D3-vitamiinilisän vaikutus dementiariskiin

(1)

D

3

-vitamiinilisän vaikutus dementiariskiin

Emma Raappana Ravitsemustiede Itä-Suomen yliopisto

Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos

Kansanterveystieteen ja kliinisen ravitsemustieteen yksikkö

1.9.2021

(2)

Itä-Suomen yliopisto, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos

Ravitsemustieteen koulutusohjelma

Raappana, Emma K.: D3-vitamiinilisän vaikutus dementiariskiin Pro gradu -tutkielma, 56 sivua

Tutkielman ohjaajat: dosentti Sari Hantunen, dosentti Ari Voutilainen Syyskuu 2021

Asiasanat: D-vitamiini, D3-vitamiinilisä, dementia, kokeellinen tutkimus, väestötutkimus

D3-VITAMIINILISÄN VAIKUTUS DEMENTIARISKIIN

Epidemiologinen D-vitamiinitutkimus on laajentunut viime vuosikymmenten aikana D-vitamiinin perinteisenä pidetyistä luustovaikutuksista etenkin kroonisiin kansansairauksiin. Koska D-vitamiinin fysiologisia vaikutuksia välittäviä reseptoreita on löydetty useimmista elimistön kudoksista ja soluista aivosolut mukaan lukien, myös D-vitamiinin vaikutus kognitiivisiin toimintoihin on herät- tänyt kiinnostusta. Havainnoivista väestötutkimuksista onkin saatu viitteitä, että alhaiset elimis- tön D-vitamiinitilasta kertovat veren kalsidiolitasot olisivat yhteydessä lisääntyneeseen dementiariskiin. Kliininen tutkimusnäyttö D-vitamiinin yhteydestä kognitiivisiin häiriöihin on kuitenkin puutteellista. Tämän pro gradu -tutkielman tavoite oli selvittää vaikuttaako 40 µg:n tai 80 µg:n D3-vitamiinilisä riskiin sairastua dementiaan ikääntyneillä ihmisillä. Toissijaisesti tutkittiin keskeisten ruokavalion D-vitamiinin lähteiden käytön vaikutusta dementiariskiin. Pro gradu -tutkielman aineistona käytettiin Finnish Vitamin D -tutkimusta (FIND). FIND on vuosina 2012–2018 toteutettu satunnaistettu, kontrolloitu ja kaksoissokkoutettu kokeellinen suomalainen väestötutkimus, jonka ensisijaiset päätetapahtumat olivat sydän- ja verisuonisairaudet sekä syöpätaudit. Tutki- musvalmisteena käytettiin 40 µg tai 80 µg D3-vitamiinilisää viiden vuoden ajan. FIND toteutettiin vuosittaisella kyselyllä ja noin 600 tutkittavan tarkemmilla tutkimuksilla. Yhteensä 2495 yli 60- vuotiasta miestä ja yli 65-vuotiasta naista osallistui tutkimukseen. Tilastolliset analyysit tehtiin IBM SPSS tilasto-ohjelmalla. D3-vitamiinilisän sekä keskeisten ruokavalion D-vitamiinilähteiden saannin yhteyttä dementiaan tarkasteltiin Coxin regressioanalyysilla. Sairastuvuustiedot saatiin

(3)

kansallisista rekistereistä. Perusominaisuuksien osalta tutkimusryhmien välillä ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja tutkimuksen lähtötilanteessa. 2495 tutkittavasta 91 sai dementiadiagnoosin tutkimuksen alusta vuoden 2018 loppuun mennessä. Dementiaan sairastuneita oli 35, 29 ja 27 lume-, 40 µg/vrk ja 80 µg/vrk D3-vitamiinilisää käyttäneiden ryhmissä. Riskitiheyssuhde oli 0,84 (95 %:n luottamusväli 0,51–1,38, p = 0,493) 40 µg/vrk ja 0,77 (0,47–1,28, p = 0,318) 80 µg/vrk D3-vitamiinia käyttäneiden ryhmissä lumeryhmään verrattuna. Keskeisillä ruokavalion D-vitamiinin lähteillä ei havaittu olevan vaikutusta dementiariskiin, mutta omaehtoisesti käytetty D-vita- miinilisä oli itsenäinen dementialta suojaava tekijä. Vaikka dementiatapauksia ilmaantui tutkimuksen aikana vähemmän päivittäin D3-vitamiinilisää käyttäneiden ryhmissä lumeryhmään verrattuna, D3-vitamiinilisän ei havaittu olevan tilastollisesti yhteydessä pienentyneeseen dementiariskiin. Muun muassa pienehkö dementiatapausten määrä ja vain viiden vuoden seuranta-aika saattavat osittain vaikuttaa havaittuihin tuloksiin.

(4)

University of Eastern Finland, Faculty of Health Sciences School of Medicine

Institute of Public Health and Clinical Nutrition

Raappana, Emma K.: Effect of Vitamin D3 supplementation on dementia risk Master’s Thesis, 56 pages

Supervisors: docent Sari Hantunen, docent Ari Voutilainen September 2021

Keywords: Vitamin D, Vitamin D3 supplementation, dementia, clinical trial, epidemiological trial

EFFECT OF VITAMIN D3 SUPPLEMENTATION ON DEMENTIA RISK

During the last few decades, the epidemiological studies around vitamin D have expanded from vitamin D’s relation to skeletal physiology to covering especially its effects on chronic diseases.

Because vitamin D-related receptors have been found in most human tissues and cells,

braincells included, the effects of vitamin D on cognitive functions have stirred up interest. Ob- servational studies have suggested that low blood calcidiol-levels are related to increased risk of dementia. Clinical evidence on vitamin D’s effects on cognitive functions is still insufficient. The goal of this pro-graduate-paper was to shed light on whether the use of five years of 40 µg or 80 µg vitamin D-supplementation has any effects on the risk of dementia on the elderly. Secondary goal was to study the effects of the use of the relevant dietary sources of vitamin D to the risk of dementia. The data provided by the Finnish Vitamin D -study (FIND) was used in this thesis. FIND is a double blinded RCT on Finnish population with primary endpoints as cardiovascular diseases and cancer. FIND was carried out as a yearly questionnaire combined with more in-depth exami- nations of 600 examinee. Total N was 2495 consisting of over 60-year old males and over 65-year old females. The statistical analyses were done with IMB SPSS using Cox’s regression analysis.

Morbidity data were obtained from national registers. There were no statistically significant dif- ferences between groups in the baseline. Out of 2495 examinees 91 were diagnosed with dementia by the end of 2018. There were 35, 29 and 27 cases in the placebo, 40 µg/d and 80 µg/d groups receiving vitamin D3 supplementation. The hazard ratio was 0,84 (95 % CI 0,51–1,38, p =

(5)

0,493) 40 µg/d and 0,77 (0,47–1,28, p = 0,318) 80 µg/d in the vitamin-treated groups compared to the placebo group. The relevant dietary sources of vitamin D were observed to have no effect on the risk of dementia, but the use of vitamin D supplementation was observed to be protective effect of dementia, if used independently. Even though there were fewer dementia-cases in the vitamin D supplementation groups, no statistically relevant difference concerning the risk of dementia was observed. Inter alia relatively small number of dementia-cases and short follow-up period of five years may limit the significance of the results of this thesis.

(6)

Lyhenteet

AAN American Academy of Neurology, Amerikan Neurologiayhdistys APA American Psychiatric Association, Amerikan Psykiatriyhdistys APP Amyloidiprekursoriproteiini

AT Alzheimerin tauti AVH Aivoverenkierron häiriö Aβ Beeta-amyloidipeptidi

BMI Body mass index, painoindeksi

CERAD The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease CYP24A1 Cytochrome P450 Family 24 Subfamily A Member 1 -entsyymi DBP Vitamin D binding protein, D-vitamiinin kuljetusproteiini

EAN European Academy of Neurology, Euroopan Neurologiayhdistys FIND Finnish vitamin D trial

GABA Gamma-aminovoihappo HR Hazard ratio, riskitiheyssuhde

ICD-10 International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th edition

MMSE Mini-Mental State Examination MCI Mild cognitive impairment NGF Nerve growth factor

TENK Tutkimuseettinen neuvottelukunta THL Terveyden ja hyvinvoinnin laitos UV-B Ultravioletti B -säteily

VDR Vitamin D receptor

WHO World Health Organization, Maailman terveysjärjestö

1,25-(OH)2-D 1,25-hydroksi-D-vitamiini eli 1,25-dihydroksikolekalsiferoli eli kalsitrioli 25-(OH)-D 25-hydroksi-D-vitamiiini eli 25-hydroksikolekalsiferoli eli kalsidioli

(7)

Sisältö

1 Johdanto ... 9

2 Kirjallisuus ... 11

2.1 D-vitamiini ... 11

2.1.1 D-vitamiinin saantisuositukset ... 12

2.1.2 D-vitamiinin puutos ... 13

2.1.3 D-vitamiinin vaikutusmekanismi ja tehtävät elimistössä ... 14

2.1.4 D-vitamiinin terveysvaikutukset ... 15

2.2 Dementia ... 16

2.2.1 Dementian oireet ja diagnostiikka ... 16

2.2.2 Dementian esiintyvyys ... 18

2.2.3 Dementian riskitekijät ... 19

2.2.4 Etenevät muistisairaudet ... 20

2.3 D-vitamiinin yhteys dementiaan ... 22

2.3.1 D-vitamiinin hypoteettinen vaikutusmekanismi kognitioon ... 22

2.3.2 Tutkimusnäyttö ... 23

3 Tutkimuksen tavoitteet ... 30

4 Aineisto ja menetelmät ... 31

4.1 Tutkimuksen aineisto ... 31

4.2 Tutkimuksen kulku ... 32

4.3 Tutkimusmenetelmät ... 33

4.3.1 Tutkimuslomake ja mittaukset ... 33

4.3.2 Tilastolliset menetelmät ... 34

(8)

4.4 Tutkimuksen tietosuoja ja eettiset näkökulmat ... 35

5 Tulokset ... 36

5.1 Perustiedot ... 36

5.2 D3-vitamiinilisän vaikutus dementiariskiin ... 38

5.3 Ruokavalion D-vitamiinilähteiden vaikutus dementiariskiin ... 41

6 Pohdinta ... 43

6.1 Tutkielman vahvuudet ja heikkoudet ... 46

7 Johtopäätökset... 48

(9)

1 Johdanto

D-vitamiini on rasvaliukoinen vitamiini, jota saadaan ravinnosta ja auringon valossa luonnollisen muodostuksen kautta iholta (Freese ym. 2021). D-vitamiinin muokkaaminen aktiiviseen muotoon on elimistössä kaksivaiheinen prosessi, joka tapahtuu pääasiassa aluksi munuaisissa ja jatkuu maksassa (Freese ym. 2021, Holick 2004). Kuitenkin myös useissa muissa kudoksissa, kuten ihon epiteelissä, makrofageissa, istukassa, suolistossa, useissa rauhasissa ja aivoissa on havaittu D- vitaminiin aktivaatioon vaadittavia entsyymejä (Chang ja Lee 2019, Freese ym. 2021, Holick 2017).

