NUKLEIINIHAPPO-OSOITUKSELLA TODETTUJEN MYKOPLASMAINFEKTIOIDEN TAUDINKUVA LAPSILLA JA
NUORILLA
Iida Alhainen Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos/ lastentaudit Toukokuu 2021
Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
ALHAINEN, IIDA: Nukleiinihappo-osoituksella todettujen mykoplasmainfektioiden taudinkuva lapsilla ja nuorilla
Opinnäytetutkielma, 28 sivua
Tutkielman ohjaaja: professori Marjo Renko Toukokuu 2021
Asiasanat: Mycoplasma pneumoniae, mykoplasma-PCR-tutkimus, hengitystieinfektio, taudinkuva
Mycoplasma pneumoniaen nukleiinihapon osoitus polymeraasiketjumenetelmällä (PCR) on viimeisen kymmenen vuoden aikana vakiinnuttanut asemaansa mykoplasmainfektioiden diagnostiikassa. Tutkimuksessamme selvitimme, kuinka suurella osuudella aikavälillä 2015‒2018 Kuopion yliopistollisen sairaalan mykoplasma-PCR-testatuista lapsista ja nuorista (0‒22-vuotiaat) testi oli positiivinen ja kuinka nämä potilaat erosivat ominaisuuksiltaan, taudinkuvaltaan ja saamansa hoidon perusteella potilaista, joilla testi oli negatiivinen. PCR-positiivisia potilaita oli 19/198 (9,6 %). Potilaiden mediaani-ikä oli 14,6 vuotta. Vain yhdellä PCR-positiivisella potilaalla oli sekainfektio. PCR-positiivisten potilaiden yleisin infektiodiagnoosi (16/19) ja radiologinen löydös (15/19) oli pneumonia.
Kolmella PCR-positiivisella potilaalla oli ekstrapulmonaalioireina iho- tai limakalvo-oireita.
Kaikki PCR-positiiviset potilaat saivat antibioottihoitoa, vain yksi potilas ei saanut mykoplasmaan tehoavaa antibioottia. Vertasimme PCR-positiivisia potilaita PCR- negatiiviseen kontrolliryhmään (n=38), sekä viruspositiiviseen (n=19) ja virusnegatiiviseen (n=19) kontrolliryhmään. PCR-positiivisilla potilailla esiintyi enemmän kuumetta ja vähemmän nuhaa kuin PCR-negatiivisilla potilailla. PCR-positiivisilla potilailla esiintyi enemmän kuumetta, yskää, hengenahdistusta ja vähemmän nuhaa kuin viruspositiivisilla ja virusnegatiivisilla kontrolliryhmillä. Tulosten pohjalta tulisi muistaa epäillä M.
pneumoniaeta, etenkin hieman vanhemman lapsen tai nuoren hengitystieinfektion aiheuttajana, jos oirekuvassa vallitsevat kuume ja yskä ilman nuhaa. Tutkimuksessamme oli useita rajoitteita, joita olisi voitu vähentää prospektiivisella tutkimusasetelmalla.
School of Medicine Medicine
ALHAINEN, IIDA: Clinical features of Mycoplasma pneumoniae- infections diagnosed by nucleic acid detection in children and young adults
Thesis, 28 pages
Tutor: Marjo Renko, professor May 2021
Keywords: Mycoplasma pneumoniae, mycoplasma-PCR-test, respiratory infection, clinical features
In the last decade detection of nucleic acid in polymerase chain reaction (PCR) has established its position in the diagnostics of Mycoplasma pneumoniae- infections. In this study we collected the data on all children and young adults (0‒22 years of age) tested for mycoplasma by PCR-test in Kuopio university hospital during years 2015‒2018. We then analysed the proportion of patients with a positive test result, and how these patients differed by patient features, clinical features, and treatment from the patients with negative test result.
PCR-test was positive in 19/198 (9,6 %) patients. Patients median age was 14,6 years. Only one PCR-positive patient had mixed infection. Pneumonia was the most prevalent infection diagnose (16/19) and radiological finding (15/19) among PCR-positive patients. Three PCR- positive patients had extrapulmonary symptoms, either skin rash or mucosa symptoms. All PCR-positive patients received antibiotic treatment. Only one patient did not receive an effective antibiotic for M. pneumoniae. We compared PCR-positive patients with PCR- negative patients (n=38), and also with virus positive (n=19) and virus negative (n=19) control groups. PCR-positive patients presented more often with fever and less often with nasal symptoms than PCR-negative patients. PCR-positive patients presented more often with fever, cough, shortness of breath and less often with nasal symptoms than virus positive and virus negative control groups. Our results suggest remembering to suspect M.
pneumoniae, especially in older children, as a causative agent if the clinical features include fever and cough without nasal symptoms. Our study had several limitations which could have been reduced by using a prospective research frame.
1 JOHDANTO ... 5
2 TEOREETTINEN TAUSTA ... 6
2.1 Mycoplasma pneumoniae- infektion taudinkuva yleisesti ... 6
2.2 Mycoplasma pneumoniae- tutkimukset maailmalla ... 6
2.3 Diagnostiset vaihtoehdot ... 7
2.4 Mycoplasma pneumoniaen aiheuttaman hengitystieinfektion taudinkuva ... 7
2.5 Hoitovaihtoehdot ja makrolidiresistenssi ... 12
3 AINEISTO JA MENETELMÄT ... 15
3.1 Tutkimuksen tavoitteet ... 15
3.2 Aineisto ... 16
3.3 Menetelmät ... 16
4 TULOKSET ... 17
4.1 Yleiskatsaus eri ryhmiin ... 17
4.2 Oireet ... 18
4.3 Tutkimuslöydökset ... 19
4.4 Potilaat ja hoito ... 20
4.5 Muut löydökset ... 22
5 POHDINTA ... 23
5.1 Tulosten merkitys ... 23
5.2 Tutkimuksen vahvuudet ... 25
5.3 Tutkimuksen heikkoudet ... 26
5.4 Lopuksi ... 26
LÄHTEET ... 27
1 JOHDANTO
Mykoplasmat ovat pieniä soluseinättömiä bakteereita. Mykoplasmoista tunnetuin ja tutkituin on Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae), joka aiheuttaa hengitystieinfektioita. M. pneumoniaen aiheuttama taudinkuva voi vaihdella lievästä ylähengitystieinfektiosta keuhkokuumeeseen. Infektioon voi myös liittyä oireita muualla kuin hengitysteissä, yleisimmin keskushermostossa tai iholla (Puolakkainen ja Järvinen 2012). Itämisaika on 1‒4 viikkoa. Mykoplasman aiheuttama hengitystieinfektio kestää yleensä 2‒3 viikkoa. Noin 10 %:lla sairastuneista on todettu pitkittyneitä yli kuukauden kestäviä oireita. Mykoplasmainfektiot esiintyvät yleensä 3‒5 vuoden välein epidemioina (Puolakkainen 2019). Euroopassa viimeisimpiä epidemioita ovat olleet 2011/12, 2014/15, 2015/16 vuosien viimeisen neljänneksen ja ensimmäisen neljänneksen välillä. Kyseinen tutkimus kattoi aikavälin tammikuusta 2011 huhtikuuhun 2016 (Beeton ym. 2020).
M. pneumoniaen oireetonta nielukantajuutta on epäilty. Hollantilaisessa tutkimuksessa löydettiin oireetonta nielukantajuutta, jonka yleisyys vaihteli 3 %:sta keväällä 2009 58 %:iin kesällä 2010. Sitä vaihteleeko kantajuus samanlaisissa sykleissä kuin mykoplasman esiintyvyyshuiput 3‒7 vuoden välein ei kuitenkaan voida luotettavasti arvioida.
Tutkimuksessa myös havaittiin, että pienellä osalla kantajuus jatkui jopa neljä kuukautta (Spuesens ym. 2013). Tästä syystä nenänielusta otetun mykoplasma-PCR-tutkimuksen merkitys on osittain epäselvä.
Mykoplasman aiheuttaman keuhkokuumeen taudinkuvasta lapsilla on saatu tutkimuksissa osittain ristiriitaista näyttöä. Mykoplasma-PCR-positiivisilla potilailla on esiintynyt useammin päänsärkyä (Medjo ym. 2014, Kutty ym. 2019, Su ym. 2021), kurkkukipua (Kutty ym. 2019), yskää ja hengityksen vinkumista (Medjo ym. 2014, Su ym. 2021), kuin kontrollipotilailla, joilla on ollut muun taudinaiheuttajan aiheuttama keuhkokuume.
Toisaalta eräässä tutkimuksessa mykoplasmainfektion todennäköisyyttä pienensi, jos potilaalla oli hengityksen vinkumista tai nuhaa (Kutty ym. 2019).
Tutkimuksemme tavoitteena on selvittää mykoplasma-PCR-positiivisten ja -negatiivisten potilaiden taudinkuvaa ja niiden mahdollisia eroavaisuuksia lapsilla ja nuorilla. Oireetonta nielukantajuutta tai avohoidossa hoidettuja potilaita emme kuitenkaan pysty tutkimuksessamme tarkastelemaan, sillä aineistomme potilaat olivat oireiden vuoksi erikoissairaanhoidossa.
