MIDATSOLAAMI ESILÄÄKKEENÄ VIISAUDENHAMMASKIRURGIASSA
Veera Puumalainen
Syventävien opintojen kirjallinen työ Lääketieteen koulutusohjelma
Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta
Lääketieteen laitos/ hammaslääketiede Huhtikuu 2019
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Hammaslääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
PUUMALAINEN VEERA A. E.: Midatsolaami esilääkkeenä viisaudenhammaskirurgiassa Opinnäytetutkielma, 36 sivua
Tutkielman ohjaajat: suu- ja leukakirurgian erikoishammaslääkäri, HLT Jarno Savolainen; suu- ja leukakirurgian erikoishammaslääkäri, professori Jari Kellokoski
Huhtikuu 2019
Avainsanat: midatsolaami, viisaudenhammaskirurgia, esilääkitys, transmukosaalinen
Viisaudenhampaiden leikkaukselliset poistot ovat yleisyydestään huolimatta eniten stressiä ja pelkoa potilaille aiheuttavia toimenpiteitä liittyen tavalliseen suukirurgiaan. Suomessa
viisaudenhampaan poisto suoritetaan yleensä pelkässä paikallispuudutuksessa, jolla on ainoastaan kipua lievittävä vaikutus. Potilaan kokemaa pelkoa ja ahdistusta toimenpiteeseen liittyen voidaan sen sijaan vähentää esilääkityksen avulla. Optimaalisella esilääkityksellä saadaan aikaan
lyhytaikainen mutta riittävä sedaatio, jolloin potilas rauhoittuu keskushermoston toiminnan
vaimentuessa. Lyhytvaikutteisiin bentsodiatsepiineihin kuuluvaa midatsolaamia on käytetty paljon esilääkkeenä eri lääketieteen aloilla.
Kirjallisuuskatsaukseni tarkoituksena oli selvittää, kuinka midatsolaamia on tähän mennessä käytetty viisaudenhammaskirurgian yhteydessä ja mitkä tekijät tekevät siitä käyttökelpoisen esilääkkeenä. Erityisenä mielenkiinnon kohteena oli midatsolaamin annostelu suun tai nenän limakalvon kautta eli transmukosaalisesti.
Selvisi, että midatsolaamilla on useita ominaisuuksia, jotka tekevät siitä optimaalisen esilääkkeen.
Muihin bentsodiatsepiineihin verrattuna midatsolaamin etuina voidaan pitää sen lyhytkestoista vaikutusta ja anterogradisen amnesian tuottamista. Muutoinkin midatsolaamin kliiniset vaikutukset, kuten sedatiivinen, anksiolyyttinen ja unettava vaikutus yhdessä vähäisten haittavaikutusten kanssa tekevät siitä hyvin siedetyn ja käyttökelpoisen esilääkkeen. Sen tehokkuus esilääkkeenä
viisaudenhammaskirurgian yhteydessä todettiin useissa tutkimuksissa, joista suurimmassa osassa midatsolaami oli annosteltu joko laskimonsisäisesti tai suun kautta.
Transmukosaalisesti annostellusta midatsolaamista on vasta vähän tutkimuksia aikuisilla potilailla suukirurgisten toimenpiteiden yhteydessä, mutta näissä tulokset ovat olleet lupaavia. Suurimmaksi osaksi tutkimukset ovat tähän mennessä kohdistuneet lapsipotilaisiin. Noninvasiivisuus esilääkkeen ominaisuutena lisää huomattavasti potilaiden hoitomyöntyvyyttä. Transmukosaalisesti annosteltu midatsolaami indusoi sedaation alkamisen nopeasti ja tehokkaasti ja myös potilaiden toipumisaika toimenpiteestä on tutkimuksissa ollut lyhyt.
Suomalaisista aikuisista 40 % pelkää jonkin verran tai paljon hammashoitoa. Sopivalla
esilääkityksellä voidaan helpottaa niin potilaan oloa kuin toimenpidettä suorittavan kirurginkin työskentelyä potilaan pysyessä rauhallisena. Lisää tutkimuksia midatsolaamin transmukosaalisten antoreittien käytöstä viisaudenhammaskirurgian yhteydessä aikuisilla tarvitaan, jotta saadaan kehitettyä parempia, potilaan oloa ja hoitavan kirurgin työtä helpottavia hoitomenetelmiä.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Dentistry
Medicine
PUUMALAINEN VEERA A. E.: Midazolam in wisdom tooth surgery Thesis, 36 pages
Tutors: Jarno Savolainen, DDS, specialist in oral and maxillofacial surgery; Jari Kellokoski, professor, specialist in oral and maxillofacial surgery
April 2019
Keywords: midazolam, wisdom tooth surgery, premedication, transmucosal
The surgical removal of third molars causes stress and fear in patients even though it’s a very common procedure in oral surgery. In Finland removing third molars is generally done under local anesthesia only. Local anesthesia has just an analgesic effect. The fear and anxiety of the patient concerning the operation can be reduced by using premedication. Optimal premedication leads to a brief but sufficient sedation, which makes the patient calm when the activity of central nervous system is being reduced. Midazolam, a short-acting benzodiazepine, has been used a lot as a premedication in different medical specialties.
The purpose of this thesis was to find out how midazolam has been used in wisdom tooth surgery so far and which factors make it a good premedication. Transmucosal (via the mucous membrane of nose or mouth) administration of midazolam was a special interest.
Midazolam has multiple qualities which make it an optimal premedication. In comparison to other benzodiazepines, midazolam has advantages of short-term acting and the able to produce
anterograde amnesia. Also, the other positive clinical effects, like sedative, anxiolytic and hypnotic effects as well as little side effects make it a well-tolerated and practical premedication. Its
effectiveness as a premedication in wisdom tooth surgery has been proved in several studies. In majority of the studies, midazolam was administered intravenously or perorally.
There haven’t been many studies concerning transmucosal midazolam in adult patients going through oral surgery despite the results of the few being promising. Majority of the studies with transmucosal midazolam have been performed with children so far. The compliance of the patients increases when the premedication is administered in a noninvasive way. Transmucosal midazolam induces the beginning of the sedation quickly and effectively. Also, the recovery time of the operation remains short.
40 % of the Finnish adolescents fear dental treatment a lot or at least at some level. With
appropriate premedication, patient’s stress and discomfort can be reduced and this also makes it easier for the surgeon to perform the operation. More studies about transmucosal midazolam with adult patients going through wisdom tooth surgery are needed to find better methods that make the procedure more pleasant to the patient and to the operating surgeon.
SISÄLLYS
1 JOHDANTO ... 5
2 VIISAUDENHAMPAIDEN LEIKKAUKSELLINEN POISTO ... 6
2.1 Taustaa ja epidemiologiaa ... 6
2.2 ICD-10 diagnoosikoodit ... 7
2.3 Toimenpiteenä ... 8
2.4 Indikaatiot ... 9
2.5 Komplikaatiot ... 12
2.6 Vasta-aiheet ... 13
2.7 Hammashoitopelko ja viisaudenhampaan poisto ... 13
2.8 Anestesiamuodot ... 14
3 MIDATSOLAAMI ... 15
3.1 Yleisesti bentsodiatsepiineista ... 15
3.2 Vaikutusmekanismi ... 16
3.3 Farmakologia ... 17
3.4 Farmakokinetiikka ... 17
3.5 Haittavaikutukset ... 18
3.6 Lääkeaineinteraktiot ... 19
3.7 Paradoksaalinen reaktio ... 19
4 MIDATSOLAAMI VIISAUDENHAMMASKIRURGIASSA ... 21
4.1 Esilääkitys ... 21
4.1.1 Midatsolaami esilääkkeenä ... 21
4.1.2 Annokseen vaikuttavat tekijät ... 22
4.2 Eri lääkkeenantomuodot ... 23
4.2.1 Lääkkeenanto laskimoon... 24
4.2.2 Peroraalinen lääkkeenanto ... 25
4.2.3 Intranasaalinen lääkkeenanto ... 26
4.2.4 Intraoraalinen lääkkeenanto ... 28
5 POHDINTA ... 30
LÄHTEET ... 33
1 JOHDANTO
Viisaudenhampaiden leikkauksellisiin poistoihin liittyvää potilaiden ahdistuneisuutta ei hoideta yleensä kovin tehokkaasti. Pelkän paikallispuudutuksen katsotaan riittävän, sen sijaan, että käytettäisiin esimerkiksi potilasta rauhoittavaa esilääkitystä. (Jerjes ym. 2009.) Suomessa lähes kaikki viisaudenhampaat poistetaan pelkässä paikallispuudutuksessa (Ventä & Turtola 2005), vaikka viisaudenhammaskirurgia onkin yksi pelätyimpiä toimenpiteitä liittyen tavalliseen
suukirurgiaan (Göktay ym. 2011). Toimenpiteeseen liittyvää peri- ja postoperatiivista kipua saadaan hyvin hoidettua paikallispuudutuksen ja riittävän kipulääkityksen turvin (Viisaudenhammas: Käypä hoito- suositus, 2014). Näiden lisäksi sopivaa esilääkitystä käyttämällä voitaisiin vähentää potilaan kokemaa pelkoa, jännitystä ja kipuja toimenpiteeseen liittyen ja täten myös helpottaa toimenpidettä suorittavan kirurgin tehtävää potilaan ollessa rauhallisempi ja yhteistyökykyisempi (Lim ym. 2018, Rosenberg ym. 2014).
Opinnäytetyöni liittyy kipulääketutkimukseen, jossa tutkitaan kahden lääkeaineen, midatsolaamin ja fentanyylin, käyttöä esilääkkeenä viisaudenhampaiden leikkauksellisten poistojen yhteydessä transmukosaalisesti eli limakalvolle annosteltuna. Oma osuuteni kohdistui näistä kahdesta
lääkkeestä midatsolaamiin, joka kuuluu lyhytvaikutteisiin bentsodiatsepiineihin (Koulu & Mervaala 2013). Kirjallisuuskatsauksessani olen pyrkinyt käymään läpi oleelliset perusasiat erikseen niin viisaudenhammaskirurgiasta kuin midatsolaamistakin, sekä myös esittelemään jo tehtyjä tutkimuksia midatsolaamista esilääkkeenä viisaudenhammaskirurgian yhteydessä, painottaen transmukosaalisia antoreittejä.
Kuten jo todettu, esilääkitys viisaudenhammaskirurgian yhteydessä voi helpottaa sekä potilaan oloa, että kirurgin työtä. Erityisesti noninvasiivisesti eli kajoamatonta antoreittiä käyttäen annettavat esilääkkeet parantavat potilaiden hoitomyöntyvyyttä (Veldhorst-Janssen ym. 2009). Midatsolaami, jonka sedatiivinen ja anksiolyyttinen vaikutus ovat useissa tutkimuksissa todettuja, voidaan
annostella esilääkitystarkoituksessa noninvasiivisesti joko suun kautta tai transmukosaalisesti eli suun tai nenän limakalvolle (Jerjes ym. 2005, Karl ym. 1993, Parsa 2011). Midatsolaamia on käytetty jo pitkään esilääkkeenä erilaisissa toimenpiteissä (Conway ym. 2016), mutta aikuisilla midatsolaamin transmukosaalista käyttöä on tutkittu vasta varsin vähän, vaikka sillä onkin useita etuja verrattuna suun kautta annosteluun. (Veldhorst-Janssen ym. 2009). Työni tarkoituksena onkin myös selvittää, mitkä tekijät tekevät midatsolaamista hyvän esilääkkeen ja kuinka se jo tehtyjen tutkimusten perusteella soveltuu esilääkkeenä käytettäessä transmukosaalisesti annosteltavaksi.