Koska lisäksi D-vitamiinin fysiologisia vaikutuksia välittävien reseptoreiden levittäytyminen ulot- tuu laajalle elimistöön (Di Somma ym. 2017, Spedding ym. 2013), D-vitamiinin tehtävien ja vaikutusten elimistössä ajatellaan olevan monipuoliset (Di Somma ym. 2017), ja D-vitamiinia kutsu- taankin usein steroidimuotoiseksi hormoniksi (Chang ja Lee 2019).

D-vitamiinin puutos on yleistä kaikkialla, ja sitä pidetään maailmanlaajuisena terveysongelmana (Holick 2017). D-vitamiinin puutoksen tiedetään aiheuttavan riisitautia ja osteomalasiaa (Cha- roenngam ym. 2019, Munns ym. 2016), ja parhaiten tunnetaankin D-vitamiinin kalsium- ja fos- faattiaineenvaihduntaan liittyvät tehtävät elimistössä. Kuitenkin havainnoivista tutkimuksista on saatu viitteitä, että alhaiset elimistön D-vitamiinitilasta kertovat kalsidiolitasot ovat yhteydessä useiden sairauksien kuten sydän- ja verisuonisairauksien (Wang ym. 2012), eräiden syöpien, diabeteksen, infektioiden, autoimmuunisairauksien, neuropsykiatristen sairauksien (Rejnmark ym.

2017) sekä dementian (Chai ym. 2019, Jayedi ym. 2019) suurentuneeseen riskiin.

Dementia ei ole erillinen sairaus, vaan useimmiten etenevässä muistisairaudessa kognition hei- kentymistä kuvaava tila ja kliininen oirediagnoosi (Erkinjuntti ym. 2015). Dementia ilmenee mo- nien tiedonkäsittelytoimintojen asteittaisena heikentymisenä (Erkinjuntti ym. 2015) ja on maailmanlaajuisesti merkittävä kuoleman ja toimintakyvyttömyyden syy (Chai ym. 2019). Dementia on yleistä kaikkialla maailmassa ja tapaukset lisääntyvät nopeasti. Tällä hetkellä arviolta 48 miljoonaa ihmistä maailmassa kärsii dementiasta, ja vuoteen 2050 mennessä lukeman arvioidaan olevan jo 132 miljoonaa ihmistä (Chai ym. 2019, Terveyden ja hyvinvoinnin laitos 2019, World Health Organization 2017).

(10)

D-vitamiinitutkimus kohdistui kansainvälisesti pitkään luustovaikutuksiin. Vasta noin parin vuosi- kymmenen ajan kiinnostus on herännyt myös kansansairauksia kohtaan. Suuria kokeellisia tutkimuksia on tehty useissa maanosissa, ja niistä on vähitellen raportoitu myös tuloksia. Tähän men- nessä kokeellisten D-vitamiinitutkimusten tulokset ovat olleet odotettua vaatimattomampia.

Suosituksia suuremmilla D-vitamiinilisillä ei ole havaittu olevan esimerkiksi diabeteksen (Tang ym. 2018), syöpätautien (Keum ym. 2019) tai sydän ja verisuonisairauksien (Barbarawi ym. 2019) riskiä pienentävää vaikutusta. Dementiavaikutuksista kokeellinen näyttö puolestaan puuttuu lä- hes kokonaan, mutta useissa tutkimuksissa kognition heikentyminen tai dementia on määritelty toissijaisiksi päätetapahtumiksi. Kokeellisten tutkimusten tuloksia on siten vielä odotettavissa, ja lopulliset syy-seurauspäätelmät D-vitamiinin ja sairauksien välisistä yhteyksistä voidaan tehdä vasta kokeelliset tutkimukset kokoavilla meta-analyyseilla.

Tämä pro gradu -tutkimus on tehty yhden kansainvälisesti tunnetun kokeellisen D-vitamiinin tutkimuksen, Finnish Vitamin D Trial (FIND), aineistoon perustuen. Toisin kuin muutamat tunnetut suuret D-vitamiinitutkimukset, FIND ei ole määritellyt dementiaa edes toissijaisiksi päätetapahtu- maksi tutkimussuunnitelmassaan (U.S. National Library of Medicine 2018). Pro gradu -tutkimuksen ensisijainen tavoite oli selvittää vaikuttaako päivittäinen 40 tai 80 µg:n D3-vitamiinilisä dementiariskiin FIND-aineistossa.

(11)

2 Kirjallisuus

2.1 D-vitamiini

D-vitamiini on rasvaliukoinen vitamiini ja yleisnimitys steroidimuotoisille hiiliyhdisteille, joilla on kolekalsiferolin eli D3-vitamiinin biologinen aktiivisuus. D-vitamiinia saadaan ravinnosta ja lisäksi sitä muodostuu auringon UV-B-säteilyn vaikutuksesta luonnollisesti iholla. Kolekalsiferoli (D3-vitamiini) on eläinperäistä ja sen lähteitä ovat esimerkiksi kala, kananmuna sekä vitaminoidut maito- valmisteet ja ravintorasvat. Ergokalsiferoli eli D2-vitamiini on kasviperäistä ja sen lähteitä ovat esimerkiksi metsäsienet kanttarelli ja suppilovahvero sekä vitaminoidut kasvirasvalevitteet. (Freese ym. 2021) Suurimpia määriä D-vitamiinia saadaan luonnollisen D-vitamiinin muodostuksen kautta iholta (Holick ja Chen 2008): jo 20 minuutin ulkoilun aikana ihmisen iho voi suotuisissa olosuhteissa muodostaa kolesterolin metaboliatuotteesta (7-dehydrokolesteroli) 250 µg D3-vitamiinia (Freese ym. 2021). Ikääntyminen, aurinkovoiteet, suojaava vaatetus sekä tumma ihopig- mentti heikentävät ihon D-vitamiinin muodostusta. Tehokkaimmillaan ihon D-vitamiinisynteesi on kesäisin pari tuntia molemmin puolin keskipäivää. (Holick ja Chen 2008, Freese ym. 2021) Suomen leveysasteilla ei ole mahdollista altistua D-vitamiininmuodostuksen kannalta riittävälle UVB-säteilylle loka–maaliskuun aikana, milloin D-vitamiinin saantia on usein suositeltavaa tur- vata D-vitamiinilisillä (Freese ym. 2021).

Tunnettuja D-vitamiinin muotoja ovat myös kalsidioli ja kalsitrioli. Kalsidioli eli 25-hydroksi-D-vitamiini (25-(OH)-D) on D-vitamiinin varastomuoto, jota pidetään luotettavimpana elimistön D-vitamiinitilasta kertovana biomarkkerina veriseerumissa. Yksiselitteistä tutkimusnäyttöä terveydelle suotuisista kalsidiolin kynnysarvoista ei ole, mutta yleisesti alle 50 tai 75 nmol/l:n kalsidiolipitoi- tuuksia pidetään riittämättömänä D-vitamiinitilasta kertovana raja-arvona ja alle 25 tai 30 nmol/l:n vakavan D-vitamiinipuutoksen raja-arvona. (Holick ym. 2011, Amrein ym. 2020) Yli 350–

375 nmol/l:n kalsidiolipitoisuudet aiheuttavat myrkytystilan (Amrein ym. 2020). Kalsitrioli eli 1,25- hydroksi-D-vitamiini (1,25-(OH)2-D) on elimistön aktiivinen D3-vitamiinin muoto (Holick ja Chen 2008, Freese ym. 2021).

(12)

2.1.1 D-vitamiinin saantisuositukset

Kansallisissa D-vitamiinin saantisuosituksissa on maailmanlaajuisesti pientä vaihtelua. Euroo- passa Pohjoismaat ovat laatineet yhteiset Pohjoismaiset ravitsemussuositukset, joihin suomalaiset ravitsemussuositukset perustuvat. Taulukossa 1 on esitelty suomalaisista ravitsemussuosi- tuksista löytyvät D-vitamiinin päivittäistä kokonaissaantia koskevat suositukset. Suositeltava kokonaissaanti tarkoittaa ravinnosta ja mahdollisista D-vitamiinilisistä yhteensä saatavaa D-vitamii- nimäärää, joka vaihtelee 10:sta 20 µg:aan vuorokaudessa ikäryhmäkohtaisesti. Suomalaisissa ravitsemussuosituksissa on otettu kantaa myös D-vitamiinilisien mahdolliseen tarpeeseen ja niiden käyttöön. (Valtion ravitsemusneuvottelukunta 2018)

Taulukko 1. Suomalaiset D-vitamiinin kokonaissaantia ja D-vitamiinilisän käyttöä koskevat suosi- tukset.

Ikäryhmä, v Suositeltava kokonaissaanti, µg/vrk

D-vitamiinilisän käyttö, µg/vrk

6–11 kk 10 2–10 ^a, vuoden ympäri

1 10 10, vuoden ympäri

2–17 10 7,5, vuoden ympäri

18–74 10 10, tarvittaessa ^b

≥75 20 20, vuoden ympäri ^c

Raskaana olevat ja imettävät nai-

set

10 10, vuoden ympäri

a D-vitamiinilisäannoksessa huomioitava D-vitaminoitujen äidinmaidonkorvikkeiden tai vieroitus- valmisteiden käyttö.

b Suositeltava kokonaissaanti tarkoittaa ravinnosta ja mahdollisista D-vitamiinilisistä yhteensä saatavaa D-vitamiinimäärää ja D-vitamiinilisien käyttöä suositellaan, mikäli käytössä ei ole sään- nöllisesti riittävän suuria määriä D-vitaminoituja maitovalmisteita ja rasvalevitteitä ja/tai kalaa.

c 10 µg/vrk:n D-vitamiinilisä voi olla riittävä, jos käytetään säännöllisesti riittävän suuria määriä D- vitaminoituja maitovalmisteita ja rasvalevitteitä ja/tai kalaa.

