja niiden kuratiivisuus perustuu kasvainmassan täydelliseen poistoon ⁸ ⁷. Pienten paikallisten kasvainten hoidossa munuaisen osapoistoon liittyy radikaalia nefrektomiaa pienempi kokonaiskuolleisuus ⁸² ⁸³. Radikaali nefrektomia lisää riskiä munuaisten vajaatoiminnan kehittymiselle ⁸⁴ ja kardiovaskulaaritapahtumille ⁸⁵ verrattuna munuaisen osapoistoon. Osapoistoa suositellaan paikallisten T1a- ja T1b- kasvainten hoidossa, sekä potilaille, joilla on bilateraalinen tauti tai vain yksi toimiva munuainen ⁷.

Vanhoille ja monisairaille potilaille, joiden kohdalla leikkausriski arvioidaan suureksi ja joiden kasvainmassa on pieni, voidaan hoidoksi harkita termoablaatiohoitoja, joista eniten käytettyjä ovat

12 laparoskooppinen tai perkutaaninen kryoablaatio ja perkutaaninen radiotaajuusablaatio. Toinen vaihtoehto suuren leikkausriskin potilaille, joilla todetaan pieni tuumori, on taudin aktiivinen seuranta, sillä suurin osa pienistä tuumoreista kasvaa hitaasti ja metastasoi harvoin ⁸⁷.

Primaaristi paikallista munuaissolukarsinoomaa sairastavista, kirurgisesti hoidetuista potilaista n. 30

%:lla tauti uusiutuu keskimääriin 1.9 vuoden kuluttua operaatiosta, yleisimmin vatsan alueella, rintaontelon sisäisesti tai luustossa ⁶. Metastasoineen taudin hoidoksi hyväkuntoisille potilaille on aiemmin suositeltu primaarikasvaimen poistoa kirurgisesti, (sytoreduktiivinen nefrektomia, SN) yhdistettynä immunoterapiaan⁸ ⁷. Täsmälääkkeiden markkinoille tulon myötä munuaissyövän systeemihoito on tehostunut ja SN:n roolia levinneen munuaissolukarsinooman hoidossa on jouduttu arvioimaan uudelleen. Aiheesta on sittemmin julkaistu kaksi satunnaistettua seurantatutkimusta, CARMENA (Cancer du Rein Metastatique Nephrectomie et Antiangiogéniques) ja SURTIME (Immediate Surgery or Surgery After Sunitib Malate in Treating Patients With Metastatic Kidney Cancer). Vuonna 2018 julkaistu CARMENA osoitti, että välitön SN yhdessä sen jälkeen annetun kohdeterapian kanssa ei paranna ennustetta verrattuna pelkkään systeemihoitoon metastasoineessa, suuren- ja kohtalaisen riskin munuaissolukarsinoomassa ⁸⁶. SURTIME julkaistiin v. 2018. Siinä primaaristi levinnyttä munuaissolukarsinoomaa sairastavat potilaat randomoitiin viivästetyn SN:n ja välittömän SN:n ryhmiin. Molemmissa ryhmissä hoitoon liitettiin systeemiterapia, viivästetyssä ryhmässä ennen leikkausta ja sen jälkeen, välittömän SN:n ryhmässä leikkauksen jälkeen. SURTIME-tutkimuksessa potilasaineisto jäi pieneksi (99 potilasta) eikä eroa tautivapaassa selviytymisessä tutkimusryhmien välillä pystytty osoittamaan. Tutkijat tekivät tulosten perusteella päätelmän, ettei kohdeterapia ennen SN:a paranna ennustetta munuaissolukarsinoomapotilailla mutta antamalla systeemihoitoa ennen leikkausta voidaan mahdollisesti tunnistaa kohdeterapialle resistentit tapaukset ja välttää tarpeettomia leikkaushoitoja ⁸⁷. Hanna ym. tekemässä amerikkalaisessa rekisteritutkimuksessa kohdeterapian lisänä SN:n läpikäyneillä potilailla oli merkitsevästi parempi ennuste verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin pelkällä kohdeterapialla (mediaani kokonaisselviytyminen 17,7 kk vs. 7,7 kk). Tässä tutkimuksessa SN:n läpikäyneet potilaat olivat keskimäärin nuorempia ja syöpien levinneisyys oli vähäisempää⁸⁸. SN on edelleen suositeltavaa hyväkuntoisilla potilailla, joilla on korkeintaan keskiriskin tauti ja metastaattinen tautimassa on rajallinen⁷.

3. Tutkimuksen tavoitteet

Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää tunnettujen histologisten tekijöiden yhteyttä munuaissolukarsinooman kliinisen kuvaan ja havainnollistaa näiden ennusteellista merkitystä pohjoissavolaisessa potilasaineistossa.