2 VIISAUDENHAMPAIDEN LEIKKAUKSELLINEN POISTO
2.1 Taustaa ja epidemiologiaa
Viisaudenhampaiden leikkaukselliset poistot ovat yleisimpiä kirurgisia toimenpiteitä suu- ja leukakirurgian alalla (Jerjes ym. 2009, Bui ym. 2003). Useimmiten leikkauksellinen poisto kohdistuu puhkeamattomaan tai osittain puhjenneeseen viisaudenhampaaseen, joko akuutin
tulehduksen vuoksi tai ennaltaehkäisevästi mahdollisten tulevien ongelmien ehkäisemiseksi. (Ventä
& Turtola 2005, Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, 2004). Hampaita, jotka eivät ole puhjenneet, vaikka niiden normaali puhkeamisikä on jo ohi, kutsutaan retinoituneiksi (Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, 2004). Retinoituneet ja osittain puhkeamattomat
viisaudenhampaat voivat olla impaktoituneita (Ventä & Turtola 2005). Impaktoitunut eli kiilautunut hammas on puhkeamaton tai osittain puhjennut hammas, jonka puhkeaminen normaalissa
aikataulussa on jostain syystä estynyt. Syitä tälle ovat hampaan kiilautuminen viereistä hammasta tai luuta vasten, liiallinen pehmytkudoksen määrä tai muut rakenteelliset syyt. (Hupp ym. 2014.) Yleisin viisaudenhampaan leikkauksellisen poiston syy on osittain puhjenneeseen
impaktoituneeseen viisaudenhampaaseen liittyvä tulehdus (Coulthard ym. 2014). Aikanaan poistamattomat impaktoituneet viisaudenhampaat ovat tulehduttuaan voineet johtaa jopa
hengenvaaraan aiheuttaessaan septisen infektion. Lisäksi vaikeita potilaan elämänlaatua heikentäviä komplikaatioita, kuten neuralgiaa tai nekrotisoivaa selluliittia, on esiintynyt yleisemmin. (Lynham ym. 2013.) Oikea-aikaisella poistolla näitä vakavampia sekä lievempiä komplikaatioita on pystytty suurelta osin ehkäisemään. Viisaudenhampaiden kirurgisen poiston yleisimpiä hyötyjä ovat potilaan oireiden helpottuminen sekä suun terveyden paraneminen perikoroniitin ja sen mahdollisten
seurausten vähetessä. (Coulthard ym. 2014, Dodson & Susarla 2010.) Myös mahdollinen suun toiminnan häiriintyminen esimerkiksi turvotuksen vuoksi helpottaa poiston myötä (Devine ym.
2017). Viisaudenhampaiden poistoista onkin tullut arkipäivää hammaslääkäreille (Lynham ym.
2013).
Suurimmalla osalla aikuisista viisaudenhampaat kehittyvät ja ne puhkeavat 18-24 vuoden iässä (Dodson & Susarla 2010). Suomessa viisaudenhampaat puhkeavat keskimäärin 19–20 vuoden iässä eikä niiden puhkeaminen edisty enää yli 25-vuotiailla. Ennen 32 vuoden ikää kaikkiaan 67 %:lta suomalaisista on poistettu ainakin yksi viisaudenhammas. (Viisaudenhammas: Käypä hoito- suositus, 2014.)
Impaktoituneet viisaudenhampaat ovat yleisiä. Eurooppalaisilla nuorilla aikuisilla noin 73 %:lla havaittiin osittain tai kokonaan puhkeamaton viisaudenhammas (Santosh 2015). Sama tulos on saatu myös ruotsalaista väestöä tutkittaessa, ruotsalaisilla 20-30-vuotiailla oli vähintään yksi impaktoitunut viisaudenhammas 72 %:lla (Dodson & Susarla 2010). Impaktoituneiden viisaudenhampaiden määrä on ollut kasvussa. Tämän arvellaan johtuvan pehmeämmäksi muuttuneen ruokavalion vaikutuksesta leukojen rakenteeseen. (Lynham ym. 2013, Dodson &
Susarla 2010.)
2.2 ICD-10 diagnoosikoodit
ICD-10 diagnoosit liittyen viisaudenhampaisiin:
• K01 Puhkeamattomat ja osittain puhjenneet hampaat o K01.0 Puhkeamaton eli retinoitunut hammas:
➢ Hammas ei ole puhjennut ilman toisen hampaan aiheuttamaa estettä, vaikka sen normaali puhkeamisikä on jo ohi (noin yli 25 vuoden iässä).
o K01.1 Kiilautunut eli impaktoitunut hammas:
➢ Hammas on kiilautunut toista hammasta tai luuta vasten niin, että sen täydellinen puhkeaminen on estynyt; osittain puhjennut tai puhkeamaton.
▪ K01.16 Yläleuan poskihammas
▪ K01.17 Alaleuan poskihammas
• K02 Hammaskaries
• K05 Hampaan kiinnityskudosten sairaudet o K05.22 Akuutti perikoroniitti o K05.32 Pitkäaikainen perikoroniitti
• K07.3 Hampaiden poikkeava sijainti tai asento
o K07.31 Hampaan puhkeaminen väärään paikkaan o K07.32 Hampaan kiertymä
o K07.35 Puhkeamattomat tai kiilautuneet hampaat, joihin liittyy kyseisten hampaiden tai niiden naapurihampaiden poikkeava sijainti
• K09.0 Hammasperäiset kehityskystat
• K13 Muut huulten ja suun limakalvojen sairaudet o K13.1 Posken ja/tai kielen pureminen
(Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, 2014; ICD-10-hakuohjelma, Ventä & Turtola 2005)
2.3 Toimenpiteenä
Alaviisaudenhampaan kirurgisesta poistosta aiheutuvien komplikaatioiden määrän minimoimiseksi on kehitetty useita luokittelumenetelmiä, joiden avulla voidaan arvioida tulevan toimenpiteen vaikeusastetta ja tehdä siten optimaalinen hoitosuunnitelma. Yleisimmät ovat Winter’n sekä Pell’n ja Gregory’n menetelmät. Niissä luokittelu perustuu viisaudenhampaan sijaintiin sekä
kallistuskulmaan verrattuna hampaiden pitkittäisakseliin, purupintaan ja alaleukaluun nousevaan haaraan. (Juodzbalys & Daugela 2013.)
Winter’n luokittelumenetelmään pohjautuva suosituin luokittelu kuvaamaan viisaudenhampaiden asentoa suussa on hampaiden angulaation määrittäminen eli viisaudenhampaan pitkittäisakselin suhde viereisen hampaan pitkittäisakseliin (Hupp ym. 2014). Yleisimmät angulaatiot ovat mesioangulaarinen (43%), vertikaalinen (38%), distoangulaarinen (6%) ja horisontaalinen (3%) (Hupp ym. 2014, Santosh 2015). Santosh’n (2015) artikkelissa mainitaan vielä muut
harvinaisemmat angulaatiot, joita ovat bukkoangulaarinen, linguoangulaarinen sekä invertoitunut.
Kuva 1.
Viisaudenhampaiden angulaatiot:
A. mesioangulaarinen B. horisontaalinen C. vertikaalinen D. distoangulaarinen E. bukkoangulaarinen F. linguoangulaarinen G. invertoitunut.
Hoito- ja leikkauspäätöstä edeltävästi hampaisto tulee aina kuvata (Ventä & Turtola 2005).
Ensisijainen kuvantamismenetelmä ennen toimenpidettä on panoraamatomografiakuvaus, joka sopii kaikenikäisille ja on säderasitukseltaan kohtuullinen. Kuvauksella selvitetään alaviisaudenhampaan sijainti ja asento leukaluussa ja lisäksi sillä pystytään melko luotettavasti arvioimaan n. alveolaris inferiorin eli alemman hammaskuoppahermon vaurioitumisen riskiä. (Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, 2014.) Tarvittaessa, esimerkiksi haluttaessa tarkemmin selvittää alaleuan
hermokanavan ja viisaudenhampaan juurten suhdetta, voidaan tehdä huomattavasti
panoraamatomografiaa tarkempi kartiokeilatietokonetomografia-kuvaus. Radiologiset löydökset vaikuttavat leikkauspäätökseen ja –tekniikkaan. (Ventä 2015; Viisaudenhammas: Käypä hoito- suositus, 2014.) Esimerkiksi mikäli kliinisten ja radiologisten löydösten perusteella alemman hammaskuoppahermon hermovaurion riski on merkittävä, tulisi perinteisen leikkauksen vaihtoehtona suosia koronektomiaa. Tällöin ainoastaan viisaudenhampaan kruunu poistetaan.
(Coulthard 2014, Ventä 2015.)
Alaviisaudenhammasta poistettaessa leikkausviilto on tehtävä posken puoleiseen ikeneen kieli- ja poskihermon vaurion välttämiseksi (Hupp ym. 2014). Hampaan sijainnin ja asennon mukaan avausviilto voidaan tehdä kulmaviiltona, kirjekuoriviiltona tai trapetsiviiltona. (Viisaudenhammas:
Käypä hoito-suositus, 2014). Tavoitteena on saada leikkausalueelle riittävä näkyvyys sekä tarpeeksi tilaa suorittaa leikkaus vahingoittamatta limakalvoläppää. Suositeltavin vaihtoehto erityisesti
impaktoituneiden hampaiden kohdalla on kirjekuoriviilto. (Hupp ym. 2014.) Avausviillon muoto voi vaikuttaa alkuvaiheessa paranemisnopeuteen, joskin vuoden kuluttua toimenpiteestä eroja ei enää ole havaittavissa (Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, 2014).
Toimenpide on tarkoitus tehdä mahdollisimman hammasta ympäröiviä kudoksia säästävästi (Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, 2014). Avausviillon jälkeen toimenpiteessä arvioidaan tarvittava poistettavan alaleukaluun määrä ja poistetaan se. Lähinnä luun poisto tulee kyseeseen impaktoituneiden hampaiden kohdalla. Paljastuneen viisaudenhampaan voi joutua pilkkomaan osiin, jotta hammas olisi helpompi poistaa. Tämä yleensä myös vähentää poistettavan luun määrää.
Hammas, kokonainen tai halkaistu, poistetaan kuopastaan kohottajilla. Lopuksi hampaan poiston jäljiltä paljastunut luu silotetaan ja limakalvoläppä ommellaan takaisin paikoilleen. (Hupp ym.
