POJAN MURROSIKÄKEHITYKSEN AIKATAULUUN VAIKUTTAVAT TEKIJÄT JA SEN VAIKUTUKSET
MYÖHEMPÄÄN TERVEYTEEN
Eetu Marttila Kirjallisuuskatsaus Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos/ Lääketiede Tammikuu 2020
Ohjaaja:
Jarmo Jääskeläinen
2 Tiivistelmä suomeksi
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
MARTTILA, EETU P.: Pojan murrosikäkehitykseen aikatauluun vaikuttavat tekijät ja sen vaikutukset myöhempään terveyteen
Opinnäytetutkielma, 32 sivua
Tutkielman ohjaaja: professori Jarmo Jääskeläinen Tammikuu 2020
Murrosikä eli puberteetti on siirtymävaihe lapsuudesta aikuisuuteen, ja sen tarkoituksena on saavuttaa sukukypsyys. Puberteettikehitykseen kuuluu fyysisiä, lisääntymisfysiologisia, hormonaalisia ja psykososiaalisia muutoksia. Viime vuosina puberteettitutkimus on kohdentunut puberteetin aikatauluun ja siihen vaikuttaviin tekijöihin. Tämän työn tavoitteena oli luoda katsaus viimeisimpiin tutkimuksiin poikien puberteettikehitykseen vaikuttavista tekijöistä, puberteetin lisääntymisfysiologisista muutoksista ja puberteetin vaikutuksista myöhempään terveyteen.
Murrosiän käynnistymiseen vaikuttavista geeneistä DLK1, MKRN3, KISS1 ja TACR3 ovat merkittävimpiä. Lapsuuden kasvu saattaa ennakoida murrosiän aikataulua, erityisesti lapsuuden ylipaino ja lihavuus vaikuttavat murrosikäkehityksen käynnistymiseen.
Ruokavalio vaikuttaa kasvun lisäksi myös puberteettikehitykseen. Murrosikäkehityksen aikataulu yhdistyy aikuisiän ylipainoon, lihavuuteen, elintapoihin, sydän- ja verisuonisairauksiin, luuston terveyteen sekä eturauhas- ja kivessyövän riskiin. Tämän katsauksen tuloksia voidaan hyödyntää tulevaisuuden tutkimusten kohdentamisessa.
Tärkeitä tutkimuskohteita ovat kansantaloudellisestikin katsottuna puberteettikehityksen vaikutus aikuisiän lihavuuteen ja kardiovaskulaarisairauksien riskiin. Tärkeä havainto on myös mahdollinen luuston tiheyden vaihtelu suhteessa murrosiän ajoittumiseen. Kun näistä saadaan lisää näyttöä, voidaan murrosiän aikatauluun pyrkiä vaikuttamaan epidemiologisesti esimerkiksi ruokavaliosuosituksilla ja muihin tässä katsauksessa käsiteltyihin puberteettikehitystä sääteleviin tekijöihin vaikuttamalla. Lisää tutkimusta tarvitaan erityisesti ruokavalion ja lapsuuden painonkehityksen saralta.
3 Tiivistelmä englanniksi
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine
Medicine
MARTTILA, EETU: Factors influencing pubertal timing in boys and its effects on later health
Thesis, 32 pages
Tutor: Jarmo Jääskeläinen January 2020
Puberty is a transition phase from childhood to adulthood and its purpose is to reach sexual maturity. Pubertal development consists of physical, reproductive physiological, hormonal ja psychosocial changes. In recent years, research on puberty has been focused on timing of puberty and factors influencing it. The objective of this review is to explore recent findings concerning factors influencing pubertal timing in boys, reproductive physiological changes in puberty, and the effects of pubertal timing to health in later life.
The most significant genes influencing the onset of puberty known so far are DLK1, MKRN3, KISS1 and TACR3. Childhood growth may predict the timing of puberty, particularly childhood overweight and obesity affect the onset of puberty. Diet has an effect on pubertal development. The timing of puberty impacts overweight and obesity in adulthood, the risk of cardiovascular disease, bone health and the risk of prostate and testicular cancer. The results of this review can be utilized in allocating future research. Important subjects of research are, also economically, the effect of pubertal development on obesity in adulthood and the risk of cardiovascular disease. An important observation is also the possible impact of pubertal timing to bone mineral density in adulthood. The above-mentioned associations need more research, and in the future it may be possible to influence the timing of puberty epidemiologically, for example by diet guidelines and other recognized factors influencing pubertal timing. More research is needed also on the effect of childhood diet and childhood weight gain on pubertal development.
4 Tutkielmassa käytettyjä lyhenteitä
HPG-akseli = hypotalamus – aivolisäke (pituitaari) – sukupuolirauhanen (gonadi) -akseli HPA-akseli = hypotalamus – aivolisäke – lisämunuainen (adrenal) -akseli
GnRH = hypotalamuksesta erittyvä gonadotropiineja vapauttava hormoni LH = aivolisäkkeen erittämä luteinisoiva hormoni
FSH = aivolisäkkeen erittämä follikkelia stimuloiva hormoni gonadotropiinit = LH ja FSH
SHBG = sukupuolihormoneja sitova globuliini IGF-1 = insuliinin kaltainen kasvutekijä
CDGP = kasvun ja murrosiän viivästyminen (constitutional delay of growth and puberty) CPP = ennenaikainen murrosikä (central precocious puberty)
menarke = kuukautisten alkaminen
adrenarke = lapsuudessa tapahtuva lisämunuaiskuoren miessukupuolihormonien erityksen lisääntyminen
5 Sisällys
1. JOHDANTO ...6
2. AINEISTO JA MENETELMÄT ...8
3. TAVOITTEET...8
4. TULOKSET ...9
4.1. Puberteetin aikatauluun vaikuttavat tekijät ...9
4.1.1. Genetiikka ...9
4.1.2. Ylipaino ja lihavuus ... 10
4.1.3. Lapsuuden kasvun yhteys puberteettiin ... 12
4.1.4. Ruokavalio ... 13
4.1.5. Uni ja muut tekijät ... 15
Taulukko 1. Puberteetin aikatauluun vaikuttavia tekijöitä ... 17
4.2. Lisääntymisfysiologiset muutokset... 17
Kuva 1. Puberteetin hormonaalinen säätely. ... 18
4.3. Puberteetin aikataulun vaikutukset myöhempään terveyteen ... 20
5. YHTEENVETO JA POHDINTA ... 22
6. LÄHDELUETTELO... 23
6 1. JOHDANTO
Murrosikä eli puberteetti on siirtymävaihe lapsuudesta aikuisuuteen, ja sen tarkoituksena on saavuttaa sukukypsyys. Puberteettikehitykseen kuuluu fyysisiä, lisääntymisfysiologisia, hormonaalisia ja psykososiaalisia muutoksia. Fyysisistä muutoksista tärkeimpiä ovat pituuskasvun voimakkaan kiihtymisen lisäksi tytöillä rintojen kasvu ja pojilla kivesten sekä peniksen kasvu. Puberteetin eri vaiheita on perinteisesti luokiteltu kliinisesti Tannerin luokituksen mukaan. Tannerin luokitus perustuu ulkoisten sukupuolikehityksen merkkien objektiivisesti havaittaviin muutoksiin. Tyttöjen rintojen kehitys on jaettu vaiheisiin M1 – M5, poikien kehitys on jaettu ulkoisten sukupuolielimien kehityksen mukaan vaiheisiin G1 – G5. Molemmille sukupuolille käytettävänä luokituksena on lisäksi häpykarvoituksen laajuus, joka jaetaan vaiheisiin P1 – P6. (1)
Puberteetissa kasvuhormonin eritys lisääntyy merkittävästi. Myös insuliinin kaltaisen kasvutekijän eli IGF-1:n pitoisuus suurenee selvästi, mutta se ei murrosiässä korreloi pituuskasvun kanssa, toisin kuin kasvuhormoni. Kasvuhormoni-IGF-järjestelmän vaikutus sukupuoliseen kypsymiseen puberteetissa on vielä epäselvä. Murrosiän lisääntymisfysiologiset muutokset käynnistyvätkin ennen kaikkea hypotalamus - aivolisäke (pituitaari) – sukupuolirauhanen (gonadi) - eli HPG-akselin aktivoitumisen seurauksena. HPG-akselin murrosiän aikaisen aktivoitumisen säätelyn taustalta tunnetaan jo monia signalointimolekyylejä ja reseptoreita. Neuropeptidi Y, GABA, leptiini ja transformoiva kasvutekijä alfa ovat osa järjestelmää, minkä on ajateltu lapsuusiässä jarruttavan gonadotropiineja vapauttavan hormonin eli GnRH:n eritystä.
Murrosiän kynnyksellä edellä mainittu estovaikutus vaimenee. Samaan aikaan GnRH:n eritys hypotalamuksesta lisääntyy kisspeptiinien ja GPR54-reseptorien aktivoituessa, mikä edelleen lisää gonadotropiinien eli luteinisoivan hormonin (LH) sekä follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) eritystä aivolisäkkeestä ja näiden vaikutuksesta sukupuolinen kypsyminen alkaa. (2)
Kisspeptiini-GPR54 -systeemin osuus puberteetin käynnistymisessä on tiedetty jo vuodesta 2003 ja sitä tutkitaan edelleen laajasti (3,4). Myös lisämunuaisen hormonaalinen toiminta muuttuu puberteetin aikana. Lisämunuaishormonien plasmapitoisuuksien muutokset tunnetaan, mutta niiden vaikutus murrosiän
7 fysiologisiin muutoksiin on vielä epäselvä. Erityisesti noradrenaliinipitoisuuden on todettu pojilla merkittävästi kohoavan murrosiän edetessä ja testosteronipitoisuuden noustessa (5). Hormonaaliset ja fysiologiset muutokset murrosiän kehityksen käynnistämisessä ovat vielä kokonaisuus, joka kaipaa lisätutkimusta.
