Tuumorinekroosi

Nekroosi määritellään makro- ja mikroskooppisesti. Nekroosin esiintyminen vaihtelee munuaissolukarsinooman histologisen alatyypin mukaan: kirkassoluisessa esiintyvyys on 28-33 %, papillaarisessa 40-47 % ja kromofobisessa noin 18-20 % ^4861626358.

Nekroosin esiintyminen primaarikasvaimessa on yhteydessä huonoon elinajanodotteeseen kirkassoluisessa munuaissolukarsinoomassa, riippumatta kasvaimen graduksesta tai levinneisyydestä

61 62 34 ja nekroosialueiden suhteellisen osuuden kasvaessa ennuste huononee entisestään ^{64 65}. Kirkassoluisessa munuaissolukarsinoomassa nekroosia esiintyy tyypillisimmin suurten, paikallisesti levinneiden ja huonosti erilaistuneiden tautien yhteydessä. Kaukometastaaseja todetaan usein diagnoosivaiheessa. ^{61 65 66}. Nekroosin ilmeneminen lisää primaaristi paikallisten tautien uusiutumisriskiä kirkassoluista munuaissolukarsinoomaa sairastavilla⁶¹.

Tutkimustulokset nekroosin vaikutuksesta ennusteeseen papillaarisessa munuaissolukarsinoomassa ovat ristiriitaisia^{61 62 67}. Vaikuttaa siltä, että nekroosin vaikutus ennusteeseen on suurempi tyypin I papillaarista munuaissolukarsinoomaa sairastavilla potilailla verrattuna tyyppiin II ⁶⁸. Kromofobisten kasvainten osalta nekroosin ja ennusteen välillä on osoitettu olevan yhteyttä, mutta tutkimustietoa on niukemmin ja aineistot ovat pienempiä ⁴⁸⁶² .

Nekroosin etiologia munuaissolukarsinoomassa on epäselvä. Nekroosia esiintyy myös pienissä munuaissolukarsinoomakasvaimissa. Tämän vuoksi kasvaimen nopeaan kasvuun ja verisuonituksen riittämättömyyteen perustuva tuumorinekroosin perinteinen etiologinen malli on kyseenalaistettu ⁶⁹. On esitetty teoria, jonka mukaan kasvaimen kehittyessä mikroverisuonitus uudelleen järjestäytyy, mikä voi johtaa nekroosiin alueilla, joissa mikrosuonten tiheys jää matalaksi ⁶³. Tätä teoriaa tukee nekroosin ja mikroverisuonituksen harventuma-alueiden välillä havaittu yhteys munuaissolukarsinoomissa⁷⁰.

10 2.5.5. Mikrovaskulaari-invaasio

Mikrovaskulaari-invaasiolla tarkoitetaan histologisessa näytteessä todettua syöpäsolujen kasvua mikroskooppisten suonirakenteiden sisään. Mikrovaskulaari-invaasio on yhteydessä korkeaan gradukseen, korkeaan T-luokkaan, kirkassoluiseen alatyyppiin, primaarivaiheen imusolmuke- ja kaukometastasointiin sekä suurempaan kuolleisuuteen munuaissolukarsinoomassa. Pienissä paikallisissa taudeissa sen ilmeneminen lisää riskiä metastaasien kehitykselle ⁷¹⁷².

Mikrovaskulaari-invaasion esiintyvyydestä munuaissolukarsinoomassa on raportoitu eriäviä tuloksia. Aiheesta on tehty kaksi laajaa retrospektiiviseen tutkimusasetelmaan pohjautuvaa tutkimusta. Huang ym. raportoivat v. 2015 julkaistussa, 15000 nefrektomialla hoidettua munuaissolukarsinoomapotilasta käsittävässä meta-analyysissään mikrovaskulaari-invaasion esiintyvyydeksi 14,4 % ⁷³. Kroeger ym. v. 2011 julkaisemassa, 2700 potilaan eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa mikrovaskulaari-invaasion esiintyvyys oli 18 % ⁷¹. Bedke ym. 2016 julkaistussa 760 potilaan prospektiivisessa monikeskustutkimuksessa esiintyvyys oli selvästi suurempi, 28 % ⁷².

Mikrovaskulaari-invaasion itsenäisestä yhteydestä elossaoloajan ennusteeseen on eriäviä tutkimustuloksia ⁷¹⁷²⁷³. Sen määrittämistä kasvainnäytteestä suositellaan rutiinisti tehtäväksi, mutta sillä ei ole hoidollista merkitystä munuaissolukarsinoomapotilailla ⁸.

2.5.6. Histopatologinen alatyyppi

Munuaissolukarsinooman histologisella alatyypillä on merkitystä ennusteeseen. Viisivuotisennuste nefrektomian jälkeen on huonompi kirkassoluista munuaissolukarsinoomaa kuin kromofobista tai papillaarista munuaissolukarsinoomaa sairastavilla⁴⁸⁶³⁷⁴.Papillaarisen ja kromofobisen tyypin välillä ennusteessa ei ole osoitettu eroa^{48 63 75}. Kokoojaputkikarsinooman ennuste on histologisista alatyypeistä selkeästi huonoin ³⁷.