2014.)
2.4 Indikaatiot
Indikaatiot viisaudenhampaiden poistolle ovat vaihdelleet vuosikymmenten kuluessa (Ventä &
Turtola 2005). Myös eri maiden välillä suositukset vaihtelevat, vaikka ne pohjaavatkin kaikki samaan kansainväliseen kirjallisuuteen. Maan käytössä olevat resurssit, hoitopaikat, hoitokulttuuri ja esimerkiksi vakuutusyhtiöiden korvausmenetelmät vaikuttavat suosituksiin. (Ventä 2015, Ventä
& Turtola 2005.) Esimerkiksi Suomessa lähes kaikki viisaudenhampaat poistetaan
paikallispuudutuksessa, kun taas Englannissa poistoista 70 % tehdään yleisanestesiassa. Täten yhden maan hoitosuositukset eivät sovellu toisten maiden käyttöön (Ventä & Turtola 2005).
Erityisesti oireettomien viisaudenhampaiden poistoista linjaukset ovat eri maissa erilaisia. Tästä käytetään käsitettä ennakoiva poisto, tällöin viisaudenhammas poistetaan ennen kuin oletettuja ongelmia tai komplikaatioita ilmenee (Ventä 2015). Skotlantilaisten sekä brittien suosituksissa, SIGN- ja NICE-hoitosuosituksissa, profylaktista poistoa ei suositella. Amerikkalaisen
suukirurgiyhdistyksen tekemä suositus taas kehottaa vahvasti oireettomien viisaudenhampaiden poistoon nuorilta ihmisiltä johtuen niiden potentiaalista johtaa hammas- ja systeemisiin
komplikaatioihin infektoituessaan. (Lynham ym. 2013, Ventä & Turtola 2005.) Dodson’n ja Susarla’n (2010) mukaan poiston viivyttäminen lisää riskiä myös poiston jälkeisille tulehduksille sekä voi viivyttää poistosta paranemista. Muita ennakoivaa poistoa puoltavia tekijöitä ovat poistamattomaan puhkeamattomaan viisaudenhampaaseen liittyvä suurentunut riski kystien ja kasvainten kehittymiselle, alaleukaluun kulman murtumalle sekä kirurgisen poiston vaikeutumiselle iän myötä (Adeyemo 2005). Suomessa ennakoivaa poistoa suositaan tietyissä tapauksissa, kuten potilaan elämäntilanteen niin vaatiessa tai viisaudenhampaaseen liittyvien tekijöiden antaessa aihetta olettaa hampaan todennäköisesti aiheuttavan tulevaisuudessa ongelmia (Viisaudenhammas:
Käypä hoito-suositus, 2014).
Ennakoivasta poistosta pidättäytymistä puoltavat mahdollisesti turhan kirurgisen toimenpiteen aiheuttamat komplikaatioriskit. Lisäksi Zhu’n ym. (2005) tutkimuksessa havaittiin, että potilailla, joilla viisaudenhampaat oli poistettu, riski alaleuan kondyylimurtumille oli kohonnut. Poistamaton impaktoitunut viisaudenhammas lisää riskiä alaleukakulman murtumille, kun taas poisto altistaa kondyylimurtumalle. Kondyylimurtumien hoito on yleensä haastavampaa ja siihen voi liittyä vakavampia komplikaatioita kuin alaleukakulman murtuman hoitoon. Tämänkin vuoksi ennakoivia poistoja tulisi harkita tarkkaan. (Adeyemo 2005, Zhu ym. 2005).
Tapauskohtainen arviointi poiston tarpeellisuudesta tehdään jokaisen viisaudenhampaan kohdalla (Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, 2014). Oireiset viisaudenhampaat sekä sellaiset, joissa on sairauteen viittaavia löydöksiä, poistetaan (Ventä & Turtola 2005; Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, 2014). Viisaudenhampaaseen liittyviä oireita voivat olla kipu, turvotus, märkävuoto, paha maku tai haju, karies, kuume, leuan puutuneisuus ja suun avaamisvaikeus. Kliinisinä
löydöksinä voidaan todeta märkävuotoa, kariesta, syvä ientasku tai vahingollinen vastapurenta.
Poistoa puoltavia röntgenologisia löydöksiä ovat tulehdus, kystat, karies ja kasvaimet. Myös muut hampaistoon tai yleisterveyteen liittyvät syyt ovat aihe viisaudenhampaan poistolle. Tällaisia syitä ovat muun muassa oikomishoidolliset syyt, implantin läheisyys, kasvojen selittämätön kiputila,
leukojen sädehoito sekä reuma- tai sydänsairauksissa tai diabeteksessa infektiopesäkkeen poisto.
(Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, 2014.)
Ennakoivien poistojen tarkoitus on ennaltaehkäistä odotettavissa olevia ongelmia. Yksi ennakoivan poiston indikaatioista Suomessa on tilanne, ettei potilaan elämäntilanteen tai terveyden kannalta voida ottaa riskiä, että viisaudenhammas aiheuttaisi ongelmia huonona ajankohtana. Esimerkiksi raskaus, aktiiviurheilu, lukuisat työmatkat tai vaihto-opiskelu voivat olla tällaisia syitä. Toinen ennakoivan poiston indikaatioista Käypä hoito-suosituksen mukaan on, jos viisaudenhampaaseen liittyvät tekijät aiheuttavat suurentuneen riskin saada esimerkiksi perikoroniitti, karies tai
hermovaurio. (Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, 2014.) Vennän (2015) mukaan ennakoivia poistoja tulisi tehdä neljässä eri tilanteessa, jolloin voitaisiin ehkäistä perikoroniittia, kariesta, hermovauriota tai postoperatiivista luuvauriota. Taulukossa 1 on lueteltu ennakoivan poiston aiheet sekä näin saatava hyöty. Tilanteet ovat yhteneväisiä Käypä hoito-suosituksessa tarkoitettujen tekijöiden kanssa.
Taulukko 1. Ennakoivan poiston aiheet ja poistosta saatava hyöty (Ventä 2005).
Ennakoivan poiston aihe Poistosta saatava hyöty
1 a) Alaviisaudenhampaan juuret ja alaleukaluun hermokanava näkyvät röntgenkuvassa päällekkäin, eikä hammas
oletettavasti pääse puhkeamaan tilanpuutteesta johtuen tai b) puhkeamissuunta on epäedullinen, eivätkä hampaan juuret ole vielä loppuun saakka kasvaneet
Alemman
hammaskuoppahermon vaurion välttäminen
2 Osittain puhjennut vertikaalisessa tai distoangulaarisessa asennossa oleva viisaudenhammas, joka on lähellä purentatasoa ja jolla on suurentunut kruunufollikkeli
Perikoroniitin ehkäiseminen
3 Osittain puhjennut viisaudenhammas Koko hampaiston karieksen väheneminen
4 Osittain puhjennut horisontaalisessa asennossa oleva tai hyvin eteenpäin kallistunut viisaudenhammas, poisto ennen 25 vuoden ikää
Postoperatiivisten luuvaurioiden ehkäisy
2.5 Komplikaatiot
Bui’n ym. (2003) artikkelin mukaan komplikaatioita ilmenee viisaudenhampaan leikkauksellisen poiston jälkeen 2.6-30.9 %:lla tapauksista. Suuri vaihteluväli tutkimuksissa johtui muun muassa komplikaation määritelmästä, erilaisista tutkimusmenetelmistä sekä erilaisista metodeista tutkimuksen muuttujia arvioitaessa. Heidän omassa tutkimuksessaan komplikaatioita ilmeni 4,6
%:lla potilaista. (Bui ym. 2003.) Suomalaisessa aineistossa postoperatiivisten ongelmien yleisyys 20-30-vuotiailla oli 9,1 % (Viisaudenhammas: Käypä hoito- suositus, 2014). Vaikka
postoperatiivisten komplikaatioiden määrä on kohtuullisen pieni, ja komplikaatiot ovat yleensä vähäisiä, voi niillä silti viisaudenhampaan kirurgisen poiston yleisyyden vuoksi olla merkittävä vaikutus komplikaatioista aiheutuvaan sairastavuuteen (Bui ym. 2003). Vakavia komplikaatioita ilmenee useammin ala- kuin yläleuan viisaudenhampaan poiston jälkeen (Benediktsdóttir ym.
2004).
Tavallisimpia ongelmia Käypä hoito-suosituksen mukaan ovat hammaskuopan tulehdus (7 %), hermovaurio (2 %), suun avaamisvaikeus (1 %) sekä jälkitulehdus (1 %) (Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus 2014). Muhosen ym. (1997) artikkelin mukaan yleisimmät komplikaatiot
suomalaisilla yliopisto-opiskelijoilla olivat osin yhteneväisiä edellä mainittujen komplikaatioiden kanssa. Heidän retrospektiivisessä tutkimuksessaan kävi ilmi, että yleisimmät komplikaatiot olivat hammaskuopan tulehdus (2.9 %), muu jälkitulehdus (2.6 %), leikkauksenjälkeinen vuoto (1.5 %) sekä alahuulen tai kielen tuntohäiriö (1.1 %). Alaviisaudenhampaan poiston ja paranemisen yhteydessä alaleuan murtuma on melko harvinainen komplikaatio, esiintyvyys on 1:22000 leikkausta. (Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, 2014.)
Yleisesti komplikaatioriskiä lisäävät erilaiset potilaaseen, potilaan anatomiaan sekä itse operaatioon liittyvät tekijät. Potilaslähtöisistä tekijöistä ikä, tupakointi, huono suuhygienia ja aiempi
sairaushistoria liitetään korkeampaan komplikaatioriskiin (Bui ym. 2003, Muhonen ym. 1997, Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, 2004). Myös ehkäisypillerien käytön sekä naissukupuolen on raportoitu riskiä lisäävän (Benediktsdóttir ym. 2004, Muhonen ym. 1997). Potilaan anatomiaan liittyviä tekijöitä ovat viisaudenhampaan ja alemman hammaskuoppahermon lähekkäinen sijainti, viisaudenhampaan mesiohorisontaalinen asento, impaktoituneen viisaudenhampaan sijaitseminen syvällä luussa sekä perikoroniitti (Benediktsdóttir ym. 2004, Muhonen ym. 1997,
Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, 2014). Operaatioon liittyviä komplikaatioriskejä nostavia tekijöitä ovat pitkittynyt operaatioaika, toimenpiteen suorittavan kirurgin kokemattomuus sekä tiukat ompeleet (Benediktsdóttir ym. 2004).
Viisaudenhampaan poistoon liittyvien komplikaatioiden ICD-10 koodit:
• K10.3 Alveoliitti
• T80.8 Alaleuan johtopuudutuksesta aiheutuva hermovaurio
• T81.2 N. alveolaris inferior- hermon vaurio alaviisaudenhampaan poistossa.
• T81.2 Kielihermon vaurio alaviisaudenhampaan poistossa.