Amerikkalaisissa ravitsemussuosituksissa (Dietary Guidlines for Americans 2020–2025) päivittäi- nen D-vitamiinin saantisuositus on samaa tasoa kuin pohjoismaissa ravitsemussuosituksissa.

Niissä alle 1-vuotiaiden D-vitamiinin kokonaissaantisuositus on 10 µg/vrk, ja yli 1-vuotiaiden las- ten sekä aikuisikäisten D-vitamiinin saantisuositus on puolestaan 15 µg/vrk. Yli 71-vuotiaita

(13)

koskeva D-vitamiinin kokonaissaantisuositus on pohjoismaisia suosituksia vastaava 20 µg/vrk.

Raskaana olevia ja imettäviä naisia koskee aikuisväestön mukainen 15 µg/vrk:n suositus. Amerik- kalaisissa ravitsemussuosituksissa D-vitamiinilisän käyttöä suositellaan, mikäli suositeltavaa määrää D-vitamiinia ei voida saada ruokavalion kautta tai auringon valolle altistuminen on D-vitamiinin muodostumisen kannalta riittämätöntä. (U.S. Department of Agriculture and U.S. De- partment of Health and Human Services 2020)

Australian ja Uuden Seelannin kansallisissa ravitsemussuosituksissa D-vitamiinin kokonaissaantisuositus on pienempi kuin pohjoismaisissa tai amerikkalaisissa suosituksissa. Australiassa ja Uu- dessa Seelannissa D-vitamiinin kokonaissaantisuositus on 5 µg/vrk lapsuudesta aina 50 ikävuo- teen asti. 50–70-vuotiaiden suositus on 10 µg/vrk ja yli 70-vuotiaille puolestaan 15 µg/vrk. Ras- kaana olevia ja imettäviä naisia koskee aikuisiän mukainen 5 µg/vrk D-vitamiinin kokonaissaantisuositus (National Health and Medical Research Council, Australian Government Department of Health and Ageing, New Zealand Ministry of Health 2006)

2.1.2 D-vitamiinin puutos

D-vitamiinin puutos on yleistä kaikkialla maailmassa, ja sitä pidetään maailmanlaajuisena terveysongelmana. On arvioitu, että yli miljardi ihmistä, noin 30 % lapsista ja 60 % aikuisista koko maailman väestöstä kärsii D-vitamiinin riittämättömästä saannista tai puutoksesta. (Holick 2017) D-vitamiinipuutoksen riskiryhmiä ovat erityisesti ikääntyneet, raskaana olevat naiset, muualla kuin päiväntasaajalla elävät tummaihoiset, ylipainoiset lapset ja aikuiset sekä suojaavaa vaate- tusta käyttävät aikuiset (Holick 2017, Van Schoor ja Lips 2017).

D-vitamiinin puutosta on raportoitu kaikista maanosista (Holick 2017, Van Schoor ja Lips 2017), joskin tutkimusten määrä ja laatu maanosien välillä ja sisällä vaihtelevat. Väestöpohjaisissa tutkimuksissa väestön keskimääräisten alle 50 nmol/l kalsidiolipitoisuuksien esiintyvyyden on havaittu Pohjois-Amerikassa vaihtelevan noin 14 %:sta 60 %:iin, Etelä-Amerikassa 21 %:sta 86 %:iin, Aasiassa 29 %:sta 80 %:iin ja Oseaniassa 20 %:sta 48 %:iin (Van Schoor ja Lips 2017). Vähiten vä- estötason D-vitamiinitilaa kuvaavia tutkimuksia on Afrikasta, Itä-Euroopasta ja Lähi-Idästä (Van

(14)

Schoor ja Lips 2017), mutta näiltäkin alueilta on raportoitu matalia kalsidiolipitoisuuksia. Esimer- kiksi Lähi-Idässä tehdyissä tutkimuksissa lähes kaikissa seerumin kalsidiolipitoisuuksien keskiar- vot ovat olleet 25–50 nmol/l:n tasoa, ja D-vitamiinipuutoksen esiintyvyys on vaihdellut 30–90 % (Lips ym. 2019). Afrikkalaisten D-vitamiinitasoja kuvaavista tutkimuksista kootun meta-analyysin mukaan puolestaan kolmella kymmenestä afrikkalaisesta on D-vitamiinin vajausta, ja eniten matalia alle 50 nmol/l:n kalsidiolipitoisuuksia on raportoitu Etelä- ja Pohjois-Afrikan maista (Mogire ym. 2020).

Euroopassa Pohjoismaiden väestöjen D-vitamiinitilan on useissa tutkimuksissa havaittu olevan muita Euroopan maita parempi. Erään väestöpohjaisia tutkimuksia kokoavan analyysin mukaan keskimääräisten alle 50 nmol/l:n seerumin kalsidiolipitoisuuksien esiintyvyyden vaihteluväli oli Pohjoismaissa noin 7–34 % ja alle 30 nmol/l:n vain 0,5–8 %, kun vastaavien tasojen esiintyvyys esimerkiksi Länsi-Euroopassa oli 27–61 % ja 5–31 % (Lips ym. 2019). Myös Etelä-Euroopassa Väli- meren maissa alle 50 nmol/l:n kalsidiolipitoisuuksien esiintyvyys on väestötutkimuksissa vaihdellut noin 29 %:sta jopa 90 %:iin (Van Schoor ja Lips 2017) ja alle 25 nmol/l:n 16–27 % (Manios ym.

2018) matalammista leveysasteista huolimatta. Mahdollisia selittäviä tekijöitä havainnolle on ajateltu olevan muun muassa sisätiloja suosiva elämäntyyli Etelä-Euroopassa sekä D-vitamiinin täy- dentäminen elintarvikkeisiin Pohjoismaissa (Van Schoor ja Lips 2017). FinRavinto 2017 -tutkimuksen mukaan suomalaiset saavatkin lähes 25 % päivittäisestä D-vitamiinista täydennetyistä maito- valmisteista ja noin 30–35 % levitteistä ja öljyistä (Valsta ym. 2018). Suomen lisäksi muissa Poh- joismaissa (Itkonen ym. 2020), Irlannissa ja Yhdysvalloissa täydennetään elintarvikkeita D-vitamiinilla (Van Schoor ja Lips 2017).

2.1.3 D-vitamiinin vaikutusmekanismi ja tehtävät elimistössä

Ravinnosta saatu ja auringon valon vaikutuksesta muodostuva D-vitamiini on biologisesti inaktii- vista (DeLuca 2004). D-vitamiinin aktivointiin tarvitaan elimistössä kaksi hydroksylaatioreaktiota, jotka tapahtuvat pääasiassa maksassa ja munuaisissa. Maksassa D3-vitamiinista muodostetaan kalsidiolia, joka vapautuu plasmaan ja kulkeutuu verenkierrossa D-vitamiinin kuljetusproteiiniin, vitamin D binding protein (DBP), sitoutuneena. Toinen hydroksylaatioreaktio tapahtuu

(15)

pääasiassa munuaisissa, missä kalsidiolista muodostetaan aktiivista D-vitamiinia, kalsitriolia.

(Freese ym. 2021, Holick 2004) Kalsidiolin hydroksylaatiota tapahtuu munuaisten lisäksi useissa muissakin kudoksissa, kuten makrofageissa, istukassa, ihon epiteelissä, suolistossa, eturauha- sessa, rintarauhasessa, lisäkilpirauhasessa ja aivoissa, missä D-vitamiinin vaikutukset ovat paikal- lisia ja kudosspesifejä (Chang ja Lee 2019, Freese ym. 2021, Holick 2017).

Aktiivisen D-vitamiinin fysiologiset vaikutukset elimistössä välittyvät solujen tumissa ja kalvora- kenteissa ilmenevän D-vitamiinille spesifin reseptorin, vitamin D reseptor (VDR), kautta. Tumassa D-vitamiini osallistuu arviolta 3000 geenin säätelyyn, mikä kattaa kaikkiaan noin 3 % ihmisen ge- nomista. Lisäksi D-vitamiinilla on havaittu olevan soluissa ei-genomisia, esimerkiksi insuliinin eri- tykseen tai kalsiumin kulkeutumiseen liittyviä nopeampia vaikutuksia. (Haussler ym. 2011)

Klassiset ja tunnetuimmat D-vitamiinin tehtävät elimistössä liittyvät kalsium- ja fosfaattiaineen- vaihduntaan (Di Somma ym. 2017, Freese ym. 2021). D-vitamiini muun muassa osallistuu luun mineralisaatioon ja resorptioon, edistää kalsiumin ja fosfaatin imeytymistä ohutsuolessa sekä stimuloi kalsiumionien takaisin imeytymistä munuaisessa (DeLuca 2004, Freese ym. 2021). Li- säksi on esitetty, että D-vitamiini osallistuu myös immuniteetin ja verenpaineen säätelyyn ja voi vaikuttaa esimerkiksi solujen kasvuun ja erilaistumiseen, insuliinin tuotantoon sekä lihasten toi- mintaan (Holick 2004). Koska D-vitamiinin tehtävät elimistössä ovat moninaiset ja fysiologisia vaikutuksia välittäviä VDR-reseptoreita on löydetty useista kymmenistä kudoksista ja solutyypeistä aivosolut mukaan lukien (Di Somma ym. 2017, Spedding ym. 2013), on ajateltu, että D-vitamiinilla voi olla rooli myös muiden kuin luustoon liittyvien sairauksien, kuten useiden kroonisten sairauksien sekä kognitiivisten häiriöiden, muodostumisessa (Di Somma ym. 2017).

2.1.4 D-vitamiinin terveysvaikutukset

D-vitamiinin terveysvaikutuksia on tutkittu useiden vuosikymmenten ajan. D-vitamiinin klassisten kalsium- ja fosforiaineenvaihduntaan liittyvien vaikutusten tuntemiseen perustuen D-vitamiinin- puutoksen tiedetään aiheuttavan lapsilla riisitautia ja aikuisilla osteomalasiaa (Charoenngam ym.

(16)

2019, Munns ym. 2016). Lisäksi pitkäaikaisen D-vitamiinipuutoksen on havaittu altistavan osteo- poroosin kehittymiselle (Charoenngam ym. 2019).