2 TEOREETTINEN TAUSTA
2.1 Mycoplasma pneumoniae- infektion taudinkuva yleisesti
M. pneumoniae aiheuttaa etenkin ylähengitystieinfektioita, mutta on myös merkittävä keuhkokuumeen eli pneumonian aiheuttaja lapsilla ja nuorilla aikuisilla. Suuri osa infektioista on vähäoireisia. Yleisimpiä oireita ylähengitystieinfektiossa ovat nuhakuume, yskä, kurkkukipu ja päänsärky. Etenkin yskä on yleinen oire mykoplasmainfektiossa ja se voi pahimmillaan jatkua jopa kuukausia. On arvioitu, että vain 5‒10 % sairastuneista saa pneumonian. Yleensä M. pneumoniaen aiheuttamat pneumoniat ovat lieviä, mutta myös sairaala- tai jopa tehohoitoa vaativia taudinkuvia voi esiintyä. M. pneumoniae ei yleensä aiheuta lohkopneumoniaa, vaan keuhkokuvassa yleinen löydös on atyyppinen pneumonia, eli diffuusit tai läiskittäiset varjostumat useiden keuhkolohkojen alueella. Mykoplasma voi olla myös aiheuttamassa sekainfektiota toisen taudinaiheuttajan kanssa.
Jopa neljänneksellä M. pneumoniae- infektion saaneista taudinkuvaan voi liittyä hengitysteiden ulkopuolisia oireita eli ekstrapulmonaalioireita, yleisimpiä ovat keskushermostoperäiset oireet, kuten aivotulehdus, aseptinen aivokalvotulehdus ja Guillan- Barrén oireyhtymä. Muita hengitysteiden ulkopuolisia oireita ovat ihoreaktiot, jotka voivat vaihdella lievästä ihotumasta Stevens-Johnsonin oireyhtymään. Myös sydämen tautitilat, hematologiset muutokset, maksa- tai munuaistulehdus ja nivel- ja lihaskivut voivat liittyä M.
pneumoniae- infektioon. Hengitysteiden ulkopuolisista oireista suuri osa syntyy immunologisella mekanismilla (Puolakkainen ja Järvinen 2020).
2.2 Mycoplasma pneumoniae- tutkimukset maailmalla
Maailmalla viimeisimmät M. pneumoniae- tutkimuksen pääaiheet ovat M. pneumoniaen diagnosointikeinot ja -vaihtoehdot, sekä makrolidiresistentit M. pneumoniae kannat; niiden esiintyvyys, geneettinen tausta ja vaikutus taudinkuvaan sekä hoitovaihtoehtoihin. Myös M.
pneumoniaen aiheuttama taudinkuva, sekainfektiot ja ekstrapulmonaalioireet ovat tutkimusten kohteita.
2.3 Diagnostiset vaihtoehdot
M. pneumoniaen diagnostiikassa käytetään Suomessa serologisia tutkimuksia ja polymeraasiketjumenetelmää eli PCR-tutkimusta, tutkimuskäytössä on myös viljely.
Serologisessa tutkimuksessa diagnostinen raja on yleensä akuutissa vaiheessa IgM-vasta- aineiden löytyminen tai IgG-vasta-ainemäärän merkitsevä nousu 2‒3 viikon välein otetuissa parinäytteissä. Viimeisen kymmenen vuoden aikana käyttöönotettu PCR-tutkimus perustuu M. pneumoniaen nukleiinihapon osoittamiseen hengitysteistä. Näytemuotona voidaan käyttää yskösnäytettä tai nielutikkunäytettä (Puolakkainen ja Järvinen 2012). Pienen potilasaineiston tutkimus havaitsi, että suunkautta nielusta otettu tikkunäyte oli herkempi osoittamaan M. pneumoniaen kuin nenän kautta otettu tikkunäyte PCR-tutkimuksessa (Kakuya ym. 2017). PCR-tutkimuksissa voidaan tutkia eri kohdegeenejä, esimerkiksi P1- geeni, 16S rDNA, 16S rRNA, ja käyttää eri havainnointitapoja. M. pneumoniaen nukleiinihappoa voi löytyä myös oireettomien kantajien ylähengitysteistä (Meyer Sauteur ym. 2018).
LAMP-tutkimuksessa (loop-mediated isothermal amplification) nukleiinihappoa monistetaan tasaisessa lämpötilassa ja lisääntynyt DNA:n määrä havaitaan näytteen absorbanssin muutoksena. LAMP on yksinkertaisempi ja halvempi tutkimusmenetelmä kuin PCR-tutkimus. LAMP teknologiaa suositellaan Japanissa ensimmäisen linjan diagnostiseksi vaihtoehdoksi M. pneumoniae- infektion havaitsemiseksi (Waites ym. 2017). LAMP menetelmä ei ole Suomessa diagnostisessa käytössä.
Mykoplasmainfektioita Euroopasta ja Israelista kartoittanut tutkimus havaitsi, että mykoplasman testauksen suhteen ei ole kansainvälistä konsensusta. Osassa maista, kuten Irlannissa, mykoplasman testaaminen painottuu vahvasti alle 25-vuotiaisiin potilaisiin.
Eniten mykoplasmatapauksia havaittiin ikäryhmässä alle 14-vuotiaat, mutta viidessä maassa toinen esiintymishuippu oli ikäryhmässä 25‒44-vuotiaat (Beeton ym. 2020).
2.4 Mycoplasma pneumoniaen aiheuttaman hengitystieinfektion taudinkuva
Suomalaisessa Tampereella toteutetussa tutkimuksessa tutkimusasetelma oli vastaava tähän tutkimukseen verrattuna. Tutkimuksessa analysoitiin retrospektiivisesti mykoplasma-PCR-
positiivisia potilaita aikajaksolla 3/2014‒2/2017. Mykoplasma-PCR-positiivisia potilaita ei tässä tutkimuksessa verrattu kontrolliryhmään, eikä aineistoa ollut rajattu vain nuoriin, vaan kaikki testatut potilaat olivat mukana. Mykoplasma-PCR-positiivisten potilaiden osuus testatuista oli 103/1309 (8 %). Potilaiden mediaani-ikä oli 39 vuotta. Yleisimpiä oireita olivat yskä, 99 potilaalla (99 %), kuume ≥ 38 °, 87 potilaalla (85 %), ja hengenahdistus, 85 potilaalla (89 %). Ylähengitystieoireet olivat harvinaisempia, 14/63 (22 %) potilaalla oli riniitti. Akuuttien oireiden suhteen ei ollut merkitystä, oliko potilaalla perussairaus vai oliko hän muuten terve. Kolmella potilaalla raportoitiin Stevens-Johnson- syndrooma, muita ekstrapulmonaalioireita ei raportoitu. Keuhkokuva otettiin lähes kaikilta potilailta (98 %), yleisin löydös oli pneumonia 94/101 (91 %), pleuranestettä esiintyi 9 potilaalla (9 %).
Samanaikaiset taudinaiheuttajat olivat harvinaisia, vain yhdellä potilaalla oli veriviljelylöydös ja kahdeksalla potilaalla oli löydös respiratoristen virusten nukleiinihappotestissä. Kaikki potilaat saivat antibioottihoitoa, lähes kaikilla 102/103 (99
%) antibioottia jouduttiin vaihtamaan kerran tai useammin. Yleisimmin käytetty antibioottiryhmä oli fluorokinolonit 48/103 (47 %). Kuusi potilasta (6 %) ei saanut mykoplasmaan tehoavaa antibioottia (Metsälä ym. 2021).
Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa tutkittiin lasten pneumonian aiheuttajia ja taudinkuvia.
Aineistona oli 2254 alle 18-vuotiasta potilasta, joilla oli radiologisesti vahvistettu pneumonia. Mykoplasma-PCR-positiivisia potilaita löytyi 182 (8 %). Mykoplasma-PCR- positiivisten potilaiden mediaani-ikä oli 7 vuotta. Makrolidiresistenssiä löytyi neljältä prosentilta potilaista. Potilaista 178 (98 %) tutkittiin muita samanaikaisia taudinaiheuttajia, 50 potilaalla (28 %) todettiin yksi tai useampi samanaikainen taudinaiheuttaja. Mykoplasma- PCR-positiivisilla potilailla esiintyi enemmän muun muassa kuumetta, päänsärkyä, kurkkukipua, vilunväristyksiä ja vatsakipua kuin mykoplasma-PCR-negatiivisilla potilailla.
Vinkumista ja nuhaa esiintyi enemmän PCR-negatiivisilla potilailla. M. pneumoniae- infektion suurempaa todennäköisyyttä ennusti selvimmin ikä 10‒17 vuotta. Monimuuttuja- analyysissa M. pneumoniae- infektion todennäköisyyttä lisäsi ikä 10‒17 vuotta, ikä 5‒9 vuotta, hilaarinen lymfadenopatia, rahinat, päänsärky, kurkkukipu, hiljentyneet hengitysäänet, antibioottireseptin saaminen alle viisi päivää ennen hoitoon hakeutumista ja mikä tahansa samanaikainen toinen taudinaiheuttaja. M. pneumoniae- infektion todennäköisyyttä vähensi vinkuminen, nuha, rintakipu ja tehohoidon tarve. Tutkimuksen oiretarkkuutta vähentää samanaikaiset taudinaiheuttajat, joten ei voida varmuudella sanoa mitkä oireet johtuivat juuri mykoplasmasta ja mitkä toisesta taudinaiheuttajasta (Kutty ym.
2019). Tutkimuksen aineiston koko on melko mittava vastaaviin tutkimuksiin verrattuna.
Tuloksista mielenkiintoisimpia tämän tutkimuksen suhteen ovat etenkin mykoplasma-PCR- positiivisten potilaiden osuus testatuista potilaista, samanaikaisten taudinaiheuttajien yleisyys, potilaiden ikä ja oirekuva.
Serbialaistutkimuksessa aineistona oli 166 iältään 1‒15-vuotiasta potilasta, joilla oli radiologisesti vahvistettu pneumonia. Potilailta tutkittiin M. pneumoniaen suhteen sekä mykoplasma-PCR-testi, IgG- ja IgM-vasta-aineiden parinäytteet ja viljely.