• T81.8 Alaleuan murtuma alaviisaudenhampaan poistossa
• T81.8 Yhteys poskionteloon yläviisaudenhampaan poistossa (Viisaudenhammas: Käypä hoito- suositus, 2014)
2.6 Vasta-aiheet
Viisaudenhampaiden poistolle on Vennän (2015) mukaan kaksi kontraindikaatiota. Täysin tervettä, oireetonta, puhkeamatonta ja täysin luun peittämää viisaudenhammasta ei tule poistaa. Toinen vasta-aihe poistolle on poiston aiheuttama kohtuuton riski potilaan paikalliselle tai yleisterveydelle.
Näitä riskejä ovat Viisaudenhampaan Käypä hoito-suosituksen mukaan esimerkiksi ilmeinen hermovaurion tai leukamurtuman vaara, aiemmin annettu sädehoito kyseiselle alueelle sekä vaikeat immunosuppressiiviset tilat tai lääkitykset. Kuten muidenkin lääketieteellisten toimenpiteiden kohdalla, potilas voi kieltäytyä poistosta, jolloin sitä ei tietenkään vastoin potilaan tahtoa tehdä.
Aina on harkittava tapauksittain viisaudenhampaan säilyttäminen hyödyt ja riskit (Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, 2014).
2.7 Hammashoitopelko ja viisaudenhampaan poisto
Hammashoitopelko on yleinen ongelma. Pohjolan (2009) mukaan suomalaisista aikuisista 10 % pelkää kovasti hammashoitoa ja 30 % jonkin verran. Tavalliseen suukirurgiaan liittyen
viisaudenhampaiden leikkaukselliset poistot ovat eniten stressiä ja pelkoa aiheuttavia toimenpiteitä (Göktay ym. 2011). Vaikka viisaudenhampaan poisto aiheuttaa ahdistusta ja pelkoa monissa ihmisissä, De Jongh’n ym. (2011) tutkimuksessa todettiin, ettei potilaiden hammashoitopelko merkittävästi pahentunut leikkauksellisen alaviisaudenhampaan poiston jälkeen. Tutkimukseen osallistui 71 potilasta, joilta poistettiin alaviisaudenhammas pelkässä paikallispuudutuksessa. Vain muutamalla prosentilla (4,3%) esiintyi kuukauden kuluttua posttraumaattisia stressioireita tai
suurempaa hammashoitopelkoa kuin ennen toimenpidettä. Posttraumaattisten stressioireiden huomattiin tutkimuksessa korreloivan toimenpiteen pituuden kanssa. Tutkimuksessa kuitenkin todetaan, että samankaltaisia tutkimuksia tarvittaisiin jo valmiiksi pelokkaammilla potilailla. De Jongh’n ym. (2011) tutkimuksessa potilaiden nuori ikä vaikutti siihen, ettei heille todennäköisesti ollut ehtinyt kehittymään traumoja aiemmista hammashoitotoimenpiteistä. Jopa yli neljä viidestä hammashoitoa pelkäävästä aikuisesta on sitä mieltä, että pelko on lähtöisin lapsuusajalta (Hölttä, 2017).
2.8 Anestesiamuodot
Viisaudenhampaan poisto voidaan suorittaa pelkässä paikallispuudutuksessa,
paikallispuudutuksessa ja lääkärin tai potilaan kontrolloimassa tietoisessa sedaatiossa tai
yleisanestesiassa (Bell & Kelly 2004; Garip 2007; Surendar ym. 2014, Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, Wilson ym. 2014). Suomessa suurin osa poistoista tehdään pelkässä
paikallispuudutuksessa, eli puudutusaine injisoidaan paikallisesti alueelle, joka halutaan
kivuttomaksi (Viisaudenhammas: Käypä hoito-suositus, 2014). Tietoisella sedaatiolla tarkoitetaan tilaa, jossa sedatoivalla lääkeaineella potilaan tajunnantasoa heikennetään siten, että potilaan ilmatie pysyy itsestään avoimena, suojarefleksit säilyvät ja tarvittaessa potilas pystyy reagoimaan
adekvaatisti puhutteluun tai fyysiseen kontaktiin (Garip ym. 2007; Parsa 2011). Lääkärin kontrolloimassa sedaatiossa lääkäri määrittää tarvittavan sedaation asteen säätelemällä lääkkeen antoa, potilaskontrolloidussa sedaatiossa potilas säätelee sedaation astetta omien tuntemustensa perusteella (Garip ym. 2007). Yleisanestesiassa potilas nukutetaan toimenpiteen ajaksi (Bell &
Kelly 2004).
Paikallispuudutuksella on ainoastaan analgeettinen vaikutus (Parsa 2011). Sedaatiolla saadaan helpotettua potilaan pelkoa ja ahdistuneisuutta vaikuttamalla tajunnan tasoon ja tietoisuuteen (Parsa 2011). Wilsonin ym. (2014) tutkimuksessa sedaatio paikallispuudutuksen lisänä vähensi kirurgisen hampaanpoiston yhteydessä koettua kivun sekä ahdistuneisuuden määrää pelkän
paikallispuudutuksen saaneisiin verrattuna. Lisäksi sedaatio vähentää paikallispuudutuksessa käytettävän neulan pelkoa (Surendar ym. 2014). Potilaskontrolloidussa sedaatiossa etuna on lääkkeen kokonaismäärän titraus potilaan todellisen tarpeen mukaan, kun sedatoivan lääkkeen annostelu tapahtuu vähitellen potilaan kokeman ahdistuneisuuden perusteella. Tämä vähentää yliannostuksen sekä liiallisen sedaation riskiä. (Garip ym. 2007.) Yleisanestesiaa taas tulisi pitää näistä viimeisenä vaihtoehtona, koska se lisää komplikaatioita vaikuttaessaan potilaan fysiologisiin
toimintoihin ja on huomattavasti kalliimpi paikallispuudutukseen ja sedaatioon verrattuna (Bell &
Kelly 2004, Surendar ym. 2014).
3 MIDATSOLAAMI
3.1 Yleisesti bentsodiatsepiineista
Bentsodiatsepiinit ovat vuosikymmeniä käytettyjä, hyväksi havaittuja lääkkeitä.
Bentsodiatsepiineista ensimmäisenä käyttöön otettiin klooridiatsepoksidi vuonna 1961. (Pelkonen ym. 2014.) Midatsolaami syntetisoitiin ensi kerran vuonna 1976 (Parsa 2011).
Bentsodiatsepiinit jaotellaan eliminaation puoliintumisajan (T1/2) perusteella pitkä-, keskipitkä- ja lyhytvaikutteisiin lääkkeisiin, näistä esimerkit taulukossa 2. (Koulu & Mervaala 2013, Pelkonen ym. 2014). Taulukossa 2 esimerkit pitkä-, keskipitkä- ja lyhytvaikutteisista bentsodiatsepiineistä ja niiden tärkeimmistä ominaisuuksista. Eri bentsodiatsepiinit eroavat toisistaan myös
voimakkuudessa, jolla ne sitoutuvat reseptoriinsa, mutta eroja ei voi tällä perusteella osoittaa selkeästi niiden tehon ja laadullisten ominaisuuksien kannalta. Niitä ei siis jaotella
reseptoriaffiniteetin perusteella. (Pelkonen ym. 2014.)
Taulukko 2. Esimerkit pitkä-, keskipitkä- ja lyhytvaikutteisista bentsodiatsepiineistä. T½ = puoliintumisaika, Tmax = huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluva aika annostelun jälkeen.
Muokattu lähteestä Pelkonen ym. (2014).
Bentsodiatsepiini T½ (t) Tmax (min) Metabolia
Pitkävaikutteiset Diatsepaami 7-28 20-90 P450
Alpratsolaami 12-15 60-120 P450
Keskipitkävaikutteiset Loratsepaami 8-24 60-120 Glukuronidaatio
Tematsepaami 5-20 30-60 Glukuronidaatio
Lyhytvaikutteiset Midatsolaami 1-3 20-45 P450 (CYP3A)
Triatsolaami 2-5 50-120 P450 (CYP3A)
Bentsodiatsepiinien farmakologiset vaikutukset kohdistuvat pääasiassa keskushermostoon.
Tavoiteltuja kliinisiä keskushermostovaikutuksia ovat anksiolyyttinen (ahdistusta lievittävä),
sedatiivinen (rauhoittava), hypnoottinen (unettava), antikonvulsiivinen (kouristuksia estävä) ja lihaksia relaksoiva vaikutus (Parsa 2011, Koulu & Mervaala 2013). Bentsodiatsepiinien vaikutus autonomisen hermoston toimintaan on vähäinen, ja vain suuret annokset vaikuttavat verenkierto- ja hengityselimistöä lamaavasti (Koulu & Mervaala 2013). Farmakologisten vaikutustensa
moninaisuuden vuoksi bentsodiatsepiineja voidaan käyttää muun muassa anksiolyytteinä (erityisesti akuutissa tuskaisuudessa), unilääkkeinä, anestesiassa tai epilepsialääkkeinä. Käyttötarkoitus riippuu käytetystä molekyylistä ja annoksen suuruudesta (Koulu & Mervaala 2013).
3.2 Vaikutusmekanismi
Kaikkien bentsodiatsepiinien, midatsolaami mukaan lukien, vaikutusmekanismi on samanlainen.
Bentsodiatsepiinit vaikuttavat aivojen inhibitorista GABAergistä järjestelmää stimuloivasti eli ne tehostavat inhibitorisen GABA-välittäjäaineen (gamma-aminovoihappo) vaikutuksia (Koulu ja Mervaala 2103, Pelkonen ym. 2014). GABA voi siis keskushermostossa toimia joko tiettyjä hermosignaaleja hidastavana tai näitä signaaleja pysäyttävänä tekijänä (Parsa 2011).
Bentsodiatsepiinit vaikuttavat sitoutumalla GABA-reseptoreihin, joista GABAA-reseptori on oleellisin (Koulu & Mervaala 2013). Bentsodiatsepiineilla on oma spesifinen sitoutumiskohtansa GABAA-kloridikanavareseptoriin, ja ne toimivat kyseisen reseptorin allosteerisena säätelijänä: kun bentsodiatsepiini sitoutuu reseptoriin, reseptorin konformaatio muuttuu, GABA:n vaikutus tehostuu, kloridi-ioneja virtaa hermosoluun ja solu hyperpolarisoituu. Lopulta aktiopotentiaalin syntyminen kohdesolussa estyy ja sen aktiivisuus vähenee (Koulu & Mervaala 2013, Pelkonen ym. 2014).