Vaikka D-vitamiinin tiedetään osallistuvan kalsium- ja fosforiaineenvaihdunnan lisäksi useisiin eri elimistössä tapahtuviin prosesseihin, ei D-vitamiinin merkitystä kroonisten sairauksien tai kognitiivisten häiriöiden muodostumisessa toistaiseksi täysin tunneta. Havainnoivista väestötason tutkimuksista on saatu viitteitä, että alhaiset kalsidiolitasot ovat yhteydessä useiden sairauksien, kuten sydän- ja verisuonisairauksien (Wang ym. 2012), eräiden syöpien, diabeteksen, infektioiden, neuropsykiatristen sairauksien sekä autoimmuunisairauksien, suurentuneeseen riskiin

(Rejnmark ym. 2017). D-vitamiinin yhteyttä kroonisiin kansansairauksiin on pyritty selvittämään satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa lisääntyvässä määrin parinkymmenen vuoden ajan, mutta kokeellisten tutkimusten tulokset ovat tähän mennessä olleet vaatimattomia: Pääasi- assa nykyisiä suosituksia suuremmilla D-vitamiiniannoksilla ei ole havaittu olevan vaikutusta ko- konaiskuolleisuuteen (Barbarawi ym. 2019) tai diabeteksen (Tang ym. 2018), syöpätautien (Keum ym. 2019) tai sydän ja verisuonisairauksien ilmaantuvuuteen (Barbarawi ym. 2019). Sen sijaan suurista kokeellisista tutkimuksista on saatu viitteitä, että D-vitamiinilisät ehkäisisivät syöpäkuol- leisuutta (Keum ym. 2019) ja esidiabeteksen kehittymistä tyypin 2 diabetekseksi (Zhang ym.

2020).

2.2 Dementia

2.2.1 Dementian oireet ja diagnostiikka

Dementia ei ole erillinen sairaus, vaan pikemminkin neurodegeneratiivisesta eli aivoneuronien rappeutumiseen liittyvästä prosessista johtuva kliininen oirediagnoosi. Dementia ilmenee kognition ja toimintakyvyn asteittaisena heikentymisenä ja sen oireita ovat tyypilliseesti muistihäiriöt (amnesia) sekä erilaiset kielellisiin (afasia), motoriikkaan (apraksia), havaintotoimintoihin (agnosia) ja toiminnanohjaukseen liittyvät vaikeudet. Dementiassa amnesia eli muistihäiriö ilmenee tavallisesti uudelleen oppimisen eli mieleen painamisen ja muistissa säilyttämisen sekä aiemmin opitun mieleen palauttamisen vaikeutena. Afasia eli kielellinen häiriö puolestaan ilmenee

(17)

vaikeutena käsitellä, tuottaa ja ymmärtää puhuttua tai kirjoitettua kieltä tai molempia. Apraksia eli motoriikkaan liittyvä kätevyyden vaikeus näkyy dementiaa sairastavalla vaikeutena suorittaa tahdonalaisia liikkeitä ja liikesarjoja siitä huolimatta, että fysiologisesti motoriikka on toimiva.

Agnosia eli havaintotoimintoihin liittyvä oire ilmenee puolestaan aistinelimistä aivoihin tulevan tiedon tunnistamisen ja tulkinnan vaikeutena. Toiminnanohjauksen eli eksekutiivisten toimintojen heikkeneminen aiheuttaa suunnitelmallisuuden, järjestelmällisyyden, kokonaisuuksien jäsen- tämisen ja abstraktin ajattelun vähenemistä. Dementiassa tavallista on myös haitalliset muutokset käyttäytymisessä tai tunne-elämässä, mikä voi ilmetä esimerkiksi ärtyneisyytenä, aggres- siona, ahdistuneisuutena, apatiana, depressiona, kuljeskeluna, karkailuna, tarkoituksettomana pukeutumisena ja riisuutumisena tai tavaroiden keräilynä ja kätkemisenä. (Erkinjuntti ym. 2015)

Dementia on yläkäsite monen eri neurologisen sairauden aiheuttamalle tilalle ja sen määritel- missä on eri kansainvälisissä diagnoosijärjestelmissä vaihtelua. Amerikkalaisessa mielenterveyden ja käyttäytymisen häiriöiden diagnoosijärjestelmässä, Diagnostic and Satistical Manual of Mental Disorders (DSM), kognition heikentyminen määritellään ja jaetaan lieväksi ja vakavaksi neurokognitiiviseksi häiriöksi. Käytännössä uusimpien DSM-5 kriteereiden mukaan lievä neurokognitiivinen häiriö (mild cognitive disorder) vastaa ylisesti käytettyä mild cognitive impairment (MCI)-diagnoosia ja vakava neurokognitiivinen häiriö (major cognitive disorder) puolestaan dementiaa. Dementiadiagnoosi voidaan tehdä yhden tai useamman, mielellään standardoidulla neuropsykologisella testillä dokumentoidun kognitiivisen toiminnon merkittävän heikentymisen perusteella aikaisempaan suoritustasoon nähden. Lisäksi diagnoosin tekeminen vaatii havainnon, että kognition heikentyminen aiheuttaa vaikeuksia selvitä itsenäisesti jokapäiväisistä toi- mista, eikä sen taustalla ei havaita olevan deliriumia tai mielenterveyshäiriötä. (Sachdev ym.

2014)

Toinen laajasti käytössä oleva sairauksien diagnoosijärjestelmä on Maailman terveysjärjestö WHO:n (World Health Organization) kansainvälinen ICD-10 tautiluokitus (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th edition). ICD-10 tautiluokituksessa dementia kuuluu mielenterveyden ja käyttäytymisen häiriöihin luokkaan F, missä se on jaettu neljään alaluokkaan sen taustasyyhyn perustuen seuraavalla tavalla:

(18)

• F00 Alzheimerin tautiin liittyvä dementia

• F01 Verisuoniperäinen eli vaskulaarinen dementia

• F02 Muualla luokiteltuihin muihin sairauksiin liittyvä dementia ja

• F03 Määrittämätön dementia. (Terveyden ja hyvinvoinnin laitos 2011)

Suomessa dementiadiagnoosit perustuvat ICD-10 tautiluokitukseen, ja Muistisairauksien Käypä hoito -suosituksen (2020) mukaan kognition heikentymisen syy täytyy aina selvittää. Kaikkiaan dementian diagnoosin tekeminen on monivaiheinen prosessi, jonka tutkimukset jaetaan perusselvityksiin ja lisätutkimuksiin. Perusselvityksiin kuuluu muun muassa lääkärin tekemä perusteel- linen potilaan ja omaisten haastattelu, potilaan kliininen tutkimus, toimintakyvyn, psykiatristen - ja käytösoireiden kartoitus, tiedonkäsittelyn tarkempi arviointi esimerkiksi neuropsykologisia MMSE (Mini-Mental State Examination) - tai CERAD (The Consortium to Entablish a Registry for Alzheimer’s Disease) -tehtäväsarjoja käyttämällä, laboratoriotutkimukset sekä aivojen kuvanta- mistutkimus etenevää muistisairautta epäiltäessä. Lieväoireisilla potilailla tehdään myös lisätut- kimuksia, joita ovat muun muassa perustutkimuksia laajemmat aivojen kuvantamis- ja laboratoriotutkimukset sekä tarvittaessa esimerkiksi aivobiopsia ja aivokudoksen histopatologiset tutkimukset. Käypä hoito -suosituksen mukaan muistisairaan perustutkimusten tulisi perustua Ame- rikan Psykiatriyhdistyksen (American Psychiatric Association, APA) ja Neurologiayhdistyksen (American Academy of Neurology, AAN) sekä Euroopan neurologiayhdistyksen (European Aca- demy of Neurology, EAN) kansainvälisiin suosituksiin sekä suomalaisen muistitutkimusyksiköi- den asiantuntijaryhmän laatimaan suositukseen. (Muistisairaudet. Käypä hoito -suositus.2020)

2.2.2 Dementian esiintyvyys

Dementia on maailmanlaajuisesti yleistä ja yksi merkittävä kuoleman ja toimintakyvyttömyyden syy. Arviolta 48 miljoonaa ihmistä maailmassa sairastaa tällä hetkellä dementiaa, ja sairastuneiden määrän arvioidaan kaksinkertaistuvan joka 20. vuosi. (Chai ym. 2019, Terveyden ja hyvinvoinnin laitos 2019) Dementiaan sairastuneiden määrän arvioidaan maailmanlaajuisesti olevan vuoteen 2030 mennessä 75 miljoonaa ja vuoteen 2050 mennessä 132 miljoonaa ihmistä (World Health Organization 2017). Suomessa muistisairaita on tällä hetkellä noin 190 000, joista arviolta puolet kärsii lievän dementian ja vajaa puolet vaikean dementian oireista. Arviolta 14 500 ihmistä

(19)

sairastuu Suomessa muistisairauksiin vuosittain. Suurin osa sairastuneista on yli 80-vuotiaita, mutta kuitenkin yli 7000 suomalaista 35–65-vuotiasta työikäistä sairastaa etenevää, dementiaa aiheuttavaa muistisairautta. (Erkinjuntti ym. 2015, Terveyden ja hyvinvoinnin laitos 2019)

2.2.3 Dementian riskitekijät

Suurin dementiariskiä lisäävä tekijä on korkea ikä (Kivipelto ym. 2018, Wahl ym. 2019). Eräässä yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa on arvioitu, että kaikki nuoremmat kuin 90-vuotiaiden ikäryh- mät huomioiva dementian 5 %:n esiintyvyys kasvaa 37 %:iin yli 90-vuotiaiden ikäryhmässä (Falk ym. 2018). Dementiaa sairastavien määrän onkin havaittu kaksinkertaistuvan ikäryhmittäin viiden vuoden välein (Cao ym. 2020). Ikääntyvien ihmisten dementiariskin kasvua selittävät osal- taan normaaliin ikääntymiseen liittyvät aivojen solu- ja molekyylitason muutokset, jotka muistut- tavat dementiaa aiheuttavissa etenevissä muistisairauksissa havaittavia muutoksia ja altistavat kognition heikentymiselle (Wahl ym. 2019).