Mykoplasmainfektio määritettiin, jos ainakin yhdellä menetelmällä saatiin positiivinen tulos. Potilaista 18 (75 %) oli positiivisia kaikilla menetelmillä, neljä potilasta oli positiivisia vain serologian suhteen ja kaksi potilasta vain mykoplasma-PCR-testin suhteen.
Mykoplasmainfektio todettiin 24 potilaalla (14,5 %). Mykoplasmainfektiota sairastavien lasten iän keskiarvo oli 9,89 vuotta ja 75 % potilaista oli iältään 5‒15-vuotiaita.
Mykoplasmainfektiota sairastavilla potilailla esiintyi enemmän yskää, päänsärkyä ja vinkumista kuin verrokkiryhmän potilailla. Logistisella regressioanayysillä todettiin, että M.
pneumoniaen todennäköisyyttä pneumonian aiheuttajana lisäsi päänsärky, vinkuminen, miessukupuoli ja ikä 5 vuotta tai vanhempi. Tutkimuksen rajoitteina oli pieni aineisto, vakavien taudinkuvien mahdollinen yliedustus ja samanaikaisten muiden taudinaiheuttajien mahdollisuutta ei tutkittu kattavasti (Medjo ym. 2014). Tutkimuksen aineisto vastaa tämän tutkimuksen aineiston kokoa.
Taiwanilaistutkimuksessa, jossa analysoitiin alle 18-vuotiaita potilaita aikavälillä 2010‒
2017, mykoplasma-PCR-positiivisten potilaiden osuus testatuista potilaista oli 20 % (471/2327). Mykoplasmainfektiota sairastavien potilaiden iän keskiarvo oli 6,6 vuotta.
Potilaista 95 %:lla infektiodiagnoosi oli pneumonia. Ekstrapulmonaalioireita esiintyi 82 (17
%) potilaalla. Iho-oireet ja transaminaasiarvojen nousu olivat yleisimpiä oireita, keskushermosto-oireet olivat selvästi harvinaisempia. Samanaikainen virusinfektio oli 7,1
%:lla (24/336) virustestatuista potilaista ja samanaikainen bakteeri-infektio 4,6 %:lla (15/328) bakteeritestatuista potilaista. Muuten taudinkuvan osalta tutkimus keskittyi vertailemaan makrolidiresistenttejä tapauksia makrolidisensitiivisiin tapauksiin.
Tutkimuksessa myös arvioitiin myöhästyneen tehoavan antibioottihoidon vaikutusta taudinkuvaan, ja se yhdistettiin kuumeen jatkumiseen yli seitsemän vuorokauden ajan vaikuttavan hoidon aloituksesta, vakavamman taudinkuvan ja ekstrapulmonaalioireiden suurempaan esiintymiseen (Yang ym. 2019). Tässäkin tutkimuksessa aineiston koko on melko mittava. Tutkimuksessa raportoitiin selkeästi ekstrapulmonaalioireiden esiintyminen.
Myöhästyneen tehoavan antibioottihoidon arviointi on tässä tutkimuksessa mielenkiintoinen näkökulma ja myös sen suhteen saadut tulokset ovat kiinnostavia.
Kiinalaistutkimuksessa verrattiin mykoplasmapneumoniaa sairastavia potilaita taudinkuvan vakavuuden perusteella. Pneumoniaa sairastavista 0‒14-vuotiaista potilaista 221/333 (66,4
%) todettiin M. pneumoniaen aiheuttama pneumonia PCR-menetelmällä. Potilaista 170/333 oli positiivisia IgM-vasta-aineiden perusteella. Sekainfektio todettiin 197 (89,1 %) potilaalla. Vakavampaa taudinkuvaa sairastaneet potilaat (n=33) olivat vanhempia kuin lievempää taudinkuvaa sairastaneet potilaat (n=188), iän mediaani 7 vuotta vs. 4 vuotta.
Vakavaa taudinkuvaa sairastavilla potilailla oli pidempi kuumeen, yskän ja sairaalahoidon kesto kuin lievemmillä tapauksilla. Vakavaa taudinkuvaa sairastavilla oli matalammat lymfosyyttiarvot, mutta korkeammat neutrofiili- ja CRP-arvot kuin lievemmässä taudinkuvassa. M. pneumoniae- infektioissa oli useammin yskää, päänsärkyä ja vinkumista kuin ei-mykoplasma-infektioissa, laboratoriotulosten osalta ryhmien välillä ei ollut eroja (Su ym. 2021). Sekainfektioiden määrä on tutkimuksessa korkea. Herää kysymys onko M.
pneumoniae todella näin yleinen pneumonian aiheuttaja Kiinassa vai onko osa sekainfektiota sairastavista PCR-positiivisista potilaista M. pneumoniaen oireettomia kantajia ja taudinkuva johtuu toisesta samanaikaisesta taudinaiheuttajasta.
Lasten mykoplasmapneumonioiden taudinkuvaa ja radiologisia löydöksiä tutkittiin eteläkorealaistutkimuksessa. Keuhkokuvaa ja kliinisiä piirteitä arvioitiin 393 mykoplasmapneumoniaa sairastavalta potilaalta. Potilaiden mediaani-ikä oli 5 vuotta. Lähes kaikilla potilailla (97 %) oli kuumetta, kuumeen mediaanikesto oli 10 päivää. Happilisää vaatinutta hypoksemiaa esiintyi 23 %:lla potilaista. Takypneaa esiintyi 63 %:lla ja takykardiaa 79 %:lla potilaista. Auskultaatiolöydöksinä raportoitiin ritinöitä 53 %:lla, hiljentyneet hengitysäänet 27 %:lla ja vinkumista 10 %:lla potilaista.
Ekstrapulmonaalioireita esiintyi 30 %:lla potilaista. Maksa-arvojen nousu ja ihottuma olivat yleisimmät oireet, proteinuria ja nivelkivut olivat selvästi harvinaisempia. Radiologiset löydökset jaettiin tutkimuksessa neljään ryhmään, joiden esiintyvyydet olivat: lobaarinen tai segmentaalinen konsolidaatio (37 %), laikukas/hajanainen infiltraatio (15 %), paikallinen retikulonodulaarinen infiltraatio (21 %) ja parahiläärinen peribronkiaalinen infiltraatio (27
%). Useampia löydöksiä samassa kuvassa havaittiin 31 %:lla potilaista. Pleuraalista effuusiota havaittiin 34 %:lla potilaista, useimmin löydös liittyi lobaariseen tai segmentaalisen konsolidaatioon (63 %) tai hajanaiseen infiltraatioon (25 %). Potilaiden oireita ja löydöksiä verrattiin myös radiologisen jaottelun mukaan, löydökset jaettiin
konsolidaatio- ja ei-konsolidaatioryhmiin (muut kuin lobaarinen tai segmentaalinen konsolidaatio- ryhmät). Konsolidaatioryhmässä potilaiden kuume kesti kauemmin, heillä oli useammin hypoksiaa, takypneaa, takykardiaa, hiljentyneet hengitysäänet ja ekstrapulmonaalioireita kuin ei-konsolidaatioryhmän potilailla. Ei-konsolidaatioryhmässä auskultoiden kuului useammin ritinöitä, valkosoluarvo oli korkeampi, CRP-arvo matalampi, antibiootti- ja sairaalahoito kesti lyhyemmän ajan kuin konsolidaatioryhmässä (Cho ym.
2019). Tutkimuksen aineiston koko on melko suuri verrattuna muihin tutkimuksiin.
Aiempiin tutkimuksiin erona tässä tutkimuksessa mykoplasmapotilaita ei verrattu kontrollipotilaisiin, vaan heitä vertailtiin keskenään keuhkokuvalöydöksen perusteella.
Tässä tutkimuksessa potilaiden oireita oli kartoitettu eri tarkkuudella kuin muissa tutkimuksissa, muun muassa hypoksemian, takypnean ja takykardian esiintymistä ei ole muissa tutkimuksissa raportoitu näin kattavasti. Myös auskultaatiolöydökset ja ekstrapulmonaalioireet olivat tarkasti esitetty. Taudinkuvan ennustamisen kannalta keuhkokuvalöydöksen yhteys oirekuvaan näyttäisi olevan olennaista.
Japanilasitutkimuksessa aineistona oli 401 iältään 16‒65-vuotiasta potilasta, joilla oli hengitystieinfektio. Pneumoniatapaukset oli rajattu pois tästä tutkimuksesta.
Mykoplasmainfektio todettiin 55 potilaalla (13,7 %). Mykoplasma-PCR-testi oli positiivinen 46 potilaalla (11,5 %) ja muilla mykoplasmainfektio diagnosoitiin serologian perusteella.
Mykoplasma-PCR-positiivisista potilaista 28 (61 %) todettiin makrolidiresistenssi.
Tutkimuksessa havaittiin, että mykoplasman aiheuttamassa hengitystieinfektiossa taudin alkuvaiheessa oli todennäköisemmin oireina yskää ja kurkkukipua, mutta vähemmän nenäoireita verrattuna muiden taudinaiheuttajien aiheuttamaan hengitystieinfektioon.
