GLP-1-ANALOGIT JA SGLT-2-ESTÄJÄT DIABETEKSEN HOIDOSSA: VAIKUTUKSET SYDÄN- JA VERISUONITAUTIEN
JA DIABETEKSEN MUNUAISTAUDIN ILMAANTUVUUTEEN, KIRJALLISUUSKATSAUS
Maarit Majuri Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos/ Sisätaudit
Marraskuu 2020
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
MAJURI, MAARIT: GLP-1-analogit ja SGLT-2-estäjät diabeteksen hoidossa:
vaikutukset sydän- ja verisuonitautien ja diabeteksen munuaistaudin ilmaantuvuuteen, kirjallisuuskatsaus
Syventävien opintojen opinnäytetutkielma, 41 sivua, 4 liitettä
Ohjaajat: Kirsi Turunen, LT, sisätauteihin erikoistuva lääkäri, sisätautien kliininen opettaja
Auni Juutilainen, LT, dos., sisätautien ja yleislääketieteen erikoislääkäri
Marraskuu 2020_________________________________________________________
Avainsanat (Yleinen suomalainen asiasanasto): aikuistyypin diabetes; GLP-1-analogit;
lääkehoito; SGLT-2-estäjät
Tyypin 2 diabetesta sairastavien määrä kasvaa sekä Suomessa että maailmalla. Tyypin 2 diabetes on merkittävin syy loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan sairastumiselle.
Tyypin 2 diabetesta sairastavilla on kolminkertainen riski sairastua sepelvaltimotautiin ja sydäninfarktiin. Uudehkot diabeteslääkkeet näyttävät suojaavan potilaita munuais-, sydän- ja verisuonitaudeilta.
Tämän tutkielman aiheena on SGLT-2-estäjät ja GLP-1-analogit tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Kirjallisuuskatsauksen tavoitteena oli löytää vastaus kysymyksiin:
suojaavatko SGLT-2-estäjät ja GLP-1-analogit tyypin 2 diabetesta sairastavia potilaita sydän- ja verisuoni- sekä munuaissairastavuudelta ja onko näiden kahden lääkeryhmän suojavaikutuksessa sellaisia eroja, jotka kliinikon tulisi ottaa huomioon optimoidessaan tyypin 2 diabetesta sairastavan potilaansa hoitoa?
Tutkimusaineisto kerättiin PubMed- ja Scopus-tietokannoista.
Kirjallisuuskatsaukseen hyväksyttiin artikkelit, joissa tarkasteltiin tyypin 2 diabetesta sairastavilla SGLT-2-estäjien ja GLP-1-analogien vaikutusta sydän- ja verisuonitauteihin ja diabeteksen munuaistautiin. Viisitoista artikkelia valikoitui lopulta tarkasteltavaksi.
Tutkielma sisälsi myös yleiskatsauksen tyypin 2 diabeteksesta vuoden 2020 alussa julkaistuun käypähoitosuositukseen perustuen.
Kirjallisuuskatsauksen perusteella SGLT-2-estäjät ja GLP-1-analogit suojaavat tyypin 2 diabetespotilaita sydän- ja verisuonisairauksilta. Suojaava vaikutus oli nähtävissä etenkin jo ennestään sydän- ja verisuonitauteja sairastavilla diabetespotilailla.
Lääkkeet hidastavat myös diabeteksen munuaistaudin etenemistä. Lääkeryhmien välillä oli eroavaisuutta mm. sydämen vajaatoiminnan vaikeutumiselta suojaavassa vaikutuksessa. Lääkettä valitessa on syytä kartoittaa diabeteksen munuaissairauden löydökset ja arvioida potilaan sydän- ja verisuonisairauksien kokonaisriski huolella.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine
Medicine
MAJURI, MAARIT: GLP-1 analogues and SGLT-2 inhibitors in the treatment of diabetes: effects on the incidence of cardiovascular disease and diabetic renal disease, literature review
Thesis, 41 pages, 4 appendixes
Tutors: Kirsi Turunen, LT, doctor specializing in internal medicine, clinical teacher of internal medicine
Auni Juutilainen, LT, dos., Specialist in internal medicine and general medicine November 2020________________________________________________________
Keywords (Medical Subject Headings): Diabetes mellitus, type 2; Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) analog; Hypoglycemic agents; Kidney disease, diabetic; Nephropathy, diabetic; Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors;
The number of people with diagnosed type 2 diabetes mellitus is increasing in Finland and in the world. Type 2 diabetes mellitus is the most frequent cause of developing end- stage renal failure. In addition, people with type 2 diabetes are in a threefold risk of developing coronary artery disease and myocardial infarction. Many studies have shown that newer diabetes drugs protect patients from kidney and cardiovascular disease.
The topic of this thesis is SGLT-2 inhibitors and GLP-1 analogues for the treatment of type 2 diabetes mellitus. The goal of the literature review was to find an answer to the question of whether SGLT-2 inhibitors and GLP-1 analogues protect people with type 2 diabetes mellitus from cardiovascular and kidney morbidity and whether there are clinically significant differences between the protective profiles of the two groups of drugs.
The research data was collected from the PubMed and Scopus databases. Articles that looked at the effect of SGLT-2 inhibitors and GLP-1 analogues on cardiovascular or kidney morbidity in people with type 2 diabetes mellitus were accepted for the literature review. Fifteen articles were finally selected for consideration. Furthermore, an overview of the treatment and complications of type 2 diabetes was provided based on the current treatment recommendation for type 2 diabetes published in early 2020.
Based on the literature review, SGLT-2 inhibitors and GLP-1 analogues protected people with type 2 diabetes from cardiovascular disease. A protective effect was evident especially in diabetic people with pre-existing cardiovascular disease. Furthermore, SGLT-2 inhibitors and GLP-1 analogues protected the study participants from the progression of renal kidney disease. There were some differences between the two groups of drugs which the clinicians should consider in patient care, in e.g. the protective effect on heart failure hospitalization.
LYHENTEET ... 6
1 JOHDANTO ... 7
2 TEOREETTINEN TAUSTA ... 9
2.1 Tyypin 2 diabetes ... 9
2.1.1 Määritelmä ja epidemiologia ... 9
2.1.2 Etiologia ... 9
2.1.3 Oireet ja diagnostiikka ... 10
2.1.4 Hoito ... 10
2.1.5 Komplikaatiot ... 11
2.1.5.1 Akuutit komplikaatiot ... 11
2.1.5.2 Pitkäaikaiset lisäsairaudet ... 12
2.2 SGLT-2-estäjät ... 16
2.2.1 Vaikutusmekanismi ... 16
2.2.2 Käyttöaiheet ... 17
2.2.3 Haittavaikutukset ... 18
2.3 GLP-1-analogit ... 18
2.3.1 Vaikutusmekansimi ... 18
2.3.2 Käyttöaiheet ... 19
2.3.3 Haittavaikutukset ... 19
3 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET ... 20
4 AINEISTO JA MENETELMÄT ... 21
4.1 Tarkasteltavien artikkeleiden valintaperusteet ... 21
4.2 Tarkasteltavat päätetapahtumat ... 22
5 TULOKSET ... 23
5.1 SGLT-2-estäjät ... 23
5.1.1 Sydän- ja verisuonitautikomplikaatiot ... 23
5.1.2 Munuaiskomplikaatiot ... 24
5.2 GLP-1-analogit ... 25
5.2.1 Sydän- ja verisuonitautikomplikaatiot ... 25
5.3.2 Munuaiskomplikaatiot ... 26
6 POHDINTA ... 27
6.1 SGLT-2-estäjät ja GLP-1-analogit tyypin 2 diabeteksen hoidossa ... 27
6.2 Kohti yksilöllistä lääkevalintaa tyypin 2 diabeteksen hoidossa ... 28
7 LÄHDELUETTELO ... 30
8 LIITTEET ... 36
LYHENTEET
BMI body mass index, painoindeksi
CI confidence interval, luottamusväli
eGFR estimoitu glomerulusfiltraatio
GLP-1 glucagon-like peptide-1 agonist, glukagoninkaltainen peptidi 1
HbA1c glykosyloitunut hemoglobiini
HDL high-density lipoprotein, suojakolesteroli, “hyvä koelsteroli”
HR hazard ratio, riskitiheyksien suhde
LDL low-density lipoprotein, haitallinen kolesteroli, “paha kolesteroli”
SGLT-2 sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2: n estäjä
WHO World Health Organization, Maailman terveysjärjestö
1 JOHDANTO
Tämän kirjallisuuskatsauksen aiheena on tyypin 2 diabetes ja sen hoito, sekä lääkehoidossa erityisesti kaksi uudehkoa lääkeaineryhmää – glukagoninkaltaisen peptidin 1 analogit (GLP-1-analogit) ja selektiivisen natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n estäjät (SGLT-2-estäjät). Aihepiirin yleisesittelyn lisäksi pyrin vastaamaan seuraaviin kysymyksiin: 1) Miten GLP-1-analogit ja SGLT-2-estäjät ehkäisevät sydän- ja verisuonitauteja sekä munuaiskomplikaatioita tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla?
2) Milloin tyypin 2 diabetekseen hoitoon tulisi lisätä SGLT-2-estäjä tai GLP-1-analogi?
Diabetes on lisääntynyt voimakkaasti paitsi Suomessa myös maailmanlaajuisesti. WHO:n (2020) mukaan maailmalla diabetesta esiintyi yli 420 miljoonalla ihmisellä vuonna 2014.