Puberteetin käynnistymisajankohdalla on myös geneettinen tausta.
Puberteettikehityksen aikatauluun vaikuttavia geenejä ovat vahvistetusti KISS1, KISS1R, MKRN3 ja DLK1.
Vaikka murrosiän alkamisikä noudattaa normaalijakaumaa, on varhainen murrosikä käytännössä huomattavasti harvinaisempi pojilla kuin tytöillä. Samoin se on pojilla harvinaisempi kuin viivästynyt murrosikä. Sentraalisen ennenaikaisen puberteetin eli aikaistuneen murrosikäkehityksen hoito on nykyään GnRH-agonistihoito. Edellä mainittuun hoitoon liittyy HPG-akselin varhainen tilapäinen aktivoitumispiikki, jota pidetään hoidon huonona puolena. Tulevaisuudessa yksi hoitomuoto voisi liittyä kisspeptiinijärjestelmään, mutta toistaiseksi tutkimustyö ei ole sellaista mahdollisuutta tuottanut. (6)
Epidemiologisten tutkimusten perusteella on muodostunut käsitys, että aikaisella puberteetin alkamisiällä on yhteys lyhentyneeseen loppupituuteen ja aikuisiän lihavuuteen. Geenitutkimus on kuitenkin antanut viitteitä, että kasvun tapaan ja tempoon murrosiässä vaikuttavat myös monet geenit. Tietyillä murrosiän kasvuun vaikuttavilla geeneillä on havaittu olevan yhteys myös syövän etenemiseen (7). Myös varhaisella puberteetin alkamisella on todettu yhteys etenkin eturauhassyövän kehittymiselle aikuisiällä (8).
Puberteetin alkamisikään, kasvun kiihtymiseen ja fysiologisiin muutoksiin vaikuttavat ympäristötekijät. Psykologisella ja fyysisellä stressillä tiedetään olevan merkittäviä vaikutuksia puberteettikehitykseen. Stressin on useissa tutkimuksissa osoitettu häiritsevän lisääntymisfysiologisia tapahtumia, mukaan lukien murrosiän kehitys.
Tämän on katsottu aiheutuvan stressin vaikutuksesta GnRH-neuroneihin. (9)
Mielenkiintoista on, että tutkimuksissa on huomattu myös puberteetinaikaisen stressin jättävän pitkäkestoisen jäljen HPA-akselin toimintaan (10). Hyvällä vanhempi-lapsi – suhteella on yhteys myöhempään puberteettiin ja hitaampaan puberteettikehityksen tempoon, kun taas huonolla suhteella on yhteys ennenaikaiseen puberteetin alkamiseen sekä nopeaan tempoon (11).
8 Puberteetin alkamisiän vaikutusta myöhempään terveyteen ja terveyskäyttäytymiseen on myös tutkittu. Jonkinasteista näyttöä on siitä, että varhainen puberteetin alkamisikä altistaa sekä murrosiän että aikuisiän mielenterveysongelmille, kuten masennukselle.
Toisaalta myös myöhäinen puberteetin alkamisikä voi joissain tapauksissa altistaa mielenterveysongelmille (12). Aikaisen murrosiän alkamisiän on todettu osittain enteilevän myöhemmän nuoruusiän terveysvalintoja, kuten liikuntatottumuksia, ruokavalintoja ja tupakointia (13). Varhainen puberteettikehityksen alku vaikuttaa kauaskantoisesti aikuisiän luuston terveyteen (14).
2. AINEISTO JA MENETELMÄT
Kirjallisuuskatsauksessa käytettiin tutkimusaineistona muun muassa tieteellisiä artikkeleita, kirjoja, lehtiä ja pro gradu –tutkielmia. Tutkimusaineiston hankkimiseen käytettiin PubMed-tietokantaa.
Hakusanoina käytettiin ensisijaisesti termejä: GWAS AND (puberty OR pubertal timing), stress AND pubertal timing, sleep AND pubertal timing, diet AND pubertal timing, exercise AND pubertal timing, weight AND pubertal timing, pubertal timing AND fertility, pubertal timing AND adult height.
Pääpaino on viimeisen 10 vuoden ajalta tehdyissä tutkimuksissa ja artikkeleissa. Yli 10 vuotta vanhat tutkimukset ja katsaukset on pyritty rajaamaan pois, elleivät ne ole aihealueelle erityisen merkittäviä.
3. TAVOITTEET
Tämän kirjallisuuskatsauksen tavoitteena on koota yhteen poikien puberteettikehitykseen vaikuttavia tekijöitä. Tarkoitus on luoda katsaus normaalin puberteettikehityksen aikatauluun vaikuttaviin tekijöihin, ja näin ollen tässä katsauksessa ei käsitellä puberteettiin vaikuttavia sairaudeksi luokiteltavia tiloja.
Toisena päätavoitteena on tutkia murrosikäkehityksen aikataulun vaikutusta miehen myöhempään terveyteen.
9 4. TULOKSET
Tämä kirjallisuuskatsaus käsittelee vain poikien puberteettikehitystä. Tulokset on jaoteltu kolmeen isompaan kokonaisuuteen: puberteetin aikatauluun ja tempoon vaikuttavat tekijät, puberteetin aikaiset lisääntymisfysiologiset muutokset ja puberteetin aikataulun vaikutus myöhempään terveyteen. Edellä mainitut osuudet esitetään omien alaotsikoidensa alla.
4.1. Puberteetin aikatauluun vaikuttavat tekijät
4.1.1. Genetiikka
Murrosiän muutosten käynnistävänä tekijänä on GnRH:n sykäyksittäin tapahtuva eritys hypotalamuksesta. Näin saadaan aikaan jaksoittainen FSH:n ja LH:n eritys, joka käynnistää sukupuolihormonien erityksen sukurauhasista. Aikaistunutta tai myöhästynyttä puberteettikehitystä pidetään myös osittain periytyvänä ominaisuutena.
Viime vuosina on tehty useita koko genomin kattavia selvityksiä mahdollisista puberteettiin vaikuttavista geeneistä. Näistä useimmat ovat tutkineet tyttöjen menarkeiän eli kuukautisten alkamisiän yhteyttä genomiin (15). Ennenaikaiseen puberteettiin on vahvimmin yhdistetty DLK1, MKRN3, KISS1 (16-17) ja myöhäiseen TACR3 (16-18). Yhdessä tutkimuksessa TACR3 on liitetty myös aikaisempaan puberteettiin (17). Usein toistunut havainto on, että LIN28B-geeni tai sen lähellä sijaitsevat variantit yhdistyvät aikaisempaan puberteetin käynnistymiseen. LIN28B:n yhteys on kuitenkin vahvemmin osoitettu tytöillä aikaisempaan menarkeikään, ei niinkään poikien murrosikäkehitykseen. LIN28B on yhteydessä myös aikuisiän kehonkoostumukseen. (6,17,19) Myös MAPK3-geeni on yhdistetty aikaisempaan puberteettikehitykseen, enimmäkseen varhaiseen menarkeikään tytöillä (7).
Puberteettikehitykseen vaikuttavia geenejä on etsitty myös potilailla, jotka kärsivät kasvun ja puberteetin viivästymisestä (CDGP). Wehkalampi ym. tutkivat 52 perhettä, joissa oli todettu CDGP. He havaitsivat kromosomi 2:ssa puberteetin myöhästymiselle altistavan geenin suvuissa, joissa oli useita tapauksia (18). Uudemmassa, 115 miestä ja
10 30 naista käsittävässä tutkimuksessa ei havaittu vaihtelua LIN28B-geenin koodausalueella CDGP-potilailla. LIN28B ei näyttäisi olevan osatekijänä CDGP:ssä (19).
On paljon näyttöä lihavuuden vaikutuksista puberteetin aikatauluun, joten myös lihavuuteen yhdistyviä geenejä on tutkittu puberteettikehitykseen liittyen. Tuoreessa 1688 kiinalaislasta kattavassa aineistossa tutkittiin kahdeksaa aiemmin genomitutkimuksissa löydettyä geenivarianttia ja näiden yhteyttä puberteettiin. FTO- geeni oli merkitsevästi yhteydessä puberteetin aikaiseen lihavuuteen etenkin tytöillä, kun taas TMEM18-geeni samankaltaisesti pojilla (20). Toisessa, yhteensä 67 sukua ja 125 myöhäisen puberteettikehityksen omaavaa suomalaista käsittävässä aineistossa saatiin varovaista vahvistusta edelliseen (21). Koko eksomin sekvensointi tehtiin ja tavoitteena oli tutkia nimenomaan FTO-geeniä. FTO-varianttien patogeenisuutta tutkittiin myös FTO-positiivisilla ja -negatiivisilla hiirillä. Kaksi FTO-varianttia yhdistyikin myöhästyneeseen puberteettikehitykseen (21).
Busch ym. tekivät vuonna 2017 julkaisemassaan tutkimuksessa merkittävän havainnon FSH:n toimintaa säätelevistä geeneistä. Tutkimuksessa seurattiin 1130 tanskalaista ja 424 chileläistä poikaa puberteetin ajan ja heidän genotyyppinsä määritettiin.