Kirkassoluiset kasvaimet ovat yleensä huonommin erilaistuneita ja korkeamman levinneisyysluokan kasvaimia diagnoosihetkellä, verrattuna kromofobisiin ja papillaarisiin karsinoomiin ^{48 63 74}. Kirkassoluisen karsinooman huonompi ennuste verrattuna papillaariseen ja kromofobiseen karsinoomaan on osoitettu erityisesti paikallisissa taudeissa ja gradus 1-3 taudeissa. Huonosti

11 erilaistuneissa, paikallisesti levinneissä taudeissa histologinen alatyyppi menettää ennustearvonsa ⁴⁸

74.

Papillaarisen tyypin II kasvaimet ovat huonommin erilaistuneita ja diagnoosihetkellä tyypillisesti korkeamman levinneisyysluokan tauteja verrattuna tyypin I papillaarisiin munuaissolukarsinoomiin⁷⁶

77787980. Papillaarisen munuaissolukarsinooman jakaminen alatyyppeihin 1 ja 2 voi olla hyödyllistä ennusteen arvioinnissa mutta tutkimusnäyttö tästä on ristiriitaista ^{77,78 79 80,81}. Eriäviin tuloksiin on esitetty syyksi virheitä alatyyppien luokittelussa ⁵⁴.

2.5.7. Mutaatiot

On osoitettu, että eri geenimutaatioilla on yhteyttä munuaissolukarsinooman ennusteeseen. Kapur ym. vertailivat tutkimuksessaan BAP1 ja PBRM1 -geenien mutaatioita kirkassoluisissa munuaissolukarsinoomissa. BAP1 -mutaatio osoittautui olevan yhteydessä useisiin negatiivisiin ennustekijöihin (nekroosi, korkea T-luokka ja kasvaimen huono erilaistuminen) sekä huonontuneeseen elinajanennusteeseen verrattuna kasvaimiin, joissa mutaatio oli PBRM1 -geenissä

32. Vastaavia tuloksia BAP1-geenin mutaation yhteydestä huonontuneeseen ennusteeseen on saatu muissakin tutkimuksissa ^{31 29}. Tällä hetkellä geenimäärityksiä ei suositella tehtävän rutiinisti munuaissolukarsinoomapotilaille, sillä niillä ei ole merkitystä taudin hoidossa ⁷.

2.6 Hoito

Paikallista syöpää voidaan hoitaa joko munuaisen osapoistolla eli partiellilla nefrektomialla tai kokopoistolla eli radikaalilla nefrektomialla. Molemmat toimenpiteet voidaan tehdä joko laparoskooppisesti tai avoleikkauksella ja niiden kuratiivisuus perustuu kasvainmassan täydelliseen poistoon ^{8 7}. Pienten paikallisten kasvainten hoidossa munuaisen osapoistoon liittyy radikaalia nefrektomiaa pienempi kokonaiskuolleisuus ^{82 83}. Radikaali nefrektomia lisää riskiä munuaisten vajaatoiminnan kehittymiselle ⁸⁴ ja kardiovaskulaaritapahtumille ⁸⁵ verrattuna munuaisen osapoistoon. Osapoistoa suositellaan paikallisten T1a- ja T1b- kasvainten hoidossa, sekä potilaille, joilla on bilateraalinen tauti tai vain yksi toimiva munuainen ⁷.

Vanhoille ja monisairaille potilaille, joiden kohdalla leikkausriski arvioidaan suureksi ja joiden kasvainmassa on pieni, voidaan hoidoksi harkita termoablaatiohoitoja, joista eniten käytettyjä ovat

12 laparoskooppinen tai perkutaaninen kryoablaatio ja perkutaaninen radiotaajuusablaatio. Toinen vaihtoehto suuren leikkausriskin potilaille, joilla todetaan pieni tuumori, on taudin aktiivinen seuranta, sillä suurin osa pienistä tuumoreista kasvaa hitaasti ja metastasoi harvoin ⁸⁷.

Primaaristi paikallista munuaissolukarsinoomaa sairastavista, kirurgisesti hoidetuista potilaista n. 30