Myös Suomessa tyypin 2 diabeteksen ilmaantuvuus on lisääntynyt koko 2000-luvun ajan.
Diabetekseen liittyy useita liitännäissairauksia tai komplikaatioita, kuten retino- ja neuropatia sekä sydän- ja verisuonisairaudet ja diabeteksen munuaistauti. Lääkärin on tärkeää hallita hyvin paitsi hyperglykemian optimaalinen hoito myös ja erityisesti diabetekseen liittyvien akuuttien komplikaatioiden estäminen ja pitkäaikaisten lisäsairauksien vähentäminen. Vaikka hyperglykemiaa korjaavia lääkkeitä on markkinoilla ollut pitkään, on osoitus näiden vanhempien lääkeryhmien sydän- ja verisuonitauteja vähentävistä vaikutuksista puuttunut tai ollut niukkaa.
Diabetes jaetaan useaan alatyyppiin, joista tärkeimmät ovat insuliininpuutosdiabetes (tyypin 1 diabetes) ja tyypin 2 diabetes. Näiden kahden päätyypin välillä on potilaita, joilla on piirteitä kummastakin ryhmästä. Suurin osa suomalaisista diabetespotilaista sairastaa tyypin 2 diabetesta. Tässä tutkielmassa käsitellään tyypin 2 diabetesta.
FinTerveys 2017 mukaan Suomessa on ylipainoisia (painoindeksi yli 25 kg/m2) aikuisia 2,5 miljoonaa, ja joka neljännellä aikuisella painoindeksi on yli 30 kg/m2 (Lundqvist ym.
2018). Ylipaino onkin yksi merkittävimmistä diabeteksen riskitekijöistä. Muita diabeteksen riskitekijöitä ovat mm. vähäinen liikunta, suvussa esiintyvä tyypin 2 diabetes ja runsaasti kovia rasvoja sisältävä vähäkuituinen ravinto. Diabetekseen liittyvät läheisesti metabolinen oireyhtymä ja lipidiaineenvaihdunnan häiriöt. Aterotromboottiset valtimotaudit ovat merkittävin diabeetikoiden sairastavuuden ja kuolleisuuden syy. Siksi
diabeteksen hoidon kulmakivet ovat sekä mahdollisimman normaalin verensokeritason ylläpitäminen että sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöiden hyvä ehkäisy ja hoito.
Diabeteksen hoito on moniammatillista. Hoidon ohjaus ja tuki on todella tärkeää. Tyypin 2 diabeteksen hoidossa keskeistä on terveellisten elämäntapojen lisääminen potilaan arkeen. Lääkehoito aloitetaan diagnoosin varmistuessa.
Tyypin 2 diabeteksen lääkehoito aloitetaan yleensä metformiinilla. Metformiinin rinnalle voidaan valita jokin toinen diabeteslääke, jos verensokeriarvot eivät laske tavoitetasolle.
Lääkehoidon aikana glykosyloituneen hemoglobiinin (HbA1c) tavoitetaso on alle 53 mmol/mol (7,0%) ilman hypoglykemioita (tai yksilöllinen tavoite). Muita tällä hetkellä käytössä olevia diabeteslääkkeitä ovat glinidit, gliptiinit, GLP-1-analogit, pioglitatsoni, sulfonyyliureat, SGLT-2-estäjät ja insuliini.
Tässä tutkielmassa keskitytään pääasiassa uusimpiin markkinoilla oleviin diabeteslääkkeisiin eli SGLT-2-estäjiin ja GLP-1-analogeihin.
2 TEOREETTINEN TAUSTA 2.1 Tyypin 2 diabetes
2.1.1 Määritelmä ja epidemiologia
Diabetes on sairaus, jossa plasman glukoosi on ollut koholla pitkään. Kohollaan oleva verensokeri voi johtua insuliiniresistenssistä, insuliinin puutoksesta tai molemmista.
Diabetesta on useaa tyyppiä. Näistä yleisimmät ovat tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes (Niskanen ja Ilanne-Parikka 2019a). Muita diabetestyyppejä ovat hitaasti etenevä aikuistyypin diabetes (LADA, Latent Autoimmune Diabetes in Adults), MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young), mitokondriaalinen diabetes, neonataalidiabetes, sekundaarinen diabetes ja raskausdiabetes.Suurin osa sairastaa tyypin 2 diabetesta (Niskanen ja Ilanne-Parikka 2019a). Suomessa tyypin 2 diabetes on lisääntynyt koko 2000-luvun ajan. Diabeteksen esiintyvyys Suomessa oli väestötutkimuksen mukaan vuosina 2004–2005 miehillä 15,9 % ja naisilla 11,2 % (Peltonen ym. 2006). Nykyään Suomessa arvioidaan olevan noin puoli miljoonaa diabetesta sairastavaa potilasta (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020). Osa potilaista sairastaa diabetesta tietämättään.
Diabetekseen liittyy useita liitännäissairauksia tai komplikaatioita, kuten sydän- ja verisuonisairaudet, diabeteksen munuaistauti, retinopatia ja neuropatia. Tyypillisesti tyypin 2 diabetesta esiintyy iäkkäillä ihmisillä (Niskanen ja Ilanne-Parikka 2019a).
2.1.2 Etiologia
Tyypin 2 diabeteksessa tyypillistä on, että insuliinia ei erity haimasta riittävästi elimistön tarpeisiin. Insuliinin tarve on lisääntynyt, koska sen vaikutus on heikentynyt kudoksissa, etenkin maksassa, rasvasoluissa ja lihaksissa. Tätä sanotaan insuliiniresistenssiksi.
Vuosien aikana potilaalle kehittyy yleensä myös insuliinihoitoa vaativa insuliinin puute.
Tyypin 2 diabeteksen syyt liittyvät elintapoihin ja ympäristötekijöihin, mutta myös perimällä on tärkeä merkityksensä. On arvioitu, että toisen vanhemman sairastama tyypin 2 diabetes aiheuttaa lapselle noin 40 % sairastumisriskin diabetekselle (Niskanen 2019).
Merkittävimpiä riskitekijöitä ovat lihavuus, vähäinen liikunta, raskausdiabetes, korkea ikä ja runsaasti kovia rasvoja sisältävä vähäkuituinen ravinto (Tyypin 2 diabetes: Käypä
hoito -suositus 2020). Elämäntapamuutoksilla diabetesta voidaan ehkäistä (Tuomilehto ym. 2001).
2.1.3 Oireet ja diagnostiikka
Tyypin 2 diabetesta pyritään seulomaan riskiryhmäläisiltä, koska useimmiten potilaat ovat oireettomia. Usein potilaalla on ennen diabetesdiagnoosia ylipainoa, kohonnut verenpaine ja dyslipidemia. Potilaalla, jolla on ollut verensokeri koholla jo pitkään, voi esiintyä insuliinin puutteelle tyypillisiä oireita: jano, väsymys, tahaton laihtuminen ja tihentynyt virtsaamisen tarve (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020).
Diabetesdiagnoosin kriteereinä ovat oireisella potilaalla yksi satunnainen reilusti koholla oleva plasman glukoosiarvo (> 11 mmol/l). Oireettomalla potilaalla paastoarvon täytyy olla vähintään 7 mmol/l tai 2 h arvon yli 11 mmol/l glukoosirasituskokeessa tai HbA1c arvon yli 48 mmol/mol (tai 6,5%). Jos potilas on oireeton ja paastoarvo on koholla, mittaus täytyy uusia tai tehdä potilaalle sokerirasituskoe. Sokerirasituskoe tulisi tehdä myös herkästi riskiryhmäläisille, koska normaali HbA1c-arvo ei sulje pois diabetesta.
Sairauteen liittyy sekä akuutteja komplikaatioita että pitkäaikaisia lisäsairauksia (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020).
2.1.4 Hoito
Diabeteksen hoidossa potilaalle annettava tuki ja ohjaus on ensiarvoisen tärkeää, jotta hoito onnistuisi hyvin. Hoidossa onkin tärkeää, ettei tulisi komplikaatioita, potilaan elämänlaatu pysyisi hyvänä, arki olisi sujuvaa ja elämä olisi normaalin pituinen. Potilaan hoidossa pyritään oireettomuuteen ja verenglukoosiarvon olisi hyvä pysyä tasaisena ja lähes normaalilla tasolla. Hoitotavoite määräytyy jokaisen potilaan kohdalla yksilöllisesti. Kaikille potilaille tulisi kirjata tarkka hoitosuunnitelma. Tyypin 2 diabeetikon hoidossa merkittävin asia on elintapojen muutokset. Elintapahoidon lisäksi aloitetaan metformiinilääkitys, ellei sille ole vasta-aiheita. Jos metformiinihoito ei riitä hyperglykemian hallintaan, lääkitystä tehostetaan. Muita diabeteslääkkeitä ovat glinidit, gliptiinit, GLP-1-analogit, pioglitatsoni, sulfonyyliureat, SGLT-2-estäjät ja insuliini.