Kuva 2. Bentsodiatsepiinien vaikutus reseptoritasolla. Lähde:
http://www.stepwards.com/?page_id=5251
3.3 Farmakologia
Midatsolaamin bentsodiatsepiineille tyypilliset sedatiiviset sekä muistiin vaikuttavat ominaisuudet ovat olleet jo pitkään tiedossa ja yleisesti hyväksyttyjä, mutta lääkkeen analgeettisesta eli kipua lievittävästä tehosta tutkijat eivät ole yksimielisiä. Midatsolaamin arvellaan vaikuttavan
keskushermoston kipuratoihin ja nosiseptioon (kivun havaitsemiseen) ja tätä kautta sillä olevan myös analgeettista vaikutusta (Ong ym. 2004). Kuitenkaan esimerkiksi Parsan (2011) selvityksen mukaan midatsolaamilla ei ole analgeettista vaikutusta, vaan sen nosiseptiota hillitsevän
vaikutuksen vain voi helposti sekoittaa analgesiaan. Esimerkiksi midatsolaamin aiheuttama keskushermoston yleinen aktiivisuuden väheneminen voi olla yksi syy siihen, että tällainen
”virheellinen” analgeettinen vaikutus on havaittavissa (Surendar ym. 2014).
Niin kuin muillakin bentsodiatsepiineilla, myös midatsolaamilla on hoitoannoksina vain vähäisiä vaikutuksia terveiden potilaiden kehon tärkeisiin elintoimintoihin, kuten verenkierto- ja
hengityselimistöön (Göktay ym. 2004, Jerjes ym. 2009). Midatsolaami voi kuitenkin aiheuttaa lieviä muutoksia systoliseen verenpaineeseen, sillä se voi vähentää valtimoverenpainetta, sydämen minuuttitilavuutta ja verisuonten perifeeristä vastusta sekä nostaa sydämen sykettä (Göktay ym.
2011).
3.4 Farmakokinetiikka
Midatsolaami on lyhytvaikutteinen imidatsobentsodiatsepiineihin kuuluva 1,4-bentsodiatsepiini- johdos (Ong ym. 2004, Koulu & Mervaala 2013), jonka eliminaation puoliintumisaika on noin kaksi tuntia (Bell 2004, Parsa 2011, Koulu & Mervaala 2013,). Midatsolaami imeytyy hyvin, mutta suun kautta otettuna sen biologinen hyötyosuus on vain noin 50 % (Thummel ym. 1996). Aikuisilla intraoraalisesti annetun midatsolaamin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 75 %
(Pharmaca Fennica).
Saatavilla olevista bentsodiatsepiinijohdoksista midatsolaami on ainoa, joka on vesiliukoinen. Se on myös rasvaliukoinen, mikä vaaditaan veri-aivoesteen läpäisyyn eli lääkkeen kulkeutumiseen
keskushermostoon, vaikutuspaikkaansa (Parsa 2011). Seerumissa 96-98 % midatsolaamista on sitoutuneena plasman proteiineihin, suurimmaksi osaksi albumiiniin (Parsa 2011, Pharmaca Fennica).
Midatsolaami metaboloituu lähes kokonaan maksan mikrosomaalisten CYP3A-entsyymiperheen entsyymien toimesta (Thummel ym. 1996). Suurimmaksi osaksi se metaboloituu CYP3A4:n välityksellä (Pharmaca Fennica). Laskimonsisäisesti annetusta midatsolaamista suurin osa metaboloituu maksassa hydroksyloitumalla midatsolaamin päämetaboliitiksi, 1’-
hydroksimidatsolaamiksi. Myös muita metaboliitteja syntyy, mutta huomattavasti pienempiä määriä. (Thummel ym. 1996.)
Pääasiassa midatsolaamin metaboliittien farmakologinen aktiivisuus on vähäistä (Bell & Kelly 2004). Björkmanin ym. (1997) sekä Pharmaca Fennican mukaan kuitenkin päämetaboliitti toimii lähes yhtä tehokkaana keskushermoston toiminnan vaimentajana kuin midatsolaami. Tämän merkitys on kuitenkin vähäinen, noin 10 %, laskimoon annetun midatsolaamin vaikutukseen
suhteutettuna (Pharmaca Fennica). Metaboloituminen tapahtuu nopeasti, ja annetusta midatsolaamin annoksesta lopulta noin 70 % erittyy virtsaan 1’-hydroksimidatsolaamin glukuronidikonjugaatteina (Thummel ym. 1996). Midatsolaamin puhdistuma, joka kuvaa lääkkeen poistumista verenkierrosta, on nopea, noin 250–500 ml/min (Parsa 2011).
Parsan (2011) mukaan aiemmissa raskaana oleville naisille tehdyissä tutkimuksissa on selvitetty midatsolaamin olevan riski sikiölle, koska se läpäisee istukan ja pääsee sikiön verenkiertoon. Tästä syystä midatsolaamia ei pidä käyttää kuin erikoistapauksissa odottavilla äideillä. Lääkettä myös erittyy pieniä määriä äidinmaitoon imettävillä äideillä (Pharmaca Fennica).
3.5 Haittavaikutukset
Midatsolaamia käytettäessä voi esiintyä muutamia sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua, huimausta ja uneliaisuutta. Vakavia sivuvaikutuksia ovat hidastunut pinnallinen hengitys, brady- tai takykardia, mielialamuutokset, pyörtyminen sekä lihasvapina (Parsa 2011).
Jopa sydämenpysähdys on mahdollinen, kun midatsolaamia annetaan laskimonsisäisesti (Koulu ja Mervaala 2013). Midatsolaami voi aiheuttaa myös allergisen reaktion, joka ilmenee ihottumana, kutinana, huimauksena ja mahdollisesti hengitysvaikeutena (Parsa 2011).
Erityistä varovaisuutta midatsolaamin käytössä on noudatettava iäkkäillä potilailla, maksan tai munuaisten tai sydämen vajaatoimintaa sairastavilla, muuten kroonisesti sairailla ja
heikkokuntoisilla sekä lapsipotilaiden kohdalla (Pharmaca Fennica). Parsan (2011) mukaan midatsolaamia ei tulisi iäkkäillä potilailla käyttää ollenkaan, koska sivuvaikutusten riski on niin
suuri. Mikäli midatsolaamia näillä potilasryhmillä käytetään, tulee käyttää tavallista pienempiä annoksia ja tarkkailla jatkuvasti vitaalitoimintoja (Pharmaca Fennica).
3.6 Lääkeaineinteraktiot
Koska midatsolaami metaboloituu maksan CYP3A-entsyymiperheen entsyymien, lähinnä
CYP3A4:n, katalysoimana, on sillä interaktioita lukuisten lääkeaineiden ja muiden aineiden kanssa (Koulu & Mervaala 2013, Pharmaca Fennica, Thummel ym. 1996). CYP3A4:n estäjät voivat lisätä midatsolaamin plasmapitoisuuksia ja siten myös midatsolaamin vaikutusta. CYP3A4:n induktorit puolestaan päinvastoin voivat vähentää midatsolaamin plasmapitoisuutta ja siten sen vaikutusta.
Parenteraaliseen annosteluun verrattuna edellä mainitut farmakokineettiset yhteisvaikutukset ovat voimakkaammat suun kautta midatsolaamia annosteltaessa, koska CYP3A4-entsyymiä esiintyy myös ylemmässä ruuansulatuskanavassa. (Pharmaca Fennica).
Lääkkeitä, jotka toimivat CYP3A4:n estäjinä ja joilla on todettu vaikutusta midatsolaamin
pitoisuuteen, ovat esimerkiksi atsolisienilääkkeet, makrolidiantibiootit, kalsiumkanavan salpaajat ja HIV-proteaasinestäjät. Vastaavasti CYP3A4:n induktoreita ovat esimerkiksi rifampisiini ja
epilepsialääkkeet karbamatsepiini ja fenytoiini. Ei ole tiedossa, että midatsolaami muuttaisi muiden lääkkeiden farmakokinetiikkaa. (Pharmaca Fennica.)
Farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia midatsolaamilla on muiden sedatiivien ja keskushermostoa lamaavien lääkkeiden kanssa. Näitä ovat esimerkiksi opiaattijohdannaiset, psykoosilääkkeet, muut anksiolyytteinä tai hypnootteina käytettävät bentsodiatsepiinit, barbituraatit, propofoli, ketamiini, sedatiiviset masennuslääkkeet, ensimmäisen polven H1-reseptoria salpaavat antihistamiinit sekä keskushermostoon vaikuttavat verenpainetta alentavat lääkkeet. Myös alkoholi on lääkkeettömistä aineista syytä muistaa yhteisvaikutuksen vuoksi. Edellä mainittujen lääkkeiden samanaikainen käyttö midatsolaamin kanssa voimistaa sedatiivista vaikutusta ja voi aiheuttaa hengityslaman.
(Pharmaca Fennica.)
3.7 Paradoksaalinen reaktio
Bentsodiatsepiinit voivat joskus aiheuttaa lääkkeen annon jälkeen päinvastaisen reaktion, kuin mitä niiden farmakologiset vaikutukset antaisivat olettaa. Tätä ilmiötä kutsutaan paradoksaaliseksi reaktioksi (McKenzie & Rosenberg 2010). Tällöin bentsodiatsepiinit eivät rauhoita potilasta, vaan
potilaalla voi esiintyä muun muassa itsekontrollin heikkenemistä, holtitonta liikehdintää,
levottomuutta, kiihtyneisyyttä, ahdistuneisuutta ja jopa vihamielisyyttä sekä aggressiivista käytöstä (McKenzie & Rosenberg 2010, Parsa 2011, Pharmaca Fennica). Näihin liittyen esiintyy
verenpaineen nousua, takykardiaa ja takypneaa ilman happisaturaation laskua (Jackson ym. 2015).
Paradoksaalisen reaktion bentsodiatsepiinien annon jälkeen saa keskimäärin noin yksi sadasta henkilöstä (McKenzie & Rosenberg, 2010). Paradoksaalisia reaktioita on raportoitu erityisesti lapsilla ja iäkkäillä potilailla sekä aikuisilla, joilla on taustalla alkoholiriippuvuus (Jackson ym.
2015, Pharmaca Fennica).
McKenzien ja Rosenbergin (2010) artikkelissa oli esimerkkinä tapaus, jossa 18-vuotias
viisaudenhampaiden poistoon tullut nuori nainen sai paradoksaalisen reaktion midatsolaamista.
Potilaalle annettiin lisäannos midatsolaamia, joka ei kuitenkaan auttanut. Potilas rauhoittui, kun hänelle annettiin suonensisäisesti bentsodiatsepiiniantagonistia flumatseniilia. Paradoksaalisen reaktion hoitokeinoina voidaan käyttää lisäannosta bentsodiatsepiinia, flumatseniilia tai
antipsykoottina käytettyä haloperidolia. (McKenzie & Rosenberg 2010).
Parsan (2011) tutkimuksessa 1549 potilaalle annettiin midatsolaamia suun kautta ennen kirurgista hammastoimenpidettä. Potilaista 47:lle (eli 3 %:lle) jouduttiin antamaan suonensisäisesti
flumatseniilia, koska heillä ilmeni paradoksaaliseen reaktioon sopivia oireita. Oireiksi
tutkimuksessa oli mainittu levottomuus, kiihtyneisyys, ahdistuneisuus ja aggressiivinen käytös, joka ilmeni lyömisenä ja potkimisena. Flumatseniilin anto aloitettiin suonensisäisesti annoksella 0.2 mg, ja sitä jatkettiin 1 minuutin välein lisäannoksella 0.1 mg mikäli haluttua vastetta ei saavutettu, aina maksimiannokseen 1 mg saakka. Tämä riitti kaikille potilaille paradoksaalisen reaktion
päihittämiseksi. (Parsa 2011).