Dementiaan on ikääntymisen lisäksi yhdistetty monia elämäntapoihin, sydämen ja verisuonten terveyteen sekä psykososiaalisiin tekijöihin liittyviä sairastumisen riskiä lisääviä ja sairaudelta suojaavia tekijöitä (Baumgart ym. 2015, Livingston ym. 2020). Elämäntapatekijöistä keskeisim- pinä tupakointi (Zhong ym. 2015), runsas alkoholin käyttö (Xu ym. 2017) ja vähäinen fyysinen aktiivisuus (Lee ym. 2010) lisäväät riskiä sairastua dementiaan. Sydämen ja verisuonten terveyteen liittyviä riskitekijöitä ovat puolestaan keski-iän ylipaino (BMI 25-30) ja lihavuus (BMI > 30) (Anstey ym. 2011, Li ym. 2019), korkea verenpaine, dyslipidemia ja diabetes (Li ym. 2019). Psykososiaali- sista tekijöistä esimerkiksi masennus, sosiaalinen eristäytyminen ja alhainen koulutustaso lisää- vät dementiariskiä (Livingston ym. 2020). Näin ollen dementiariskiä voidaan pienentää vaikutta- malla riskitekijöihin jo varhaisissa elämän vaiheissa esimerkiksi kouluttautumalla ja yleisesti ter- veyttä edistäviä elämäntapoja suosimalla. On havaittu, että myös ruokavalioilla, joissa suositaan kasviksia, hedelmiä, palkokasveja, täysjyväviljatuotteita, kalaa, tyydyttymättömiä rasvahappoja, rajallisesti lihaa sekä tyydyttyneitä rasvahappoja voisi olla dementialta suojaava vaikutus. Vastaa- vanlaista ruokavaliota edustavat esimerkiksi Välimeren ruokavalio ja Pohjoismaiset ruokavaliot.

(Livingston ym. 2020, Grande ym. 2020)

(20)

Suurentuneeseen dementiariskiin on yhdistetty myös tekijöitä, joihin ei voida vaikuttaa. Tällaisia ovat esimerkiksi sukupuoli ja perinnölliset tekijät. Naisilla on havaittu olevan suurempi riski sairastua Alzheimerin taudin aiheuttamaan dementiaan (Viña ja Lloret 2010) ja miehillä puolestaan verisuoniperäiseen dementiaan (Podcasy ja Epperson 2016). Geeneistä keskeisimpänä elimistön rasva-aineenvaihduntaan liittyvän Apolipoproteiini E (Apo-E) -geenin alleelimuodon ε4 on havaittu olevan merkittävä riskitekijä Alzheimerin taudille, joka puolestaan on yleisin dementiaa ai- heuttava etenevä muistisairaus. Saman Apo-E4-geenin on havaittu olevan riskitekijä myös sydän- ja verisuonisairauksille, jotka ovat itsenäisiä dementiariskiä lisääviä tekijöitä. (Altman ja Rutledge 2010)

2.2.4 Etenevät muistisairaudet

Dementia voi johtua useasta eri syystä. Dementia voi olla esimerkiksi aivovamman aiheuttama pysyvä jälkitila tai se voi johtua hoidolla parannettavasta sairaudesta tai puutostilasta (Erkinjuntti ym. 2015). Tavallisin dementian aiheuttaja on kuitenkin etenevä muistisairaus. Yleisin etenevä muistisairaus on Alzheimerin tauti (AT), jota sairastaa arviolta 70 % kaikista muistisairaista (Muis- tisairaudet. Käypä hoito -suositus.2020). Alzheimerin tauti alkaa tyypillisesti muistin heikkenemi- sellä ja tiedonkäsittelyn häiriöillä, mutta taudin edetessä oirekuva laajenee esimerkiksi toiminnanohjauksen vaikeuksiin sekä käyttäytymisen ja tunne-elämän haitallisiin muutoksiin (Remes ym. 2015). Sairauden taustalla tiedetään olevan amyloidiprekursoriproteiinin (APP) hajoamis- tuotteen beeta-amyloidipeptidin (Aβ), sekä Aβ:sta muodostuvan beeta-amyloidin kertyminen ai- vokuorelle niin kutsutuiksi plakeiksi. Lisäksi Alzheimerin tautia sairastavien aivojen hermosolujen ympärillä nähdään epätavallisen voimakkaasti fosforyloituneita tau-proteiinisäiekimppuja. Amy- loidiplakit ja kasautuneet tau-proteiinisäikeet yhdessä aiheuttavat synapsien toimintahäiriöitä ja hermosolujen kuolemia. (Querfurth ja LaFerla 2010, Tienari ym. 2015) Amyloidiplakit voivat myös ahtauttaa tai tukkia verisuonia johtaen verenkierron heikentymisen myötä paikalliseen hapen- puutokseen ja kudosvaurioihin. Lisäksi verisuonten repeämiset ja aivoverenvuodot ovat amy- loidikertymien vuoksi mahdollisia. (Tienari ym. 2015)

(21)

Toiseksi yleisin dementiadiagnoosin syy on aivoverenkiertosairaus (O'Brien ym. 2003, Melkas ym.

2015). Arviolta 15–20 %:lla dementiadiagnoosin saaneista on aivoverenkiertosairaus (Melkas ym.

2015). Aivoverenkiertosairauden muistisairaus on kliinisesti monimuotoinen ryhmä oireyhtymiä, joiden taustalla voi olla pienten aivoverisuonten tauti, suurten aivoverisuonten tauti, infarktin tai aivoverenvuodon aiheuttama jälkitila tai joissakin tapauksissa myös aivoverisuonten tulehdus- sairaus tai verisairaus. Aivoverenkiertosairauden aiheuttaneessa muistisairaudessa aivojen ku- vantamisessa voidaan nähdä aivoinfarktien ja aivoverenvuotojen lisäksi aivoatrofiaa eli kudoska- toa, laajentuneita perivaskulaaritiloja sekä muutoksia valkeassa aineessa. Taudin oirekuva vaihtelee esimerkiksi verenkierronhäiriön laajuuden ja sijainnin mukaan. Aivoverenkierron sairauden ilmeneminen on yleistä yhdessä Alzheimerin taudin kanssa: arviolta 10 %:lla kaikista muistisairaista on havaittu olevan sekä aivoverenkierron sairaus että Alzheimerin tauti. (O'Brien ym. 2003, Melkas ym. 2015)

Dementiadiagnoosin taustalla voi olla myös patologisiin aivosolumuutoksiin, niin kutsuttuihin Lewyn kappaleisiin, liittyvät sairaudet: Lewyn kappale -tauti tai Parkinsonin tauti. Lewyn kappale - sairauksia sairastavien osuus on arviolta 10–15 % kaikista dementiadiagnoosin saaneista potilaista (Muistisairaudet. Käypä hoito -suositus.2020) Parkinsonin tauti on yleisin Lewyn kappale - muutoksiin liittyvä sairaus, joka aiheuttaa muistin heikkenemistä ja dementiaa. Parkinsonin taudin syy on toistaiseksi tuntematon, mutta oireiden taustalla tiedetään olevan vagushermojen tu- makkeiden, väliaivojen mustatumakkeiden sekä väliaivoissa sijaitsevien hermosolujen hiljattai- nen tuhoutuminen, mikä johtaa dopaminergisten sekä etuotsalohkojen ja tyvitumakkeiden välis- ten yhteyksien toimintahäiriöihin. Parkinsonin taudin keskeisiä motorisia oireita ovat vapina, hi- dasliikkeisyys ja lihasjäykkyys. Suurella osalla Parkinsonin tautia sairastavista ilmenee lieviä tie- donkäsittelyyn liittyviä ongelmia, ja noin 30–40 %:lla potilaista ilmenee vaikeampia ja laaja-alai- sempia, dementiadiagnoosiin johtavia ongelmia tiedonkäsittelytoiminnoissa. Parkinson-potilailla on havaittu olevan noin kuusi kertaa suurempi riski sairastua muistisairauteen kuin väestöllä keskimäärin. (Rinne ja Karrasch 2015)

Lewyn kappale -taudissa Lewyn kappale -muutoksia havaitaan Parkinsonin tautiin verrattuna laaja-alaisemmin ja erityisesti aivojen kuorikerroksessa otsa-, ohimo- ja päälakilohkojen ja

(22)

pihtipoimun alueella. Lisäksi Lewyn kappaleita havaitaan aivokuoren alla. Tyypilliset Lewyn kappale -taudin oireet voidaan jakaa tiedonkäsittelyssä ilmeneviin oireisiin, psykoottisiin oireisiin ja parkinsonismiin. Tyypillisiä tiedonkäsittelyssä ilmeneviä oireita ovat ongelmat tarkkaavuudessa, vireystilassa ja toiminnanohjauksessa. Psykoottisia oireita Lewyn kappale -tautia sairastavilla ovat toistuvat näköharhat ja harhaluulot, ja parkinsonismi puolestaan ilmenee erilaisina hermos- toperäisinä tahdosta riippumattomien liikkeiden ongelmina, kuten lihaskouristuksina ja -va- pinana. Muistioireet lisääntyvät yleensä taudin edetessä. (Rinne 2015)

Otsa-ohimolohkorappeuma on dementiadiagnoosin taustalla 5−10 %:ssa tapauksista (Muistisai- raudet. Käypä hoito -suositus.2020). Otsa-ohimolohkorappeumat ovat joukko eteneviä, erityisesti aivojen otsa- ja ohimolohkojen kuorikerrosta vaurioittavia sairauksia. Useimpien muistisairauksien tapaan otsa-ohimolohkorappeuman etiologia on toistaiseksi tuntematon ja neuropato- logia moninainen. Taudin diagnostiikka perustuu aivojen kuvantamislöydöksien lisäksi oireku- vaan, johon tyypillisesti kuuluvat persoonallisuuden ja käyttäytymisen muutokset sekä afasia.

(Remes ja Rinne 2015)

2.3 D-vitamiinin yhteys dementiaan

2.3.1 D-vitamiinin hypoteettinen vaikutusmekanismi kognitioon

D-vitamiinin mahdollinen vaikutus kognitioon perustuu D-vitamiinin fysiologisia vaikutuksia välit- tävien VDR-reseptorien ilmenemiseen aivojen neuroneissa ja gliasoluissa. Lisäksi aivoissa on havaittu olevan sekä D-vitamiinin aktivaatiota (25-hydroksylaasi ja 1α-hydroksylaasi) että hajoa- mista (CYP24A1) sääteleviä entsyymejä, minkä ajatellaan viittaavan D-vitamiinin paikalliseen mer- kityksellisyyteen aivoissa, ja mikä toisaalta mahdollistaa D-vitamiinin paikallisten vaikutusten tar- koituksenmukaisen säätelyn. (Cui ym. 2017, Di Somma ym. 2017) D-vitamiinia pidetäänkin hor- monin kaltaisena neurosteroidina, jolla on aivoissa monia sekä geneettisiä että ei-geneettisiä vaikutuksia (Di Somma ym. 2017, Sultan ym. 2020).