4. Aineisto ja menetelmät

Kyseessä on retrospektiivinen tutkimus, jonka aineisto koostuu KYS:ssa (Kuopion yliopistollinen sairaala) vuosina 2000 – 2015 munuaistuumorin vuoksi operatiivisesti hoidetuista yli 18-vuotiasta potilaista. Tutkimuksen ulkopuolelle jäivät potilaat, joilla diagnoosihetkellä todettiin molemmissa munuaisissa tuumoreita tai useampi tuumori yhdessä munuaisessa. Potilaiden sairauskertomuksista sekä patologian laboratorion ja radiologian osaston sähköisistä arkistoista kerättiin tietoa kasvaimesta ja sen levinneisyydestä sekä seurannasta.

Tutkimuksessa selvitettiin tunnettujen histologisten ennustekijöiden yhteyttä tuumorin liittyviin radiologisiin ja kliinisiin löydöksiin sekä potilaan tautiennusteeseen. Luokkamuuttujien tilastollista yhteyttä tutkittiin käyttäen chi²-testiä. Jatkuvien muuttujien tilastollista yhteyttä tutkittiin käyttäen non-parametrisiä testejä (Mann-Whitney-U ja Kruskal Wallis). Histologisten muuttujien ennusteellista merkitystä potilaiden elossa oloon tai taudin uusiutumiseen selvitettiin käyttäen Kaplan-Meier -kuvaajia. Tilastolliset analyysit tehtiin SPSS-ohjelmistolla (IBM SPSS 26.0).

Tämä tutkimus oli osa KYS:ssa parhaillaan menossa olevaa HARCC-tutkimusta (HYALURONAN METABOLISM IN KIDNEY CANCER -Role of tumor microenvironment in epithelial-to-mesenchymal transition and tumor immune recognition). Tällä tutkimuksella oli Pohjois-Savon sairaanhoitopiirin tutkimuseettisen toimikunnan puoltava lausunto sekä KYS:n organisaatiolupa.

Ikä mediaani (vaihteluväli) 66 (28-90)

Sukupuoli Mies 180 51,50 %

Nainen 172 48,90 %

Syövän levinneisyys Paikallinen munuaissyöpä 273 77,56 %

Metastasoinut munuaissyöpä 45 12,78 %

Paikallisen syövän

Kirkassoluinen 270 76,70 %

Papillaarinen, tyyppi I 6 1,70 %

Papillaarinen, tyyppi II 15 4,26 %

Papillaarinen, tuntematon 11 3,12 %

Kromofobinen 10 2,84 %

Kokoojaputkikarsinooma 1 0,28 %

Onkosytooma 33 9,38 %

16 Taulukossa 4 on esitelty potilasaineiston ikä, sukupuolijakauma, taudin levinneisyys, histologinen tyyppi, T-luokka, Fuhrman-luokka, WHO-luokka, sekä mikroskooppisen nekroosin ja sarkomatoidin dedifferentaation ilmaantuminen.

Potilasaineisto koostui 352 potilaasta, joista 180 oli miehiä ja 172 naisia. Potilaiden ikä vaihteli 28-90 vuoden välillä, mediaani-ikä oli 66 vuotta. Suurimmalla osalla (77,56 %) syöpä oli paikallinen taudin toteamishetkellä, mutta heistä 14,65 %:lla tauti uusiutui. Primaaristi metastasoitunut tauti todettiin 12,78 %:lla potilaista.

Yleisin histologinen luokka oli kirkassoluinen munuaissolukarsinooma, joita oli aineistossamme 270 kpl (76,70 %). Toisiksi yleisimpiä olivat hyvänlaatuiset onkosytoomat, joita oli 33 kpl (9,38 %).

Papillaarisia munuaissolukarsinoomia esiintyi maligneista tuumoreista toisiksi eniten, tyyppiä II 15 kpl (4,26 %), tyyppiä I 6 kpl (1,70 %) ja papillaarisia munuaissolukarsinoomia, joita ei pystytty luokittelemaan kumpaankaan tyyppiin, oli 11 kpl (3,12 %). Kromofobisia munuaissolukarsinoomia oli aineistossamme 10 kpl (2,84 %).

Suurin osa tuumoreista oli pieniä ja paikallisia pT1-luokan kasvaimia; pT1a -luokan kasvaimia oli 80 kpl (22,73 %) ja pT1b 68 kpl (19,32 %). Aineistomme jäi varsin pieneksi pT3b- (9 kpl, 2,56 %) ja pT3c-luokan (2 kpl, 0,57 %) kasvainten osalta. Luokitteluun käytettiin TNM -luokituksen 7. versiota.