Syytä joillekin ihmisille ilmaantuvalle paradoksaaliselle reaktiolle ei tiedetä varmuudella. Sen epäillään liittyvän mm. kortikaalisen rajoituksen häviämiseen, serotoniinin neurotransmission vähenemiseen ja annettuun annokseen. (McKenzie & Rosenberg 2010). Lisäksi arvellaan, että bentsodiatsepiini-GABA-kloridireseptorista on olemassa yksilöllisiä variaatioita, jotka voivat altistaa paradoksaaliselle reaktiolle. Todennäköisesti etiologia on monitekijäinen. (Jackson ym.
2015.) Eniten paradoksaalisia reaktioita näyttävät aiheuttavan lyhytvaikutteiset voimakkaat bentsodiatsepiinit annettuna suurena annoksena (McKenzie & Rosenberg 2010).
4 MIDATSOLAAMI VIISAUDENHAMMASKIRURGIASSA
4.1 Esilääkitys
Esilääkityksellä tarkoitetaan ennen toimenpidettä tai varsinaista anestesiaa annettavaa lääkitystä, jonka tarkoituksena on rauhoittaa potilasta ja vähentää potilaan kokemaa kipua, pelkoa ja jännitystä toimenpiteeseen liittyen (Lim ym. 2018, Rosenberg ym. 2014). Ahdistuksesta johtuva potilaan liikehdintä ja yhteistyökyvyttömyys voivat hankaloittaa toimenpiteen suorittamista ja tätä esilääkityksellä pyritään helpottamaan (Lim ym. 2018). Potilaan tietoisuutta ja tajunnantasoa pyritään alentamaan eli puhutaan sedatiivisesta vaikutuksesta (Parsa 2011). Sedaation syvyyttä säätelemällä voidaan vaikuttaa esimerkiksi siihen, kuinka potilas pystyy toimenpiteen aikana reagoimaan puhutteluun (Surendar ym. 2014). Lievässä sedaatiossa potilas pystyy normaalisti noudattamaan suullisesti annettuja ohjeita (Studer ym. 2012). Esilääkityksen tarve harkitaan aina potilaskohtaisesti. Arvioon vaikuttavat potilaan yksilölliset ominaisuudet, toimenpiteen luonne sekä käytettävä anestesiamuoto. (Rosenberg ym. 2014.)
Esilääkitys voidaan annostella suonensisäisesti, injisoituna lihakseen, peroraalisesti eli suun kautta liuoksena tai tablettina, nenän tai suun limakalvoille annosteltuna (Conway ym. 2016, Jerjes ym.
2005). Yleisimmin esilääkkeenä käytettävä lääkeaineryhmä on bentsodiatsepiinit (Rosenberg ym.
2014, Studer ym. 2012). Muita käytettyjä lääkeaineryhmiä ovat opioidit, antikolinergit,
antihistamiinit sekä mahahapon erityksen estäjät. Opioideihin verrattuna bentsodiatsepiineilla on useita etuja käytettäessä niitä esilääkkeenä. Bentsodiatsepiineilla suun kautta annostelu on
mahdollista eivätkä ne opioidien tapaan yleensä aiheuta pahoinvointia ja oksentelua. Potilaan ikä, paino, yleistila, keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden käyttö, aiemmat anestesiat ja
mahdolliset niihin liittyneet ongelmat sekä toimenpidetyyppi otetaan huomioon valittaessa sopivaa esilääkitystä ja tarvittavaa annosta. (Rosenberg ym. 2014.)
4.1.1 Midatsolaami esilääkkeenä
Muihin bentsodiatsepiineihin verrattuna midatsolaamin lyhytkestoista vaikutusta voidaan pitää midatsolaamin etuna (Studer ym. 2012). Lisäksi vähäinen vaikutus hengityselimistöön,
anterogradisen amnesian tuottaminen sekä vähäinen verisuonten ärsytys ovat bentsodiatsepiineista midatsolaamille tyypillisiä hyödyllisiä ominaisuuksia. Midatsolaami ei myöskään merkittävästi
pitkitä toipumista toimenpiteestä. (Jerjes ym. 2005.) Muutoin tavoitellut kliiniset vaikutukset ovat samat kuin muillakin bentsodiatsepiineilla: midatsolaami toimii anksiolyyttinä, sedatiivina, antikonvulsiivina sekä relaksoi lihaksia (Parsa 2011). Myös kiistelty mahdollinen analgeettinen vaikutus lukeutuu midatsolaamin eduksi: vaikka se perustuisikin vain nosiseptioon ja
keskushermoston yleiseen lamaantumiseen, on siitä potilaalle joka tapauksessa hyötyä, kun
esimerkiksi paikallispuudutus tuntuu esilääkityksen jälkeen vähemmän kivuliaalta (Ong ym. 2004, Parsa 2011, Studer ym. 2012, Surendar ym. 2014).
Midatsolaamia käytetäänkin esilääkkeenä monella eri lääketieteen alalla, esimerkiksi
gastroenterologian, gynekologian, kardiologian, keuhkosairauksien ja silmätautien alalla sekä radiologisissa toimenpiteissä hammaslääketieteen lisäksi (Conway ym. 2016). Lyhyen
vaikutusaikansa vuoksi midatsolaamia käytetäänkin näillä aloilla lyhyissä, yleensä epämiellyttäviksi koetuissa toimenpiteissä, joiden jälkeen potilaiden on tarkoituksena saman päivän aikana kotiutua.
(Lim ym. 2018.) Esimerkkejä toimenpiteistä, joissa midatsolaamia on käytetty esilääkityksenä, ovat esimerkiksi bronkoskopia, gastrointestinaaliset endoskopiat ja kaihikirurgia (Jin ym. 2017,
Szczeklik ym. 2002, Chen ym. 2015). Viisaudenhampaan kirurginen poisto on myöskin päiväkirurginen toimenpide, jonka jälkeen potilas pyritään kotiuttamaan nopeasti (Studer ym.
2012).
4.1.2 Annokseen vaikuttavat tekijät
Bell’n ja Kelly’n (2004) tutkimuksessa selvitettiin, vaikuttaako potilaan kokema ahdistuksen taso sedaatioon tarvittavan midatsolaamin määrään. Midatsolaami annosteltiin tutkimuksessa
laskimonsisäisesti 60 potilaalle, 1 tai 2 mg yhden minuutin välein, kunnes sedaatio saavutettiin.
Sedaatio katsottiin riittäväksi, kun kaksi kolmesta seuraavasta kriteeristä täyttyivät: motorinen koordinaatio heikentyi, puhe muuttui epäselväksi tai vaihtoehtoisesti potilas päästi
asiaankuulumattomia ääntelyjä, tai silmien yläluomet alkoivat roikkua. Tutkimuksessa kävi ilmi, ettei ennalta määritettyyn sedaation tasoon tarvittavaa midatsolaamin annosta voinut ennustaa millään tutkimuksessa käytetyllä mitattavalla tekijällä. Näitä olivat preoperatiivisen ahdistuksen taso, syketaso, painoindeksi, verenpaine ja saavutettu amnesia. (Bell & Kelly 2004.) Shin’n ym.
(2017) tutkimuksessa taas todettiin, että käytettäessä suonensisäisesti midatsolaamia sedatiivisessa tarkoituksessa viisaudenhampaan poiston yhteydessä, lisäsivät potilaan nuori ikä ja
hammashoitopelko tarvittavien ylimääräisten midatsolaamin annosten määrää haluttaessa ylläpitää tietty sedaation taso.
Bell ja Kelly (2004) selvittivät lisäksi, onko toimenpiteeseen käytettävällä ajalla, tekniikalla tai midatsolaamin annoksella vaikutusta anterogradisen amnesian tasoon. Tutkimuksen ainoa muuttuja, jolla oli vaikutusta saavutettuun amnesian tasoon, oli toimenpiteeseen käytetty aika. Mikäli
toimenpideaika ylitti 25 minuuttia sedaation saavuttamisesta, potilaiden muistikuvat toimenpiteestä alkoivat olla selkeämpiä. Tutkimuksen tuloksena todettiin siis, ettei midatsolaamin annosta
sedaation saavuttamiseksi voitu etukäteen ennustaa ja mikäli toimenpideaika ylittää 25 minuuttia, on tarpeellista antaa lisälääkitystä amnestisen vaikutuksen ylläpitämiseksi. (Bell & Kelly 2004).
Parsan (2011) tutkimuksessa midatsolaamia annettiin peroraalisesti 1549 potilaalle, joista suurimmalle osalle (89 %) tehtiin joko hammasimplantteihin liittyvä toimenpide tai alaleuan viisaudenhampaan kirurginen poisto. Potilaille ennalta määrätty midatsolaamin annos pohjautui ikään ja painoon. Tutkimuksen päätteeksi tarkkojen annosten perusteella, joilla kukin potilas oli riittävän sedaation saavuttanut, oli tehty suositus, jonka perusteella oraalisen midatsolaamin annos tulisi määrätä. Kaikilla yli 18-vuotiailla annostus nousi painon mukaan, 18–55-vuotiaiden ryhmässä lineaarisesti: 50 kg painavilla henkilöillä suositeltu annos on 10 mg ja 90 kg painavilla henkilöillä 18 mg.
Studer’n ym. (2012) tutkimuksessa midatsolaamilla tavoiteltiin lähinnä anksiolyyttistä vaikutusta.
Tutkimuksen kaikilla kymmenellä potilaalla saavutettiin haluttu anksiolyyttinen vaikutus, kun heille annettiin 7.5 mg midatsolaamia suun kautta. Tarvittavaan midatsolaamin annokseen vaikuttaa siis myös se, millaista vaikutusta tavoitellaan. Mikäli tavoitellaan anksiolyyttistä vaikutusta, pienempi annos lääkettä riittää verrattuna annokseen, jolla sedatiivinen vaikutus saavutetaan (Studer ym.
2012).
4.2 Eri lääkkeenantomuodot
Esilääkitystä annettaessa jokaisella lääkkeenantomuodolla on omat hyvät ja huonot puolensa (Surendar ym. 2014). Farmakokineettisten ominaisuuksien (hyötysuhde, huippupitoisuus, huippupitoisuuteen tarvittava aika) puolesta bentsodiatsepiinit vaikuttavat tehokkaimmin suonensisäisesti annosteltuna. Seuraavaksi tehokkaimmat antomuodot ovat intranasaalinen ja intraoraalinen ja hyötyosuudeltaan vähiten tehokas on peroraalinen annostelu (Gupta ym. 2011, Karl ym. 1993, Veldhorst-Janssen ym. 2009). Midatsolaami voidaan annostella myös rektaalisesti tai injisoituna lihakseen (Kogan ym. 2002), mutta tekemäni tiedonhaun perusteella käytännössä aikuisilla näitä annostelumuotoja ei elektiivisissä toimenpiteissä käytetä, joten kyseisiä antomuotoja en katsauksessani erikseen käsittele. Lääkkeenantomuotoa valittaessa tehokuuden lisäksi muita
huomioon otettavia tekijöitä ovat potilaan yksilölliset ominaisuudet, toimenpiteen kesto sekä noninvasiivisuus (Rosenberg ym. 2014, Veldhorst-Janssen ym. 2009).