(23)

Parhaiten tunnetaan D-vitamiinin VDR:n kautta välittyvät genomiset aivosoluvaikutukset. D-vitamiini osallistuu esimerkiksi aivojen kehittymiseen (neurogeneesi ja synaptogeneesi) tarvittavan hermokasvutekijän (nerve growth factor, NGF) tuotantoon (Sultan ym. 2020). D-vitamiini säätelee myös useiden välittäjäaineiden (asetylikoliinin, dopamiinin, serotoniinin ja gamma-aminovoi- hapon eli GABA:n) geeniekspressiota (Sultan ym. 2020), ja osallistuu siten hermojen viestinväli- tykseen (neurotransmissio) (Cui ym. 2017, Di Somma ym. 2017). Lisäksi D-vitamiini vaikuttaa ai- votoimintojen ylläpitoon sekä hermosolujen kuoleman estämiseen (Cui ym. 2017, Di Somma ym.

2017) muun muassa vähentämällä ikääntymiseen liittyvien haitallisten aivosolumuutosten (tauproteiinit ja beeta-amyloidioligomeerit) kehittymistä (Sultan ym. 2020). D-vitamiinin ei-ge- neettisistä vaikutuksista aivoissa tiedetään toistaiseksi vähän, mutta niiden ajatellaan olevan ai- vosoluissa vastaavia kuin muissakin soluissa ja liittyvän muun muassa kalsiumin kulkeutumiseen (Cui ym. 2017).

2.3.2 Tutkimusnäyttö

D-vitamiinin yhteydestä dementiaan on toistaiseksi raportoitu pääasiassa havainnoivista tutkimuksista. Taulukkoon 2 on koottu yhdysvaltalaisia sekä pohjois- ja keskieurooppalaisia kohortti- ja poikkileikkaustutkimuksia, joissa on tutkittu elimistön D-vitamiinitilasta kertovien veriseerumin kalsidiolipitoisuuksien yhteyttä dementiaan sairastumiseen. Taulukoiduissa tutkimuksissa oli 300–10100 tutkittavaa, tutkittavien keski-ikä vaihteli noin 56:sta 76 vuoteen ja tutkimuksissa oli mukana miehiä ja naisia. Seurantatutkimusten mediaaniseuranta-ajat olivat 6–21 vuotta. Taulu- koitujen tutkimusten tulokset ovat vaihtelevia: Neljässä tutkimuksessa havaittiin yhteys D-vitamiinipuutoksen ja dementiaan sairastumisen välillä (Buell ym. 2010, Feart ym. 2017, Knekt ym.

2014, Littlejohns ym. 2014), mutta kuudessa tutkimuksessa vastaavaa havaintoa ei tehty (Afzal ym. 2014, Karakis ym. 2016, Licher ym. 2017, Nagel ym. 2015, Olsson ym. 2017, Schneider ym.

2014). Tutkimuksia, joissa matalien kalsidiolipitoisuuksien ja dementian välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää yhteyttä, yhdisti tutkittavien korkeammat kalsidiolipitoisuudet tutkimuksen alussa.

(24)

Taulukko 2. Havainnoivia tutkimuksia seerumin kalsidiolipitoisuuksien yhteydestä dementiariskiin.

* SD tarkoittaa keskihajontaa.

Tutkimus, maa (viite)

Tutkimus- asetelma

Otos- koko, n

Seu- ranta- aika, me- diaani (v)

Sukupuoli, keski- arvoikä (v)

Kalsidiolipitoi- suus tutkimuk-

sen alussa (nmol/l ± SD*)

Demen- tiaan sairas- tuneet

Keskeiset tulokset

The Activity and Function in Eldery in Ulm (ActiFE), Saksa (Nagel ym. 2015)

Poikkileik- kaustutki- mus

1373 - M/N

75,6

Mediaani:

52,9 nmol/l Vaihteluväli:

41,4–65,6 nmol/l

75 Ei tilastollisesti merkitsevää yhteyttä

≤ 50 nmol/l:n (OR 1,08, 95 %:n luotta- musväli 0,60–1,92) kalsidiolipitoisuuksien ja dementiaan sairastumisen vä- lillä > 50 nmol/l:n kalsidiolipitoisuuksiin verrattuna.

The ARIC Brain MRI Study, USA (Schnei- der ym.

2014)

Prospektii- vinen kohortti

1652 16,6 M/N

62,3

Valkoihoiset:

63,6 ± 19,7 Tummaihoiset:

43,2 ± 15,7

145 Ei tilastollisesti merkitsevää yhteyttä matalampien, < 50 nmol/l:n seerumin kalsidiolipitoisuuksien ja dementiaan sairastumisen välillä valkoihoisilla (HR 1,32, 95 %:n luottamusväli 0,69–2,55) tai tummaihoisilla tutkittavilla (HR 1,53, 95 %:n luottamusväli 0,84–2,79) ≥ 75 nmol/l kalsidiolipitoisuuksiin verrattuna.

The Bor- deaux Three-City study, Ranska (Feart ym.

2017)

916 11,4 M/N

73,3

35,8 ± 16,7 177 Matalilla seerumin kalsidiolipitoisuuksilla suurentunut riski sairastua dementiaan. 25–50 nmol/l:n kalsidiolipitoisuuksilla riskitiheyssuhde, HR, oli 1,98 (95 %:n luottamusväli 1,17–3.36, p

= 0,018) ja < 25 nmol/l:n HR oli 2,12 (1,21–3,71, p = 0,018) ≥ 50 nmol/l kalsidiolipitoisuuksiin verrattuna.

(25)

Taulukko 2 jatkuu.

Seuranta- aika, medi-

aani (v)

Cardiovas- cular Health Study, USA (Litt- lejohns ym.

2014)

1658 6,1 M/N

73,6

- 171 Matalilla seerumin kalsidiolipitoisuuksilla suurentunut riski sairastua dementiaan. 25–50 nmol/l:n kalsidiolipitoisuuksilla HR oli 1,53 (95 %:n luotta- musväli 1,06–2,21, p = 0,002) ja < 25 nmol/l:n HR oli 2,25 (1,25–4,13, p = 0,002) ≥ 50 nmol/l kalsidiolipitoisuuksiin verrattuna.

The Copen- hagen City Heart Study, Tanska (Afzal ym.

2014)

10186 21 M/N

58,0

Mediaani:

41 nmol/l

92 Ei tilastollisesti merkitsevää yhteyttä ≤ 50 nmol/l:n (HR 1,22, 95 %:n luotta- musväli 0,77–1,91) kalsidiolipitoisuuksien ja verisuoniperäiseen dementiaan sairastumisen välillä > 50 nmol/l:n kalsidiolipitoisuuksiin verrattuna.

Farming- hamn Heart Study, USA (Karakis ym. 2016)

1663 9 M/N

72,4

62,6 ± 28,5 267 Ei tilastollisesti merkitsevää yhteyttä matalien seerumin kalsidiolipitoisuuksien ja dementiaan sairastumisen vä- lillä > 50 nmol/l:n kalsidiolipitoisuuksiin verrattuna (HR = 1,01, 95 %:n luotta- musväli 0,88–1,16, p = 0,926).

(26)

Taulukko 2 jatkuu.

Seuranta- aika, me- diaani (v)

sen alussa (nmol/l ± SD)

Mini-Finland Health Sur- vey, Suomi (Knekt ym.

2014)

5010 17 M/N

56,4

Miehet:

45 ± 21 Naiset:

40 ± 18

151 Naisilla, joiden veren kalsidiolipitoisuus oli > 54 nmol/l havaittiin pienempi riski sairastua dementiaan kuin naisilla, joiden kalsidiolipitoisuus oli <

28 nmol/l. HR oli 0,33 (95 %:n luotta- musväli 0,15–0,73, p < 0,001).

The Nutri- tion and Me- mory in El- ders, USA (Buell ym.

2010)

Poikkileik- kaustutki- mus

318 - M/N

73,5

47,9 ± 20,0 76 ≤ 50 nmol/l kalsidiolipitoisuuksilla suurempi riski sairastua dementiaan (OR 2,21, 95 %:n luottamusväli 1,13-4,32, p

= 0,02) > 50 nmol/l:n kalsidiolipitoisuuksiin verrattuna.

The Rotter- dam Study, Alankomaat (Licher ym.

2017)

6087 13,3 M/N

69,2

Mediaani:

49,1 nmol/l Vaihteluväli:

29,8–68,4 nmol/l

795 Ei tilastollisesti merkitsevää yhteyttä matalien, 25–50 nmol/l:n (HR 1,06, 95

%:n luottamusväli 0,90–1,26) tai < 25 nmol/l:n (HR 1,22, 95 %:n luottamus- väli 0,92–1,52) kalsidiolipitoisuuksien ja dementiaan sairastumisen välillä ≥ 50 nmol/l:n kalsidiolipitoisuuksiin verrattuna.

(27)

Taulukko 2 jatkuu.

Seuranta- aika, me- diaani (v)

Sukupuoli, keskiar- voikä (v)

The Uppsala Longitudinal Study, Ruotsi (Olsson ym.

2017)

Retrospek- tiivinen kohortti

1182 12 M

71,0

68,7 ± 19,1 250 Ei tilastollisesti merkitsevää yhteyttä ≤ 50 nmol/l:n (HR 0,86, 95 %:n luottamusväli 0,85–1,30) tai 50–75 nmol/l:n (HR 0,90, 95

%:n luottamusväli 0,68–1,19) kalsidiolipitoisuuksien ja dementian ilmaantuvuu- den välillä > 75 nmol/l:n kalsidiolipitoisuuksiin verrattuna.

(28)

Havainnoivista D-vitamiinitutkimuksista on tehty myös meta-analyyseja. Chai ym. (2019) havaitsi- vat yksitoista prospektiivista kohortti- tai poikkileikkaustutkimusta kokoavassa meta-analyysissa vakavan D-vitamiinin puutoksen (25-(OH)-D < 25 nmol/l) olevan yhteydessä dementiaan sairastumiseen. Riskitiheyssuhde oli 1,48 (95 %:n luottamusväli 1,19–1,85) terveydelle edullisena pidettyi- hin ≥ 50 nmol/l:n kalsidiolipitoisuuksiin verrattuna. Lievässä puutoksessa, 25–50 nmol/l:n kalsidiolipitoisuuksilla yhteys ei ollut tilastollisesti merkitsevä: HR oli 1,20 (0,99–1,44). Yhdistetty < 50 nmol/l:n kalsidiolipitoisuuksien HR oli 1,32 (1,16–1,52). (Chai ym. 2019) Vastaavan havainnon teki- vät myös Jayedi ym. (2019) kuusi kohorttitutkimusta kokoavassa meta-analyysissa. Alle 25

nmol/l:n kalsidiolipitoisuuksilla HR oli 1,33 (1,08–1,58), mutta 25–50 nmol/l:n kalsidiolipitoisuudet eivät olleet tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä (HR 1,09; 0,95–1,24) dementiaan sairastumiseen ≥ 50 nmol/l kalsidiolipitoisuuksiin verrattuna (Jayedi ym. 2019).