Hengitystieinfektion aikana edellä mainittujen oireiden lisäksi myös yskösten tuotos oli mykoplasman aiheuttamassa taudissa yleisempää kuin verrokkiryhmässä. Iän, sukupuolen tai samanaikaissairastavuuden suhteen mykoplasma- ja verrokkipotilaiden välillä ei ollut merkitseviä eroja. Tutkimuksen ajankohta sijoittui M. pneumoniae-epidemian aikaan ja tämä saattaa vääristää tuloksia (Miyashita ym. 2016). Aiemmin esitellyissä tutkimuksissa aineistona on ollut pneumoniapotilaita, mutta tässä tutkimuksessa pneumoniapotilaat on rajattu ulkopuolelle ja on tutkittu vain muita hengitystieinfektioita. Aiemmissa tutkimuksissa aineistona on ollut lapsipotilaat, tässä aineisto koostui nuorista- ja aikuisista. Mykoplasma- PCR-positiivisilla potilailla huomattavalla osalla oli makrolidiresistentti kanta.
Serbialais- ja yhdysvaltalaistutkimuksia verratessa molemmissa päänsärky lisäsi mykoplasmainfektion todennäköisyyttä, mutta vinkumisen suhteen tutkimukset esittävät
päinvastaiset tulokset. Myös vanhempi ikä potilailla oli molemmissa tutkimuksissa mykoplasmainfektion todennäköisyyttä lisäävä tekijä (Medjo ym. 2014,Kutty ym. 2019).
Mykoplasma-PCR-positiivisia potilaita oli serbialaistutkimuksessa 20 (12 %), japanilaistutkimuksessa 11,5 % ja yhdysvaltalaistutkimuksessa 8 % testatuista potilaista.
Sama 8 % osuus oli myös tamperelaistutkimuksessa. Taiwanilaistutkimuksessa mykoplasma-PCR-positiivisten potilaiden osuus oli suurempi, 20 %. Korkein osuus oli kiinalaistutkimuksessa, jossa 66,4 % potilaista oli mykoplasma-PCR-positiivisia. Osuus oli huomattavasti korkeampi kuin muissa tutkimuksissa.
Vuonna 2012 julkaistussa systemaattisessa katsausartikkelissa M. pneumoniaen aiheuttaman pneumonian taudinkuvasta ja diagnostisen tunnistuksen osuvuudesta lapsilla ja nuorilla todettiin, että kliinisten oireiden ja merkkien perusteella ei voida luotettavasti tunnistaa M.
pneumoniae- infektiota. Katsauksessa analysoitiin seitsemän tutkimusta, joiden yhteenlaskettu potilasaineisto oli 1491 potilasta. Kahdessa tutkimuksessa rintakipu yli kaksinkertaisti M. pneumoniae- infektion todennäköisyyden. Vinkumisen puuttuminen oli todennäköisempää M. pneumoniae- infektiossa. Myös krepitaatioiden esiintyminen oli todennäköisempää M. pneumoniae- infektiossa, mutta tämä oli tilastollisen merkitsevyyden suhteen rajatapaus. Analysoitujen tutkimusten laboratoriodiagnostiset käytännöt vaihtelivat ja mykoplasma-PCR-testin tuloksen merkitys ei ollut kaikissa yhtenevä, osassa positiivinen PCR-testi ilman serologista positiivisuutta tulkittiin kantajuudeksi ja osassa mykoplasmainfektioksi (Wang ym. 2012). Analysoitujen tutkimusten määrä oli kokonaisuudessaan vähäinen. Tässä katsauksessa mielenkiintoisia havaintoja olivat mykoplasmainfektiossa vinkumisen puuttumisen todennäköisyys ja samoin kahdessa tutkimuksessa todettu mykoplasmainfektion todennäköisyyden lisääntyminen rintakivun esiintyessä. Tämän katsausartikkelin jälkeen on julkaistu useita aihepiirin tutkimuksia, mutta uudempaa Cochrane-tietokannan systemaattista katsausartikkelia ei ole tehty.
2.5 Hoitovaihtoehdot ja makrolidiresistenssi
M. pneumoniaen soluseinättömän rakenteen vuoksi beetalaktaami-antibiootit eivät tehoa infektion hoidossa. Antibioottihoitona käytetään makrolideja, tetrasykliinejä ja fluorokinoloneja. Lieväoireinen tauti ei vaadi antibioottihoitoa, mutta pneumoniassa
suositellaan lisäämään amoksisilliini-hoitoon lisäksi makrolidi, jos epäillään mykoplasmaa taudinaiheuttajana (Alahengitystieinfektiot- lapset: Käypä hoito -suositus 2015).
M. pneumoniaen makrolidiresistenssiä on tutkittu maailmalla jonkin verran. Etenkin Aasiassa makrolidiresistenssi alkaa olla melko yleistä. Makrolidiresistenssin vaikutuksesta taudinkuvaan ja taudin vakavuuteen on tehty vasta vähän tutkimuksia. Makrolidiresistenssi M. pneumoniaessa taudinaiheuttajana on yhdistetty alle 18-vuotiaita mykoplasma-PCR- positiivisia potilaita analysoineessa tutkimuksessa pidentyneeseen kuumeeseen, pidempään sairaalajaksoon, konsolidaation suurempaan esiintyvyyteen keuhkokuvassa ja kohonneisiin transaminaasiarvoihin. Samassa tutkimuksessa havaittiin, että makrolidisensitiivistä M.
pneumoniae- infektiota sairastavista 4 % (14/360) ei saanut vaikuttavaa antibioottihoitoa, kun taas makrolidiresistenttiä M. pneumoniae- infektiota sairastavista 58 % (64/111) ei saanut vaikuttavaa antibioottihoitoa. Kyseisen tutkimuksen makrolidiresistenssin yleisyys Taiwanissa oli 24 % (Yang ym. 2019).
Suomalainen tutkimus, joka perehtyi Kymenlaakson M. pneumoniae tautitapauksiin elokuun 2017 ja tammikuun 2018 välillä, ei havainnut yleisimpiä makrolidiresistenssiin liitettyjä geenimutaatioita tautitapausten joukossa. Samassa tutkimuksessa kuitenkin havaittiin seulontaryhmässä kolme mykoplasma-PCR-positiivista tapausta, joista yksi oli oireeton kantaja (Kurkela ym. 2019).
Japanilaistutkimuksessa arvioitiin antibioottien tehoja pediatristen mykoplasmapneumonioiden hoidossa. Makrolidisensitiivisissä mykoplasmainfektioissa potilaita hoidettiin atsitromysiinillä tai klaritromysiinillä. Klaritromysiiniryhmässä kaikilla (22/22) potilailla kuume loppui 48 tunnin kuluessa antibiootin aloituksesta, vastaavasti atsitromysiiniryhmässä 88 %:lla (14/16). Klaritromysiiniryhmässä kuume loppui hieman aiemmin, 1,04 päivää antibiootin aloituksesta, verrattuna atsitromysiinillä hoidettuihin potilaisiin, 1,62 päivää antibiootin aloituksesta, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.
Lasten makrolidiresistentin M. pneumoniae- infektion hoidossa 48 tunnin kuluttua antibioottihoidon aloituksesta kuume oli loppunut tetrasykliineihin kuuluvalla minosykliinillä hoidetuista potilaista 87 %:lla (33/38), fluorokinoloneihin kuuluvalla tosuflokasiinilla hoidetuilla 69 %:lla potilaista (43/62), klaritromysiinillä hoidetuilla potilailla 48 %:lla (11/23) ja atsitromysiinillä hoidetuilla 41 %:lla potilaista (11/27). Tässä suhteessa minosykliini oli tehokkain, myös verrattuna tosufloksasiiniin. Kuumeen loppumisen suhteen antibioottihoidon aloituksen jälkeen minosykliinillä, 1,83 päivää, ja
tosufloksasiinilla, 2,31 päivää, ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Samassa tutkimuksessa tutkittiin PCR-testillä M. pneumoniaen DNA:n määrää nenänielunäytteissä kolmena ajankohtana. Makrolidisensitiivisessä mykoplasmainfektiossa atsitromysiinihoito hääti M. pneumoniaen nenänielusta kaikilla potilailla (16/16) ja klaritromysiinihoito vastaavasti 73 %:lla potilaista. Makrolidiresistenteissä mykoplasmainfektioissa M.
pneumoniaen häätö nenänielusta onnistui atsitromysiinihoidolla 34 %:lla potilaista, klaritromysiinihoidolla 35 %:lla potilaista, tosufloksasiinihoidolla 59 %:lla potilaista ja minosykliinihoidolla 77 %:lla potilaista. Minosykliini oli tehokkaampi kuin makrolidit, mutta minosykliinin ja tosufloksasiinin välillä ei ollut tilastollista merkitsevyyttä tässä suhteessa (Kawai ym. 2013). Tutkimuksessa kiinnostavaa on, että makrolidiresistentin mykoplasmainfektion hoidossa niinkin suuri osa, reilu 40 %, lopetti kuumeilun 48 tunnin kuluttua makrolidihoidon aloituksesta ja M. pneumoniaen DNA:ta ei enää löytynyt nenänielusta makrolidihoidon jälkeen noin 35 %:lla potilaista, vaikka kyseiset M.
pneumoniae- kannat olivat geneettisesti makrolidiresistenttejä. Tämän tutkimuksen perusteella tetrasykliineihin kuuluva minosykliini näyttäisi olevan tehokkain makrolidiresistentin mykoplasman hoidossa.
Antibioottihoitoa ja antibioottihoitoon yhdistettyä kortikosteroidihoitoa vaikeasti paranevan M. pneumoniae- pneumonian hoidossa tutkittiin prospektiivisessa kiinalaistutkimuksessa.
Tutkimusaikana 675 lapsipotilasta otettiin M. pneumoniae- pneumonian hoitoon. Vaikeasti paranevaa pneumoniaa sairastavista 58 potilasta otettiin mukaan tutkimukseen.