4.2.1 Lääkkeenanto laskimoon
Laskimonsisäisen lääkkeenannon etuja ovat korkea absoluuttinen hyötysuhde, nopeasti saavutettava huippupitoisuus eli nopea vaikutusaika, mahdollisuus titrata lääkkeen määrää annostelun yhteydessä sekä mahdollisuus antaa lääkettä kombinaationa muiden lääkkeiden kanssa (Jerjes ym. 2005,
Veldhorst-Janssen ym. 2009). Haittapuolena on antomuodon invasiivisuus, jolloin esilääkityksen ollessa kyseessä se ei pääse vaikuttamaan potilasta rauhoittavasti ennen ensimmäistä invasiivista toimenpidettä eli suoniyhteyden avaamista (Conway ym. 2016). Midatsolaamin maksimivaikutus ilmenee noin 3 minuutin kuluttua laskimonsisäisestä annostelusta (Rodrigo & Chow 1995).
Viisaudenhammaskirurgian yhteydessä laskimonsisäisesti annostellusta midatsolaamista on tehty useita tutkimuksia. Näin toteutettu sedaatio auttaa potilaita sietämään epämukavaa toimenpidettä paremmin ja helpottaa kirurgin työtä potilaan pysyessä rauhallisena (Shin ym. 2017, Zacharias ym.
1994). Sedatiivinen, anksiolyyttinen sekä amnestinen vaikutus todennettiin useissa tutkimuksissa (Bell & Kelly 2004, Shin ym. 2017, Garip ym. 2006), joskin Bell’n ja Kelly’n (2004) mukaan saavutettu sedaatio ja amnesia eivät aina välttämättä vähennä potilaan kokemaa ahdistusta operaatiota kohtaan. Midatsolaami ei merkittävästi pidennä potilaiden toipumisaikaa (Jerjes ym.
2005) ja Ettinger’n ym. (2015) mukaan laskimonsisäisesti annostellun midatsolaamin annoksellakaan ei ollut vaikutusta siihen, kuinka nopeasti potilaat pääsivät kotiutumaan
viisaudenhampaiden poiston jälkeen. Tutkimuksessa potilaat saivat midatsolaamia keskimäärin 4.1 mg toimenpiteen aikana (vaihteluväli 0.5-10.0 mg) (Ettinger ym. 2015).
Ong:n ym. (2004) tutkimuksessa selvitettiin laskimonsisäisesti annetun midatsolaamin vaikutusta potilaiden kokemaan kipuun viisaudenhampaan leikkauksellisen poiston yhteydessä. 125 potilasta osallistui tutkimukseen, heistä 64 sai laskimonsisäisesti midatsolaamia yksittäisen annoksen
(keskimäärin 5.9 mg tai 0.09 mg/kg) ja loput 61 potilasta toimivat kontrolliryhmänä. Midatsolaamin todettiin tutkimuksessa vähentävän postoperatiivista kipua: midatsolaamia saaneet potilaat
tarvitsivat ensimmäisen postoperatiivisen kipulääkkeen myöhemmin (37 minuuttia) ja ylipäätään postoperatiivinen kipulääkityksen tarve oli vähäisempi kontrolliryhmään verrattuna. (Ong ym.
2004.)
Midatsolaamin annostelu laskimonsisäisesti voidaan sedatiivisessa tarkoituksessa toteuttaa joko toimenpiteen suorittavan lääkärin tai vaihtoehtoisesti potilaan kontrolloimana alkuannoksen jälkeen (Bell & Kelly 2004, Garip ym. 2006). Laskimonsisäisellä midatsolaamilla toteutettu
potilaskontrolloitu sedaatio vaikuttaisi tutkimusten perusteella olevan tehokasta ja turvallista (Garip ym. 2006, Rodrigo & Chow 1995, Zacharias ym. 1994). Verrattaessa jatkuvaa midatsolaami-
infuusiota potilaskontrolloituun infuusioon, eivät potilaat tai toimenpiteen suorittanut kirurgi arvioineet kumpaakaan tapaa toista paremmaksi eikä myöskään sivu- tai haittavaikutuksissa ilmennyt eroja (Zacharias ym. 1994). Potilaskontrolloidussa sedaatiossa turvallisuuden vuoksi lääkeannosten antoväliä rajoitetaan (Zacharias ym. 1994, Rodrigo & Chow 1995). Rodrigon ja Chow’n (1995) tutkimuksessa 1 minuutin antovälillä potilaiden todettiin saavuttavan
subjektiivisesti arvioiden riittävä sedaatio huomattavasti, eli 4.8 minuuttia, nopeammin kuin 3 minuutin antovälillä. Molemmilla tekniikoilla alaviisaudenhampaiden kirurginen poisto sujui hyvin ja vitaalitoiminnot pysyivät stabiileina (Rodrigo & Chow 1995). Garip’n ym. (2006) tutkimuksessa verrattiin pelkkää midatsolaamia sekä midatsolaamia ja remifentanyyliä saaneiden potilaiden tyytyväisyyttä ja yhteistyökykyisyyttä sekä kliinistä tehokkuutta toisiinsa. Midatsolaamia saaneet 20 potilasta saivat aloitusannokseksi 1 mg midatsolaamia ja tämän jälkeen pystyivät itse
kontrolloimaan lisäannosten (0.03mg/kg) määrää. Annosten välillä oli vähintään 5 minuutin tauko.
Kahdestakymmenestä midatsolaamia saaneesta potilaasta 19 kuvasi olevansa erinomaisen tyytyväisiä ja yksi hyvin tyytyväinen lääkkeen vaikutukseen sekä heti operaation jälkeen, että vuorokauden kuluttua operaatiosta. (Garip ym. 2006).
4.2.2 Peroraalinen lääkkeenanto
Peroraalisesti lääke voidaan annostella joko tablettina tai liuoksena, joka niellään (Lim ym. 2018).
Peroraalisen lääkkeenannon hyötyjä ovat sen helppo annostelu ja toteutettavuus, noninvasiivisuus sekä kustannustehokkuus. Komplikaatioita ja sivuvaikutuksia ilmenee vähän verrattuna
suonensisäiseen annosteluun. (Jerjes 2005, Parsa 2011.) Huonoja puolia ovat lääkkeen hyötysuhteen aleneminen ensikierron sekä suoliston metabolian vuoksi, lääkkeen vaikutuksen alkaminen hitaasti verrattuna parenteraaliseen annosteluun sekä lääkkeen vaikutuksen pitkä kesto (Parsa 2011,
Thummel ym. 1996). Ensikierron ja suoliston metabolian vuoksi lääkettä tarvitsee suurempia määriä ja imeytyminen vaihtelee yksilöittäin, mikä voi johtaa ennalta-arvaamattomiin vaikutuksiin joko lääkkeen liiallisen tai liian vähäisen pitoisuuden vuoksi (Gupta ym. 2011). Midatsolaamin biologinen hyötyosuus suun kautta otettuna on noin 50 % (Thummel ym. 1996).
Viisaudenhammaskirurgian yhteydessä peroraalisesti annosteltu midatsolaami on osoittautunut tehokkaaksi vähentämään potilaiden ahdistuneisuutta aiheuttaen samalla vain vähäisiä määriä komplikaatioita tai sivuvaikutuksia (Parsa 2011, Studer ym. 2012). Se vaikuttaisi olevan myös tehokas keino sedatiivisen vaikutuksen aikaansaamiseen (Parsa 2011). Yleisesti suositeltu annos aikuisille esilääkitystarkoituksessa on 7.5-15 mg (Studer ym. 2012). Parsan (2011) tutkimuksen mukaan peroraalisen midatsolaamin annoksen tulisi määräytyä potilaan iän sekä painon perusteella.
Tällöin midatsolaami täytyisi annostella liuosmuodossa, koska mikäli haluttu annos saataisiin vain osittamalla tabletteja, voisi annos jäädä riittämättömäksi (Studer ym. 2012).
Peroraalisesti annostellun midatsolaamin anksiolyyttinen vaikutus alkoi 30 minuutin kuluessa Studer’n ym (2012) tutkimuksessa, jossa potilaille annettiin 7.5 mg midatsolaamia. Parsan (2011) tutkimuksessa potilaiden toimenpide aloitettiin keskimäärin 45 minuutin kuluttua lääkityksestä, jolloin sedatiivinen vaikutus oli niin subjektiivisesti kuin objektiivisestikin hyvää tasoa. Studer’n ym. (2012) tutkimuksessa tyytyväisiä midatsolaamiin esilääkkeenä oli 77 % potilaista ja Parsan (2011) tutkimuksessa onnistunut sedatiivinen vaikutus raportoitiin 90.2%:lla potilaista.
4.2.3 Intranasaalinen lääkkeenanto
Intranasaalisella lääkkeenannolla on monia etuja verrattuna esimerkiksi oraaliseen lääkkeenantoon.
Nenän limakalvolla on runsaasti verisuonia, jolloin lääke limakalvolle annosteltuna pääsee nopeasti systeemiverenkiertoon ja vaikuttamaan keskushermostoon. (Burstein ym. 1996.) Intranasaalisen lääkkeenannon etuja ovat myös maksan ensikierron metabolian, kuten myös suolenseinämässä ja ruuansulatuskanavan nesteissä tapahtuvan metabolian, ohittaminen (Burstein ym. 1996, Veldhorst- Janssen ym. 2009). Tämä mahdollistaa lääkkeen suuren biologisen hyötyosuuden intranasaalisella annostelulla (Surendar ym. 2014).
Tapa on noninvasiivinen, mikä yhdessä muiden tekijöiden kanssa lisää potilaiden
hoitomyöntyvyyttä (Veldhorst-Janssen ym. 2009). Intranasaalisen lääkkeenannon myötä lääke (midatsolaami) vaikuttaa nopeasti ja sen vaikutus myös hälvenee suhteellisen nopeasti, joten se edesauttaa potilaiden nopeaa toipumista toimenpiteen jälkeen (Surendar ym. 2014). Lapsipotilailla tehdyssä tutkimuksessa, jossa verrattiin intranasaalista, intraoraalista, oraalista ja rektaalista midatsolaamin antomuotoa, intranasaalisesti annettu midatsolaami vaikutti nopeimmin:
maksimaalinen sedaatio saavutettiin 20 minuutissa, kun muilla ryhmillä siihen kului keskimäärin 30 minuuttia (Kogan ym. 2002).