Genomeista löydettiin kaksi varianttia (FSHB c.-211G>T ja FSHR c.-29A>G), jotka vähensivät FSHB-promoottorin aktiivisuutta. Edelleen FSH:n tuotanto ja FSH- reseptorien määrä solukalvoilla väheni, mikä taas johti kivesten kehittymisen hidastumiseen ja puberteetin viivästymiseen (22).
4.1.2. Ylipaino ja lihavuus
Yhtenä suurimmista puberteetin aikatauluun vaikuttavista yksittäisistä tekijöistä on viime aikoina tutkittu paljon ylipainoa ja lihavuutta. Kiinnostavaa on myös edellä mainittujen yhteys havaittuun puberteetin aikaistumisen sekulaariseen trendiin. On useita mekanismeja, joiden kautta lihavuus voi vaikuttaa puberteettikehitykseen.
Sukupuolihormoneja sitovan proteiinin (SHBG) määrä veressä assosioituu lihavuuteen ja insuliiniresistenssiin. Insuliiniresistenssi taas vaikuttaa veren testosteronitasoihin.
Greliinin suuret seerumipitoisuudet yhdistyvät myöhästyneeseen puberteettiin.
Kasvuhormoni- IGF:a sitova proteiini -akselin rooli on ristiriitainen, mutta sen on todettu vaikuttavan lisämunuaiskuoren steroidinmuodostukseen. Lihavuuden on myös
11 todettu aiheuttavan primaarista testikulopatiaa eli kivesten toiminnan heikkenemistä (23). Leptiinin on huomattu olevan tärkeä tekijä GnRH:n vapautumisessa. Alhainen leptiinipitoisuus sallii GnRH-erityksen käynnistymisen. Lihavuus aiheuttaa leptiiniresistenssiä, joka johtaa korkeisiin leptiinipitoisuuksiin ja näin ollen GnRH- erityksen estymiseen. Leptiinireseptoreja on löydetty koko HPG-akselin matkalta, myös kiveksen Leydigin soluista (23,24).
Muutamissa tutkimuksissa toistunut havainto on, että ylipaino aikaistaisi puberteettikehitystä, kun taas lihavuus myöhäistäisi sitä (24–26). Lihavuuden vaikutusta murrosikäkehitykseen tutkittiin 401 pojan yhdysvaltalaisessa seurantatutkimuksessa. Poikien painoindeksin kehitystä seurattiin ikäkohdissa 2, 3, 4.5, 7, 9, 9.5, 10.5 ja 11.5 vuotta. Päälopputulemana pidettiin puberteetin käynnistymistä 11.5 vuoden iässä Tannerin asteikkoa hyödyntäen. 11.5 vuoden iässä huomattiin suurimman painoindeksin omaavien poikien olevan merkitsevästi useammin esimurrosikäisiä verrattuna ikäisiinsä normaalipainoisiin (27). Edellisen kaltaisia tuloksia on saatu myös interventiotutkimuksen keinoin. 160 ylipainoista esimurrosikäistä tyttöä ja poikaa seurattiin vuoden ajan elintapainterventiotutkimuksessa. Pojilla, joiden painoindeksi oli seurannan aikana madaltunut, havaittiin aikaisempi puberteetin käynnistyminen. Lihavuus yhdistyi myöhempään puberteettikehitykseen (26).
Joyce ym. analysoivat uudelleen suuren puberteettidatan, joka koostui amerikkalaisista pojista. Pojista 1931 oli valkoisia, 1000 afrikkalaisamerikkalaista ja 941 latinalaisamerikkalaista. Pojat olivat 6 – 16 vuoden ikäisiä ja heidän puberteetin astettaan arvioitiin sekä Tannerin asteikolla että kivesten tilavuusmittauksin. Tannerin asteikolla ylipainoisilla havaittiin aikaisempaa puberteettikehitystä kuin normaalipainoisilla, kun taas lihavilla havaittiin myöhäisempää puberteettikehitystä kuin normaalipainoisilla. Kivesten tilavuuden osalta ylipaino yhdistyi normaalipainoa aikaisempaan puberteettikehitykseen (25).
Tutkimusnäyttö ei ole kuitenkaan yksiselitteistä. De Leonibus ym. tutkivat lihavuuden vaikutusta puberteetin aikatauluun. Tutkimukseen osallistui 44 poikaa ja 56 tyttöä, jotka painoindeksin perusteella täyttivät lihavuuden kriteerit. Verrokkeina oli 27
12 normaalipainoista poikaa ja 28 normaalipainoista tyttöä. Tutkittavat olivat kaikki kaukasialaisia. Tutkittavien kehitystä seurattiin puolivuosittain, kunnes he olivat saavuttaneet aikuispituuden. Puolivuosittaisissa tutkimuksissa mitattiin pituus, paino, painoindeksi ja puberteetin aste. Pojilla puberteettia pidettiin käynnistyneenä, kun kivesten koko oli 4 ml. Myöhäisen puberteetin virstanpylväänä pidettiin kivesten kokoa 25 ml. Päätelmänä oli, että lihavilla pojilla ja tytöillä puberteetti sekä alkoi aikaisemmin että oli myös aiemmin saavuttanut kehityksensä päätepisteen (28).
4.1.3. Lapsen kasvun yhteys puberteettiin
Puberteetin kasvu on jatkumo lapsuuden kasvulle. Vuonna 2011 julkaistussa suomalaistutkimuksessa tutkittiin hyvin alhaisen syntymäpainon (very low birth weight
= VLBW) ja puberteettikehityksen yhteyttä. Tutkimusaineisto koostui 128 ennenaikaisesti syntyneestä VLBW-lapsesta ja 147 normaalipainoisesta laskettuun aikaan syntyneestä lapsesta, joiden kasvua seurattiin. Puberteettikehitystä seurattiin kasvukäyristä määrittämällä puberteetin kasvupyrähdyksen käynnistymisikä, puberteettikasvun huippunopeuden ikä ja aikuispituuden saavuttamisikä. VLBW- lapsilla puberteetin kasvu tapahtui kaikilta mitatuilta osilta aikaisemmin kuin normaalipainoisten, laskettuun aikaan syntyneiden verrokkien. VLBW-lapset olivat myös alttiimpia murrosiän kasvupyrähdykselle, joka tapahtuu ainakin kaksi vuotta ennen kyseisen tapahtuman väestön keskiarvoikää. (29) Uudempi katsaus ennenaikaisuuden vaikutuksesta murrosikään ei kuitenkaan täysin tue aiemmin mainittua vaan toteaa, että ennenaikaisuus ei näyttäisi olevan yhteydessä murrosikäkehityksen aikatauluun (30). Vuonna 2017 julkaistu meta-analyysi alhaisen syntymäpainon vaikutuksesta murrosikäkehityksen aikatauluun kattoi 10 kohorttitutkimusta ja yhteensä 2366 tutkittavaa. Meta-analyysissä havaittiin mahdollinen yhteys pienen syntymäpainon ja aikaisemman murrosikäkehityksen välillä erityisesti tytöillä (31). Yhdessä tutkimuksessa äidin lihavuus ennen raskautta saattoi olla yhteydessä pojan murrosikäkehityksen virstanpylväiden aiempaan ilmenemiseen (32).
Syntymäpainon ohella myös lapsuuden kasvunopeutta on tarkasteltu murrosikäkehityksen aikatauluun vaikuttavana tekijänä. Muutamat tutkimukset ovat
13 onnistuneet toistamaan samansuuntaisia tuloksia. Vuonna 2012 saatiin kolmesta eri tutkimuksesta viitteitä, että lapsuuden suuri kasvunopeus aikaistaa puberteetin käynnistymistä. Regressioanalyysi laajasta otannasta kiinalaislapsia osoitti, että pojilla kiihtynyt kasvu syntymästä ensimmäiseen ikävuoteen ennusti aikaisempia puberteetin merkkejä (33). Wang ym. seurasivat 856 vastasyntyneen painon kehitystä viiteen ikävuoteen saakka. Murrosiän alkaminen kartoitettiin myöhemmin kyselykaavakkein vanhemmilta. Tannerin asteikkoa hyödynnettiin puberteetin arvioimisessa. Suurempi painon kertyminen ennusti aikaisempaa puberteettikehitystä tytöillä. Pojilla nähtiin samansuuntaista kallistumaa, mutta tilastollinen merkitsevyys jäi pieneksi (34).
Suuressa isobritannialaisessa kohorttitutkimuksessa tutkittiin 2008 miehellä syntymänjälkeistä kasvua ja puberteetin alkamista sekä näiden yhteyttä aikuisiän kehonkoostumukseen. Puberteettia arvioitiin äänenmurroksella: ei muutosta, alkava muutos, täydellinen äänenmurros. Huomattiin, että 14 vuoden iässä kehittyneemmän äänenmurroksen omaavilla oli tapahtunut nopeampaa painonnousua 0 – 2 vuoden iässä.
Heillä oli myös 2 vuoden iässä ollut suurempi paino ja painoindeksi (35). Myös DONALD (Dortmund Nutritional and Anthropometric Longitudinally Designed Study) -tutkimuksesta saatiin vahvistusta 0 – 2 vuoden iän nopean kasvun yhteydelle aikaisempaan puberteettiin (36).