Lääkitys valitaan potilaalle yksilöllisesti ottaen huomioon potilaan muut sairaudet, ikä ja
toimintakyky. Yleensä lääkehoidon aikana HbA1c-tavoite on alle 53 mmol/mol (7 %) tai yksilöllinen tavoite. Lisäksi verensokerin paastoarvon tulisi omamittauksissa olla alle 7 mmol/l ja aterian jälkeen arvon tulisi olla alle 8-10 mmol/l. Diabetesta sairastavan potilaan LDL- kolesteroliarvot tulisi saada tasolle alle 1,8 mmol/l. Verenpaineen hoitotavoite on alle 140/80 mmHg. Terveellinen ruokavalio, säännöllinen liikunta, tupakoinnin lopettaminen sekä painonhallinta ovat oleellinen osa hoitoa (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020).
2.1.5 Komplikaatiot
2.1.5.1 Akuutit komplikaatiot
Hypoglykemia on usein ongelmana hoitotavoitteiden saavuttamisessa. Hypoglykemian oireet voidaan jakaa autonomisiin ja neuroglukopeenisiin. Autonomisia oireita ovat vapina, hikoilu, sydämentykytys, levottomuus, kalpeus, ärtyneisyys, ja nälän tunnettakin voi esiintyä. Neuroglukopeenisia oireita ovat väsymys, huimaus, käytöshäiriöt, aggressiivisuus, näköhäiriöt, harkintakyvyn heikkous, muistihäiriöt, sekavuus, kouristus, tajuttomuus ja päänsärky (Insuliininpuutosdiabetes: Käypä hoito -suositus 2020).
Hypoglykemiasta on kyse, kun plasman verensokeri on alle 3,9 mmol/l. Vähäinen glukoosin määrä veressä saa aikaan sen, että insuliinin vastavaikuttajahormonit (adrenaliini, glukagoni ja kortisoli) lisäävät veren sokeripitoisuutta. Potilaan huoli verensokeripitoisuuden liian alhaisesta määrästä tuo omat haasteensa hoidon onnistumiselle. Etenkin insuliinia käyttävillä potilailla pelko voi haitata huomattavasti omahoitoa, sokeritasapainoa ja elämänlaatua. Yleisin syy hypoglykemialle on insuliinin liian suuri vaikutus suhteessa syömiseen ja liikuntaan. Hypoglykemian synnylle myötävaikuttavina tekijöinä voivat olla lisäksi runsas alkoholin käyttö, kilpirauhasen vajaatoiminta, hypokortisolismi tai munuaisten vajaatoiminta. Vakavan hypoglykemian riskiin viittaa omaseurannassa tai jatkuvassa glukoosiseurannassa ilmenneet matalat arvot ja matala HbA1c-taso. Diabeteslääkkeistä hypoglykemiavaara on insuliinin lisäksi niillä lääkkeillä, jotka lisäävät insuliinin eritystä eli sulfonyyliurealla ja glinidivalmisteilla (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito-suositus 2020). Paitsi akuutisti vaarallinen, vakava hypoglykemia saattaa olla myös sydän- ja verisuonisairauksien vaaratekijä tyypin 2 diabeteksessa (Yun ym. 2019).
Toinen akuutti ja pelätty hoitokomplikaatio on ketoasidoosi. Ketoasidoosia ei kuitenkaan pääsääntöisesti kehity tyypin 2 diabeteksessa. Ketoasidoosi voi kuitenkin kehittyä potilaalle ilman vaikeaa hyperglykemiaa, jos potilaalla on SGLT-2-estäjä käytössä.
Ketoasidoosin riski kasvaa vaikean infektion, akuutin sairauden ja suuriannoksisen kortisonihoidon yhteydessä. Siinä insuliinin puute aiheuttaa ketoaineiden, kuten happamien asetoasetaatin ja beetahydroksibutyraatin sekä uloshengityksen ja virtsan mukana poistuvan asetonin, kertymisen elimistöön. Veren pH laskee ja plasman glukoositaso on koholla. Oireina voi olla tuolloin lisääntynyt virtsan eritys, pahoinvointi, voipuneisuus, vatsakipu, tihentynyt hengitystaajuus sekä tajunnan tason aleneminen.
Hengitys voi haista asetonille. Dehydraatioon liittyen potilaalla on myös kova jano, ja limakalvojen kuivuus sekä alentunut ihon turgor on objektiivisestikin todettavissa.
Hoitona on potilaan nesteytys, kaliumlisän anto tarvittaessa ja suonensisäinen insuliinihoito. Hoito toteutetaan erikoissairaanhoidossa (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020).
Hyperosmolaarinen hyperglykeeminen oireyhtymä on tyypin 2 diabeteksen vaikein akuutti komplikaatio. Silloin pitkään jatkunut hyperglykemia aiheuttaa elimistössä nestehukkaa. Dehydraatio pahentaa hyperglykemian astetta. Kuolleisuus on korkea tässä komplikaatiossa, eri lähteiden mukaan 20–50 %. Plasman glukoosi voi olla vaikeassa taudinkuvassa jopa 100 mmol/l. Normaali natriumpitoisuus plasmassa korkean glukoositason vallitessa viittaa hyperosmolaariseen hyperglykemiseen oireyhtymän mahdollisuuteen (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020).
2.1.5.2 Pitkäaikaiset lisäsairaudet Sydän- ja verisuonitaudit
Tyypin 2 diabetesta sairastaville pitkäaikaisia komplikaatioita aiheuttavat huono verensokeritasapaino, kohonnut verenpaine, tupakointi ja hyperkolesterolemia. Sydän- ja verisuonisairaudet ovat huomattavin diabetespotilaan kuoleman ja sairastavuuden aiheuttaja. Jopa 85 % diabeetikoiden kuolemista johtuu näistä syistä (Tyypin 2 diabetes:
Käypä hoito -suositus 2020). Niiden välttämiseksi potilaan hoidossa tavoitellaan sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöiden tehokasta hoitoa.
Diabetesta sairastavilla valtimonkovettumatautiin ja sydäninfarktiin sairastumisriski on 3-kertainen verrattuna terveeseen väestöön. Sepelvaltimotauti on yleinen ja sen ennuste on huonompi kuin ei-diabeetikoilla. Riski sairastua sydäninfarktiin on yhtä suuri kuin ei- diabeetikolla, joka on aiemmin sairastanut infarktin (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito - suositus 2020, Juutilainen ym. 2005). Huonontunut insuliiniherkkyys aiheuttaa valtimoiden seinämiin vaurioita ja tulehdusta. Lipidien suurimäärä veressä aiheuttaa typpioksidituotannon vähenemistä valtimonseinämän soluissa ja sen vuoksi valtimoiden intima-media-kerros paksuuntuu. Lisäksi diabetespotilaalla veri hyytyy helpommin ja aiheuttaa helpommin siten tukoksia suoniin. Diabetespotilailla sepelvaltimotaudin oirekuva neuropatian vuoksi epätyypillistä (Rönnemaa ja Lautamäki 2019). On myös pidettävä mielessä se, että pitkään tyypin 2 diabetesta sairastaneilla potilailla hyperglykemian tehostettu hoito, kun tavoitteena on lähes normaali glykohemoglobiinitaso, ei vähennä sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuutta (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020).
Diabeteksen munuaistauti
Kroonisesti koholla oleva plasman glukoositaso aiheuttaa monelle tyypin 2 diabetespotilaalle munuaisiin vaurioita, jotka heikentävät munuaisten toimintaa ja voivat aiheuttaa albuminuriaa (Diabeteksen munuaistauti: Käypä hoito -suositus 2020).
Albuminuriassa potilaalla kertyy virtsaan normaalia enemmän albumiinia. Merkittävin syy krooniselle munuaisten vajaatoiminnalle on diabetes. Siinä munuaisten glomerulusten suodattumisnopeus (eGFR) heikkenee (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito - suositus 2020). Jos potilaalla on jo diagnoosin aikaan mikroalbuminuriaa eli virtsaan erittyy vähäinen määrä albumiinia, niin sairaus etenee pysyvään proteinuriaan ja diabeettiseen nefropatiaan jopa 40% potilaista 10 vuoden kuluessa (Pasternack ja Metsärinne). Diabeeteksen munuaistaudin diagnostiikassa käytetään ajastettua yökeräystä (cU-Alb) tai kertanäytteestä määritettyä virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhdetta (U-AlbKre). Lisäksi munuaisten vajaatoiminnan vaikeusastetta määritetään estimoidun glomerulusfiltraation (eGFR) perusteella (Diabeteksen munuaistauti: Käypä hoito -suositus 2020).
Retinopatia
Diabeettisen retinopatian riskitekijä on korkea glykohemoglobiinitaso. Myös glykohemoglobiinitason vaihtelu voi lisätä retinopatian etenemisen vaaraa ja
proliferatiivista retinopatiaa. Iäkkäillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla pyrkimys glykohemoglobiinitasoon alle 6,5% ei kuitenkaan vähentänyt retinopatian ilmaantuvuutta viiden vuoden aikana mutta lisäsi kuolleisuutta. Muita retinopatian riskitekijöitä ovat kohonnut verenpaine, dyslipidemia ja diabeteksen munuaistauti. Sairastuminen tyypin 2 diabetekseen myöhäisellä iällä vähentää retinopatian vaaraa.
Retinopatiassa silmän verkkokalvolle tulee vaurioita, jotka heikentävät näköä. Sairaus on monella tyypin 2 diabeetikolla todettavissa jo diabeteksen diagnoosivaiheessa. Silmässä todettavat sairauden merkit voivat olla kauan oireettomia. Tyypin 2 diabetes potilaan silmänpohjat tulisi kuvata säännöllisesti. Diabeettista retinopatiaa voi ehkäistä hyvällä diabeteksen riskitekijöiden hoidolla. Hoitamaton diabeettinen retinopatia voi johtaa silmän sokeutumiseen (Diabeettinen retinopatia: Käypä hoito -suositus 2014).