Tutkimusryhmän potilaat (n=28) saivat viiden päivän ajan prednisolonia 2 mg/kg/vrk suun kautta, jaettuna kahteen annokseen, yhdistettynä atsitromysiinihoitoon 10 mg/kg/vrk suonensisäisesti annettuna. Kontrolliryhmä (n=30) sai pelkkää atsitromysiinihoitoa 10 mg/kg/vrk suonensisäisesti annettuna viiden päivän ajan. Kaikilla tutkimusryhmän potilailla kuume loppui 8‒48 tuntia hoidon aloituksesta. Kontrolliryhmässä puolestaan kuume ei loppunut yhdeltäkään potilaalta 48 tunnin kuluessa. Tutkimusryhmässä hypoksemian ja hengenahdistuksen kesto oli tilastollisesti merkitsevästi lyhyempää kuin kontrolliryhmässä.
Viikon kuluttua hoidon aloituksesta tutkimusryhmällä havaittiin useammalla potilaalla keuhkokuvassa infiltraation vetäytymistä, atelektaasin häviämistä ja pleuraalisen effuusion katoamista verrattuna kontrolliryhmään. Myös seerumin ferritiini ja laktaattidehydrogenaasi-tasot olivat matalammat tutkimusryhmässä kuin kontrolliryhmässä.
Tutkimuksen rajoitteena oli makrolidiresistenssin testaamatta jättäminen, joten sen osuutta potilaiden hoidossa ei voida arvioida. Toisaalta potilailta oli tutkittu respiratorisia viruksia,
ja potilaat olivat näiden suhteen negatiivisia, joten sekainfektiot tuskin ovat olleet tässä sekoittavana tekijänä (Luo ym. 2014).
Systemaattisessa katsausartikkelissa arvioitiin glukokortikoidihoitoa makrolidiresistentin M. pneumoniaen hoidossa. Glukokortikoidihoito yhdistettynä antibioottihoitoon lyhensi kuumeen kestoa, lyhensi sairaalahoidon kestoa ja laski CRP:tä tehokkaammin kuin pelkkä antibioottihoito. Eri glukokortikoidivalmisteiden ja annosten käyttö vaihteli suuresti tutkimusten välillä, mutta metyyliprednisolonin ja muiden glukokortikoidien välillä ei ollut merkitseviä eroja kuumeen, sairaalahoidon keston ja CRP-arvon suhteen (Kim ym. 2019).
Kortikosteroidihoidon annostusta tutkittiin japanilaistutkimuksessa, jonka aineistona oli alle 15-vuotiaita vaikeasti paranevaa M. pneumoniae- pneumoniaa sairastavia potilaita.
Aineistona oli 91 potilasta, jotka saivat tehoavan antibioottihoidon lisäksi (pois lukien kaksi potilasta) kortikosteroidihoitoa. Pienen annoksen, < 2 mg/kg/vrk prednisoloniekvivalenttia, ryhmään kuului 53 potilasta ja suuren annoksen, > 2 mg/kg/vrk prednisoloniekvivalenttia, ryhmään 38 potilasta. Suuren annoksen ryhmään kuuluneet potilaat olivat nuorempia, iän keskiarvo 5,3 vuotta vs. 7,1 vuotta, ja kortikosteroidihoito aloitettiin aikaisemmin, hoidon aloituksen keskiarvo 7,4 vrk vs. 9,0 vrk korkean kuumeen alkamisesta, kuin matalan annoksen ryhmässä. Myös kortikosteroidihoidon kesto oli lyhyempi korkean annoksen ryhmässä (keskiarvo 4,2 vrk vs. 5,8 vrk), potilaiden kuume laski aikaisemmin (keskiarvo 0,8 vrk vs. 1,5 vrk) ja potilaiden sairaalassaoloaika oli lyhyempi kuin matalan annoksen ryhmässä (keskiarvo 8,2 vrk vs. 10,7 vrk). Kummassakaan ryhmässä potilailla ei raportoitu kortikosteroidihoidosta aiheutuneita haittoja (Okumura ym. 2019).
3 AINEISTO JA MENETELMÄT
3.1 Tutkimuksen tavoitteet
PCR-tutkimus on ollut viimeisen vuosikymmenen laajemmassa diagnostisessa käytössä.
Tutkimuksessa pyrimme selvittämään, millaisille potilaille mykoplasma-PCR-tutkimus on tehty ja kuinka paljon mykoplasma-PCR-positiivisia tapauksia löytyy testatuista lapsista ja nuorista. Maailmalla on saatu osittain yhtenevää, mutta osittain jopa ristiriitaista tutkimusnäyttöä M. pneumoniae- infektion oirekuvasta, joten tutkimuksessamme pyrimme
selvittämään eroavatko mykoplasma-PCR-positiivisten ja -negatiivisten potilaiden oire- tai taudinkuvat.
3.2 Aineisto
Kuopion yliopistollisessa sairaalassa otettiin käyttöön mykoplasma-PCR-tutkimus vuonna 2015. Valitsimme tutkimuksen aineistoksi 0‒22-vuotiaat potilaat, joilta tutkimus oli tehty käyttöönoton ja vuoden 2018 lopun välisenä aikana. Aineisto kerättiin Kuopion yliopistollisen sairaalan potilasarkistosta. Mykoplasma-PCR-tutkimus oli otettu 198 potilaalta. Mykoplasma-PCR-tutkimus sisältyy laajempaan hengitystiebakteerien nukleiinihapon osoitustestiin, muita testillä testattavia bakteereita ovat Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Bordetella pertussis ja Bordetella parapertussis.
Kaikista testatuista potilaista 19 (9,6 %) oli mykoplasma-PCR-positiivisia. Mykoplasma- PCR-tutkimuksen suhteen negatiivisista arvoimme SPSS-tilasto-ohjelmalla käyttäen random sample- toimintoa 19 hengitystie-eritteen virustutkimusten suhteen negatiivista ja 19 jonkin hengitystieviruksen suhteen positiivista henkilöä verrokiksi.
Potilaista kerättiin sairaalan potilastietokannasta Excel-taulukkoon laboratoriotuloksia (RBaktNh, CRP, leukosyytit, mykoplasma IgG- ja IgM-vasta-aineet, veriviljely, RvirNh, streptokokkiviljely, pleuraerite, Ebv-Ab, Pct ja U-PnAg), oirekuvaan liittyviä tietoja (kuume, kuumeasteet, yskä, nuha, hengenahdistus, muu oire), tietoja sairaala- ja lääkehoidosta (sairaalahoitojakson kesto, millä osastolla hoidettu, thorax-röntgen löydökset, millä antibiootilla hoidettu), sekä sukupuoli, ikä ja perussairaudet.
Potilaiden infektiodiagnoosit jaettiin viiteen luokkaan: pneumonia, bronkiitti, pneumonia ja empyeema, muu ja epäselvä. Monilla potilailla käytetty ”määrittämätön akuutti ylähengitystieinfektio” tai pelkkä epäily sairaudesta, ei varmistunut tapaus, on merkattu kohtaan epäselvä. Thorax-röntgenin löydökset jaettiin viiteen luokkaan: normaali, pneumonia, pleuriitti, juosteisuus ja epäselvä.
3.3 Menetelmät
Aineisto kerättiin Excel-taulukkoon, josta se siirrettiin SPSS-tilasto-ohjelmaan analysointia varten. Jatkuville muuttujille laskettiin keskiarvo tai mediaani ja niiden eroa PCR- positiivisten ja -negatiivisten tai PCR-positiivisten, viruspositiivisten ja virusnegatiivisten verrokkien välillä testattiin T-testillä tai Mann-Whitneyn U-testillä jakauman mukaan.
Osuuksien eroja ryhmien välillä testattiin chi2-testillä tai Kruskal-Wallisin testillä.
Tilastollisesti merkitsevänä tuloksena pidettiin p-arvoa <0,05.
4 TULOKSET
4.1 Yleiskatsaus eri ryhmiin
Mykoplasma-PCR-positiiviset potilaat olivat iältään 1–20-vuotiaita. Potilaista 14/19 oli poikia (73,7 %) ja 5/19 tyttöjä (26,3 %), tämä ero ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä (p=0,127). Potilaista 16/19 (84 %) infektiodiagnoosi oli pneumonia, yhdellä (5 %) pneumonia ja empyeema ja kahdella (11 %) epäselvä. Viidellä (26 %) potilaalla oli jokin perussairaus ja 14 (74 %) oli muuten terveitä. Kaikilla potilailla oli kuumetta, lähes kaikilla (17/19) yskää ja vain yhdellä potilaalla (1/19) oli nuhaa. Kaikilta potilailta oli otettu keuhkokuva ja yleisin (15/19) löydös oli pneumonia. Kaikki potilaat saivat antibioottihoitoa.
Mykoplasma-PCR-negatiivisia potilaita arvottiin verrokkipotilaiksi yhteensä 38.
Verrokkipotilaista 20 oli poikia ja 18 tyttöjä. Verrokkipotilaista seitsemällä (18 %) infektiodiagnoosi oli pneumonia, kahdella (5 %) bronkiitti, kolmella (8 %) pneumonia ja empyeema, 11:llä (29 %) muu ja 15:llä (39 %) epäselvä. Viidellätoista (39 %) potilaalla oli perussairaus ja 23 (61 %) oli muuten terveitä. Keuhkokuva otettiin 25 potilaalta ja 13 ei otettu keuhkokuvaa. Verrokkipotilaista 19 oli viruspositiivisia ja 19 virusnegatiivisia.
Viruspositiivisten ryhmässä 13:lla (68 %) potilaalla oli rinovirus, kolmella (16 %) RS-virus, kahdella (11 %) parainfluenssavirus ja yhdellä (5 %) metapneumovirus.