%:lla tauti uusiutuu keskimääriin 1.9 vuoden kuluttua operaatiosta, yleisimmin vatsan alueella, rintaontelon sisäisesti tai luustossa ⁶. Metastasoineen taudin hoidoksi hyväkuntoisille potilaille on aiemmin suositeltu primaarikasvaimen poistoa kirurgisesti, (sytoreduktiivinen nefrektomia, SN) yhdistettynä immunoterapiaan^{8 7}. Täsmälääkkeiden markkinoille tulon myötä munuaissyövän systeemihoito on tehostunut ja SN:n roolia levinneen munuaissolukarsinooman hoidossa on jouduttu arvioimaan uudelleen. Aiheesta on sittemmin julkaistu kaksi satunnaistettua seurantatutkimusta, CARMENA (Cancer du Rein Metastatique Nephrectomie et Antiangiogéniques) ja SURTIME (Immediate Surgery or Surgery After Sunitib Malate in Treating Patients With Metastatic Kidney Cancer). Vuonna 2018 julkaistu CARMENA osoitti, että välitön SN yhdessä sen jälkeen annetun kohdeterapian kanssa ei paranna ennustetta verrattuna pelkkään systeemihoitoon metastasoineessa, suuren- ja kohtalaisen riskin munuaissolukarsinoomassa ⁸⁶. SURTIME julkaistiin v. 2018. Siinä primaaristi levinnyttä munuaissolukarsinoomaa sairastavat potilaat randomoitiin viivästetyn SN:n ja välittömän SN:n ryhmiin. Molemmissa ryhmissä hoitoon liitettiin systeemiterapia, viivästetyssä ryhmässä ennen leikkausta ja sen jälkeen, välittömän SN:n ryhmässä leikkauksen jälkeen. SURTIME-tutkimuksessa potilasaineisto jäi pieneksi (99 potilasta) eikä eroa tautivapaassa selviytymisessä tutkimusryhmien välillä pystytty osoittamaan. Tutkijat tekivät tulosten perusteella päätelmän, ettei kohdeterapia ennen SN:a paranna ennustetta munuaissolukarsinoomapotilailla mutta antamalla systeemihoitoa ennen leikkausta voidaan mahdollisesti tunnistaa kohdeterapialle resistentit tapaukset ja välttää tarpeettomia leikkaushoitoja ⁸⁷. Hanna ym. tekemässä amerikkalaisessa rekisteritutkimuksessa kohdeterapian lisänä SN:n läpikäyneillä potilailla oli merkitsevästi parempi ennuste verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin pelkällä kohdeterapialla (mediaani kokonaisselviytyminen 17,7 kk vs. 7,7 kk). Tässä tutkimuksessa SN:n läpikäyneet potilaat olivat keskimäärin nuorempia ja syöpien levinneisyys oli vähäisempää⁸⁸. SN on edelleen suositeltavaa hyväkuntoisilla potilailla, joilla on korkeintaan keskiriskin tauti ja metastaattinen tautimassa on rajallinen⁷.

13

3. Tutkimuksen tavoitteet

Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää tunnettujen histologisten tekijöiden yhteyttä munuaissolukarsinooman kliinisen kuvaan ja havainnollistaa näiden ennusteellista merkitystä pohjoissavolaisessa potilasaineistossa.

14

4. Aineisto ja menetelmät

Kyseessä on retrospektiivinen tutkimus, jonka aineisto koostuu KYS:ssa (Kuopion yliopistollinen sairaala) vuosina 2000 – 2015 munuaistuumorin vuoksi operatiivisesti hoidetuista yli 18-vuotiasta potilaista. Tutkimuksen ulkopuolelle jäivät potilaat, joilla diagnoosihetkellä todettiin molemmissa munuaisissa tuumoreita tai useampi tuumori yhdessä munuaisessa. Potilaiden sairauskertomuksista sekä patologian laboratorion ja radiologian osaston sähköisistä arkistoista kerättiin tietoa kasvaimesta ja sen levinneisyydestä sekä seurannasta.

Tutkimuksessa selvitettiin tunnettujen histologisten ennustekijöiden yhteyttä tuumorin liittyviin radiologisiin ja kliinisiin löydöksiin sekä potilaan tautiennusteeseen. Luokkamuuttujien tilastollista yhteyttä tutkittiin käyttäen chi²-testiä. Jatkuvien muuttujien tilastollista yhteyttä tutkittiin käyttäen non-parametrisiä testejä (Mann-Whitney-U ja Kruskal Wallis). Histologisten muuttujien ennusteellista merkitystä potilaiden elossa oloon tai taudin uusiutumiseen selvitettiin käyttäen Kaplan-Meier -kuvaajia. Tilastolliset analyysit tehtiin SPSS-ohjelmistolla (IBM SPSS 26.0).

Tämä tutkimus oli osa KYS:ssa parhaillaan menossa olevaa HARCC-tutkimusta (HYALURONAN METABOLISM IN KIDNEY CANCER -Role of tumor microenvironment in epithelial-to-mesenchymal transition and tumor immune recognition). Tällä tutkimuksella oli Pohjois-Savon sairaanhoitopiirin tutkimuseettisen toimikunnan puoltava lausunto sekä KYS:n organisaatiolupa.