Kaksi uudempaa seurantatutkimusta vuosilta 2017 ja 2018 tukevat lapsuuden nopean kasvun olevan yhteydessä aiempaan puberteettikehitykseen. Aydin ym. huomasivat, että imeväisiässä (9 – 15 kk) tapahtuva nopea kasvupyrähdys on yhteydessä aikaisempiin puberteetin merkkeihin. Mielenkiintoinen seikka oli, että myös pidemmät imetysajat näyttivät olevan yhteydessä aikaistuneeseen puberteettikehitykseen (37).
Vuonna 2018 julkaistussa 64 poikaa käsittävässä tutkimuksessa saatiin edellä mainitulle tukea. Huomattiin, että lapsuuden ruokavaliolla, kasvupotentiaalilla ja kasvulla on yhteys aikaisempiin puberteetin merkkeihin (38).
4.1.4. Ruokavalio
Ruokavalion laadun ja energiatiheyden vaikutus kasvuun on melko hyvin tunnettu asia, mutta sen vaikutukset puberteettiin ovat vielä jonkin verran epäselviä. Terveellisen ja monipuolisen ravinnon tiedetään olevan tärkeä tekijä lapsen normaalille kehitykselle.
14 Toisaalta puutteellinen tai niukka ravitsemus voi hidastaa kehitystä ja kasvua. Tiedetään myös tiettyjä ravintoaineita, jotka ovat erityisen tärkeitä kehitykselle. Näitä ovat muun muassa rauta ja D-vitamiini. (1)
Runsaasti tutkittu ruokavalion muuttuja, joka voi olla yhteydessä puberteetin aikatauluun, on ruoan proteiinipitoisuus ja proteiinin lähteet. Useasti toistunut havainto on, että proteiinin ja erityisesti eläinproteiinin saanti jouduttaa puberteetin alkua (38–
41).
Mexico Birth Cohort -tutkimuksessa seurattiin 496 lasta, joiden ruokavaliota arvioitiin 3-vuotiaina kysymyslomakkeiden avulla (39). Lopputulosmuuttuja oli poikien kohdalla puberteetin eteneminen Tanner yli G4 -tasolle tai kivesten tilavuus oli yli 15 ml. Lapset, joiden ruokavaliossa oli enemmän prosessoitua viljaa ja prosessoitua lihaa, saavuttivat aikaisemmin edellä mainitun puberteettikehityksen tason. Koska mitatut lopputulemat ovat myöhäisiä puberteetin merkkejä, nämä tulokset kertovat myös puberteettikehityksen temposta. Prosessoitu liha ja vilja näyttäisivät siis vaikuttavan sekä puberteetin käynnistymisen ajankohtaan, että tempoon.
Eläinproteiinihypoteesia tukee myös osana DONALD-tutkimusta tehty regressioanalyysi (36). Puberteetin alkamisikänä pidettiin ikää puberteetin kasvupyrähdyksen alkaessa. Analyysin mukaan suurempi proteiinin ja eläinproteiinin saanti 5 – 6 vuoden iässä korreloi puberteetin aikaisempaan alkamisikään.
Päinvastaisesti 3 – 4 ja 5 – 6 vuoden iässä suurempi kasviproteiinin saanti johti todennäköisemmin myöhäisempään puberteetin kasvupyrähdyksen käynnistymiseen.
(42) Samassa linjassa olevia tuloksia saatiin myös vuonna 2010 julkaistussa tutkimuksessa, jossa tutkittiin eläinproteiinin vaikutusta puberteetin kasvupyrähdykseen ja puberteettikasvun kiihtymän kestoon. Ruokavaliosta erillään tutkimuksessa tutkittiin myös lisämunuaisen androgeenituotannon vaikutusta myöhäisiin ja varhaisiin puberteetin merkkeihin (40).
Kehonkoostumuksen selkeä yhteys puberteettikehitykseen on johtanut myös ajatukseen, onko energiansaannilla ja ravinnon energiatiheydellä suoraa yhteyttä puberteetin aikatauluun. Osana DONALD-tutkimusta toteutettiin 219 lapsen kohorttitutkimus, jossa tutkittiin puberteetti-ikää edeltävän ruokavalion energiatiheyden vaikutusta puberteettiin. Puberteettia mitattiin tässä puberteetin pituuskasvun
15 kiihtymänä. Tässä tutkimuksessa ravinnon energiatiheys ei ollut suoraan yhteydessä murrosiän kasvuun. (43)
On mahdollista, että ravinnon yhteyttä puberteettiin olisi tarpeen tarkastella enemmän mikroravinnetasolla kuin makroravinnetasolla. Folaatti, E-vitamiini, C-vitamiini ja kalsium voivat vaikuttaa puberteetin kasvupyrähdykseen. Ravinnerikas ruokavalio saattaa olla yhteydessä myöhempään puberteetin alkamiseen. (44)
Marginaalisempi yhdisteryhmä, johon tutkimus on kohdistunut, ovat isoflavonit ja kuitu. Isoflavoneja esiintyy erityisesti hernekasveissa. Isoflavoneilla on havaittu puberteettia myöhäistävä vaikutus, joka on kuitenkin toistaiseksi todistettu vain tytöillä (41,45). Kuidun saannilla ei ole todettu vaikutusta puberteetin aikatauluun tytöillä eikä pojilla (45).
Viime vuonna julkaistussa, 140 poikaa käsittävässä tutkimuksessa tehtiin merkittävä havainto, kun tutkittiin ftalaattien ja bisfenoli-A:n vaikutuksia puberteettikehitykseen.
Bisfenoli-A ja muutamat raskasmolekyylipainoiset ftalaatit olivat yhteydessä selkeästi aikaisempaan puberteetin käynnistymiseen pojilla (46). Merkittäväksi havainnon tekee se, että nyky-yhteiskunnassa altistuminen ftalaateille on päivittäistä ja jatkuvaa.
Ftalaatteja löytyy muun muassa rakennusmateriaaleista, hygieniatarvikkeista, pesuaineista, pakkausmateriaaleista, lääkeaineista, ruoka-aineista ja tekstiileistä (47,48).
4.1.5. Uni ja muut tekijät
Puberteetin aikana lapsen uni- ja vuorokausirytmi muuttuvat suuresti (1). Unen merkitys puberteetin käynnistymisen kannalta on kuitenkin huonommin tunnettu asia. LH- eritystä tapahtuu sykäyksittäin öisin enimmäkseen syvän unen aikana, mikä on yksi viime aikoina tutkituista mahdollisesti puberteettikehitykseen vaikuttavista seikoista (49). Vuonna 2015 julkaistussa tutkimuksessa syvän unen häiritsemisellä ei kuitenkaan ollut vaikutusta LH-eritykseen. Katkonainenkin syvä uni siis näyttäisi riittävän tarvittavaan HPG-akselin aktivoitumiseen (50). Zhang ym. vertailivat aikuisten ja nuorten HPA-akselin toimintaa unettomuudesta kärsivillä. HPA-akselin toimintahäiriöt liittyivät selkeästi unettomuuteen aikuisilla, mutta eivät murrosikäisillä tai esimurrosikäisillä (51). HPA-akselilla on roolinsa puberteettikehityksessä, mutta
16 unettomuus ei näyttäisi ainakaan sitä kautta vaikuttavan puberteettikehitykseen merkittävästi. Mielenkiintoista on kuitenkin, että narkolepsia-katapleksia on yhdessä tutkimuksessa vahvasti yhdistetty aikaistuneeseen puberteetin alkamiseen (52).
Esimurrosikäisten urheilun vaikutuksia puberteetin käynnistymiseen on tutkittu jonkin verran. Yleisesti ottaen säännöllisesti urheiluun osallistuvien poikien kasvu, luuston kehitys ja seksuaalisen kypsymisen aikataulu ovat normaalirajoissa. Suurta energiavajausta aiheuttavasta urheilusta tai korkean intensiteetin lajeista ei ole selkeää näyttöä puberteettia hidastavana tai nopeuttavana tekijänä (53,54). Fyysinen tai psyykkinen stressi voi vaikuttaa puberteetin alkamisikään: lähellä syntymää tapahtunut stressialtistus voi siirtää puberteetin alkamisikää aikaisemmaksi, stressi esimurrosiässä voi lykätä puberteettikehitystä myöhemmäksi. Stressin vaikutusmekanismi puberteetin käynnistymisen säätelijänä on vielä epäselvä, mutta ainakin GnRH-neuronien aktiivisuutta stressi säätelee mahdollisesti GABAergisellä mekanismilla (9).
Varhaisten perhesuhteiden laadulla on mahdollisesti yhteys puberteetin aikatauluun.
Korkealaatuiset vanhempi-lapsisuhteet johtavat todennäköisemmin puberteetin myöhempään alkamisikään ja hitaampaan tempoon. Päinvastaisesti huonolaatuiset varhaiset suhteet johtavat aikaisempaan ja tempoltaan nopeampaan puberteettikehitykseen. Edellä mainitut syy-seuraussuhteet on osoitettu pätevän vain lapsille, jotka ovat herkkiä kyseisille vaikutteille. (11)
Viime vuonna julkaistussa tanskalaistutkimuksessa äidin varhainen menarkeikä oli selkeästi yhteydessä sekä poikien että tyttöjen varhaisempaan puberteettikehityksen käynnistymiseen. Kyseiseen väestötutkimukseen osallistui 7697 poikaa ja 8125 tyttöä.