Intranasaaliseen lääkkeenantoon liittyy joitain ongelmakohtia ja haittavaikutuksia. Lääkettä ei saa annostella liian isoja annoksia kerralla, koska limakalvon imeytymiskapasiteetin ylittyessä loput lääkkeestä päätyvät nenänieluun ja potilas päätyy nielemään lääkettä. Tämän vuoksi annostelu on aikuisille haastavampaa kuin lapsille, koska aikuiset luonnollisesti tarvitsevat lääkettä suurempia määriä. (Burstein ym. 1996, Björkman ym. 1997.) Bursteinin ym. (1996) mukaan sopivaksi määräksi midatsolaamin annostelussa nenän limakalvolle on ehdotettu 1ml/1min. Näin pystytään minimoimaan lääkkeen nieleminen kuitenkin säilyttämällä riittävä taso lääkkeen imeytymisessä (Burstein ym. 1996). Muita haittoja intranasaalisessa lääkkeenannossa ovat kitkerä maku, jos lääkettä päätyy nieltäväksi, nenän limakalvojen ärtyminen ja polttelu, kyynelehtiminen, sekä nenän limakalvojen herkempi absorptiokyky, mikä voi johtaa esimerkiksi nuhaan (Burstein ym. 1996, Surendar ym. 2014).
Lääkettä voidaan antaa nenän limakalvolle kahdella tavalla, sprayna tai tippoina (Burstein ym.
1996, Björkman ym. 1997). Bursteinin ym. (1996) tutkimuksessa kuudelle hammaskirurgista toimenpidettä tarvitsevalle naispotilaalle annettiin intranasaalisesti midatsolaamia kerta-annoksena 20 mg tippoina. Tutkimuksessa selvitettiin lääkkeen konsentraatiota veressä ajan suhteen sekä haluttiin todentaa midatsolaamin anksiolyyttinen vaikutus. Midatsolaamin maksimikonsentraatiot, jotka olivat vaihtelevia, saavutettiin keskimäärin 25,8 (18–35) minuutin kuluttua annostelusta.
Anksiolyyttinen vaikutus havaittiin etukäteen toimenpiteestä ahdistuneilla potilailla, mutta koska tutkimuksesta puuttui kontrolliryhmä, koe ei ollut kaksoissokkoutettu ja koehenkilöiden määrä oli niin pieni, ei tuloksia voi juurikaan pitää tieteellisesti merkittävinä, vaikka midatsolaamin ahdistusta lievittävä vaikutus onkin hyvin tunnettu (Burstein ym. 1996).
Björkmanin ym. (1997) tutkimuksessa midatsolaamia annettiin sekä laskimonsisäisesti että
intranasaalisesti neljälletoista kirurgiselle potilaalle. Intranasaalisesti midatsolaamia annettaessa sen imeytymisen todettiin olevan nopeaa ja biologisen hyötyosuuden suurempi (83 %) kuin mitä
aiemmin on kirjallisuudessa ilmoitettu (noin 50 %). Veldhorst-Janssenin tutkimusryhmineen (2009) kokoaman review-artikkelin mukaan intranasaalisesti annostellun midatsolaamin biologiseksi hyötyosuudeksi on keskimäärin tutkimuksissa saatu 60–83 %. Björkmanin ym. (1997) mukaan heidän tutkimuksessaan havaittu korkeampi hyötyosuus täytyisi ottaa huomioon, koska joillain potilailla midatsolaamin anto intranasaalisesti voi johtaa yliannostukseen, jos biologisen hyötyosuuden oletetaan automaattisesti olevan noin puolet annetusta annoksesta. Myös
midatsolaamin päämetaboliitin, 1-hydroksimidatsolaamin muodostumista selvitettiin tutkimuksessa ja havaittiin, ettei sitä muodostunut intranasaalisesti annetun midatsolaamin jälkeen. Midatsolaamin
imeytyminen nenän limakalvolta on siis lähes täydellistä optimaalisissa olosuhteissa (Björkman ym.
1997).
Tiedonhakua suorittaessani kävi hyvin selväksi, että suurimmaksi osaksi intranasaalisen
midatsolaamin käytöstä tehtyjen tutkimusten koehenkilöt ovat olleet lapsipotilaita. Esimerkiksi Surendarin ym. (2014) tutkimuksessa verrattiin intranasaalisesti annettuina midatsolaamin, ketamiinin sekä dexmedetomidiinin ominaisuuksia keskisyvän sedaation aikaansaamisessa 4-14- vuotiailla yhteistyökyvyttömillä hammashoitoa tarvitsevilla lapsilla. Kaikki edellä mainituista lääkkeistä osoittautuivat tehokkaiksi. Midatsolaamilla oli lääkkeistä pienin analgeettinen vaikutus, mutta se sai nopeimmin aikaan sedaation alkamisen, ja midatsolaamia saaneilla lapsilla
toipumisaika toimenpiteen jälkeen oli lyhyin. Lisäksi potilailla, jotka saivat midatsolaamia tai ketamiinia, kaikki tärkeät elintoiminnot pysyivät vakaina sedaation aikana. (Surendar ym. 2014).
Karl’n ym. (1993) tutkimuksessa verrattiin intranasaalisen ja intraoraalisen midatsolaamin käyttöä lapsipotilailla. Antomuodot todettiin yhtä tehokkaiksi, mutta tutkimuksen lapsipotilaat kokivat intranasaalisen annostelun epämiellyttävämpänä. Tämä todettiin yksinkertaisesti siten, että suurempi osa lapsista itki intranasaalisen annostelun jälkeen ja itkuisuus kesti pidempään sublinguaalisen annostelun jälkeisiin reaktioihin verrattuna. (Karl ym. 1993.)
4.2.4 Intraoraalinen lääkkeenanto
Suuonteloa peittää limakalvo, joka jaetaan sijaintinsa mukaan bukkaaliseen eli poskien sisäpintaa verhoavaan, sublinguaaliseen eli kielenaluslimakalvoon, ikenen, suulaen sekä huulien limakalvoon.
Lääkkeet annostellaan intraoraalisesti yleensä joko bukkaalisesti tai sublinguaalisesti, sillä
limakalvo on näissä kohdissa läpäisevämpää muuhun suuonteloon verrattuna. (Zhang ym. 2002.) Monet tekijät vaikuttavat lääkkeen imeytymiseen suun limakalvolta. Lääkkeen ja annostelukohdan fysikokemialliset ominaisuudet, paikallinen pH (tavallisesti 6.2–7.4) ja syljen eritys sekä aika, jonka lääke on kosketuksissa limakalvoon määräävät lääkkeen imeytymisen limakalvolta verenkiertoon.
Intraoraalisesti annosteltuna midatsolaami säilyttää korkean pitoisuutensa, koska syljen lievästi happamassa pH:ssa se on vesiliukoinen. (Karl ym. 1993.) Aikuisilla midatsolaamin absoluuttinen hyötyosuus intraoraalisesti annosteltuna on noin 75 % (Pharmaca Fennica, Buccolam).
Midatsolaami voidaan annostella sublinguaalisesti joko liuoksena tai suuhun liukenevana tablettina eli resoriblettinä, bukkaalisesti midatsolaami annostellaan liuoksena (Jerjes ym. 2005, Karl ym.
1993, Schwagmeier ym. 1998).
Intraoraalisen lääkkeenannon hyödyt ovat pitkälti samoja kuin intranasaalisen. Suun, kuten nenänkin, limakalvoilla on runsaasti verisuonitusta, mikä edistää lääkkeen nopeaa imeytymistä ja pääsyä suoraan systeemiseen verenkiertoon (Karl ym. 1993, Jerjes ym. 2005). Lääke pääsee vaikuttamaan nopeasti, kun ensikierron metabolia näin ohittuu (Jerjes ym. 2005, Zhang ym 2002).
Intraoraalinen lääkkeen annostelu ei myöskään vaadi tavallista lääkeruiskua erikoisempaa teknistä välineistöä (Zhang ym. 2002).
Yleisellä tasolla lääkkeiden annostelua intraoraalisesti rajoittavat suun limakalvon normaalit ominaisuudet: sen epiteelipinta läpäisee vain pieniä määriä lääkeainetta kerrallaan ja myös
limakalvon entsyymit vaikeuttavat lääkkeiden imeytymistä pilkkomalla tehokkaasti niiden peptidejä ja proteiineja. Intraoraalisesti voidaankin siis annostella vain hyvin tehokkaita lääkkeitä. (Zhang ym. 2002.) Käytännön ongelmia voivat olla suun limakalvoa rikkovat tautitilat, kuten aftat tai mukosiitti, sekä lääkeaineen paha maku (Karl ym. 1993, Zhang ym. 2002). Karl’n ym (1993) tutkimuksessa lapsipotilaat saivat midatsolaamia joko intranasaalisesti tai sublinguaalisesti 0.2 mg/kg. Sublinguaalinen annostelu oli hyväksytympää lasten puolesta (vähemmän itkua), vaikkakin erityisesti pienemmät lapset saattoivat sylkeä tai niellä lääkkeen liian aikaisin johtuen pahasta mausta tai ohjeiden ymmärtämättömyydestä. Tavoitteena oli pitää lääkettä suussa 30 sekuntia, mutta midatsolaamin tehoon tätä lyhyempi aika ei tutkimuksessa vaikuttanut. (Karl ym. 1993.) Midatsolaamin intraoraalisesta annostelusta viisaudenhammaskirurgian yhteydessä ei löytynyt kuin yksi varteenotettava tutkimus. Jerjes’n ym. (2005) tutkimuksessa selvitettiin midatsolaamin
vaikutusta viisaudenhampaan kirurgisen poiston aiheuttamaan peri- ja postoperatiiviseen stressiin.
Tähän satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, kontrolloituun tutkimukseen osallistui 38 miespotilasta. 20 potilaalle annettiin esilääkityksenä 7.5 mg midatsolaamia sublinguaalisesti, lopuille plaseboa ja itse toimenpide tehtiin yleisanestesiassa. Potilaiden preoperatiivinen
ahdistuneisuuden tai masentuneisuuden taso ei eronnut ryhmien välillä. Objektiivisina muuttujina käytettiin syljen kortisolipitoisuutta sekä vitaalitoimintoja (syke, verenpaine, hengitystaajuus ja happisaturaatio). Vitaalitoiminnoissa ei ilmennyt merkittäviä eroja kahden ryhmän välillä. Syljen kortisolipitoisuudet olivat midatsolaamia saaneella ryhmällä merkittävästi alemmat esilääkityksen jälkeen ja vielä muutaman tunnin kuluttua toimenpiteestä osastolla. Tosin midatsolaamia saaneista potilaista neljällä midatsolaami ei vaikuttanut kortisolitasoa alentavasti. Tämän ajateltiin olevan annosriippuvainen asia, sillä jokainen potilas sai saman annoksen midatsolaamia riippumatta painosta. Tutkimuksen perusteella pienellä määrällä sublinguaalisesti annosteltua midatsolaamia näyttäisi olevan merkittäviä hyötyjä sen laskiessa potilaiden preoperatiivista kortisolipitoisuutta ja vähentäessä ahdistuneisuutta ja toimenpidettä kohtaan aiheutuvaa stressiä. (Jerjes ym. 2005.)