15

Ikä mediaani (vaihteluväli) 66 (28-90)

Sukupuoli Mies 180 51,50 %

Nainen 172 48,90 %

Syövän levinneisyys Paikallinen munuaissyöpä 273 77,56 %

Metastasoinut munuaissyöpä 45 12,78 %

Paikallisen syövän

Kirkassoluinen 270 76,70 %

Papillaarinen, tyyppi I 6 1,70 %

Papillaarinen, tyyppi II 15 4,26 %

Papillaarinen, tuntematon 11 3,12 %

Kromofobinen 10 2,84 %

Kokoojaputkikarsinooma 1 0,28 %

Onkosytooma 33 9,38 %

16 Taulukossa 4 on esitelty potilasaineiston ikä, sukupuolijakauma, taudin levinneisyys, histologinen tyyppi, T-luokka, Fuhrman-luokka, WHO-luokka, sekä mikroskooppisen nekroosin ja sarkomatoidin dedifferentaation ilmaantuminen.

Potilasaineisto koostui 352 potilaasta, joista 180 oli miehiä ja 172 naisia. Potilaiden ikä vaihteli 28-90 vuoden välillä, mediaani-ikä oli 66 vuotta. Suurimmalla osalla (77,56 %) syöpä oli paikallinen taudin toteamishetkellä, mutta heistä 14,65 %:lla tauti uusiutui. Primaaristi metastasoitunut tauti todettiin 12,78 %:lla potilaista.

Yleisin histologinen luokka oli kirkassoluinen munuaissolukarsinooma, joita oli aineistossamme 270 kpl (76,70 %). Toisiksi yleisimpiä olivat hyvänlaatuiset onkosytoomat, joita oli 33 kpl (9,38 %).

Papillaarisia munuaissolukarsinoomia esiintyi maligneista tuumoreista toisiksi eniten, tyyppiä II 15 kpl (4,26 %), tyyppiä I 6 kpl (1,70 %) ja papillaarisia munuaissolukarsinoomia, joita ei pystytty luokittelemaan kumpaankaan tyyppiin, oli 11 kpl (3,12 %). Kromofobisia munuaissolukarsinoomia oli aineistossamme 10 kpl (2,84 %).

Suurin osa tuumoreista oli pieniä ja paikallisia pT1-luokan kasvaimia; pT1a -luokan kasvaimia oli 80 kpl (22,73 %) ja pT1b 68 kpl (19,32 %). Aineistomme jäi varsin pieneksi pT3b- (9 kpl, 2,56 %) ja pT3c-luokan (2 kpl, 0,57 %) kasvainten osalta. Luokitteluun käytettiin TNM -luokituksen 7. versiota.

Kun kasvaimet luokiteltiin Fuhrman-luokituksen mukaan, yleisimpiä olivat graduksen II kasvaimet (140 kpl, 39,77 %) ja III (90 kpl, 25,57 %). Hyvin erilaistuneita Fuhrman gradus I kasvaimia oli 20 kpl (5,68 %) ja huonosti erilaistuneita Fuhrman gradus IV kasvaimia 28 kpl (7,95 %). Fuhrman gradusta ei voitu määrittää 74:stä kasvaimesta.

WHO –gradusta ei oltu määritetty isolle osalle aineistomme kasvaimista (43,75 %). WHO gradus I kasvaimia oli 31 kpl (8,81 %), WHO gradus II 112 kpl (31,82 %) ja WHO gradus III 55 kpl (15,63

%).

Mikroskooppista tuumorinekroosia todettiin 108 tapauksessa (30,68 %) ja sarkomatoidia dedifferentaatiota 22 tapauksessa (6,25 %). Primaarivaiheessa potilaista, joiden kasvainnäytteessä sarkomatoidia dedifferentaatiota todettiin, 16:lla (72,73 %) syöpä oli paikallinen, kahdella (9,09 %) todettiin imusolmuksemetastaaseja ja neljällä (18,18 %) kaukometastaaseja. Mikrovaskulaari-invaasion esiintymistä ei oltu määritetty suurimmasta osasta aineistomme kasvaimia, joten se jätettiin pois tutkittavien muuttujien joukosta alkuperäisestä suunnitelmasta poiketen.

17 Mediaani seuranta-aika kaikilla potilailla, joilla seuranta oli mahdollista (325 kpl) oli 30 kk ja paikallista tautia sairastavilla (266 kpl) 32 kk.

5.2 Ennustekijät

5.2.1. pT- luokka ja tuumorin koko

Kuva 1 Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä pT-luokittain

Seurantatietoa oli käytettävissä ja pT-luokka määritelty 83,9 %:lla kaikista primaaristi paikallista tautia sairastaneista potilaista. Taulukossa 5 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat pT -luokittain. Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden vuoden seurannan jälkeen olivat pT-luokittain 4 % (pT1a), 2 % (pT1b), 37 % (pT2a), 50 % (pT2b), 35 % (pT3a). Luokkaan pT4 kuuluvia potilaita oli seurannassa mukana neljä, joista kahdella todettiin metastaasit, molemmat kahden ensimmäisen vuoden aikana toimenpiteestä. Luokkaan pT1a -kuuluvista potilaista tauti metastasoi ainoastaan yhdellä potilaalla (1,3 %). Muiden ryhmien välillä taudin metastasointiin kuluneessa ajassa ei todettu tilastollisesti merkitsevää eroa. Taulukossa 6 on esitetty laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista pT-luokittain.