Kokeellinen näyttö D-vitamiinin ja kognition heikentymisen tai dementian välisistä yhteyksistä on tähän mennessä vähäistä. Sultan ym. (2020) esitteli viisi tutkimusta, joissa pyrittiin kokeellisella asetelmalla selvittämään D-vitamiinilisän vaikutusta kognitioon aikuisilla tai ikääntyneillä. D-vita- miinilisän havaittiin parantavan kahdessa tutkimuksessa käytettyjen kognitiivisten testien tuloksia verrokkeihin nähden (Annweiler ym. 2012, Pettersen 2017) ja kolmessa tutkimuksessa vastaavaa havaintoa ei tehty (Owusu ym. 2019, Przybelski ym. 2008, Stein ym. 2011). Näiden tutkimusten koeasetelmissa oli kuitenkin heikkouksia ja keskinäisiä eroavaisuuksia: otoskoot olivat pieniä, tutkimusten kestot lyhyitä, tutkimusryhmät vaihtelevia ja kognition heikentymistä mitattiin vaih- televilla testeillä, jotka eivät ole toisiinsa nähden vertailukelpoisia (Sultan ym. 2020).

Toistaiseksi vain yhdestä suuremmasta satunnaistetusta lumekontrolloidusta kliinisestä D-vita- miinitutkimuksesta, The Women’s Health Initiative (WHI) Calcium and Vitamin D (CaD), on post- hoc analyysilla tutkittu D-vitamiinin yhteyttä kognition heikentymiseen ja dementiaan sairastumiseen. 4134 naisen (keski-ikä 71 vuotta) tutkimuksessa ei havaittu eroa kontrolliryhmän ja 1000 mg:aa kalsium- sekä 10 µg:aa D3-vitamiinilisä syöneiden ryhmän välillä dementiaan sairastumi- sessa 7,8 vuoden (keskiarvo) seurantajakson aikana (Rossom ym. 2012). Tulevina vuosina kokeellisista D-Health Trial (Waterhouse ym. 2019), DO-HEALHT (Bischoff-Ferrari ym. 2021), the STRUDY

(29)

(Michos ym. 2018) ja VITAL (Manson ym. 2012) tutkimuksista tullaan raportoimaan D3-vitamiinili- sän yhteyksistä kognition heikentymiseen tai dementiaan.

(30)

3 Tutkimuksen tavoitteet

Tämän pro gradu -tutkielman tavoite oli selvittää, vaikuttaako viisi vuotta käytössä ollut D3-vita- miinilisä dementiariskiin yli 60-vuotiailla miehillä ja yli 65-vuotiailla naisilla. Vertailu tehtiin 40 µg/vrk tai 80 µg/vrk D3-vitamiinivalmistetta käyttäneiden ryhmien ja lumevalmistetta käyttäneen ryhmän välillä. Lisäksi oltiin kiinnostuneita, vaikuttaako ruokavaliosta saatu D-vitamiini dementiariskiin. Tutkimuskysymykset olivat:

1. Vaikuttaako viisi vuotta säännöllisesti käytetty D3-vitamiinilisä (40 µg tai 80 µg) dementiariskiin?

2. Vaikuttaako keskeisten ruokavalion D-vitamiinin lähteiden saanti dementiariskiin?

(31)

4 Aineisto ja menetelmät

4.1 Tutkimuksen aineisto

Tämän pro gradu -tutkielman tutkimusaineistona käytettiin soveltuvin osin Finnish Vitamin D - tutkimuksen (FIND) aineistoa. FIND on vuosina 2012–2018 Itä-Suomen yliopistossa toteutettu satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumekontrolloitu kokeellinen tutkimus, jonka ensisijaisena tavoitteena oli selvittää D3-vitamiinilisän vaikutusta sydän- ja verisuonitautien sekä syöpätautien ilmaantuvuuteen ikääntyneillä ihmisillä. FIND:ssa selvitettiin lisäksi D3-vitamiinilisän vaikutuksia muihin sairauksiin, kuten tyypin 2 diabetekseen ja masennukseen sekä luuston terveyteen. (U.S.

National Library of Medicine 2018.)

FIND:ssa oli yhteensä 2495 tutkittavaa. Tutkittavat olivat suomenkielisiä yli 60-vuotiaita miehiä ja yli 65-vuotiaita naisia pääosin Itä-Suomesta. Tutkimukseen osallistuvilta edellytettiin, että heillä ei ollut sydän- ja verisuonisairauksia tai syöpää eikä sairautta tai muuta tilaa, jonka yhteydessä D-vitamiinin saantia on turvallisuuden vuoksi erityisesti kontrolloitava. Lisäksi tutkimuksesta sul- jettiin pois henkilöt, jotka käyttivät D-vitamiini- tai kalsiumlisävalmisteita suositeltua suurempia määriä ja olivat haluttomia luopumaan niiden käytöstä tutkimuksen ajaksi. Tarkemmat tiedot poissulkukriteereistä on esitetty taulukossa 3. (U.S. National Library of Medicine 2018.)

Taulukko 3. Finnish Vitamin D -tutkimuksen poissulkukriteerit (U.S. National Library of Medicine 2018).

Poissulkukriteerit

1. Sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien sydäninfarkti, aivohalvaus, ohimenevä aivo- verenkiertohäiriö (TIA), sepelvaltimotauti (angina pectoris), sepelvaltimon ohitusleik- kaukkaus tai pallolaajennus

2. Syöpä, lukuun ottamatta muita ihosyöpiä kuin melanooma

3. D-vitamiinin käytön turvallisuuteen liittyvät sairaudet: Munuais-, maksa- tai kilpirauhas- sairaus, hyperkalsemia, sarkoidoosi tai muut granulomatoositaudit, kuten aktiivinen krooninen tuberkuloosi tai Wegenerin granulomatoosi

4. D-vitamiinilisän käyttö yli 20 µg/vrk ja/tai kalsiumlisän käyttö yli 1200 mg/vrk ja halutto- muus lopettaa näiden käyttö

(32)

Tähän pro gradu -tutkielmaan sisäänotto- ja poissulkukriteereitä ei muutettu.

4.2 Tutkimuksen kulku

Tämän tutkielman tutkimussuunnitelma tehtiin FIND:n päättymisen jälkeen syksyllä 2019. Valin- taan tutkia dementian ilmaantuvuutta FIND-aineistossa vaikutti pääasiassa havainnoiviin tutkimuksiin perustuva tieto D-vitamiinipuutoksen vaikutuksesta kognitiivisten toimintojen heikentymiseen sekä kokeellisen näytön puuttuminen D-vitamiinin ja dementian välisestä yhteydestä.

Dementiaa ei ole määritelty FIND:n päätetapahtumaksi (U.S. National Library of Medicine 2018).

Pro gradu -tutkielmaan ei kuulunut itsenäistä aineistonkeruuta. FIND:n alussa 30 000 väestöre- kisteristä valitulle Itä-Suomessa asuvalle ikääntyneelle lähetettiin kutsukirje tutkimukseen postitse (Väestörekisterikeskuksen tietolupapäätös 1569/410/12). Lisäksi tutkittavia rekrytoitiin lehti- ilmoituksilla ja sähköpostiviesteillä. Yhteensä 2495 tutkittavaa täytti sisäänottokriteerit, ja heidät arvottiin kolmeen tutkimusryhmään. Tutkimusryhmän mukaiset tutkimusvalmisteet lähetettiin tutkittaville henkilökohtaisesti postitse, ja 830 tutkittavaa sai päivittäin otettavaksi lumevalmis- teen, 832 40 µg: n D3-vitamiinilisän ja 833 80 µg: n D3-vitamiinilisän viiden vuoden ajan. Tutkijat ja tutkittavat itse eivät tutkimuksen aikana tienneet, mihin tutkimusryhmään tutkittavat kuuluivat.

(U.S. National Library of Medicine 2018.)

FIND:n aikana kuolemantapauksia ja tutkimuksen keskeyttämisiä oli suurin piirtein saman verran jokaisessa tutkimusryhmässä. Kuolemantapauksia oli lumevalmisteryhmässä 7, 40 µg/vrk D3-vi- tamiinilisää käyttäneiden ryhmässä 6 ja 80 µg/vrk D3-vitamiinilisää käyttäneiden ryhmässä 2. Tut- kimuksen keskeytti lumevalmisteryhmästä 148, 40 µg/vrk D3-vitamiinilisää käyttäneiden ryh- mästä 124 ja 80 µg/vrk D3-vitamiinilisää käyttäneiden ryhmästä 140 tutkittavaa. FIND:n pääteta- pahtuman kohtasi lumevalmisteryhmästä 77, 40 µg/vrk D3-vitamiinilisää käyttäneiden ryhmästä 86 ja 80 µg/vrk D3-vitamiinilisää käyttäneiden ryhmästä 75 tutkittavaa. Yhteensä 1830 tutkittavaa, lumevalmisteryhmästä 598, 40 µg/vrk D3-vitamiinilisää käyttäneiden ryhmästä 616 ja 80 µg/vrk D3-vitamiinilisää käyttäneiden ryhmästä 616 tutkittavaa, säilyivät mukana tutkimuksessa koko

(33)

tutkimuksen ajan. Kaikki 2495 tutkittavaa hyväksyttiin FIND:n lopullisiin hoitoaikeen mukaisiin analyyseihin (engl. intention-to-treat-analysis). (U.S. National Library of Medicine 2018.)

Tämän pro gradu -tutkielman aineistoon hyväksyttiin kaikki FIND:n 2495 tutkittavaa. Tutkielman analyyseihin valittiin FIND-aineiston lähtötilanteen tiedoista ainoastaan tutkimuskirjallisuuteen perustuvia dementiariskiin vaikuttavia tekijöitä.