Tutkittavia seurattiin puolivuosittain puberteetin merkkien havaitsemiseksi. Äidin menarkeikä selvitettiin jo raskauden aikana. Pojilla äidin varhaisempi menarkeikä yhdistyi häpykarvoituksen, genitaalien kehityksen, ensimmäisen ejakulaation, äänenmurroksen, kainalokarvoituksen ja aknen varhaisempaan esiintymiseen (55).
Yhdessä viimeaikaisessa meta-analyysissä on saatu viitettä äidin raskaudenaikaisen tupakoinnin vaikutuksesta lapsen puberteettiin. Tytöillä aikaisempi menarkeikä yhdistyi äidin raskaudenaikaiseen tupakointiin, pojilla selkeää vaikutusta ei ollut ja asia vaatii lisätutkimuksia (56).
17 Taulukko 1. Puberteetin aikatauluun vaikuttavia tekijöitä
Puberteettia aikaistava vaikutus
Tutkimustulokset ristiriitaisia tai lisää tutkimusnäyttöä tarvitaan
Puberteettia myöhäistävä vaikutus
Tietyt polymorfiat geeneissä DLK1, MKRN3, KISS1
Polymorfia geenissä LIN28B, vahvempi näyttö tytöillä
Polymorfiat geenissä MAPK3, vahvempi näyttö tytöillä
äidin varhainen menarkeikä
ylipaino
imeväisiän nopea kasvu
runsaasti proteiinia sisältävä ruokavalio
huonolaatuinen vanhempi- lapsi -suhde
alhainen syntymäpaino (aikaistava vaikutus)
ennenaikaisuus (aikaistava vaikutus)
ravinnerikas ruokavalio (myöhäistävä vaikutus)
ftalaatit, bisfenoli-A (aikaistava vaikutus)
isoflavonit (myöhäistävä vaikutus)
fyysinen ja psyykkinen stressi
Polymorfia geenissä TACR3
Polymorfia geenissä FTO, alustavaa näyttöä eläinkokeista
FSHB-variantit
lihavuus
laadukkaat perhesuhteet
4.2. Lisääntymisfysiologiset muutokset
Murrosikäkehityksen tavoitteena on saavuttaa sukukypsyys. Kypsymisen aikaiset muutokset tunnetaan jo hyvin, mutta kypsymiskaskadin käynnistävät tekijät ovat kuuma tutkimusaihe. Seuraavissa kappaleissa käydään kronologisesti läpi puberteetin aikaisia
18 lisääntymisfysiologisia muutoksia ja mahdollisia mekanismeja puberteetin käynnistymisen taustalla.
Kuva 1. Puberteetin hormonaalinen säätely.
Puberteettikehitys käynnistyy, kun hypotalamus alkaa tuottaa gonadotropiineja vapauttavaa hormonia (GnRH) tiheämmällä tahdilla. Lapsuuden aikana GnRH-pulsseja todetaan erittyvän noin 180 minuutin välein. Murrosiän käynnistyessä tämä pulssitiheys pienenee 60 – 90 minuuttiin (2). Viime aikoina on tutkimustyön tuloksena löydetty useita tekijöitä, joilla on yhteys GnRH:n erityksen käynnistymiseen. Kisspeptiinillä on merkittävä, joskin vielä epäselvä rooli GnRH:n erityksen käynnistymisessä (3).
Kisspeptiinin syntymisessä tarvitaan KISS1-geeniä ja sen g-proteiinireseptoria GPR54 (57). KISS1-ekspressio hypotalamuksessa on korostunutta murrosiässä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että kisspeptiinisysteemi ei ole murrosikäkehityksen käynnistymisessä kontrolloiva tekijä, vaikka se onkin tärkeä osa puberteettikehitystä (58). Tätä väitettä tukee eräästä tutkimuksesta saatu tulos, joka viittaa murrosikäkehityksen vaativan käynnistyäkseen kisspeptiiniherkkyyden muutoksen (59). Useissa tutkimuksissa on todettu, että yhdessä kisspeptiinin kanssa
19 gamma-aminovoihappo(GABA), neurokiniini B ja dynorphiini muodostavat systeemin, joka on sallivassa roolissa puberteettikehityksen alkamisessa (17,58,60). Joissain tutkimuksissa on huomattu kisspeptiinin olevan vuorovaikutuksessa myös leptiinin kanssa, jonka on aiemmin huomattu myös osallistuvan murrosikäkehityksen säätelyyn (61). Myös stressi voi vaikuttaa kisspeptiinijärjestelmän toimintaan (4).
Mielenkiintoisena uutena murrosikäkehitykseen osallistuvana komponenttina käynnistymiskaskadissa ylempänä näyttäisi olevan Makorin Ring Finger Protein 3 (MKRN3), jolla on inhibitorinen vaikutus GnRH:n erityksen käynnistymiseen (58).
GnRH kulkeutuu aivolisäkkeeseen, jossa se saa aikaan follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja luteinisoivan hormonin (LH) eritystä. Aivolisäkkeestä vapautuvien hormonien eritys on pulsatiivista ja erityisen voimakasta öisin. Öinen gonadotropiinien erityksen voimistuminen voidaan todeta jo ennen murrosiän ulkoisia merkkejä. Murrosiässä aivolisäkehormonien eritys painottuu LH:n eritykseen, sillä FSH:n eritystä spesifisti jarruttavat kivesten erittämät inhibiinit (2). LH:n eritykseen tiedetään painoindeksillä olevan vaikutusta. Vuonna 2013 julkaistussa tutkimuksessa huomattiin korkeamman painoideksin yhdistyvän heikompaan LH:n eritykseen GnRH-agonistikokeen aikana.
Tutkimukseen osallistuneet olivat normaalipainoisia, ylipainoisia ja lihavia ennenaikaisen murrosiän käynnistymisen läpikäyneitä poikia (62). Toisessa samankaltaisessa tutkimuksessa huomattiin ylipainoisilla murrosikäisillä pojilla pidentynyt vaste yöllä annetulle GnRH-agonistille (63).
Gonadotropiinit päätyvät verenkierron kautta kiveksiin. Kiveksissä LH stimuloi Leydigin soluja ja saa näissä aikaan steroidisynteesiä. FSH:lla on Sertolin solujen määrää lisäävä ja niitä kypsyttävä vaikutus. LH:n aikaansaama Leydigin solujen testosteronituotanto saa ennen pitkää aikaan kivesten testosteronipitoisuuden nousun aikuisen tasolle. Kun tämä pitoisuus saavutetaan, Sertolin solut ovat kehittyneet niin, että ne voivat reagoida Leydigin solujen tuottamalle testosteronille (2,64). Kivesten kasvunopeudessa ja niiden saavuttamassa aikuistilavuudessa on huomattavan paljon eroja. Kasvu johtuu itusolujen määrän lisääntymisestä sekä siementiehyeiden läpimitan kasvusta (65). Testosteronin erityksen myötä pojille alkaa kehittyä miehelle ominaisia piirteitä. Testosteronilla on myös aivojen kehitystä edistävää vaikutusta (66).
Lisämunuainen alkaa erittää pieniä määriä androgeenien esiasteita(DHEA, DHEAS, androstendioni) jo 6 – 7 vuoden iässä ja tätä ilmiötä kutsutaan adrenarkeksi (2).
20 Hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakselin toimintaa ja sen yhteyttä murrosikäkehitykseen on myös tutkittu. Lisämunuaisen toiminnassa ei fysiologisesti tapahdu suuria muutoksia murrosiässä, mutta puberteetti tuo nuoren elämään paljon stressitekijöitä, jotka osaltaan vaikuttavat lisämunuaisen toimintaan (10). Tätä olettamusta tukee vuonna 2002 julkaistu tutkimus, jossa osoitettiin ensimmäistä kertaa lisämunuaisytimen tuottamien katekoliamiinien pitoisuuden olevan yhteydessä murrosikäkehitykseen. Samalla huomattiin myös leptiinin vaikuttavan lisämunuaisten hormonitoimintaan (5). Vuonna 2014 julkaistussa tutkimuksessa pyrittiin löytämään yhteyttä lisämunuaisen koon ja murrosikäkehityksen välillä. 116 tyttöä ja 119 poikaa osallistuivat tutkimukseen. Verestä määritettiin viiden androgeenin metaboliitit ja magneettikuvauksella lisämunuaisen koko. Tutkimusta vaikeutti lisämunuaisten pieni koko, ja lisämunuaisen koko saatiinkin määriteltyä vain puolella tutkittavista.
Päätelmänä oli, että puberteetin edetessä lisämunuaisen koko kasvaa, mutta myös iän myötä (67). Lisämunuaisen kuorikerroksesta erittyvän kortisolin pitoisuudet vaihtelevat myös suhteessa puberteettiin ja etenkin puberteetin aikaiseen stressiin, kuten perhesuhteisiin (68) tai kaltoinkohteluun (69). Yhdessä tutkimuksessa hormonaalinen stressi oli yhdistynyt suurentuneeseen aivolisäkkeeseen ja edelleen tulevaisuuden masennukseen (70).