Kun kasvaimet luokiteltiin Fuhrman-luokituksen mukaan, yleisimpiä olivat graduksen II kasvaimet (140 kpl, 39,77 %) ja III (90 kpl, 25,57 %). Hyvin erilaistuneita Fuhrman gradus I kasvaimia oli 20 kpl (5,68 %) ja huonosti erilaistuneita Fuhrman gradus IV kasvaimia 28 kpl (7,95 %). Fuhrman gradusta ei voitu määrittää 74:stä kasvaimesta.

WHO –gradusta ei oltu määritetty isolle osalle aineistomme kasvaimista (43,75 %). WHO gradus I kasvaimia oli 31 kpl (8,81 %), WHO gradus II 112 kpl (31,82 %) ja WHO gradus III 55 kpl (15,63

%).

Mikroskooppista tuumorinekroosia todettiin 108 tapauksessa (30,68 %) ja sarkomatoidia dedifferentaatiota 22 tapauksessa (6,25 %). Primaarivaiheessa potilaista, joiden kasvainnäytteessä sarkomatoidia dedifferentaatiota todettiin, 16:lla (72,73 %) syöpä oli paikallinen, kahdella (9,09 %) todettiin imusolmuksemetastaaseja ja neljällä (18,18 %) kaukometastaaseja. Mikrovaskulaari-invaasion esiintymistä ei oltu määritetty suurimmasta osasta aineistomme kasvaimia, joten se jätettiin pois tutkittavien muuttujien joukosta alkuperäisestä suunnitelmasta poiketen.

17 Mediaani seuranta-aika kaikilla potilailla, joilla seuranta oli mahdollista (325 kpl) oli 30 kk ja paikallista tautia sairastavilla (266 kpl) 32 kk.

5.2 Ennustekijät

5.2.1. pT- luokka ja tuumorin koko

Kuva 1 Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä pT-luokittain

Seurantatietoa oli käytettävissä ja pT-luokka määritelty 83,9 %:lla kaikista primaaristi paikallista tautia sairastaneista potilaista. Taulukossa 5 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat pT -luokittain. Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden vuoden seurannan jälkeen olivat pT-luokittain 4 % (pT1a), 2 % (pT1b), 37 % (pT2a), 50 % (pT2b), 35 % (pT3a). Luokkaan pT4 kuuluvia potilaita oli seurannassa mukana neljä, joista kahdella todettiin metastaasit, molemmat kahden ensimmäisen vuoden aikana toimenpiteestä. Luokkaan pT1a -kuuluvista potilaista tauti metastasoi ainoastaan yhdellä potilaalla (1,3 %). Muiden ryhmien välillä taudin metastasointiin kuluneessa ajassa ei todettu tilastollisesti merkitsevää eroa. Taulukossa 6 on esitetty laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista pT-luokittain.

18 Taulukko 5 Seurannan aikaiset päätetapahtumat pT-luokittain

Taulukko 6 Laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvosta pT-luokittain

Kuva 2 Kumulatiivinen selviytyminen ja elossaoloaika toimenpitestä pT-luokittain

Seurantatietoa oli käytettävissä ja pT-luokka tiedossa 80,40 %:lla kaikista potilaista. Taulukossa 7 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat pT-luokittain. Seurantatietojen perusteella arvioidut viiden vuoden elossaolo-osuudet pT-luokittain olivat: 98 % pT1a, 92 % pT1b, 53 % pT2a, 75 % pT2b, 55 % pT3a, 80 % pT3b, 0 % pT3c, 10 % pT4. Potilaat, jotka kuuluivat pT1, pT2 ja pT3a –

19 luokkiin selvisivät tilastollisesti merkitsevästi pidempään elossa toimenpiteen jälkeen verrattuna pT4 -luokan potilaisiin. Potilaita, jotka oli luokiteltu pT3c -luokkaan oli ainoastaan kaksi, joista toinen menehtyi nopeasti leikkauksen jälkeen. Potilaita, jotka luokiteltiin pT4 -luokkaan oli 14 ja heistä 11 menehtyi seuranta-aikana. Taulukossa 8 on esitetty laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista pT-luokittain.

Taulukko 7 Seurannan aikaiset päätetapahtumat pT-luokittain

Taulukko 8 Laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista pT-luokittain

20 Kuva 3. Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä kasvaimen koon mukaan

Seurantatietoa oli käytettävissä ja kasvaimen koko tiedossa 90,84 %:lla primaaristi paikallista tautia sairastaneista potilaista. Taulukossa 9 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat kokoluokittain.