4.3 Tutkimusmenetelmät

4.3.1 Tutkimuslomake ja mittaukset

FIND toteutettiin postitse lähetetyllä kyselyllä ja noin 600 tutkittavan alaotokselle tehdyillä tarkemmilla tutkimuksilla. Kysely oli laaja, yhteensä 275 kysymystä sisältävä puolistrukturoitu lo- make. Tutkimuslomakkeessa oli kysymyksiä yleisten taustatietojen (paino, siviilisääty, kotitalou- den koko, työllisyystilanne) lisäksi auringossa olosta, elintavoista (alkoholinkäyttö, liikunta ja tupakointi), ruoankäytöstä, terveydentilasta, lääkkeiden ja omaehtoisten ravintolisien käytöstä, ki- vusta, murtumista, kaatumisista sekä psyykkisestä hyvinvoinnista ja mielialasta. Kysely tai osa siitä toistettiin vuosittain, ja sillä seurattiin myös tutkimusvalmisteiden käyttöä. Tutkittavien sai- raustiedot kerättiin vuosittain kansallisista reksistereistä, Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen (THL) ylläpitämistä hoitoilmoitus- (Hilmo, THL/523/5.05.00/2020) ja perusterveydenhuollon avo- hoidon hoitoilmoitusjärjestelmistä (Avohilmo, THL/523/5.05.00/2020) sekä Tilastokeskuksen kuo- lemansyytilastosta (TK-53-507-20). (U.S. National Library of Medicine 2018.)

Tässä pro gradu -tutkielmassa käytettiin lähtötilanteessa tehdyn kyselyn tietoja sekä kansallisten rekistereiden sairaustietoja FIND-tutkimuksen alusta vuoden 2018 loppuun saakka. Vastemuut- tujana käytettiin dementian laajaa määritelmää, joka sisältää WHO:n kansainvälisen tautiluoki- tuksen ICD-10 diagnoosit F00-03 sekä G30-31. Luokka G tarkoittaa ICD-10 tautiluokituksessa Her- moston rappeumatauteja, jossa G30 on Alzheimerin tauti ja G31 muualla luokittamaton hermos- ton rappeumasairaus. Suppeassa tulkinnassa G30-31 diagnoosit eivät tarkoita dementiaa, mutta

(34)

tässä tutkielmassa ne sisällytettiin analyyseissa käytettyyn vastemuuttujaan muun muassa vä- häisten tautitapausten vuoksi.

FIND:n alaotos, eli noin 600 satunnaisesti valittua tutkittavaa, kävi ensimmäisenä ja toisena tutki- musvuotena lisätutkimuksissa Itä-Suomen yliopistolla. Tutkimuskäynneillä otettiin veri- ja virtsa- näytteet seerumin kalsidioli- ja kalsiumpitoisuuden, maksan ja munuaisten toimintaa kuvaavien biomarkkereiden sekä DNA:n määritystä varten. Lisäksi tutkittavilta mitattiin verenpaine ja luun- tiheys ja heille tehtiin sokerirasitustesti sekä erilaisia lihasvoima- ja havainnointikykytestejä. (U.S.

National Library of Medicine 2018.) Tässä pro gradu -tutkielmassa ei käytetty tietoja alaotoksen tutkimuskäynneistä.

4.3.2 Tilastolliset menetelmät

Tutkielman aineiston tilastollinen analysointi tehtiin IBM SPSS 27 tilasto-ohjelmalla (IBM Corp.

Released 2020. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 27.0. Armonk, NY: IBM Corp). Tutkimus- ryhmien välisiä eroja perusominaisuuksien suhteen analysoitiin luokittelevien muuttujien osalta χ²-testillä ja jatkuvien muuttujien osalta yksisuuntaisella varianssianalyysilla (ANOVA) tai Kruskal Wallis -testillä. Kruskal Wallis -testiä käytettiin muuttujille, joiden varianssien yhtäsuuruudessa havaittiin Levenen testillä tilastollisesti merkitseviä eroja. Kun ryhmien välillä havaittiin perusominaisuuksissa tilastollisesti merkitseviä eroja (p < 0,05), post-hoc -analyysit tehtiin Tukey HSD -tes- tillä. Post-hoc -analyysien tavoite oli selvittää parittaisilla vertailutesteillä, minkä ryhmien välillä havaitut erot olivat. D3-vitamiinilisän ja dementian välistä yhteyttä tutkittiin Coxin regressioanalyysilla. Regressioanalyysit vakioitiin tutkimuskirjallisuuden perusteella valituilla dementian riskitekijöillä. Ensimmäisen regressiomalli vakioitiin ainoastaan iällä ja sukupuolella. Toinen malli vakioitiin edellisten lisäksi painoindeksillä (kg/m²), tupakoinnilla (ei/kyllä), alkoholin käytöllä (g/vrk), koulutuksella (ammatillinen koulutus tai alempi/vähintään ylioppilastutkinto) ja fyysisellä aktiivisuudella (h/vko). Kolmas malli vakioitiin toisessa mallissa käytettyjen muuttujien lisäksi diabetes-, kolesteroli- ja verenpainelääkityksellä (ei/kyllä). Tilastollisen merkitsevyyden raja-arvona pidettiin p-arvoa < 0,05.

(35)

4.4 Tutkimuksen tietosuoja ja eettiset näkökulmat

FIND ja tämä pro gradu -tutkielma on toteutettu ajankohtaisesti voimassa olevaa tutkimusta kos- kevaa lainsäädäntöä noudattaen. Pro gradu -tutkielmaa tehdessä keskeisimpinä Euroopan parla- mentin ja neuvoston yleinen tietosuoja-asetus (2016/679), sitä täydentävä kansallinen tietosuoja- laki (1050/2018) sekä laki sosiaali- ja terveystietojen toissijaisesta käytöstä (552/2019) turvaavat tutkittavien tietosuojan ja toisaalta oikeuttavat henkilötietojen asianmukaisen tutkimuskäytön.

Tutkimusaineistoa käsiteltiin ja säilytettiin luottamuksellisesti: Tutkittavien henkilöllisyys oli piilo- tettu numerotunnisteiden taakse, tutkimustietoja ei luovutettu kolmansille osapuolille, paperiset tutkimuslomakkeet säilytettiin lukollisissa tiloissa, ja sähköinen tutkimusaineisto säilytettiin Itä- Suomen yliopiston tietosuojatuissa tallennustiloissa ja työkoneilla salasanoilla suojatuissa tallennustiloissa. Tutkijat ovat allekirjoittaneet Itä-Suomen yliopiston aineistonkäyttösopimuksen sekä Tilastokeskuksen ja THL:n salassapitositoumukset tutkimuksessa kerätyn tiedon käsittelyä kos- kien.

FIND-tutkimuksesta tiedotettiin ja tutkittavien suostumukset kerättiin kirjallisesti. Tutkimukseen osallistuminen oli vapaaehtoista ja tutkittavilla oli oikeus keskeyttää tutkimus missä tahansa tutkimuksen vaiheessa. Tutkimuksen kaikissa vaiheessa noudatettiin eettisesti kestäviä, Tutkimus- eettisen neuvottelukunnan (TENK) ohjeiden mukaisia hyvän tieteellisen käytännön periaatteita (Tutkimuseettinen neuvottelukunta 2013). FIND on saanut puoltavan lausunnon tutkimukseen Pohjois-Savon sairaanhoitopiirin tutkimuseettiseltä toimikunnalta 22.6.2010 ja 20.3.2012.

(36)

5 Tulokset

5.1 Perustiedot

Tiedot tutkittavien perusominaisuuksista FIND-tutkimuksen alussa on esitetty taulukossa 4. Hiu- kan yli puolet (57 %) tutkittavista oli miehiä ja alle puolet (43 %) naisia. Tutkittavat olivat keski- määrin 68-vuotiaita (keskihajonta ± 4,5) ja ikäkohtaiseen suositukseen (Valtion ravitsemusneuvottelukunta ja Terveyden ja hyvinvoinnin laitos 2020) nähden normaalipainoisia (BMI 27,1 ± 4,3).

83 %:lla tutkittavista oli ammatillinen tai alempi koulutus. Reilu kolmasosa (36 %) tutkittavista tu- pakoi säännöllisesti, ja alkoholia käytettiin keskimäärin 7 ±13 grammaa vuorokaudessa, mikä vastaa alle yhtä alkoholiannosta (12 g). Tutkittavat harrastivat vapaa-aikana kevyttä liikuntaa tai hyötyliikuntaa (esimerkiksi piha- ja muut ulkotyöt) keskimäärin 13,1 ± 10,8 tuntia viikossa. Ras- kasta liikuntaa tai hikoiluttavaa tai hengästyttävää hyötyliikuntaa harrastettiin keskimäärin 5,7 ± 6,5 tuntia viikossa. Diabeteslääkkeitä käytti tutkittavista 9 %, kolesterolilääkkeitä 29 % ja veren- painelääkkeitä 42 %. Tutkimusryhmien välillä ei perusominaisuuksissa havaittu tilastollisesti mer- kitseviä eroja. Keskihajonnan perusteella tutkittavien alkoholin käytössä sekä vapaa-ajan kevy- essä ja raskaassa fyysisessä aktiivisuudessa on kuitenkin eroja: otoksessa on tutkittavia, jotka ei- vät käytä lainkaan alkoholia tai eivät ole vapaa-ajalla fyysisesti aktiivisia. Toisaalta otoksessa on päivittäin kaksi annosta alkoholia käyttäviä tutkittavia tai viikoittain kymmeniä tunteja fyysisesti aktiivisia olevia tutkittavia.

Taulukko 4. Tutkittavien perustiedot FIND-tutkimuksen alkutilanteessa.

Kaikki (n = 2495)

Lumeval- miste -ryhmä (n = 830)

40 µg/vrk D3-vi- tamiinia ryhmä

(n = 832)

80 µg/vrk D3- vitamiinia

ryhmä (n = 833)

P-arvo

Sukupuoli 0,371¹

Mies, n (%) 1426 (57) 458 (55) 483 (58) 485 (58)

Nainen, n (%) 1069 (43) 372 (45) 349 (42) 348 (42)

Ikä, v 68,2 ± 4,5 68,2 ± 4,5 68,1 ± 4,5 68,3 ± 4,4 0,804²

BMI, km/m² 27,1 ± 4,3

(n = 2491)

27,2 ± 4,3 (n = 828)

27,1 ± 4,3 (n = 832)

26,9 ± 4,3 (n = 831)

0,412²