18 Taulukko 5 Seurannan aikaiset päätetapahtumat pT-luokittain

Taulukko 6 Laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvosta pT-luokittain

Kuva 2 Kumulatiivinen selviytyminen ja elossaoloaika toimenpitestä pT-luokittain

Seurantatietoa oli käytettävissä ja pT-luokka tiedossa 80,40 %:lla kaikista potilaista. Taulukossa 7 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat pT-luokittain. Seurantatietojen perusteella arvioidut viiden vuoden elossaolo-osuudet pT-luokittain olivat: 98 % pT1a, 92 % pT1b, 53 % pT2a, 75 % pT2b, 55 % pT3a, 80 % pT3b, 0 % pT3c, 10 % pT4. Potilaat, jotka kuuluivat pT1, pT2 ja pT3a –

19 luokkiin selvisivät tilastollisesti merkitsevästi pidempään elossa toimenpiteen jälkeen verrattuna pT4 -luokan potilaisiin. Potilaita, jotka oli luokiteltu pT3c -luokkaan oli ainoastaan kaksi, joista toinen menehtyi nopeasti leikkauksen jälkeen. Potilaita, jotka luokiteltiin pT4 -luokkaan oli 14 ja heistä 11 menehtyi seuranta-aikana. Taulukossa 8 on esitetty laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista pT-luokittain.

Taulukko 7 Seurannan aikaiset päätetapahtumat pT-luokittain

Taulukko 8 Laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista pT-luokittain

20 Kuva 3. Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä kasvaimen koon mukaan

Seurantatietoa oli käytettävissä ja kasvaimen koko tiedossa 90,84 %:lla primaaristi paikallista tautia sairastaneista potilaista. Taulukossa 9 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat kokoluokittain.

Pienten primaarikasvainten (alle 4 cm) ryhmässä todettiin vähän metastasointitapauksia (2,8 %) ja metastasointiin kulunut aika oli tilastollisesti merkitsevästi pidempi kuin suurempien tuumoreiden ryhmissä. Muiden ryhmien välillä metastasointiin kuluneessa ajassa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden vuoden seurannan jälkeen olivat kokoluokittain 5 % (alle 4 cm), 15 % (4-7 cm), 40% (7-10 cm) ja 20% (yli 10 cm). Taulukossa 10 on esitetty laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista kokoluokittain.

Taulukko 9 Seurannan aikaiset päätetapahtumat kokoluokittain

21 Taulukko 10 Laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista kokoluokittain.

Kuva 4 Kumulatiivinen eloonjääminen ja elossaoloaika toimenpiteestä kasvaimen koon mukaan

Seurantatietoa oli käytettävissä ja tuumorin koko määritetty 86,36 %:lla kaikista potilaista.

Taulukossa 11 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat tuumorin koon mukaan.

Seurantatietojen perusteella arvioidut viiden vuoden elossaolo-osuudet olivat kokoluokittain 100 % (alle 4 cm), 75 % (4-7 cm), 55 % (7-10 cm) ja 45 % (yli 10 cm). Elossaoloajan keskiarvo huononi tilastollisesti merkitsevästi, kun primaarituumorin läpimitta ylitti 4 cm:n ja 7 cm:n raja-arvon. Sen sijaan ennuste ei huonontunut halkaisijan ollessa yli 10 cm. Taulukossa 12 on esitetty laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista kokoluokittain.

22 Taulukko 11 Seurannan aikaiset päätetapahtumat tuumorin koon mukaan

Taulukko 12 Laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista kokoluokittain

5.2.2 Tumagradeeraus

Kuva 5 Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä Fuhrman -graduksen mukaan

Seurantatietoa oli käytettävissä ja Fuhrman -luokka määritetty 81,32 %:lla kaikista primaaristi paikallisista tautia sairastaneista potilaista. Taulukossa 13 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat Fuhrman -luokittain. Seuranta-aikana yksikään hyvin erilaistunut (gradus 1) kasvain ei metastasoinut. Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden

23 vuoden seurannan jälkeen olivat Fuhrman -luokittain 0% (G1), 10% (G2), 20% (G3) ja 70% (G4).

Fuhrman graduksen kasvaessa riski taudin metastasoinnille lisääntyi tilastollisesti merkitsevästi (P<0,001).

Taulukko 13 Seurannan aikaiset päätetapahtumat Fuhrman -luokittain

Kuva 6 Kumulatiivinen selviytyminen ja elossaoloaika toimenpiteestä Fuhrman -graduksen mukaan

Seurantatietoa oli käytettävissä ja Fuhrman -luokka oli määritelty 77,84 %:lla aineistomme potilaista.

Taulukossa 14 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat Fuhrman -luokittain. Seurantatietojen perusteella arvioidut viiden vuoden elossaolo-osuudet olivat Fuhrman -luokittain 100 % gradus (1), 90 % gradus (2), 75 % gradus (3) ja 20 % gradus (4). Fuhrman -graduksen kasvaessa potilaan elossaoloajan ennuste huononi tilastollisesti merkitsevästi (P<0,001.)