Viruspositiivisilla potilailla noin puolella (10/19) oli kuumetta, suurimmalla osalla (15/19) oli yskää ja lähes puolella (8/19) oli nuhaa. Virusnegatiivisilla potilailla noin kahdella kolmesta (13/19) oli kuumetta, noin puolella (8/19) oli yskää, nuhaa esiintyi noin neljänneksellä (5/19) ja hengenahdistusta noin kolmanneksella (6/19) potilaista.
Viruspositiiviset ja virusnegatiiviset potilaat saivat yhtä usein antibioottihoitoa. Molemmista
ryhmistä 12 potilasta sai antibioottihoitoa ja seitsemän potilasta ei saanut hoidoksi antibioottia.
4.2 Oireet
Mykoplasma-PCR-positiivisilla potilailla oli vähemmän nuhaa (p=0,008, Taulukko 1) ja useammin kuumetta kuin PCR-negatiivisilla (p=0,006). Merkitseviä eroja saatiin myös sen jälkeen, kun mykoplasma-PCR-negatiivisten potilaiden verrokkiryhmä oli jaettu viruspositiivisiin ja virusnegatiivisiin ja vertailtiin kolmea ryhmää. Mykoplasma-PCR- positiivisilla oli vähemmän nuhaa kuin kummallakaan verrokkiryhmällä (p=0,028), kuumetta esiintyi useammin kuin verrokkiryhmillä (p=0,014), samoin yskää esiintyi useammin (p=0,020). Myös hengenahdistuksen suhteen saatiin merkitsevää eroa, virusnegatiivisilla oli vähiten hengenahdistusta ja mykoplasma-positiivisilla eniten (p=0,021, Taulukko 1).
TAULUKKO 1. Oireiden esiintyminen mykoplasmapositiivisilla potilailla ja viruspositiivisilla ja virusnegatiivisilla kontrollipotilailla.
Oireet Mykoplasma-PCR-positiiviset Mykoplasma-PCR-negatiiviset p-arvo
(n=19) (n=38)
Kuume 19 (100 %) 23 (60,5 %) 0,006
Yskä 17 (89,5 %) 23 (60,5 %) 0,067
Nuha 1 (5,3 %) 13 (34,2 %) 0,008
Hengenahdistus 8 (42,1 %) 8 (21,1 %) 0,142
Mykoplasma-PCR-positiiviset Viruspositiiviset Virusnegatiiviset p-arvo
(n=19) (n=19) n=19
Kuume 19 (100 %) 10 (52,6 %) 13 (68,4 %) 0,014
Yskä 17 (89,5 %) 15 (78,9 %) 8 (42,1 %) 0,02
Nuha 1 (5,3 %) 8 (42,1 %) 5 (26,3 %) 0,028
Hengenahdistus 8 (42,1 %) 2 (10,5 %) 6 (31,6 %) 0,021
4.3 Tutkimuslöydökset
Keuhkokuvalöydöksissä mykoplasma-PCR-negatiivisilla oli useammin normaalilöydös ja mykoplasma-PCR-positiivisilla pneumonialöydös (p=0,013). Mykoplasma-PCR- positiivisten, viruspositiivisten ja virusnegatiivisten keuhkokuvalöydöksien esiintymisessä oli tilastollisesti merkitsevä ero (p=0,024, Taulukko 2).
TAULUKKO 2. Keuhkokuvalöydösten esiintyminen mykoplasmapositiivisilla potilailla ja viruspositiivisilla ja virusnegatiivisilla kontrollipotilailla.
Keuhkokuvalöydös Mykoplasma-PCR-positiiviset Viruspositiiviset Virusnegatiiviset
(n=19) (n=12) (n=13)
normaali 1 (5,3 %) 3 (25,0 %) 6 (46,2 %)
pneumonia 15 (78,9 %) 3 (25,0 %) 5 (38,5 %)
pleuriitti 1 (5,3 %) 0 0
juosteisuus 1 (5,3 %) 4 (33,3 %) 1 (7,7 %)
epäselvä 1 (5,3 %) 2 (16,7 %) 1 (7,7 %)
Mykoplasma-PCR-positiiviset potilaat ja PCR-negatiiviset kontrollipotilaat eivät eronneet toisistaan CRP:n (p=0,486), leukosyyttien (p=0,064), kuumeasteiden (p=0,322) eivätkä sairaalassaoloajan (p=0,448) suhteen. Mykoplasma-PCR-positiivisilla, viruspositiivisilla ja virusnegatiivisilla potilailla ei ollut eroa CRP:n, leukosyyttien, kuumeasteiden tai sairaalassaoloajan suhteen (Taulukko 3). Prokalsitoniini (PCT)-tutkimus oli pyydetty vain 21 % kontrolliryhmän potilaista ja 11 % mykoplasma-PCR-positiivisilta potilailta.
Kontrolliryhmässä arvot vaihtelivat 0,05‒22,86 ug/l, mediaani oli 2,30 ug/l. Kahdella mykoplasma-PCR-positiivisella PCT-arvot olivat 0,03 ja 0,06 ug/l.
TAULUKKO 3. Laboratorioarvojen, kuumeasteiden ja sairaalassaoloajan esiintyminen mykoplasmapositiivisilla potilailla ja viruspositiivisilla ja virusnegatiivisilla kontrollipotilailla.
*Viruspositiivisesta ryhmästä CRP oli otettu 14/19 potilaalta, samoin leukosyytit 14/19 potilaalta. Kuumeasteet olivat tiedossa mykoplasmapositiivisilta 17/19 kuumeilevalta potilaalta, viruspositiivisilta 8/10 kuumeilevalta potilaalta ja virusnegatiivisilta kaikilta 13/13 kuumeilevilta potilailta.
4.4 Potilaat ja hoito
Mykoplasma-PCR-positiivisten potilaiden ikä vaihteli välillä 1‒20 vuotta, mediaani oli 14,6 vuotta (Kuva 1). Mykoplasma taudinaiheuttajana näyttää siis esiintyvän yleisemmin hieman vanhemmilla lapsilla.
KUVA 1. Mykoplasma-PCR-positiivisten potilaiden ikäjakauma.
Mykoplasma-PCR-positiiviset Viruspositiiviset Virusnegatiiviset p-arvo
(n=19) (n=19) (n=19)
CRP, mediaani [vaihteluväli] 58 [3‒128] 30,5 [3‒331] 23 [3‒416] 0,782 Leukosyytit, mediaani [vaihteluväli] 8 [3,9‒16,2] 12 [0,4‒21,9] 10,15 [0,1‒48,4] 0,161 Kuume asteet, mediaani [vaihteluväli] 39 [38‒40] 39 [37,7‒40] 38,8 [37,7‒40] 0,506 Sairaalassaoloaika (vrk), mediaani
[vaihteluväli] 1 [0‒14] 1 [0‒31] 2 [0‒39] 0,307
Viruspositiivisten potilaiden ikä vaihteli välillä 0‒21 vuotta, mediaani oli 2,9 vuotta.
Virusnegatiivisten potilaiden ikä vaihteli myös välillä 0‒21 vuotta, mediaani oli 16,0 vuotta.
Kolmen ryhmän välillä oli tilastollinen ero iän suhteen (p=0,002, Kuva 2). Viruspositiiviset kontrollipotilaat erosivat iältään sekä mykoplasmapositiivisista potilaista (p=0,001), että virusnegatiivisista kontrollipotilaista (p=0,005). Virusnegatiiviset kontrollipotilaat eivät eronneet iän suhteen mykoplasmapositiivisista potilaista (p=0,639).
KUVA 2. Mykoplasmapositiivisten potilaiden, viruspositiivisten ja virusnegatiivisten kontrollipotilaiden ikäjakaumat.
Perussairauden esiintymisen suhteen mykoplasma-PCR-positiivisten potilaiden, viruspositiivisten ja virusnegatiivisten kontrollipotilaiden välillä ei ollut eroa (p=0,367).
Mykoplasma-PCR-positiiviset (19/19) potilaat saivat useammin antibioottihoidon kuin mykoplasma-PCR-negatiiviset (24/38) (p=0,002). Eroa oli myös siinä, saiko potilas mykoplasmaan tehoavaa antibioottia, PCR-positiiviset (18/19) saivat useammin mykoplasmaan tehoavaa antibioottia kuin PCR-negatiiviset (11/23) (p=0,001).
Virusnegatiiviset ja viruspositiiviset kontrollipotilaat saivat yhtä usein antibioottihoitoa (12/19), mutta selvästi harvemmin kuin mykoplasma-PCR-positiiviset potilaat (p=0,010).
Mykoplasma-PCR-positiiviset potilaat saivat myös useammin mykoplasmaan tehoavaa
antibioottihoitoa kuin kumpikaan kontrolliryhmä (p=0,005). Mykoplasma-PCR- positiivisilla potilailla kahdeksalla (8/19) antibiootiksi lisättiin tai vaihdettiin mykoplasmaan tehoava antibiootti, kymmenellä (10/19) potilaalla aloitettiin suoraan mykoplasmaan tehoavalla antibioottihoidolla. Vain yksi PCR-positiivinen potilas ei saanut mykoplasmaan tehoavaa antibioottia. Mykoplasmapotilailla eniten käytetty antibiootti oli doksisykliini (9/19).
Ryhmien välillä ei ollut eroa sen suhteen saivatko he sairaalassa hoitoa päivystyksessä, osastohoitoa vai tehohoitoa (p=0,129). PCR-positiivisista potilaista vain yksi tarvitsi tehohoitoa. Virusnegatiivisille kontrollipotilaille harvemmin riitti pelkkä päivystyspoliklinikan hoito (Taulukko 4).
TAULUKKO 4. Tutkimusryhmien hoitopaikat.