Pienten primaarikasvainten (alle 4 cm) ryhmässä todettiin vähän metastasointitapauksia (2,8 %) ja metastasointiin kulunut aika oli tilastollisesti merkitsevästi pidempi kuin suurempien tuumoreiden ryhmissä. Muiden ryhmien välillä metastasointiin kuluneessa ajassa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden vuoden seurannan jälkeen olivat kokoluokittain 5 % (alle 4 cm), 15 % (4-7 cm), 40% (7-10 cm) ja 20% (yli 10 cm). Taulukossa 10 on esitetty laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista kokoluokittain.

Taulukko 9 Seurannan aikaiset päätetapahtumat kokoluokittain

21 Taulukko 10 Laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista kokoluokittain.

Kuva 4 Kumulatiivinen eloonjääminen ja elossaoloaika toimenpiteestä kasvaimen koon mukaan

Seurantatietoa oli käytettävissä ja tuumorin koko määritetty 86,36 %:lla kaikista potilaista.

Taulukossa 11 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat tuumorin koon mukaan.

Seurantatietojen perusteella arvioidut viiden vuoden elossaolo-osuudet olivat kokoluokittain 100 % (alle 4 cm), 75 % (4-7 cm), 55 % (7-10 cm) ja 45 % (yli 10 cm). Elossaoloajan keskiarvo huononi tilastollisesti merkitsevästi, kun primaarituumorin läpimitta ylitti 4 cm:n ja 7 cm:n raja-arvon. Sen sijaan ennuste ei huonontunut halkaisijan ollessa yli 10 cm. Taulukossa 12 on esitetty laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista kokoluokittain.

22 Taulukko 11 Seurannan aikaiset päätetapahtumat tuumorin koon mukaan

Taulukko 12 Laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista kokoluokittain

5.2.2 Tumagradeeraus

Kuva 5 Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä Fuhrman -graduksen mukaan

Seurantatietoa oli käytettävissä ja Fuhrman -luokka määritetty 81,32 %:lla kaikista primaaristi paikallisista tautia sairastaneista potilaista. Taulukossa 13 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat Fuhrman -luokittain. Seuranta-aikana yksikään hyvin erilaistunut (gradus 1) kasvain ei metastasoinut. Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden

23 vuoden seurannan jälkeen olivat Fuhrman -luokittain 0% (G1), 10% (G2), 20% (G3) ja 70% (G4).

Fuhrman graduksen kasvaessa riski taudin metastasoinnille lisääntyi tilastollisesti merkitsevästi (P<0,001).

Taulukko 13 Seurannan aikaiset päätetapahtumat Fuhrman -luokittain

Kuva 6 Kumulatiivinen selviytyminen ja elossaoloaika toimenpiteestä Fuhrman -graduksen mukaan

Seurantatietoa oli käytettävissä ja Fuhrman -luokka oli määritelty 77,84 %:lla aineistomme potilaista.

Taulukossa 14 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat Fuhrman -luokittain. Seurantatietojen perusteella arvioidut viiden vuoden elossaolo-osuudet olivat Fuhrman -luokittain 100 % gradus (1), 90 % gradus (2), 75 % gradus (3) ja 20 % gradus (4). Fuhrman -graduksen kasvaessa potilaan elossaoloajan ennuste huononi tilastollisesti merkitsevästi (P<0,001.)

24 Taulukko 14 Seurannan aikaiset päätetapahtumat Fuhrman -luokittain

Kuva 7 Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä WHO -graduksen mukaan

Seurantatietoa oli käytettävissä ja WHO-gradus määrtelty 56,8 %:lla aineistomme kaikista primaaristi paikallista tautia sairastaneista potilaista. Taulukossa 15 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat WHO -luokittain. Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden vuoden seurannan jälkeen olivat WHO -luokittain 5 % (1), 15 % (2) ja 35 % (3). WHO 3 -luokan kasvaimet metastasoivat keskimäärin lyhyemmän ajan kuluessa verrattuna muihin luokkiin.

WHO 1 ja WHO 2 -luokkien välillä ei tilastollisesti merkitsevää eroa havaittu. Taulukossa 16 on esitetty laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keski-arvoista.

25 Taulukko 15 Seurannan aikaiset päätetapahtumat WHO -luokittain

Taulukko 16 Laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keski-arvoista

Kuva 8 Kumulatiivinen selviytyminen ja elossaoloaika toimenpiteestä WHO -graduksen mukaan

Seurantatiedoa oli käytettävissä ja WHO-gradus määritetty 55,40 %:lla kaikista aineistomme

In document Munuaissyövän histologiset ennustekijät – Retrospektiivinen tutkimus Kuopion yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2000 – 2015 hoidetuista potilaista (sivua 6-0)