Diabeettinen retinopatia on merkittävin hankinnaisen näkövammaisuuden aiheuttaja työikäisillä (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020).
Neuropatia
Diabetes aiheuttaa pitkällä aikavälillä hermovaurioita hyperglykemian vuoksi. Jopa puolet perifeerisistä neuropatioista saattaa olla oireettomia, minkä vaikutuksesta potilaalle voi kehittyä diabeettinen jalkahaava. Oireeton diabeettinen neuropatia voidaan löytää sattumalta muun syyn vuoksi tehdyssä ENMG-tutkimuksessa tai neurologisessa tutkimuksessa. 30-50%:lla diabeetikoista on todettavissa neuropatian yleisintä muotoa eli polyneuropatiaa. Siinä tavallinen oire on jalkateristä alkava puutuminen ja pistely. Lisäksi motorisia oireita voi myös tulla esiin.
Toinen neuropatian muoto on autonominen neuropatia, jossa oireena ovat mm.
hypoglykemiaoireiden tunnistamisen vaikeus ja hikoiluhäiriöt. Autonominen neuropatia voi aiheuttaa suoliston toimintaan häiriöitä aiheuttamalla ripulia tai ummetusta.
Mahalaukun motiliteettihäiriö eli gastropareesi aiheuttaa ruoanjälkeistä pahoinvointia ja epävakaata glukoositasapainoa. Gastropareesin oireiston tunteminen on tärkeää, kun arvioidaan mahdollisuutta käyttää esim. GLP-1-analogeja. Autonomiseen neuropatiaan liittyy myös virtsarakon toimintahäiriöitä. Tämä voi altistaa SGLT-2-estäjien käyttäjän urogenitaali-infektioille (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020).
Dyslipidemia
Dyslipidemiassa veren rasva-arvot ovat poikkevat ja se on merkittävin riskitekijä valtimonkovettumataudin synnyssä. Tyypin 2 diabeteksessa on suurentunut riski sairastua dyslipidemiaan (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020). Tyypin 2 diabeteksessa rasvat poistuvat hitaammin verenkierrosta. Lisäksi triglyseridit hajoavat rasvahapoiksi ja siirtyvät nopeammin verenkiertoon. Diabeettisessa dyslipidemiassa on tyypillistä veren kohonnut triglyseridipitoisuus ja matala HDL-koleterolipitoisuus.
Diabetesta sairastavilla LDL-kolesteroli on yleensä pieninä ja tiheinä partikkeleina ja siksi erityisen haitallista. Tällainen LDL-kolesteroli hapettuu eli härskiintyy helpommin ja siten tarttuu normaalia tiukemmin valtimoiden seinämiin (Rönnemaa ja Niskanen.
2019a). Elämäntapahoidon lisäksi suositellaan statiinia ensisijaiseksi lääkkeeksi diabeetikolle. Tyypin 2 diabeteksessa yleinen LDL-kolesterolin hoitotavoite on alle 1,8 mmol/l. Suuren riskin potilailla, joilla on jo todettu ateroskleroosi tai diabeteksen komplikaatioita, hoitotavoite on 1,4 mmol/l (Dyslipidemia: Käypä hoito -suositus 2020).
Kohonnut verenpaine
Yli puolella tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilaalla on verenpaine koholla. Kohonnut verenpaine voi aiheuttaa pitkällä aikavälillä esimerkiksi silmänpohjiin ja munuaisiin kohde-elinvaurioita. Lisäksi riski aivoverenkiertohäiriöille kasvaa hoitamattomassa verenpainetaudissa. Verenpainetauti on merkittävä riskitekijä valtimotaudin syntymiselle. Diabeetikoilla verenpainetavoite on alle 140/80 mmHg (kotitaso 135/80 mmHg). Kroonista munuaissairautta sairastavalle, jolla on albuminuriaa, matalampiin hoitotavoitteisiin < 130/80 mmHg (kotitaso 125/80 mmHg) olisi hyvä pyrkiä, jos tavoitteeseen päästään ilman haittoja (Kohonnut verenpaine: Käypä hoito -suositus 2020).
Edenneessä munuaissairaudessa verenpaine voi kohota hyvin korkealle ja tuolloin hoito on usein ongelmallista (Rönnemaa ja Niskanen 2019b). Tyypin 2 diabetesta sairastavalle suositellaan ensisijaiseksi verenpainelääkkeeksi angiotensiinikonvertaasin estäjiä (ACE:n estäjä) tai angiotensiini II-reseptorin salpaajia (ATR:n salpaaja). Hoidossa tulisi ottaa huomioon myös elintavat. Suolan välttäminen, painonhallinta, tupakoimattomuus, ja säännöllinen liikkuminen laskee verenpainetta (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito - suositus 2020).
2.2 SGLT-2-estäjät 2.2.1 Vaikutusmekanismi
Munuaisten tubuluksissa SGLT-2-estäjät (sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors) eli gliflotsiinit poistavat glukoosia ja natriumia verestä virtsaan estämällä alkuvirtsasta natriumin ja glukoosin takaisinimeytymisen. Suurin osa glukoosista (n. 90%) imeytyy normaalisti takaisin verenkiertoon virtsasta juuri SGLT-2-proteiinin kuljettamana. Loppu imeytyminen tapahtuu SGLT-1-proteiinin kautta (Savontaus 2018). Lisäksi tämän ryhmän lääkkeet lisäävät glukagonin eritystä (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020). SGLT-2-estäjät suojaavat munuaisia. Verenpaine laskee natriumin vähenemisen seurauksena (Niskanen 2020). Niitä voidaan käyttää lievässä munuaisten vajaatoiminnassa. Lääke laskee yleensä potilaan painoa muutaman kilon verran glukoosin erittyessä virtsaan (Niskanen ja Ilanne-Parikka 2019b). Eräässä tutkimuksessa vertailtiin eri SGLT-2-estäjien selektiivisyyttä SGLT-2 reseptorin ja SGLT-1-reseptorin välillä.
Vertailussa todettiin, että empagliflotsiini sitoutuu 2500- kertaisesti, ertugliflotsiini 2000- kertaisesti, dapagliflotiisni 1200-kertaisesti ja kanagliflotsiini sitoutuu 250 kertaisesti SGLT-2-reseptoriin verrattuna SGLT-1 reseptoriin (Cinti ym. 2017).
Kuva1. SGLT-2-estäjien mekanismista, mukaeltu kuvasta Savontaus, 2018, Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia.
Kuvassa glomerulus suodattaa verestä glukoosia. Glukoosi suodattuu normaalisti takaisin verenkiertoon SGLT-1 ja -2 proteiinien välityksellä. Gliflotsiinit estävät näiden proteiinien toiminnan ja siten glukoosi jää virtsaan ja poistuu sitä kautta elimistöstä.
2.2.2 Käyttöaiheet
Suun kautta otettavia SGLT-2-estäjiä voidaan käyttää muiden tyypin 2 diabeteslääkkeiden kanssa yhdessä tai monoterapiana. Suomessa on ollut käytössä reilu 5 vuotta dapagliflotsiini ja empagliflotsiini (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus
2020). Uusimpia markkinoille tulleita lääkkeitä ovat kanagliflotsiini sekä ertugliflotsiini vuonna 2019 (Niskanen ja Ilanne-Parikka 2019b).
2.2.3 Haittavaikutukset
Yleinen haittavaikutus lääkityksen aikana on genitaalialuuen ja virtsateiden infektiot.
Infektiot ovat yleisempiä naisilla. Lisäksi lääkkeet voivat nostaa hieman LDL- kolesterolin pitoisuutta. SGLT-2-estäjien käyttäjillä on esiintynyt vaikeaa ketoasidoosia, jossa on epätyypillisesti veren glukoositaso lähes normaali (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020). Dehydraatio ja elektrolyyttihäiriöt voivat lisääntyä etenkin diureettien kanssa (Savontaus 2018). Glukoosin poistajat tulisi aina tauottaa esimerkiksi suolistoinfektioiden tai akuutin vaikean sairauden aikana tilanteissa, missä on vaara hypovolemiasta. Hypoglykemioita voi esiintyä käytettäessä SGLT-2-estäjää sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa (Niskanen ja Ilanne-Parikka 2019b).
2.3 GLP-1-analogit 2.3.1 Vaikutusmekansimi
Inkretiinitmimeetit eli GLP-1-analogit lisäävät insuliinin eritystä haimasta ja vähentävät glukagonin eritystä. Lisäksi nämä ihon alle pistettävät lääkkeet hidastavat mahan tyhjenemistä ja vähentävät ruokahalua (Niskanen ja Ilanne-Parikka 2019c). Lääkkeet vähentävät myös maksan glukoosin tuotantoa ja siten laskevat verenglukoositasoa (Niskanen 2019). GLP-1-analogeja on lyhytvaikutteisia (kahdesti päivässä pistettävät eksenatidi ja liksisenatidi) sekä pitkävaikutteisia (kerran viikossa pistettäviä dulaglutidi, eksenatidi ja liraglutidi) (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020).