Hoitopaikka Mykoplasma-PCR-positiiviset Viruspositiiviset Virusnegatiiviset
(n=19) (n=19) (n=18)
Päivystys pkl 7 (36,8 %) 7 (36,8 %) 2 (11,1 %) Osastohoito 11 (57,9 %) 7 (36,8 %) 11 (61,1 %) Tehohoito 1 (5,3 %) 5 (26,3 %) 5 (27,8 %)
4.5 Muut löydökset
M. pneumoniae IgM-positiivisia potilaita oli aineistossa viisi, joista kolme oli myös mykoplasma-PCR-positiivisia. PCR-negatiiviset, mutta IgM-positiiviset potilaat kuuluivat virusnegatiiviseen kontrolliryhmään. Mykoplasma-PCR-positiivisista potilaista yhdellä oli sekainfektio, respiratoristen virusten nukleiinihappotestissä oli RS-virus. Mykoplasma- PCR-positiivisilla potilailla kahdella mainittiin olleen iho-oireina kutisevaa, punoittavaa ihottumaa. Lisäksi kahdella potilaalla mainittiin, että urtikaria olisi amoksisilliinin aiheuttamaa. Yhdellä mykoplasma-PCR-positiivisella potilaalla raportoitiin suun limakalvon haurastumista ja kipeyttä, samalla potilaalla oli myös silmien punoitusta ja rähmintää. Muista ekstrapulmonaalioireista hermostollisia oireita ei tullut esiin, eikä kohonneita maksa-arvoja, mutta niiden tutkiminen oli vähäistä.
Aineistosta löytyi myös yksi Bordetella pertussis- ja yksi Chlamydia pneumoniae-PCR- positiivinen potilas viruspositiivisten kontrollipotilaiden joukosta, molemmilla oli rinovirus- sekainfektio. Viruspositiivisista kontrollipotilaista yhdellä kasvoi veriviljelyssä Streptococcus pneumoniae ja toisella viruspositiivisella kontrollipotilaalla kasvoi pleuraeritteessä Streptococcus pyogenes. Sekainfektioita esiintyi siis enemmän viruspositiivisilla kontrollipotilailla.
5 POHDINTA
5.1 Tulosten merkitys
Oirekuvasta havaitsimme, että mykoplasma-PCR-positiivisilla potilailla oli useammin erityisesti kuumetta ja yskää, mutta myös hengenahdistusta, kuin verrokkiryhmien potilailla.
Nuhaa esiintyi vähemmän kuin kontrollipotilailla. Maailmalla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu mykoplasmapotilailla esiintyvän enemmän yskää (Medjo ym. 2014, Miyashita ym.
2016, Su ym. 2021), joten tuloksemme tukevat näitä havaintoja. Myös nenäoireiden/ nuhan vähäisempää ilmenemistä mykoplasmapotilailla on raportoitu (Miyashita ym. 2016, Kutty ym. 2019), joten tuloksemme tukevat havaintoja myös tämän oireen suhteen. Mykoplasma- PCR-positiivisilla potilailla on raportoitu useammin kuumetta kuin PCR-negatiivisilla potilailla (Kutty ym. 2019) ja tuloksemme tukevat myös tätä havaintoa.
Mykoplasma-PCR-positiivisista potilaista kolmella raportoitiin iho- tai limakalvo-oireita.
Laajassa katsausartikkelissa todettiin iho-oireiden olevan yleisiä ekstrapulmonaalioireita (Waites ym. 2017). Ihottumaa ja kohonneita maksa-arvoja on tutkimuksissa raportoitu yleisimpinä ekstrapulmonaalioireina (Cho ym. 2019, Yang ym. 2019). Maksa-arvoja ei aineistomme potilailta juurikaan ollut tutkittu, mutta se olisi voinut olla mielenkiintoinen tutkimuksen kohde sen ilmeiseen yleisyyteen nähden, toki tämä vaatisi prospektiivisen tutkimusasetelman. Keskushermosto-oireiden todettiin myös olevan merkittäviä ekstrapulmonaalioireita, sillä niitä voi esiintyä jopa 6 % sairaalahoitoon joutuneista potilaista ja ne voivat olla potentiaalisesti henkeä uhkaavia komplikaatioita (Waites ym.
2017). Meidän aineistomme potilailla neurologisia oireita ei esiintynyt.
Ekstrapulmonaalioireiden esiintyminen tutkimuksissa vaihtelee: serbialaistutkimuksessa yhdelläkään 24 potilaasta ei esiintynyt ekstrapulmonaalioireita (Medjo ym. 2014), kun taas
eteläkorealaistutkimuksessa 393 potilaasta 30 %:lla esiintyi ekstrapulmonaalioireita (Cho ym. 2019).
Mykoplasma-PCR-positiivisista potilaista vain yhdellä esiintyi sekainfektio. Tämän olisi voinut olettaa olevan yleisempää, sillä eräässä tutkimuksessa viidelläkymmenellä 178 virus- ja bakteeritestausta potilaasta todettiin samanaikainen taudinaiheuttaja. Mikä tahansa toinen taudinaiheuttaja lisäsi M. pneumoniae- infektion todennäköisyyttä (Kutty ym. 2019). Myös toisessa tutkimuksessa raportoitiin sekainfektio jopa 89,1 % mykoplasmapneumoniaa sairastavilla potilailla (Su ym. 2021). Toisaalta tamperelaistutkimuksessa samanaikaisten taudinaiheuttajien todettiin olevan melko harvinaisia, vain kahdeksalla 88 virustestatusta potilaasta todettiin samanaikainen positiivinen PCR-löydös respiratoristen virusten testauksessa (Metsälä ym. 2021).
Aineistossamme mykoplasma-PCR-positiivisten potilaiden osuus kaikista testatuista potilaista oli 19/198 (9,6 %). Tämä osuus on vastaavaa kuin muissa tutkimuksissa, joissa osuudet ovat olleet 8 % (Kutty ym. 2019, Metsälä ym. 2021), 11,5 % (Miyashita ym. 2016) ja 12 % (Medjo ym. 2014). Aasiassa tehdyissä tutkimuksissa on raportoitu korkeampia osuuksia. Taiwanilaistutkimuksessa osuus oli 20 % (Yang ym. 2019) ja kiinalaistutkimuksessa jopa 66,4 % (Su ym. 2021). Etenkin Tampereella toteutettuun tutkimukseen verrattuna mykoplasma-PCR-positiivisten potilaiden osuus on samaa luokkaa, 8 % vs. 9,6 %.
Mykoplasma-PCR-positiivisten potilaiden mediaani-ikä oli 14,6 vuotta. Tämä on linjassa tutkimustulosten suhteen, joissa mykoplasman todennäköisyyttä lisää ikä >5 vuotta (Medjo ym. 2014, Kutty ym. 2019) ja ikä 10‒17 vuotta (Kutty ym. 2019). Meidän aineistomme sisälsi myös täysi-ikäisiä potilaita, joten mediaani-ikä saattaa siksi olla korkeampi kuin aiemmin esitellyissä tutkimuksissa, joissa oli aineistona vain lapsia. Tampereella toteutetun tutkimuksen potilaiden ikä vaihteli välillä 3,6‒87,9 vuotta, iän mediaani oli 39 vuotta (Metsälä ym. 2021). Tämän voisi ajatella tukevan Eurosurveillance-tutkimuksen havaintoja, joissa sen lisäksi, että positiiviset mykoplasmanäytteet painottuivat nuorempiin ikäryhmiin,
< 10 vuotta muun muassa Saksassa ja Sloveniassa, puolestaan Unkarissa ja Ruotsissa painotus oli vanhemmissa potilaissa, > 25 vuotta. Lisäksi muun muassa Tanskassa, Israelissa ja Iso-Britanniassa positiivisissa mykoplasmanäytteissä esiintyi kaksihuippuinen jakauma (Beeton ym. 2020). Vaikka M. pneumoniae- infektio näyttäisi olevan tavallisempi vanhemmilla lapsilla ja nuorilla, aineistossamme oli myös kaksi (10,5 %) alle 5- vuotiasta
mykoplasmainfektiota sairastavaa potilasta, joten mykoplasman mahdollisuus tulee muistaa myös nuorilla lapsilla.
Laboratoriotutkimusten osalta mykoplasma-PCR-positiivisten ja kontrollipotilaiden välillä ei ollut eroa. Keuhkokuvassa mykoplasma-PCR-positiivisilla potilailla oli eniten pneumonialöydöstä (15/19). Tutkimuksessamme emme eritelleet tarkemmin potilaiden pneumoniaa alaluokkiin kuten eräässä tutkimuksessa, jossa radiologiset löydökset jaettiin konsolidaatio- ja ei-konsolidaatioryhmiin. Konsolidaatio yhdistyi hankalampaan taudinkuvaan ja pidempään sairaalahoitoon (Cho ym. 2019).
Kaikki mykoplasma-PCR-positiiviset potilaat saivat antibioottihoitoa. Vain yksi potilas ei saanut mykoplasmaan tehoavaa antibioottihoitoa. Lähes puolella potilaista (8/19) antibioottihoidoksi vaihdettiin tai rinnalle lisättiin mykoplasmaan tehoava antibiootti.
Kymmenen (10/19) potilaista sai jo ensimmäiseksi antibiootiksi mykoplasmaan tehoavan antibioottihoidon. Yleisimmin käytetty antibiootti oli doksisykliini. Suomalainen käypä hoito- suositus suosittelee lisäämään hoitoon makrolidin, jos epäillään mykoplasmaa taudinaiheuttajana. Doksisykliinin käyttöä suositellaan vain yli 8-vuotiaille lapsille (Alahengitystieinfektiot- lapset: Käypä hoito -suositus 2015). Aineistomme potilaat ovat saaneet tämän suosituksen mukaista hoitoa, sillä doksisykliiniä saaneet potilaat olivat iältään 8‒19-vuotiaita. Alle 8-vuotiaat potilaat, joita aineistossamme oli vain kaksi, saivat antibioottihoidoksi makrolidi-ryhmän antibioottia.