4.3. Puberteetin aikataulun vaikutukset myöhempään terveyteen
Muutamat viimeaikaiset tutkimukset ovat tuottaneet samansuuntaisia tuloksia murrosikäkehityksen yhteydestä aikuisiän pituuteen ja painoon. Lihavuuteen aikaisempi murrosikä on aiemmin yhdistynyt selkeästi vain naisilla (71). Eräässä tutkimuksessa kehittyneempi äänenmurros 14 vuoden iässä oli yhteydessä aikuisiän korkeampaan painoindeksiin. Näillä tutkittavilla todettiin olleen myös nopeampaa kasvua imeväisiässä. Äänenmurroksen aikataulu ei taas ollut yhteydessä aikuispituuteen (35). Uudemmassa, vuonna 2018 julkaistussa tutkimuksessa lapsuuden kasvupotentiaali yhdistyi vahvasti aikaisempaan murrosikäkehitykseen ja murrosikäkehityksen aikaisempi alkaminen oli yhteydessä suurempaan aikuispituuteen (38). Vuonna 2016 julkaistussa eteläafrikkalaiseen aineistoon pohjautuvassa tutkimuksessa analysoitiin 765 miehen ja 823 naisen kasvudata. Aikaisempi murrosiän alkaminen ja sen nopeampi läpikäynti yhdistyivät miehillä suurempaan aikuispituuteen ja ylipainon tai lihavuuden
21 riskiin (72). Myös geneettisellä tasolla on löytynyt yhteyksiä aikaisemman murrosikäkehityksen ja aikuisiän painoindeksin välillä (73).
Murrosikäkehityksen aikana testosteronin tuotanto lisääntyy merkittävästi. Yleisesti tiedetään, että testosteronin erittymisen lisääntyminen kypsyttää ja vahvistaa luustoa (1). Tämä tosiasia on johtanut tutkijat kiinnostumaan myös murrosikäkehityksen aikataulun vaikutuksesta luuston terveyteen ja tiheyteen.
Vuonna 2016 kahdessa tutkimuksessa selvitettiin murrosikäkehityksen aikataulun vaikutusta luuston kehitykseen ja aikuisiän luuston terveyteen (14,74).
Isobritannialaisessa kohorttitutkimuksessa miehillä, joiden murrosikäkehitys oli vielä kesken 14.5 vuoden iässä, oli 60-64 vuoden iässä 9-10% pienempi luustontiheys kuin 14.5 vuoden iässä jo puberteetin läpikäyneillä (74). Darelid ym. huomasivat tutkimuksessaan, että myöhäisempi murrosikäkehitys ei selkeästi huononna luuston mineraalitiheyttä (75). Tässä tutkimuksessa kuitenkin seurattiin miehiä vain 24.
ikävuoteen saakka. Luuston terveys on tärkeä tutkimusaihe ja lisää näyttöä kaivataan murrosikäkehityksen vaikutuksesta siihen.
Testosteronin on osoitettu olevan avaintekijä kivessyövän ja eturauhassyövän synnyssä.
Tästä syystä kiinnostusta herättänyt tutkimusaihe on murrosikäkehityksen yhteys kyseisten syöpätyyppien syntyyn. Genetiikan tasolla on pystytty tunnistamaan ainakin COUP-TF1 -geeni, joka ilmentyy runsaasti testosteroniriippuvaisen eturauhassyövän syöpäsoluista, kun taas hyvänlaatuisesta eturauhaskudoksesta sitä ei löydy (8). Bonilla ym. totesivat tutkimuksessaan vuonna 2016, että myöhäisempi murrosikäkehitys suojaa etenkin aggressiiviselta eturauhassyövältä (76). Myös suomalainen seurantatutkimus vuodelta 2016 tuotti samansuuntaisia tuloksia: myöhempi murrosikäkehitys suojasi hieman eturauhassyövältä, mutta syöpäkuolleisuuteen se ei vaikuttanut (77).
Myöhäisempi murrosikäkehitys näyttäisi siis olevan kivessyövältä suojaava tekijä (78).
Tutkimukset ovat osoittaneet, että murrosikäkehityksen aikataululla on yhteys sydän- ja verisuonisairauksien riskiin. Suomalaisessa laajassa kohorttitutkimuksessa vuodelta 2012 sekä varhainen että myöhäinen murrosikäkehitys todettiin riskitekijöiksi sydän- ja verisuonisairauksien kehittymiselle (79). Myöhemmissä tutkimuksissa on saatu toistettua näitä tuloksia heikosti, mutta nykyinen konsensus näyttäisi olevan, että sekä varhaisella että myöhäisellä murrosikäkehityksellä on yhteys sydän- ja
22 verisuonisairauksiin (71,78,80). Näiden sairauksien ja murrosikäkehityksen välillä olevan tekijän on ajateltu pitkälti olevan lihavuus. Tätä olettamusta tukee jo aiemmin todettu murrosikäkehityksen yhteys ylipainoon ja lihavuuteen. Laajassa kohorttitutkimuksessa vuonna 2007 varhainen murrosikäkehitys johti useammin epäterveellisiin elämäntapoihin, etenkin tupakointiin (13). Epäselvää tosin on, kuinka usein murrosiässä aloitettu tupakointi jatkuu pitkälle aikuisikään. Yhden tutkimuksen mukaan murrosikäkehityksen aikataulu vaikutti vain hyvin vähän vapaa-ajan liikunnan määrään 36-68 vuoden iässä (81). Yksi uusimmista murrosikäkehitykseen yhdistetyistä sairauksista on astma. Tuoreessa isobritannialaisessa tutkimuksessa aikaisemman puberteetin läpikäyneillä naisilla astman riski oli 8% suurempi, miehillä 7% suurempi (82). Tämä on tärkeä löydös ja aihe tarvitsee lisää tutkimusta. Pojilla aikuisiän mielenterveysongelmilla ei ole toistaiseksi todettu selkeää yhteyttä murrosikäkehityksen aikatauluun (12,83).
5. YHTEENVETO JA POHDINTA
Tämän tutkimuksen tavoitteena oli luoda katsaus viimeaikaisten tutkimusten tuloksiin poikien murrosikäkehityksen osalta. Genetiikan osalta on jo pidempään tiedetty, että vanhempien murrosikäkehityksen aikataulu on yhteydessä lasten murrosikäkehityksen aikatauluun, mutta viime vuosina taustalta on löydetty useita geenejä, joilla on tähän vaikutus. Näistä geeneistä tärkeimpiä ovat DLK1, MKRN3, KISS1, joiden tietyt variantit ovat puberteettikehitystä aikaistavia, ja TACR3, jonka variantit yhdistyvät viivästyneeseen puberteettiin taas jarruttavana tekijänä. Puberteettikehitystä hidastavana tekijänä on myös löydetty kaksi geenivarianttia, jotka vaikuttavat FSH:n kautta puberteettikehitykseen. Lihavuus näyttäisi tutkimusten valossa aiheuttavan puberteettikehityksen siirtymistä myöhempään, mutta lisää tutkimustietoa tarvitaan.
Tutkimustulokset tukevat myös jonkin verran varhaislapsuuden nopean kasvun yhteyttä myös aikaisempaan puberteettikehitykseen. On melko vahvaa näyttöä runsaan proteiininsaannin puberteettikehitystä jouduttavasta vaikutuksesta, erityisesti eläinproteiinia koskien. Muutamia yksittäisiä ravintoaineita kuten erilaisia vitamiineja ja isoflavoneja on tutkittu. Yhteenvetona voisi todeta, että ravinnerikas ja monipuolinen ruokavalio näyttäisi johtavan hieman myöhäisempään puberteettikehitykseen.
Tietyntyyppisistä muoveista löytyvien kemikaalien puberteettikehitystä aikaistavista
23 vaikutuksista on saatu ainakin yhdessä tutkimuksessa selkeää näyttöä, ja tämä onkin mielenkiintoinen tulevaisuuden tutkimuskohde. Uni on tärkeä puberteettikehityksen mahdollistava tekijä, mutta tavanomaiset unihäiriöt tai epäsäännöllinen unirytmi eivät näyttäisi estävän tai aikaistavan puberteettikehitystä.
Puberteetin aikaiset lisääntymisfysiologiset muutokset tunnetaan hyvin. Viime vuosina on saatu kuitenkin lisääntyvissä määrin tietoa etenkin HPG-akselin toimintaa säätelevistä mekanismeista. Selkeää puberteettikehityksen käynnistävää tekijää ei edelleenkään ole löydetty, mutta uusia käynnistymiskaskadin tärkeitä palasia ovat kisspeptiini, gamma-aminovoihappo(GABA), neurokiniini B ja dynorphiini sekä MKRN3-proteiini. Lisämunuaisen rooli murrosikäkehityksessä on selkeä, mutta pieni.
Sen sijaan puberteetin aikaiset psyykkiset ja sosiaaliset muutokset vaikuttavat lisämunuaisen hormonieritykseen, nostaen esimerkiksi katekoliamiinien pitoisuuksia.
Murrosiän kasvu on jatkumoa lapsuuden kasvusta ja enteilee myöhempiä ominaisuuksia. Yhä enemmän on näyttöä aikaisemman puberteetin yhteydestä aikuisiän suurempaan pituuteen, ylipainoon ja myös lihavuuteen. Lisää tutkimuksia tarvitaan liittyen siihen, miksi aikaisempi murrosikäkehitys altistaa ylipainolle ja lihavuudelle.
Näin voitaisiin pitkällä aikavälillä mahdollisesti vähentää lihavuutta ylipäätään ja edelleen vähentää lihavuuden liitännäissairauksia ja näiden hoitokustannuksia.
Alustavaa näyttöä on siitä, että myöhäisempi murrosikäkehitys voi johtaa matalampaan luuston tiheyteen aikuisena. Luuston tiheyden aleneminen johtaa suuressa mittakaavassa pienienergiaisten murtumien määrän lisääntymiseen, joten tämä on tärkeä tutkimuslöydös. Myöhäinen ja varhainen murrosikäkehitys saattavat olla sydän- ja verisuonisairauksille altistavia tekijöitä.