Pitkävaikutteiset GLP-1-analogit vaikuttavat enemmän haiman insuliinin ja glukagonin tuotantoon kuin lyhytvaikutteiset. Lyhytvaikutteiset GLP-1-analogit vaikuttavat suolistossa pitkävaikutteisia enemmän hidastamalla ruoansulatusta ja siten hidastamalla myös glukoosin imeytymistä suolistosta (Niskanen 2019). Uusin Suomeen tullut pitkävaikutteinen lääke on semaglutidi, joka on saanut peruskorvattavuuden vuoden 2019 alussa (Niskanen ja Ilanne-Parikka 2019c).
2.3.2 Käyttöaiheet
GLP-1-analogeja käytetään yleensä lisälääkkeenä muiden tyypin 2 diabeteslääkkeiden kanssa (Niskanen ja Ilanne-Parikka 2019c). Lääkkeet ovat hyviä ylipainoisille painonlaskun vuoksi (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020). Tutkimuksissa on havaittu myös, että lääkkeet ovat riskittömiä sydän- ja verisuonisairauksien osalta.
Liraglutidilla on lisäksi käyttöaiheena lihavuuden hoito (Niskanen ja Ilanne-Parikka 2019c).
2.3.3 Haittavaikutukset
Tyypilliset haittavaikutukset hoidon alussa ovat ruuansulatusjärjestelmän ongelmat pahoinvointi, ulosteen löysyys ja joskus harvoin oksentelu. Nämä haittavaikutukset yleensä helpottavat muutaman viikon kuluessa lääkityksen jatkuessa (Niskanen ja Ilanne- Parikka 2019c). Lääkettä ei suositella potilaille, joilla on ollut haimatulehdus, koska lääkkeen yhtenä harvinaisena haittana on haimatulehdus. Lääkkeet voivat aiheuttaa sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa hypoglykemiaa (Niskanen ja Ilanne-Parikka 2019c).
3 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET
Tämän syventävien opintojen tutkielman tavoitteena on tehdä kirjallisuuskatsaus tyypin 2 diabeteksen hoitoon käytetyistä kahdesta uudesta lääkeaineryhmästä: SGLT-2-estäjät ja GLP-1-analogit.
Tarkemmin tutkimuskysymykseni kirjallisuushaun pohjalta ovat:
1) Suojaavatko SGLT-2-estäjät ja GLP-1-analogit tyypin 2 diabetesta sairastavia potilaita sydän- ja verisuonitauteihin sekä diabeettisen munuaistaudin etenemiseen liittyviltä päätetapahtumilta?
2) Milloin tyypin 2 diabetekseen hoitoon tulisi lisätä SGLT-2-estäjä tai GLP-1- analogi?
Etsin näihin kysymyksiin vastaavia artikkeleita alkuperäistutkimuksista, vertailevista tutkimuksista ja meta-analyyseista käyttäen hyväksi PubMed- ja Scopus-tietokantoja.
Lisäksi vedän yhteen tärkeimmän tyypin 2 diabetesta koskevan taustatiedon tuoreimman tyypin 2 diabetesta käsittelevän suomalaisen käypähoitosuosituksen pohjalta.
4 AINEISTO JA MENETELMÄT
4.1 Tarkasteltavien artikkeleiden valintaperusteet
Kirjallisuuskatsauksessa aineisto on etsitty tiettyjä hakulauseita käyttäen sähköisistä PubMed- ja Scopus- tietokannoista. Hakulauseet ovat nähtävillä taulukossa 2. Apuna käytettiin boolen AND ja OR lausekkeita. Sisäänotto- ja poissulkukriteerit ovat taulukossa 1 nähtävillä. Tutkittaviksi artikkeleiksi valittiin korkeatasoisissa lehdissä julkaistut artikkelit. Tähän käytettiin apuna julkaisufoorumin (JUFO) luokituksia, jossa artikkelin julkaisevan lehden taso on luokiteltu 0-3 tasoisiksi. 3-tasoiseksi määritelty lehti on korkeatasoisin. Tähän katsaukseen valittiin sellaiset artikkelit, jotka on julkaistu 1-3 tasoisessa lehdessä.
TAULUKKO 1
Sisäänottokriteerit Poissulkukriteerit
Julkaistu 5 vuoden sisällä Julkaistu ennen vuotta 2015 Luettavissa sähköisesti Ei vastaa tutkimusaiheeseen
Artikkeli vastaa tutkimuskysymyksiin Luettavissa muilla kuin englanninkielellä Artikkeli meta-analyysi, vertaileva
tutkimus tai alkuperäistutkimus
Ei saatavilla sähköisesti
Englanninkielinen
Julkaistu korkeatasoisessa lehdessä (JUFO-pisteet 1-3)
TAULUKKO 2
Hakulauseet: Haun tulokset Otsikon
perusteella valitut
type 2 diabetes AND SGLT2-inhibitors AND ( cardiovascular outcomes OR renal outcomes) AND (dapagliflozin OR empagliflozin OR canagliflozin)
79 (PubMed) 36 (Scopus)
30 4
type 2 diabetes AND GLP-1 agonist AND (cardiovascular outcomes OR renal outcomes) AND (liraglutide OR dulaglutide OR
semaglutide)
23 (PubMed) 43 (Scopus)
10 6
Tämän jälkeen poistettiin duplikaatit, josta jäi tarkasteltavaksi 39 artikkelia PubMedistä ja 10 Scopuksesta. Sen jälkeen artikkeleiden abstraktit käytiin läpi ja poistettiin artikkelit, mitkä eivät vastanneet tämän aiheen tutkimuskysymyksiin. Referensseistä poistettiin myös artikkelit, joita ei ollut saatavilla sähköisesti. Tässä vaiheessa jäi tarkemmin tarkasteltavaksi 17 artikkelia. Nämä artikkelit käytiin läpi tarkemmin ja luettiin läpi kokonaan. Lopulta kirjallisuuskatsauksen lopulliseksi artikkelien määräksi jäi 15.
4.2 Tarkasteltavat päätetapahtumat
Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla ilmaantuu usein sairauden edetessä sydän- ja verisuonitautien komplikaatioita sekä munuaissairautta. Monilla diabeetikoilla on jo diagnosointivaiheessa jotain komplikaatioita todettavissa (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020). Suurimmassa osassa artikkeleiden tutkimuksista ensisijainen päätetapahtuma on sydän- ja verisuonitautien päätetapahtuma ja toissijaisena päätetapahtumana oli usein munuaiskomplikaatiot. Tässä katsauksessa tarkasteltaviksi päätetapahtumiksi valittiin sairaalahoitoa vaativa sydämen vajaatoiminta, proteinuria tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan ilmaantuminen.
5 TULOKSET
Kaikissa käsitellyissä kirjallisuuskatsauksen artikkeleissa todetaan, että SGLT-2-estäjät ja GLP-1-analogit ovat turvallisia tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä todettavissa. SGLT2-estäjistä kirjoitetut artikkelit tarkastelivat EMPA-REG OUTCOME (tutkittava lääke empagliflotsiini), CANVAS ja CREDENCE (kanagliflotsiini) ja DECLARE-TIMI 58 (dapagliflotsiini) tutkimuksia hieman eri näkökulmista. GLP-1-analogeista kertovissa artikkeleissa tarkasteltavia tutkimuksia olivat PIONEER 6 (tutkittava lääke semaglutidi), REWIND (dulaglutidi), LEADER (liraglutidi) ja SUSTAIN-6 (semaglutidi). Tutkimuksissa potilaiden seuranta- ajat vaihtelivat 1,6-4,2 vuoden välillä. Tarkemmat tiedot artikkeleista ja niiden löydöksistä esitetään liitteissä ( LIITE 1, LIITE 2, LIITE 3 ja LIITE 4). SGLT-2-estäjistä kertovia artikkeleita valikoitui 10 ja GLP-1-analogeista kertovia artikkeleita jäi tarkasteltaviksi viisi.
5.1 SGLT-2-estäjät
5.1.1 Sydän- ja verisuonitautikomplikaatiot
EMPA-REG OUTCOME tutkimus kesti n. 3,1 vuotta. Siinä tutkittiin empagliflotsiinin vaikutusta sydän- ja verisuonisairastavuuteen. Mukana oli 7020 potilasta, joilla oli sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä ja tyypin 2 diabetes. Tutkimuksessa kävi ilmi, että lääkettä saavien riski joutua sydämen vajaatoiminnan vuoksi sairaalaan oli merkittävästi pienempi lumelääkkeeseen verrattuna (HR 0,65; 95% luottamusväli (CI) 0,50-0,85) (Zinman ym. 2015). Tutkimuksessa empagliflotsiini vähensi potilaan joutumista sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan vuoksi, riippumatta siitä oliko potilaalla ollut ennestään sydän- ja verisuonitautia tai munuaisten vajaatoimintaa (Fitchett ym. 2019).
CANVAS- tutkimuksessa sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuus väheni huomattavasti lääkettä saavien ryhmässä. Lisäksi potilailla oli pienempi riski joutua sydämen vajaatoiminnan vuoksi sairaalahoitoon (HR 0,67; 95% CI 0,52-0,87) (Neal ym. 2017).