5.2 Tutkimuksen vahvuudet
Tutkimuksen vahvuutena voidaan pitää mykoplasma-PCR-positiivisten potilaiden vertailua sekä mykoplasma-PCR-negatiiviseen kontrolliryhmään, että tämän ryhmän jakamiseen viruspositiiviseen ja virusnegatiiviseen kontrolliryhmään.
Kartoitimme melko kattavasti antibioottihoitoa ja mahdollisia antibiootin vaihtoja, mutta emme keränneet tietoa kortikosteroidihoidosta, mikä jälkikäteen arvioituna olisi ollut myös mielenkiintoista. Kortikosteroidihoidon käyttäminen M. pneumoniae- pneumonioiden hoidossa Suomessa voisi olla mielenkiintoinen tutkimuksen kohde.
5.3 Tutkimuksen heikkoudet
Tutkimuksen aineisto oli pienehkö ja suurempi aineisto olisi mahdollistanut suuremman voiman analyyseissa. Mykoplasma-PCR-positiivisilta potilailta ei ollut juuri otettu PCT- tutkimusta, joten sen suhteen emme voineet tehdä päätelmiä. Maailmalla tutkittua makrolidiresistenssiä ei tutkimusaineistomme potilailta ollut selvitetty. Tämä voisi olla mielenkiintoinen näkökulma, onko Suomessa makrolidiresistenttejä M. pneumoniae- kantoja. Aiheesta on tehty kotimainen tutkimus, jossa makrolidiresistenssiä ei havaittu (Kurkela ym. 2019).
Emme rajanneet aineistostamme potilaita pois perussairauksien perusteella, joten kontrollipotilaiksi päätyi kolme leukemiaa sairastavaa potilasta. Tämä vakava sairaus mahdollisesti vääristää muun muassa kyseisten potilaiden sairaalassaoloaikaa ja laboratoriotuloksia. Myös etenkin verrokkiryhmässä olleet sekainfektiot ovat voineet tuoda epätarkkuutta taudinkuvan suhteen verrattuna pelkkää virusinfektiota sairastaneisiin verrokkipotilaisiin.
Olisimme voineet ottaa useampia oireita systemaattiseen tarkasteluun, esimerkiksi päänsäryn ja kurkkukivun, joita on tutkimuksissa yhdistetty mykoplasmainfektioon (Medjo ym. 2014, Miyashita ym. 2016, Kutty ym. 2019, Su ym. 2021). Myös vinkumisen systemaattinen tarkastelu olisi jälkikäteen ajateltuna ollut mielenkiintoista, sillä siitä on tutkimuksissa saatu ristiriitaista näyttöä (Wang ym. 2012,Medjo ym. 2014, Kutty ym. 2019, Su ym. 2021,). Oireiden laajempi systemaattinen tarkastelu olisi toisaalta voinut olla haastavaa, sillä sairaskertomuksissa eri oireita ei systemaattisesti kirjata ja oireita saatetaan kuvailla epätarkasti. Oireiden tutkiminen vaatisikin prospektiivisen tutkimusasetelman.
Emme selvittäneet sairauden kokonaiskestoa, emmekä kuinka kauan oireita oli ollut ennen hoitoon hakeutumista. Tämäkin olisi vaatinut prospektiivisen tutkimusasetelman, sillä sairauskertomustiedoista oireiden keston tarkka selvittäminen ei ole mahdollista.
5.4 Lopuksi
Tutkimuksen tuloksista mielenkiintoisimpia olivat oirekuvien tilastollisesti merkitsevät erot:
mykoplasma-PCR-positiivisilla potilailla oli vähemmän nuhaa, useammin kuumetta, sekä
useammin yskää ja hengenahdistusta kuin verrokkiryhmillä. Iho- tai limakalvo-oireita raportoitiin kolmelta (16 %) mykoplasmapotilaalta, joten hengitystieinfektion yhteydessä on hyvä pitää mielessä myös iho- tai limakalvo-oireiden esiintymisen mahdollisuus osana M.
pneumoniae- infektiota. Tulosten pohjalta tulisi muistaa epäillä M. pneumoniaeta, etenkin hieman vanhemman lapsen tai nuoren hengitystieinfektion aiheuttajana, jos oirekuvassa vallitsevat kuume ja yskä ilman nuhaa.
LÄHTEET
Alahengitystieinfektiot (lapset). Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran
Duodecimin, Suomen Lastenlääkäriyhdistyksen ja Suomen Yleislääketieteen Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2015. [viitattu
4.5.2021] www.kaypahoito.fi
Beeton ML, Zhang XS, Uldum SA, ym.; ESCMID Study Group for Mycoplasma and Chlamydia Infections (ESGMAC) Mycoplasma pneumoniae infections, 11 countries in Europe and Israel, 2011 to 2016. Euro Surveill. 2020;25(2):1900112. doi: 10.2807/1560- 7917.
Cho YJ, Han MS, Kim WS, ym. Correlation between chest radiographic findings and clinical features in hospitalized children with Mycoplasma pneumoniae pneumonia. PLoS One, julkaistu verkossa 28.8.2019. doi: 10.1371/journal.pone.0219463.
Kakuya F, Kinebuchi T, Okubo H, Matsuo K. Comparison of Oropharyngeal and Nasopharyngeal Swab Specimens for the Detection of Mycoplasma pneumoniae in Children with Lower Respiratory Tract Infection. J Pediatr. 2017;189:218-21.
Kawai Y, Miyashita N, Kubo M, ym. Therapeutic efficacy of macrolides, minocycline, and tosufloxacin against macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia in pediatric patients. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(5):2252-8.
Kim HS, Sol IS, Li D, ym. Efficacy of glucocorticoids for the treatment of macrolide refractory mycoplasma pneumonia in children: meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Pulm Med. 2019;19(1):251.
Kurkela S, Puolakkainen M, Hokynar K, ym. Mycoplasma pneumoniae outbreak, Southeastern Finland, 2017-2018: molecular epidemiology and laboratory diagnostic lessons. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(10):1867-71.
Kutty PK, Jain S, Taylor TH, ym. Mycoplasma pneumoniae Among Children Hospitalized With Community-acquired Pneumonia. Clin Infect Dis. 2019;68(1):5-12.
Luo Z, Luo J, Liu E, ym. Effects of prednisolone on refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia in children. Pediatr Pulmonol. 2014;49(4):377-80.
Medjo B, Atanaskovic-Markovic M, Radic S, Nikolic D, Lukac M, Djukic S. Mycoplasma pneumoniae as a causative agent of community-acquired pneumonia in children: clinical features and laboratory diagnosis. Ital J Pediatr. 2014;40:104.
Metsälä R, Ala-Korpi S, Rannikko J, Helminen M, Renko M. Mycoplasma pneumoniae may cause dyspnoea and hospitalisations in young healthy adults. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2021;3:1–5.
Meyer Sauteur PM, Unger WWJ, van Rossum AMC, Berger C. The Art and Science of Diagnosing Mycoplasma pneumoniae Infection. Pediatr Infect Dis J. 2018;37(11):1192-5.
Miyashita N, Kawai Y, Kato T, ym. Rapid diagnostic method for the identification of Mycoplasma pneumoniae respiratory tract infection. Journal of Infection and
Chemotherapy 2016;22:327–30
Okumura T, Kawada JI, Tanaka M, ym.; Nagoya Collaborative Clinical Research Team.
Comparison of high-dose and low-dose corticosteroid therapy for refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children. J Infect Chemother. 2019;25(5):346-50.
Puolakkainen M, Järvinen A. Mycoplasma pneumoniae- infektiot. Duodecim 2012;128:2236–43
Puolakkainen M. Mycoplasma pneumoniae- infektiot. Lääkärin käsikirja, päivitetty 25.2.2019. www.terveysportti.fi
Puolakkainen M, Järvinen A. Mykoplasmat. Kirjassa: Heikkinen T, Järvinen A, Meri S, Vapalahti O, Vuopio J, toim. Mikrobiologia. Kustannus Oy Duodecim, päivitetty 14.12.2020. www.oppiportti.fi
Spuesens EB, Fraaij PL, Visser EG, ym. Carriage of Mycoplasma pneumoniae in the upper respiratory tract of symptomatic and asymptomatic children: an observational study. PLoS Med, julkaistu verkossa 14.5.2013. doi: 10.1371/journal.pmed.1001444.
Su M, Wang Q, Li D, ym. Prevalence and clinical characteristics of hospitalized children with community-acquired Mycoplasma pneumoniae pneumonia during 2017/2018, Chengde, China. Medicine (Baltimore). 2021;100(5):e23786.
Waites KB, Xiao L, Liu Y, Balish MF, Atkinson TP. Mycoplasma pneumoniae from the Respiratory Tract and Beyond. Clin Microbiol Rev. 2017;30(3):747-809.
Wang K, Gill P, Perera R, Thomson A, Mant D, Harnden A. Clinical symptoms and signs for the diagnosis of Mycoplasma pneumoniae in children and adolescents with community‐
acquired pneumonia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012; 10: CD009175.
Yang TI, Chang TH, Lu CY, ym. Mycoplasma pneumoniae in pediatric patients: Do macrolide-resistance and/or delayed treatment matter?. J Microbiol Immunol Infect.
2019;52(2):329-35.