24 Taulukko 14 Seurannan aikaiset päätetapahtumat Fuhrman -luokittain

Kuva 7 Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä WHO -graduksen mukaan

Seurantatietoa oli käytettävissä ja WHO-gradus määrtelty 56,8 %:lla aineistomme kaikista primaaristi paikallista tautia sairastaneista potilaista. Taulukossa 15 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat WHO -luokittain. Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden vuoden seurannan jälkeen olivat WHO -luokittain 5 % (1), 15 % (2) ja 35 % (3). WHO 3 -luokan kasvaimet metastasoivat keskimäärin lyhyemmän ajan kuluessa verrattuna muihin luokkiin.

WHO 1 ja WHO 2 -luokkien välillä ei tilastollisesti merkitsevää eroa havaittu. Taulukossa 16 on esitetty laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keski-arvoista.

25 Taulukko 15 Seurannan aikaiset päätetapahtumat WHO -luokittain

Taulukko 16 Laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keski-arvoista

Kuva 8 Kumulatiivinen selviytyminen ja elossaoloaika toimenpiteestä WHO -graduksen mukaan

Seurantatiedoa oli käytettävissä ja WHO-gradus määritetty 55,40 %:lla kaikista aineistomme potilaista. Taulukossa 17 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat WHO-luokittain.

Seurantatietojen perusteella arvioidut elossaolo-osuudet viiden vuoden seurannan jälkeen olivat WHO -luokittain 100 % (1), 80 % (2) ja 50 % (3). WHO -luokan kasvaessa potilaan elossaoloajan ennuste huononi tilastollisesti merkitsevästi (P<0,001.).

26 Taulukko 17 Seurannan aikaiset päätetapahtumat WHO-luokittain

5.2.3 Sarkomatoidi dedifferentaatio

Kuva 9 Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä sarkomatoidin dedifferentaation esiintymisen mukaan

Seurantatietoa oli saatavilla ja sarkomatoidin dedifferentaation esiintyminen määritelty 93,04 %:lla aineistomme kaikista primaaristi paikallisista syöpää sairastaneista potilaista. Taulukossa 18 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat.

Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden vuoden seurannan jälkeen olivat 15 % taudeissa, joissa sarkomatoidia dedifferentaatiota ei todettu ja 70 % taudeissa, joissa sarkomatoidia dedifferentaatiota todettiin. Sarkomatoidit kasvaimet metastasoivat keskimäärin merkitsevästi lyhyemmässä ajassa verrattuna muihin kasvaimiin (P<0,001). Taulukossa 19 on esitetty laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista sekä metastasointiin kuluneen ajan mediaani potilailla, joilla sarkomatoidia dedifferentaatiota todettiin.

27 Taulukko 18 Seurannan aikaiset päätetapahtumat

Taulukko 19 Laskennalliset arviot sarkomatoidien tapausten metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista sekä metastasointiin kuluneen ajan mediaani

Kuva 10 Kumulatiivinen selviytyminen ja elossaoloaika toimenpiteestä sarkomatoidin dedifferentaation esiintymisen mukaan

Seurantatietoa oli käytettävissä ja sarkomatoidin dedifferentaation esiintyminen määritelty 88,35

%:lla kaikista aineistomme potilaista. Taulukossa 20 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat.

Seurantatietojen perusteella arvioidut viiden vuoden elossaolo-osuudet olivat 80 % potilailla, joiden kasvaimessa sarkomatoidia dedifferentaatiota ei todettu ja 15 % potilailla, joiden kasvaimessa sarkomatoidia dedifferentaatiota todettiin. Sarkomatoidin dedifferentaation ilmenemiseen liittyi

28 tilastollisesti merkitsevästi huonompi elinajanodote (P<0.001). Taulukossa 21 on esitetty laskennalliset arviot sarkomatoidien tapausten elossaoloajan keskiarvoista sekä elossaoloajan mediaani.

Taulukko 20 Seurannan aikaiset päätetapahtumat

Taulukko 21 Laskennalliset arviot sarkomatoidien tapausten elossaoloajan keskiarvoista sekä elossaoloajan mediaani

5.2.4 Tuumorinekroosi

Kuva 11 Kumulatiivinen selviytyminen ja metastasointiin kulunut aika toimenpiteestä nekroosistatuksen mukaan

29 Seurantatietoa oli saatavilla ja nekroosin esiintyminen määritelty 93,0 %:lla kaikista primaaristi paikallisista tautia sairastavista potilaista. Taulukossa 22 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat. Seurantatietojen perusteella arvioidut metastasoineiden tautien osuudet viiden vuoden seurannan jälkeen olivat 5 % taudeissa, joissa nekroosia ei todettu ja 35 % taudeissa, joissa nekroosia todettiin (kuva 11). Nekroottiset kasvaimet metastasoivat keskimäärin merkitsevästi lyhyemmän ajan kuluessa ei-nekroottisiin kasvaimiin verrattuna. (P<0,001). Taulukossa 23 on esitetty laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista nekroosistatuksen perusteella.