CREDENCE- tutkimuksessa kanagliflotsiinia saavat potilaat joutuivat merkittävästi vähemmän sairaalaan sydämen vajaatoiminnan vuoksi (HR 0,61; 95% CI 0,47-0,80) (Perkovic ym. 2019). Mahaffey ym. (2018) vertailivat kanagliflotsiinin vaikutuksia
kahden eri potilasjoukon välillä CANVAS-tutkimuksen pohjalta. Toisessa ryhmässä olivat potilaat, joilla oli jo jokin sydän- ja verisuonisairaus todettu. Toisessa ryhmässä oli potilaita, joilla ei ollut ennen tutkimusta todettuja sydän- ja verisuonisairauksia.
Tutkimuksessa kävi ilmi, että potilaat, joilla oli jo sairautta taustalla, ilmeni enemmän sairaalahoitoa sydämen vajaatoiminnan vuoksi. Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.
Dapagliflotsiini vähensi sydämen vajaatoiminnasta johtuvia sairaalahoitojaksoja DECLARE-TIMI 58 tutkimuksessa (HR 0,73; 95% CI 0,61-0,88) (Wiviott ym. 2019).
Dapagliflotsiini vähensi sairaalahoitoa potilailla, joilla oli systolinen tai diastolinen sydämen vajaatoiminta. Kardiovaskulaarikuolleisuus väheni vain potilailla, joilla oli systolinen vajaatoiminta (Kato ym. 2019).
Furtado ym. (2019) tutki, vaikuttaako potilaan sairastama sydäninfarkti dapagliflotsiinia saavilla potilailla sydän- ja verisuonitautikuolemiin ja sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan vuoksi. Potilailla, joilla oli ennestään sydäninfarkti, väheni sydän- ja verisuonitautikuolemat tai sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan vuoksi tilastollisesti merkitsevästi (HR 0,81; 95% CI 0,65-1,0).
5.1.2 Munuaiskomplikaatiot
EMPA-REG tutkimuksessa empagliflotsiinia saavien potilaiden ryhmässä albuminurian eteneminen hidastui tilastollisesti merkitsevästi (HR 0,62; 95% CI 0,54-0,72).
Empagliflotsiini hidasti myös munuaissairauden etenemistä. Mielenkiintoinen havainto tutkimuksen aikana oli se, että lääkkeen lopettamisen jälkeen eGFR lähti jopa hieman nousuun empagliflotsiinia saavien ryhmässä (Wanner ym. 2016). CANVAS- tutkimuksessa tutkittavana lääkkeenä oli kanagliflotsiini ja sen vaikutukset kardiovaskulaari- ja munuaissairastavuuteen sekä lääkkeen turvallisuustulokset.
Tutkimuksessa todettiin lisääntynyt amputaatioriski. Albuminurian eteneminen hidastui kanagliflotsiinia saavien ryhmässä (HR 0,73; 95% CI 0,67-0,79) (Neal ym. 2017). Toinen tutkimus kanagliflotsiinin vaikutuksista munuaisiin tutkittiin CREDENCE- tutkimuksessa, jossa mukana oli tyypin 2 diabeetikoita, joilla oli krooninen munuaissairaus jo tutkimuksen alussa. Siinä loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa ilmeni merkittävästi vähemmän kanagliflotsiinia saavilla potilailla (HR 0,68; 95% CI 0,54-0,86). Tutkimuksessa tultiin siihen lopputulokseen, että kanagliflotsiini on
turvallinen ja tehokas myös potilaalle, joka sairastaa kroonista munuaisten vajaatoiminta.
Potilailla oli myös vähemmän sairaalahoitoa sydämen vajaatoiminnan vuoksi (HR 0,61;
95% CI 0,47-0,80) (Perkovic ym. 2019).
5.2 GLP-1-analogit
5.2.1 Sydän- ja verisuonitautikomplikaatiot
Suomessa markkinoilla olevat GLP-1-analogit ovat ihon alle pistettäviä. Vuonna 2010 aloitettiin n. 3,5 vuotta kestävä LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes:
Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) -tutkimus, jossa tutkittiin liraglutidin pitkäaikaisvaikutuksia kardiovaskulaarisairastavuuteen tyypin 2 diabeetikoilla.
Tutkimuksessa oli mukana tyypin 2 diabeetikkoja, joilla oli suuri riski sairastua sydän- ja verisuonisairauksiin. Tutkimuksessa liraglutidia saavilla potilailla ilmeni 13% vähemmän sairaalahoitoa vaativaa sydämen vajaatoimintaa (Marso ym. 2016). Ero ei ollut kuitenkaan tilastollisesti merkitsevä.
Semaglutidin pitkäaikaisia sydän- ja verisuonivaikutuksia selvittävässä SUSTAIN-6 tutkimuksessa huomattiin, että semaglutidia ja lumelääkettä saavien potilaiden välillä ei ollut tilastollisesti merkittävää eroa, joutuiko potilas sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan vuoksi (Marso ym. 2016). Sydän- ja verisuonitautikuolemissa ei ollut eroa, mutta uuden ja vaikeutuvan nefropatian esiintyvyys oli semaglutidiryhmässä vähäisempää. Sen sijaan retinopatiakomplikaatioita esiintyi runsaammin (lasiaisverevuotoa, sokeutumista) (HR 1.76; 95% CI 1.11-2.78; P=0.02). Suomessa ei vielä ole myynnissä suun kautta annosteltavaa semaglutidia, mutta PIONEER 6 tutkimuksessa tutkittiin kerran vuorokaudessa otettavan oraalisen semaglutiidin turvallisuutta sydän- ja verisuonikomplikaatioiden varalta. Tutkimuksessa kävi ilmi, että oraalinen semaglutidi oli turvallinen potilailla, joilla oli sydän- ja verisuonitaudin riskitekijöitä tai munuaisten vajaatoimintaa eikä turvallisuustulokset eronneet merkittävästi SUSTAIN-6 tutkimuksen potilaisiin verrattuna, jotka saivat annoksen ihon alle (Husain ym. 2019).
REWIND tutkimuksessa tutkittiin dulaglutidin vaikutusta sydän- ja verisuonisairauksien ilmaantuvuuteen. Suurimmalla osalla tutkimukseen osallistujista ei ollut aikaisempaa sydän- tai verisuonitautia tai edeltävää sydän- ja verisuonitautitapahtumaa. Lääkettä saavilla ei ollut merkittävästi vähemmän sairaalahoitoa vaativaa sydämen vajaatoimintaa lumelääkettä saaviin verrattuna. Tutkimuksessa aivohalvausriski oli merkittävästi pienempi dulaglutidia saavilla kuin lumelääkkeellä (HR 0,76; 95% CI 0,61-0,95).
Dulaglutidilla oli myös suotuisa vaikutus sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin: paino laski, plasman glukoosipitoisuudet pienenivät, hypoglykemioita esiintyi vähemmän ja verenpainetaso laski (Gerstein ym. 2019).
Kun päätetapahtumana tarkasteltiin sydämen vajaatoimintaa, HR-arvojen luottamusvälien ylärajat jäivät kaikissa SGLT-2-estäjätutkimuksissa alle 1:n, eli suotuisa vaikutus oli tilastollisestikin merkitsevä toisin kuin GLP-1-analogeilla tehdyissä tutkimuksissa.
5.3.2 Munuaiskomplikaatiot
Munuaiskomplikaatioista valittujen päätetapahtumien kohdalla LEADER- tutkimuksessa kävi ilmi, että diabeettista munuaissairautta oli 22% vähemmän liraglutidia saavilla verrattuna lumelääkkeeseen. Uutta makroalbuminuriaa esiintyi vähemmän myös lääkettä saavien ryhmässä n. 26%: lla. Loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan esiintymisessä ei ollut ryhmien välillä tilastollisesti merkitsevää eroa (HR 0,87; 95% CI 0,61-1,24).
Keskimäärin tutkimukseen osallistujilla GFR oli 80 ml/min/1.73 m2. Osalla GFR oli jopa alle 30 ml/min/1.73 m2 of body-surface area. Myös virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhde kasvoi vähemmän liraglutidiryhmässä (Mann ym. 2017). Kerran viikossa ihon alle pistettävä semaglutidi vähensi uuden diabeteksen munuaissairauden puhkeamista ja pahenemista lumelääkkeeseen verrattuna (Marso ym. 2016). REWIND- tutkimuksessa dulaglutidi vähensi munuaiskomplikaatioita tilastollisesti merkitsevästi (Gerstein ym.
2019). Verrattaessa GLP-1-analogien ja SGLT-2-estäjien munuaispäätetapahtumia voidaan todeta, että SGLT-2-estäjien tutkimusnäyttö vaikuttaa yhdenmukaisemmalta.
6 POHDINTA
6.1 SGLT-2-estäjät ja GLP-1-analogit tyypin 2 diabeteksen hoidossa
Tyypin 2 diabetesta sairastavan potilaan hoidossa lääkkeen valintaan vaikuttavat monet asiat, kuten potilaan ikä, kunto, muu sairastavuus, potilaan toiveet ja voimavarat. Uusien tutkimustulosten myötä on selvää, että nämä uudehkot diabeteslääkkeet ovat turvallisia ja jopa potilaan ennustetta parantavia tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Tällä hetkellä metformiini on vielä ensisijainen lääke diabeetikon hoidossa (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus 2020). Jos potilaalle ei metformiini sovi tai sillä ei saada verensokeriarvoja hoitotavoitteeseen, toiseksi lääkkeeksi SGLT-2- estäjä tai GLP-1-analogi käy hyvin.