6. LÄHDELUETTELO
1. Rajantie J toimittaja, kirjoittaja. Lastentaudit. Duodecim; 2016.
2. Välimäki M, Sane T, Dunkel L. Endokrinologia. 2. p. Duodecim; 2009.
3. Franssen D, Tena-Sempere M. The kisspeptin receptor: A key G-protein-coupled receptor in the control of the reproductive axis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018;32(2):107–23.
24 4. Grachev P, Li XF, O’Byrne K. Stress Regulation of Kisspeptin in the Modulation of
Reproductive Function. In Springer, New York, NY; 2013. p. 431–54.
5. Weise M, Eisenhofer G, Merke DP. Pubertal and Gender-Related Changes in the Sympathoadrenal System in Healthy Children. J Clin Endocrinol Metab.
2002;87(11):5038–43.
6. Aguirre RS, Eugster EA. Central precocious puberty: From genetics to treatment.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018;32(4):343–54.
7. Cousminer DL, Berry DJ, Timpson NJ, Ang W, Thiering E, Byrne EM, et al.
Genome-wide association and longitudinal analyses reveal genetic loci linking pubertal height growth, pubertal timing and childhood adiposity. Hum Mol Genet.
2013;22(13):2735–47.
8. Perets R, Kaplan T, Stein I, Hidas G, Tayeb S, Avraham E, et al. Genome-wide analysis of androgen receptor targets reveals COUP-TF1 as a novel player in human prostate cancer. PLoS One. 2012;7(10):e46467.
9. Camille Melón L, Maguire J. GABAergic regulation of the HPA and HPG axes and the impact of stress on reproductive function. J Steroid Biochem Mol Biol.
2016;160:196–203.
10. Romeo RD. Pubertal maturation and programming of hypothalamic–pituitary–
adrenal reactivity. Front Neuroendocrinol. 2010;31(2):232–40.
11. Ellis BJ, Shirtcliff EA, Boyce WT, Deardorff J, Essex MJ. Quality of early family relationships and the timing and tempo of puberty: effects depend on biological sensitivity to context. Dev Psychopathol. 2011;23(1):85–99.
12. Graber JA. Pubertal timing and the development of psychopathology in adolescence and beyond. Horm Behav. 2013;64(2):262–9.
13. Van Jaarsveld CHM, Fidler JA, Simon AE, Wardle J. Persistent Impact of Pubertal Timing on Trends in Smoking, Food Choice, Activity, and Stress in Adolescence.
2007;69(8):798-806.
14. Cole TJ, Kuh D, Johnson W, Ward KA, Howe LD, Adams JE, et al. Using Super- Imposition by Translation And Rotation (SITAR) to relate pubertal growth to bone health in later life: the Medical Research Council (MRC) National Survey of Health
25 and Development. Int J Epidemiol. 2016;45(4):1125–34.
15. Zhu J, Kusa TO, Chan YM. Genetics of pubertal timing. Curr Opin Pediatr.
2018;30(4):532–40.
16. Cousminer DL, Widén E, Palmert MR. The genetics of pubertal timing in the general population: Recent advances and evidence for sex-specificity. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2016;23(1):57–65.
17. Leka-Emiri S, Chrousos GP, Kanaka-Gantenbein C. The mystery of puberty initiation: genetics and epigenetics of idiopathic central precocious puberty (ICPP).
J Endocrinol Invest. 2017;40(8):789–802.
18. Wehkalampi K, Widén E, Laine T, Palotie A, Dunkel L. Association of the timing of puberty with a chromosome 2 locus. J Clin Endocrinol Metab.
2008;93(12):4833–9.
19. Tommiska J, Wehkalampi K, Vaaralahti K, Laitinen E-M, Raivio T, Dunkel L.
LIN28B in Constitutional Delay of Growth and Puberty. J Clin Endocrinol Metab.
2010;95(6):3063–6.
20. Wang J, Mei H, Chen W, Jiang Y, Sun W, Li F, et al. Study of eight GWAS- identified common variants for association with obesity-related indices in Chinese children at puberty. Int J Obes. 2012;36(4):542–7.
21. Howard SR, Guasti L, Poliandri A, David A, Cabrera CP, Barnes MR, et al.
Contributions of Function-Altering Variants in Genes Implicated in Pubertal Timing and Body Mass for Self-Limited Delayed Puberty. J Clin Endocrinol Metab.
2018;103(2):649–59.
22. Busch AS, Hagen CP, Main KM, Pereira A, Corvalan C, Almstrup K, et al. Genetic Variation of Follicle-Stimulating Hormone Action Is Associated With Age at Testicular Growth in Boys. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1740–9.
23. Condorelli RA, Calogero AE, Vicari E, Mongioi’ L, Favilla V, Morgia G, et al. The gonadal function in obese adolescents: review. Mol Diagnosis Ther.
2014;37(12):1133–42.
24. Reinehr T, Roth CL. Is there a causal relationship between obesity and puberty?
Lancet Child Adolesc Heal. 2019;3(1):44–54.
26 25. Lee JM, Wasserman R, Kaciroti N, Gebremariam A, Steffes J, Dowshen S, et al.
Timing of Puberty in Overweight Versus Obese Boys. Pediatrics.
2016;137(2):e20150164.
26. Reinehr T, Bosse C, Lass N, Rothermel J, Knop C, Roth CL. Effect of Weight Loss on Puberty Onset in Overweight Children. J Pediatr. 2017;184:143-150.e1.
27. Lee JM, Kaciroti N, Appugliese D, Corwyn RF, Bradley RH, Lumeng JC. Body mass index and timing of pubertal initiation in boys. Arch Pediatr Adolesc Med.
2010;164(2):139–44.
28. De Leonibus C, Marcovecchio ML, Chiavaroli V, de Giorgis T, Chiarelli F, Mohn A. Timing of puberty and physical growth in obese children: a longitudinal study in boys and girls. Pediatr Obes. 2014;9(4):292–9.
29. Wehkalampi K, Hovi P, Dunkel L, Strang-Karlsson S, Järvenpää A-L, Eriksson JG, et al. Advanced Pubertal Growth Spurt in Subjects Born Preterm: The Helsinki Study of Very Low Birth Weight Adults. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):525–
33.
30. James E, Wood CL, Nair H, Williams TC. Preterm birth and the timing of puberty: a systematic review. BMC Pediatr. 2018;18(1):3.
31. Deng X, Li W, Luo Y, Liu S, Wen Y, Liu Q. Association between Small Fetuses and Puberty Timing: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Environ Res Public Health. 2017;14(11).
32. Hounsgaard ML, Håkonsen LB, Vested A, Thulstrup AM, Olsen J, Bonde JP, et al.
Maternal pre-pregnancy body mass index and pubertal development among sons.
Andrology. 2014;2(2):198–204.
33. Hui LL, Wong M-Y, Lam TH, Leung GM, Schooling CM. Infant Growth and Onset of Puberty: Prospective Observations from Hong Kong’s “Children of 1997” Birth Cohort. Ann Epidemiol. 2012;22(1):43–50.
34. Wang Y, Dinse GE, Rogan WJ. Birth weight, early weight gain and pubertal maturation: a longitudinal study. Pediatr Obes. 2012;7(2):101–9.
35. Ong KK, Bann D, Wills AK, Ward K, Adams JE, Hardy R, et al. Timing of voice breaking in males associated with growth and weight gain across the life course. J
27 Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2844–52.
36. Karaolis-Danckert N, Buyken AE, Sonntag A, Kroke A. Birth and early life influences on the timing of puberty onset: results from the DONALD (DOrtmund Nutritional and Anthropometric Longitudinally Designed) Study. Am J Clin Nutr.
2009;90(6):1559–65.
37. Aydin BK, Devecioglu E, Kadioglu A, Cakmak AE, Kisabacak S, Gokcay G, et al.
The relationship between infancy growth rate and the onset of puberty in both genders. Pediatr Res. 2017;82(6):940–6.
38. Alimujiang A, Colditz GA, Gardner JD, Park Y, Berkey CS, Sutcliffe S. Childhood diet and growth in boys in relation to timing of puberty and adult height: the
Longitudinal Studies of Child Health and Development. Cancer Causes Control.
2018;29(10):915–26.
39. Jansen EC, Zhou L, Perng W, Song PX, Rojo MMT, Mercado A, et al. Vegetables and lean proteins–based and processed meats and refined grains –based dietary patterns in early childhood are associated with pubertal timing in a sex-specific manner: a prospective study of children from Mexico City. Nutr Res. 2018;1;56:41–
50.
40. Remer T, Shi L, Buyken AE, Maser-Gluth C, Hartmann MF, Wudy SA. Prepubertal Adrenarchal Androgens and Animal Protein Intake Independently and Differentially Influence Pubertal Timing. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6):3002–9.
41. Cheng G, Buyken AE, Shi L, Karaolis-Danckert N, Kroke A, Wudy SA, et al.
Beyond overweight: nutrition as an important lifestyle factor influencing timing of puberty. Nutr Rev. 2012;70(3):133–52.
42. Günther ALB, Karaolis-Danckert N, Kroke A, Remer T, Buyken AE. Dietary Protein Intake throughout Childhood Is Associated with the Timing of Puberty. J Nutr. 2010;140(3):565–71.