Taulukko 22 Seurannan aikaiset päätetapahtumat

Taulukko 23 Laskennalliset arviot metastasointiin kuluneen ajan keskiarvoista nekroosistatuksen perusteella

30 Kuva 12 Kumulatiivinen selviytyminen ja elossaoloaika toimenpiteestä nekroosistatuksen mukaan.

Seurantatietoa oli käytettävissä ja nekroosin esiintyminen määritelty 89,20 %:lla kaikista aineistomme potilaista. Taulukossa 24 on esitetty seurannan aikaiset päätetapahtumat.

Seurantatietojen perusteella arvioidut viiden vuoden elossaolo-osuudet olivat 85 % potilailla, joiden kasvainnäytteessä nekroosia ei todettu ja 55 % potilailla, joiden kasvainnäytteessä nekroosia todettiin.

Nekroosin esiintyminen huononsi elinajanodotetta tilastollisesti merkitsevästi (P<0,001). Taulukossa 25 on esitetty laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista nekroosistatuksen perusteella.

Taulukko 24 Seurannan aikaiset päätetapahtumat nekroosistatuksen mukaan

Taulukko 25 Laskennalliset arviot elossaoloajan keskiarvoista nekroosistatuksen perusteella

31

6. Pohdinta

Kuten muualla maailmassa, myös Pohjois-Savossa munuaissolukarsinooma on hieman yleisempi miehillä kuin naisilla ja kirkassoluinen tyyppi on selkeästi vallitseva¹¹⁸. Aineistossamme suurin osa tuumoreista oli kirkassoluisia munuaissolukarsinoomia. Muiden histologisten tyyppien kohdalla aineisto jäi niin pieneksi, että luotettavaa näyttöä eri histologisten tyyppien eroista ennusteeseen ei voitu tässä tutkimuksessa osoittaa. Diagnoosihetkellä 77,56 % aineistomme munuaissyövistä oli paikallisia ja näistä 14,75 %:lle kehittyi metastaaseja seurannassa. Primaaristi paikallisten, seurannassa metastasoineiden munuaissolukarsinoomien osuus oli aineistossamme matala (14,75 %) verrattuna Stewart ym. (2014) aiemmin raportoimaan n. 30 %:n osuuteen, vaikka tautien jakautuminen pT-luokkien välillä vastasi hyvin aineistoamme ⁶. Stewart ym. tutkimuksessa seuranta-aika oli pidempi kuin meidän tutkimuksessamme (mediaani 9 v vs. 32 kk), mikä selittänee osittain tulosten eroja.

Potilaiden ennuste huononi merkitsevästi, kun pT-luokka kasvoi, mutta tilastollisesti merkitseviä eroja peräkkäisten pT-luokkien välille ei osoitettu. Novara ym. (2010) tekemässä huomattavasti suuremman potilasaineiston (n=1897) tutkimuksessa ennustearvo osoitettiin jokaiselle peräkkäiselle TNM 7. version alaryhmälle, lukuun ottamatta pT2b ja pT3a sekä pT3c ja pT4³⁷.

Potilasaineistomme oli suhteellisen pieni, jonka takia potilaiden määrä osassa pT-luokista jäi pieneksi. Kun vertailtiin primaaristi paikallisten tuumoreiden metastasointiriskiä pT-luokittain, pT1 -luokka erottui paremmalla ennusteella muista, sen sijaan tilastollisesti merkitseviä eroja muiden ryhmien välille ei osoitettu. Saman tuloksen saivat Kim ym. (2019) huomattavasti suuremman aineiston tutkimuksessaan (n=4260) ⁸⁹. Primaaristi paikallisia pT3b ja pT3c -luokan kasvaimia ei ollut aineistossamme ollenkaan, tai näistä ei ollut saatavilla seurantatietoa metastasoinnista.

Elossaoloajan ennuste huononi kasvaimen halkaisijan ylittäessä 4 ja 7 cm:n rajat. Kasvaimen halkaisijan ollessa yli 10 cm ennuste ei merkitsevästi huonontunut. Riski taudin metastasoinnille sen sijaan lisääntyi ainoastaan, kun verrattiin alle 4 cm -ryhmän kasvaimia muihin kasvaimiin. Myös kirjallisuudessa 10 cm:n raja-arvo on ollut kiistanalainen ^37394041.