43. Günther ALB, Stahl LJ, Buyken AE, Kroke A. Association of dietary energy density in childhood with age and body fatness at the onset of the pubertal growth spurt. Br J Nutr. 2011;106(03):345–9.
44. Cheng G, Gerlach S, Libuda L, Kranz S, Günther ALB, Karaolis-Danckert N, et al.
28 Diet Quality in Childhood Is Prospectively Associated with the Timing of Puberty but Not with Body Composition at Puberty Onset. J Nutr. 2010;140(1):95–102.
45. Cheng G, Remer T, Prinz-Langenohl R, Blaszkewicz M, Degen GH, Buyken AE.
Relation of isoflavones and fiber intake in childhood to the timing of puberty. Am J Clin Nutr. 2010;92(3):556–64.
46. Berger K, Eskenazi B, Kogut K, Parra K, Lustig RH, Greenspan LC, et al.
Association of Prenatal Urinary Concentrations of Phthalates and Bisphenol A and Pubertal Timing in Boys and Girls. Environ Health Perspect. 2018;126(9):97004.
47. Muscogiuri G, Colao A. Phtalates: new cardiovascular health disruptors? Arch Toxicol. 2017.
48. Ftalaatit - Ympäristöterveys - THL.
49. Shaw ND, Butler JP, McKinney SM, Nelson SA, Ellenbogen JM, Hall JE. Insights into Puberty: The Relationship between Sleep Stages and Pulsatile LH Secretion. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):E2055–62.
50. Shaw ND, Butler JP, Nemati S, Kangarloo T, Ghassemi M, Malhotra A, et al.
Accumulated Deep Sleep Is a Powerful Predictor of LH Pulse Onset in Pubertal Children. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):1062–70.
51. Zhang J, Lam S-P, Li SX, Ma RCW, Kong APS, Chan MHM, et al. A Community- Based Study on the Association Between Insomnia and Hypothalamic-Pituitary- Adrenal Axis: Sex and Pubertal Influences. J Clin Endocrinol Metab.
2014;99(6):2277–87.
52. Poli F, Pizza F, Mignot E, Ferri R, Pagotto U, Taheri S, et al. High prevalence of precocious puberty and obesity in childhood narcolepsy with cataplexy. Sleep.
2013;36(2):175–81.
53. Rogol AD, Clark PA, Roemmich JN. Growth and pubertal development in children and adolescents: effects of diet and physical activity. Am J Clin Nutr.
2000;72(2):521S-528S.
54. Malina RM, Baxter-Jones ADG, Armstrong N, Beunen GP, Caine D, Daly RM, et al. Role of Intensive Training in the Growth and Maturation of Artistic Gymnasts.
Sports Med. 2013;43(9):783.
29 55. Sørensen S, Brix N, Ernst A, Lauridsen LLB, Ramlau-Hansen CH. Maternal age at
menarche and pubertal development in sons and daughters: A nationwide cohort study. Hum Reprod. 2018;33(11):2043–50.
56. Chen Y, Liu Q, Li W, Deng X, Yang B, Huang X. Association of prenatal and childhood environment smoking exposure with puberty timing: A systematic review and meta-analysis. Environ Health Prev Med. 2018;23(1):1–12.
57. Trevisan CM, Montagna E, De Oliveira R, Christofolini DM, Barbosa CP, Crandall KA, et al. Kisspeptin/GPR54 System: What Do We Know about Its Role in Human Reproduction? Vol. 49, Cellular Physiology and Biochemistry. S. Karger AG; 2018.
p. 1259–76.
58. Livadas S, Chrousos GP. Control of the onset of puberty. Curr Opin Pediatr.
2016;28(4):551–8.
59. Lippincott MF, Chan Y-M, Delaney A, Rivera-Morales D, Butler JP, Seminara SB.
Kisspeptin Responsiveness Signals Emergence of Reproductive Endocrine Activity:
Implications for Human Puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(8):3061–9.
60. Alotaibi MF. Physiology of puberty in boys and girls and pathological disorders affecting its onset. J Adolesc. 2019;71:63–71.
61. Sanchez-Garrido MA, Tena-Sempere M. Metabolic control of puberty: Roles of leptin and kisspeptins. Horm Behav. 2013;64(2):187–94.
62. Lee HS, Park HK, Ko JH, Kim YJ, Hwang JS. Impact of Body Mass Index on Luteinizing Hormone Secretion in Gonadotropin-Releasing Hormone Stimulation Tests of Boys Experiencing Precocious Puberty. Neuroendocrinology.
2013;97(3):225–31.
63. Rosenfield RL, Bordini B, Yu C. Comparison of detection of normal puberty in boys by a hormonal sleep test and a gonadotropin-releasing hormone agonist test. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):4596–604.
64. Bhattacharya I, Sen Sharma S, Majumdar SS. Pubertal orchestration of hormones and testis in primates. Mol Reprod Dev. 2019;86(11):1505-1530.
65. Koskenniemi JJ, Virtanen HE, Toppari J. Testicular growth and development in puberty. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017;24(3):215–24.
30 66. Khairullah A, Klein LC, Ingle SM, May MT, Whetzel CA, Susman EJ, et al.
Testosterone trajectories and reference ranges in a large longitudinal sample of male adolescents. PLoS One. 2014;9(9):e108838.
67. Mouritsen A, Johansen ML, Wohlfahrt-Veje C, Hagen CP, Tinggaard J, Mieritz MG, et al. Determination of adrenal volume by MRI in healthy children:
associations with age, body size, pubertal stage and serum levels of adrenal androgens. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(2):183–9.
68. Zhang J, Lam S-P, Kong APS, Ma RCW, Li SX, Chan JWY, et al. Family conflict and lower morning cortisol in adolescents and adults: modulation of puberty. Sci Rep. 2016;6:22531.
69. Negriff S, Saxbe DE, Trickett PK. Childhood Maltreatment, Pubertal Development, HPA Axis Functioning, and Psychosocial Outcomes: An Integrative
Biopsychosocial Model. Dev Psychobiol. 2015;57(8):984.
70. Whittle S, Yücel M, Lorenzetti V, Byrne ML, Simmons JG, Wood SJ, et al.
Pituitary volume mediates the relationship between pubertal timing and depressive symptoms during adolescence. Psychoneuroendocrinology. 2012;37(7):881–91.
71. Prentice P, Viner RM. Pubertal timing and adult obesity and cardiometabolic risk in women and men: a systematic review and meta-analysis. Int J Obes.
2013;37(8):1036–43.
72. Stein AD, Lundeen EA, Martorell R, Suchdev PS, Mehta NK, Richter LM, et al.
Pubertal Development and Prepubertal Height and Weight Jointly Predict Young Adult Height and Body Mass Index in a Prospective Study in South Africa. J Nutr.
2016;146(7):1394–401.
73. Ong KK, Elks CE, Wills AK, Wong A, Wareham NJ, Loos RJF, et al. Associations between the Pubertal Timing-Related Variant in LIN28B and BMI Vary Across the Life Course. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(1):E125.
74. Kuh D, Muthuri SG, Moore A, Cole TJ, Adams JE, Cooper C, et al. Pubertal timing and bone phenotype in early old age: findings from a British birth cohort study. Int J Epidemiol. 2016;45(4):1113–24.
75. Darelid A, Ohlsson C, Nilsson M, Kindblom JM, Mellström D, Lorentzon M. Catch
31 up in bone acquisition in young adult men with late normal puberty. J Bone Miner Res. 2012;27(10):2198–207.
76. Bonilla C, Lewis SJ, Martin RM, Donovan JL, Hamdy FC, Neal DE, et al. Pubertal development and prostate cancer risk: Mendelian randomization study in a
population-based cohort. BMC Med. 2016;14:66.
77. Sarre S, Määttänen L, Tammela TLJ, Auvinen A, Murtola TJ. Postscreening follow- up of the Finnish Prostate Cancer Screening Trial on putative prostate cancer risk factors: vitamin and mineral use, male pattern baldness, pubertal development and non-steroidal anti-inflammatory drug use. Scand J Urol. 2016 Jul 3;50(4):267–73.
78. Zhu J, Chan YM. Adult consequences of self-limited delayed puberty. Pediatrics.
2017;139(6).
79. Widén E, Silventoinen K, Sovio U, Ripatti S, Cousminer DL, Hartikainen A-L, et al.
Pubertal timing and growth influences cardiometabolic risk factors in adult males and females. Diabetes Care. 2012;35(4):850–6.
80. Bell JA, Carslake D, Wade KH, Richmond RC, Langdon RJ, Vincent EE, et al.
Influence of puberty timing on adiposity and cardiometabolic traits: A Mendelian randomisation study. PLoS Med. 2018;15(8):e1002641.
81. Elhakeem A, Cooper R, Bann D, Kuh D, Hardy R. Markers of pubertal timing and leisure-time physical activity from ages 36 to 68 years: findings from a British birth cohort. BMJ Open. 2017;7(10):e017407.
82. Minelli C, van der Plaat DA, Leynaert B, Granell R, Amaral AFS, Pereira M, et al.
Age at puberty and risk of asthma: A Mendelian randomisation study. PLoS Med.
2018;15(8):e1002634.
83. Rudolph KD, Troop-Gordon W, Lambert SF, Natsuaki MN. Long-term
consequences of pubertal timing for youth depression: Identifying personal and contextual pathways of risk. Dev Psychopathol. 2014;26(4 Pt 2):1423–44.