Sarkomatoidia dedifferentaatiota todettiin n. 6 %:lla aineistomme potilaista, mikä vastasi kirjallisuudessa esitettyä 5-10 %:n ilmaantuvuutta ^{56 57 48 58}. Sarkomatoidi dedifferentaatio oli yhteydessä lyhentyneeseen elinajanennusteeseen sekä primaaristi paikallisen munuaissolukarsinooman lisääntyneeseen metastasointiriskiin. Potilaista, joiden kasvainnäytteessä

32 sarkomatoidia dedifferentaatiota todettiin, kuoli seurannan aikana 77 %. Elossaoloajan mediaani oli 14,0 kk, joka on pitkä verrattuna kirjallisuudessa aiemmin esitettyyn 8-9 kk:een⁵⁶⁵⁹. Potilailla, joilla sarkomatoidia dedifferentaatiota todettiin, 73 %:lla tauti määriteltiin diagnoosihetkellä paikalliseksi.

Aiemmissa tutkimuksissa primaaristi paikallisten tautien osuus sarkomatoidia dedifferentaatiota ilmentävissä munuaissolukarsinoomissa on raportoitu olevan merkittävästi pienempi (25-30 %)⁵⁹⁶⁰. Suhteellisen suuri paikallisten tautien määräaineistossamme selittänee elossaoloajassa havaittua eroa.

Potilaista, joilla tauti oli primaaristi paikallinen ja joiden kasvainnäytteessä todettiin sarkomatoidia dedifferentaatiota (10 kpl), tauti metastasoi 80 %:lla seurannassa, laskennallinen arvio metastasointiin kuluneen ajan mediaanista oli 6 kk. Primaaristi paikallisten tautien, joissa todettiin sarkomatoidia dedifferentaatiota, aggressiivinen käyttäytyminen vastasi aiemmin raportoitua ⁵⁹.

Mikroskooppista nekroosia todettiin n. 30 %:lla aineistomme potilaista, mikä vastasi kirjallisuudessa esitettyä 27-31 %:n ilmaantuvuutta ⁵⁴. Nekroosin esiintyminen primaarikasvaimessa oli yhteydessä lyhentyneeseen elinajanodotteeseen sekä suurempaan metastasointitaipumukseen. Nekroosia todettiin 70:llä primaaristi paikallista munuaissolukarsinoomaa sairastavalla potilaalla ja näistä kolmasosalla todettiin metastaaseja seuranta-aikana. Pichler ym. (2012) tutkimuksessa metastaaseja kehittyi lähes puolelle primaaristi paikallista kirkassoluista munuaissolukarsinooma sairastavista potilaista, joiden kasvainnäytteissä todettiin nekroosia⁶¹. Tässä tutkimuksessa seuranta-aika oli noin kaksi kertaa pidempi kuin meidän tutkimuksessamme, joka selittänee havaittua eroa. Aineistossamme syövistä 15 % oli histologialtaan muita kuin kirkassosoluisia munuaissolukarsinoomia. Näyttö nekroosin vaikutuksesta ennusteeseen on vahvin juuri kirkassoluisella histologisella alatyypillä ja esimerkiksi papillaarisen alatyypin osalta nekroosin yhteys ennusteeseen on epäselvä ^{61 62 67}. Tutkimuksessamme ei huomioitu nekroosin määrää, jolla on todettu olevan yhteys ennusteeseen ⁶⁴

65.

Lisäksi tutkimuksemme osoitti, että kasvaimen erilaistumisasteen luokittelu sekä WHO-, että Fuhrman-gradeerausta käyttäen, on vahvasti yhteydessä elinajanennusteeseen ja primaaristi paikallisen taudin metastasointiriskiin. Myös nämä tulokset vastaavat olemassa olevaa tutkimusdataa⁴⁶⁹⁰. Huomattavaa on, että aineistomme potilaista Fuhrman -gradus oli määritetty lähes 80 %:lle kaikista potilaista, mutta WHO -gradus vain noin puolelle.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimamme tunnetut munuaissolukarsinooman histologiset tekijät olivat yhteydessä munuaissolukarsinooman ennusteeseen pohjoissavolaisessa potilasaineistossamme

33 odotetulla tavalla. Havaitut erot aiempiin tutkimuksiin selittyvät pääasiassa aineistomme suhteellisen pienellä koolla ja lyhyellä seuranta-ajalla.

34

7. Lähteet

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136(5):359.

2. Znaor A, Lortet-Tieulent J, Laversanne M, Jemal A, Bray F. International variations and trends in renal cell carcinoma incidence and mortality. Eur Urol. 2015;67(3):519-530.

3. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. World health organization classification of tumours. pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. IARC Press: ; 2004.

4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7-30.

5. Fergany A, Hafez K, Novick A. Long-term results of nephron sparing surgery for localized renal cell carcinoma: 10-year followup. The Journal of Urology. 2000;163(2):442-445.

6. Stewart SB, Thompson RH, Psutka SP, et al. Evaluation of the national comprehensive cancer network and american urological association renal cell carcinoma surveillance guidelines. JCO.

6. Stewart SB, Thompson RH, Psutka SP, et al. Evaluation of the national comprehensive cancer network and american urological association renal cell carcinoma surveillance guidelines. JCO.

In document Munuaissyövän histologiset ennustekijät – Retrospektiivinen tutkimus Kuopion yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2000 – 2015 hoidetuista potilaista (sivua 12-0)