Näissä lääkkeissä on myös se etu, etteivät ne aiheuta hypoglykemioita. Lääkkeet myös laskevat painoa, joten monille ylipainoisille diabeetikoille lääkkeet olisivat apuna myös painonpudotuksessa. Glukoosin poistajia ja GLP-1-analogeja voi käyttää myös monoterapiana. SGLT-2- estäjillä on myös verenpainetta laskeva vaikutus, joten verenpainetautia sairastaville potilaille lääke olisi hyvä (Wanner ym. 2016). Jos potilaalla on hankalaa muistaa ottaa lääke joka päivä, pitkävaikutteiset, kerran viikossa ihonalle pistettävä GLP-1-analogit semaglutidi, eksenatidi ja dulaglutidi ovat hyviä lääkkeitä. Ne eivät myöskään aiheuta pahoinvointia niin paljon kuin lyhytvaikutteiset GLP-1-analogit (Tyypin 2 diabetes, Käypä hoito -suositus 2020). SGLT-2-estäjät pitäisi muistaa tauottaa suolistoinfektioiden aikana. SGLT-2-estäjiä ja GLP-1-analogeja voi yhdistää muihin diabeteslääkkeisiin. Hypoglykemiariski on molemmilla lääkkeillä vain silloin, jos niitä käytetään insuliinin tai sulfonyyliurean kanssa yhdessä (Tyypin 2 diabetes, Käypä hoito- suositus 2020).
Tutkimusten mukaan SGLT-2-estäjät ja GLP-1-analogit ovat tehoavia sydän- ja verisuonikomplikaatioiden ja munuaiskomplikaatioiden ehkäisyssä. Empagliflotsiinilla on paras tutkimusnäyttö SGLT-2-estäjistä (Zinman ym. 2015, Neal ym. 2017, Wiviott ym. 2019). GLP-1-analogeista paras näyttö on semaglutidilla (Marso, Daniels ym. 2016) ja toiseksi paras liraglutidilla (Marso, Bain ym. 2016). Albuminurian etenemisen ehkäisyssä paras näyttö SGLT-2-estäjistä on empagliflotsiinilla (Wanner ym. 2016, Neal ym. 2017) ja GLP-1-analogeista semaglutidilla (Mann ym. 2017, Marso ym. 2016). On
muistettava myös se, että tutkimuksesta voi vetää johtopäätökset vain niihin potilasryhmiin, joita tutkimukset ovat edustaneet.
Vaikka tässä katsauksessa ei tarkasteltu lääkkeiden muita vaikutuksia, niin mielenkiintoinen huomio CANVAS- tutkimuksessa oli kanagliflotsiini hoidon aikana ilmenevä suurentunut alaraajan amputaatioriski (Neal ym. 2017). Toisessa kanagliflotsiinia tutkivassa tutkimuksessa taas amputaatioriski ei ollut lisääntynyt kanagliflotsiinia saavien ryhmässsä tilastollisesti merkitsevästi (Perkovic ym. 2019).
6.2 Kohti yksilöllistä lääkevalintaa tyypin 2 diabeteksen hoidossa
Tyypin 2 diabeetikoiden hoidossa tärkeintä on tehdä tarkka hoitosuunnitelma yksilöllisesti potilaalle. Ohjaus ja tuki on potilaalle myös ensiarvoisen tärkeää, jotta hoito onnistuisi mahdollisimman hyvin. Vaikka painonpudotus ja elämäntapojen muutos ovat tärkeimpiä asioita diabeetikon hoidossa, usein joudutaan aloittamaan jokin diabeteslääke heti hoidon alussa.
Potilaille, joilla on sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä, suositellaan SGLT-2- estäjää tai GLP-1-analogia. Useassa tutkimuksessa on todettu, että näillä lääkkeillä on sydän- ja verisuonisairauksia ehkäisevä vaikutus. Lisäksi munuaiskomplikaatioita esiintyy vähemmän molemmilla lääkkeillä. Munuaistenvajaatoimintapotilaille etenkin GLP-1-analogit ovat turvallisia. Niitä voi käyttää vielä vaikeassakin munuaisten vajaatoiminnassa. Semaglutidia voi käyttää myös loppuvaiheen munuaistenvajaatoiminnassa tai dialyysihoidon aikana. Keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa SGLT-2-estäjän annosta tulisi laskea. Monille potilaille tulee GLP-1- analogin aloittamisen jälkeen ruoansulatuskanavan oireilua (mm. pahoinvointi, oksentelu, ripuli). Oireiden pitäisi helpottaa muutaman viikon kuluessa, jos lääkkeen syömistä jatketaan. Mahasuolikanavan sivuvaikutusten mahdollisuus on erityisesti potilailla, joilla on viitteitä autonomisesta neuropatiasta.
SGLT-2-estäjiä käyttävillä potilailla on enemmän virtsatie- ja genitaalialueen infektioita.
Infektioille saattaa altistaa autonomiseen neuropatiaan liittyvä huonontunut virtsarakon
tyhjeneminen. Etenkin naisilla infektioita on enemmän. Näistä haittavaikutuksista tulisi kertoa potilaalle, jotta potilas tietää haittojen helpottavan ajan kanssa.
Lääkkeen valintaan vaikuttavat myös lääkkeen hinta. Uudet lääkkeet ovat kalliita. Niistä voi saada KELA- korvausta tiettyjen kriteerien mukaan lääkärin B-lausunnolla. GLP-1- analogista saavat erityiskorvauksen vain ylipainoiset tyypin 2 diabeetikot, joilla BMI on yli 30 kg/m2 (www.kela.fi/laake103). Myös terveystaloudellinen näkökulma on syytä ottaa huomioon.
Tyypin 2 diabetespotilalle, joilla on paljon kardiovaskulaarisia riskitekijöitä tai olemassa oleva sydän- ja verisuonitauti, pitäisi tämän hetken käsityksen perustella aloittaa glukoositasoa alentavana lääkkeenä SGLT-2-estäjä tai GLP-1-analogi. Jos potilaalla on todettu valtimotauti, mutta ei albuminuriaa, voisi aloituslääke olla GLP-1-analogi, jos erityiskorvattavuuskriteerit täyttyvät ja potilas on lääkitysmuotoon valmis. Jos potilaalla esiintyy mikroalbuminuriaa ja erityisesti, jos on sydämen vajaatoimintaa tai alentunut ejektiofraktio, voisi järkevin valinta olla SGLT-2-estäjä. Sekä potilasta ohjeistettaessa että päivystysvastaanotolla työskenneltäessä tulee muistaa myös harvinaisen SGLT-2- estäjiin liittyvän euglykeemisen ketoasidoosin mahdollisuus. Kreatiniinitasoa tulisi seurata hoidon aikana erityisen huolella, jos potilaalla on alentunut estimoitu glomerulusfiltraatio jo lääkettä aloittaessa, ja pitää mielessä lääkekohtaiset eGFR-rajat lääkityksen keskeyttämiselle. Lääkettä valittaessa tulisi muistaa, että haimatulehduksen sairastaneille potilaille ei suositella GLP-1-analogia. Retinopatian tilanne tulisi tarkistaa ennen semaglutidin määräämistä, koska tutkimuksessa retinopatian komplikaatiot lisääntyivät lääkettä käyttävillä (Marso ym. 2016).
On tehty alustavia tutkimuksia myös GLP-1-agonistien ja SGLT-2-estäjien kombinaatiokäytöstä, mutta pitkän aikavälin tehokkuus tai hyöty kardiovaskulaarikomplikaatioiden ehkäisemiseksi ei vielä ole selvillä (Mantsiou ym.
2020).
7 LÄHDELUETTELO
Cinti F, Moffa S, Impronta F, Cefalo CM, Sun VA, Sorice GP, Mezza T, Giaccari A.
Spotlight on ertugliflozin and its potential in the treatment of type 2 diabetes:
evidence to date. Drug Des Devel Ther 2017;11:2905-2919.
Diabeettinen retinopatia. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Silmälääkäriyhdistyksen ja Diabetesliiton lääkärineuvoston asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2014 (luettu 10.10.2020). Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi
Diabeteksen munuaistauti. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Nefrologiyhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki:
Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2020 (luettu 10.10.2020). Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi
Dyslipidemiat. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki:
Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2020 (viitattu 16.11.2020). Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi
Fitchett D, Inzucchi SE, Cannon CP, McGuire DK, Scirica BM, Johansen OE, Sambevski S, Kaspers S, Pfarr E, George JT, Zinman B. Empagliflozin reduced mortality and hospitalization for heart failure across the spectrum of cardiovascular risk in the EMPA-REG OUTCOME Trial. Circulation 2019;139:1384-1395.
Furtado RHM, Bonaca MP, Raz I, Zelniker TA, Mosenzon O, Cahn A, Kuder J, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Ruff CT, Nicolau JC, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Langkilde AM, Sabatine MS, Wiviott SD.
Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and previous myocardial infarction. Circulation 2019;139:2516-2527.
Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, Probstfield J, Riesmeyer JS, Riddle MC, Ryden L, Xavier D, Atisso CM, Dyal L, Hall S, Rao- Melacini P, Wong G, Avezum A, Basile J, Chung N, Conget I, Cushman WC, Franek E, Hancu N, Hanefeld M, Holt S, Jansky P, Keltai M, Lanas F, Leiter LA,
Lopez-Jaramillo P, Cardona Munoz EG, Pirags V, Pogosova N, Raubenheimer PJ, Shaw JE, Sheu WH, Temelkova-Kurktschiev T. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019;394:121-130.
Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR, Jeppesen OK, Lingvay I, Mosenzon O, Pedersen SD, Tack CJ, Thomsen M, Vilsbøll T, Warren ML, Bain SC. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;381:841-851.
Insuliininpuutosdiabetes. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Sisätautilääkärien yhdistyksen ja Diabetesliiton Lääkärineuvoston asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2020 (luettu 28.11.2020). Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi Juutilainen A, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M. Type 2 diabetes as a
"coronary heart disease equivalent": an 18-year prospective population-based study in Finnish subjects. Diabetes care 2005;28:2901-7.
Kansaneläkelaitos. Lääkkeet ja lääkekorvaukset. Saatavilla osoitteessa:
www.kela.fi/laake103 (luettu 26.10.2020)
Kato ET, Silverman MG, Mosenzon O, Zelniker TA, Cahn A, Furtado RHM, Kuder J, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Bonaca MP, Ruff CT, Desai AS, Goto S, Johansson PA, Gause-Nilsson I, Johanson P, Langkilde AM, Raz I, Sabatine MS, Wiviott SD. Effect of dapagliflozin on heart failure and mortality in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019;139:2528-2536.
Kohonnut verenpaine. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Verenpaineyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2020 (19.11.2020). Saatavilla internetissä:
www.kaypahoito.fi
Lundqvist A, Männistö S, Jousilahti P ym. Lihavuus, Terveys, toimintakyky ja hyvinvointi Suomessa, FinTerveys 2017 -tutkimus, Pysyvä osoite:
http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-343-105-8 Luettu 21.9.2020
Mahaffey KW, Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Fabbrini E, Sun T, Li Q, Desai M, Matthews DR. Canagliflozin for primary and secondary prevention of cardiovascular events: results from the CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Circulation 2018;137:323- 334.
Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, Marso SP, Poulter NR, Rasmussen S, Tornøe K, Zinman B, Buse JB. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:839-848.
Mantsiou C, Karagiannis T, Kakotrichi P, Malandris K, Avgerinos I, Liakos A, Tsapas A, Bekiari E. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and sodium-glucose co- transporter-2 inhibitors as combination therapy for type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2020. doi: 10.1111/dom.14108.
Online ahead of print.
Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jodar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834-1844.
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22.
Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, Rozenberg A, Yanuv I, Goodrich EL, Murphy SA, Heerspink HJL, Zelniker TA, Dwyer JP, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Kato ET, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS, Raz I. Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes: an analysis from
the DECLARE-TIMI 58 randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:606-617.
Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-657.
Niskanen. Diabeteksen munuaistauti, lääkärin käsikirja, 2020, Saatavilla https://www.terveysportti.fi/apps/ltk/article/ykt00567/search/diabetes?db=203, Luettu 10.10.2020
Niskanen. Tyypin 2 diabetes, Teoksessa Ilanne-Parikka, Niskanen ym. (toim.) Diabetes, Kustannus Oy Duodecim, 2019, s.20-23
Niskanen ja Ilanne-Parikka. GLP-1 johdokset, teoksessa Diabetes, Kustannus Oy Duodecim, 2019c, s.244-245
Niskanen ja Ilanne-Parikka. Glukoosinpoistajat eli gliflotsiinit, Teoksessa Ilanne- Parikka, Niskanen, ym. (toim.) Diabetes, Kustannus Oy Duodecim, 2019b, s.240- 242
Niskanen ja Ilanne- Parikka. Mitä diabetes on? Ja diabeteksen yleisyys, Teoksessa Ilanne- Parikka, Niskanen ym. (toim.) Diabetes, Kustannus Oy Duodecim, 2019a, s-10- 13
Pasternack ja Metsärinne. Epidemiologia, Teoksessa Pasternack (toim.) Nefrologia, Kustannus Oy Duodecim 2012, luettu 10.10.2020. www.oppiportti.fi
Peltonen M, Korpi-Hyövälti E, Oksa H, Puolijoki H, Saltevo J, Vanhala M, Saaristo T, Saarikoski L, Sundvall J, Tuomilehto J. Lihavuuden, diabeteksen ja muiden glukoosiaineenvaihdunnan häiriöiden esiintyvyys suomalaisessa aikuisväestössä Dehkon 2D- hanke (D2D). Lääkärilehti 3/2006 vsk 61, s.163-170
Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, Edwards R, Agarwal R, Bakris G, Bull S, Cannon CP, Capuano G, Chu PL, de Zeeuw D, Greene T, Levin A, Pollock C, Wheeler DC, Yavin Y, Zhang H, Zinman B,
Meininger G, Brenner BM, Mahaffey KW. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019;380:2295-2306.
Rönnemaa T ja Lautamäki R. Sepelvaltimotauti, Teoksessa Ilanne-Parikka, Niskanen ym.
(toim.) Diabetes, Kustannus Oy Duodecim, 2019. s. 398-407
Rönnemaa ja Niskanen. Kohonnut verenpaine, Teoksessa Ilanne-Parikka, Niskanen ym.
(toim.) Diabetes, Kustannus Oy Duodecim, 2019b, s.410
Rönnemaa ja Niskanen. Rasva-aineenvaihdunta tyypin 2 diabeteksessa, Teoksessa Ilanne-Parikka, Niskanen ym. (toim.) Diabetes, Kustannus Oy Duodecim, 2019a.
s.78
Savontaus. Natriumin ja glukoosin kuljettajaproteiini 2:n estäjät, Teoksessa Ruskoaho,Hakkola ym. (toim.). Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia, luettu 10.10.2020, saatavilla www.oppiportti.fi
Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, Valle TT, Hämäläinen H, Ilanne-Parikka P, Keinänen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-50.
Tyypin 2 diabetes. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Sisätautilääkärien yhdistyksen ja Diabetesliiton Lääkärineuvoston asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2020 (luettu 10.10.2020). Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi
Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:323-34.
WHO (World Health Organisation). Diabetes 2020. Luettu 9/2020 https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabetes
Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG, Zelniker TA, Kuder JF, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH,
Ruff CT, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380:347-357.
Yun JS, Park YM, Han K, Cha SA, Ahn YB, Ko SH. Severe hypoglycemia and the risk of cardiovascular disease and mortality in type 2 diabetes: a nationwide population-based cohort study. Cardiovasc Diabetol 2019;18:103.
Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
8 LIITTEET
LIITE 1 SGLT-2-estäjistä kirjoitetut artikkelit
Kirjoittajat/vuosi Otsikko Tutkimusasetelma Tulokset
Zinman, Wanner, Lachin ym.
2015
Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes
Empagliflotsiinin vaikutus sydän- ja verisuonitauteihin ja kuolleisuuteen tyypin 2 diabeetikoilla.
Lääkettä saaneiden potilaiden kuolleisuus oli selvästi pienempi plaseboon verrattuna. Lisäksi sydämen vajaatoiminnan vuoksi sairaalaan joutumisen riski väheni.
Wanner, Inzucchi, Lachin ym.
2016
Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes
Empagliflotsiinin vaikutus munuaisiin pitkäaikaisesti. Munuaissairauden eteneminen hidastui, Krea taso pienempi, ei merkittävää vaikutusta albuminuriaan,
Fitchett, Inzucchi ym.
2019
Empagliflozin Reduced Mortality and Hospitalization for Heart Failure Across the Spectrum of Cardiovascular Risk
Väheneekö sydän ja verisuonitaudeista johtuva kuolleisuus ja sairaalan joutuminen suuren riskin potilailla.
Empagliflotsiini vähensi kuolleisuutta ja vähensi sydämen vajaatoiminta potilaiden sairaalaan joutumista riski potilailla
Neal, Perkovic, Mahaffey ym.
2017
Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes
CANVAS
Kanagliflotsiinin vaikutus kardiovaskulaari ja munuaisturvallisuuten
Lääke ei vaikuttanut merkitsevästi munuaissairastavuuteen.
Albuminurian eteneminen hidastui. Sydän- ja verisuonitapahtumien riski väheni, alaraajaamputaatiot lisääntyivät
Mahaffey, Neal, Perkovic ym.
2018
Canagliflozin for Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Events: Results From the CANVAS
Vertailututkimus 2 eri potilasryhmän välillä
kanagliflotsiinin vaikutuksista sydän ja verisuonisairaus kuolemiin ja sydämen vajaatoiminnasta johtuvaan sairaalahoitoon ja munuaissairastavuuteen
Potilailla, joilla oli aikaisempia sydän- ja verisuonitapahtumia oli enemmän sairaalahoitoja sydämen vajaatoiminnan vuoksi verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut ennestään
kardiovaskulaarisairastavuutta.
Perkovic, Jardine, Neal ym.
2019
Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy
Kanagliflotsiinin vaikutus loppuvaiheen munuaistenvajaatoimintaan
Lääkettä saavilla kardiovaskulaari kuolleisuus pieneni, loppuvaiheen munuaistenvaajaatoiminnan riski pieneni, krea tason nousu pienempi, sairaalahoitoinen sydämen vajaatoiminnan riski pieneni, amputaatioriski ei merkittävää vaikutusta Wiviott, Raz, Bonaca,
ym.
2019
Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes
DECLARE-TIMI 58
Dapagliflotsiinin vaikutukset tyypin 2 diabeetikoilla kardiovaskulaari ja munuaissairastavuuteen
Vähensi sydämen vajaatoiminnasta johtuvaa sairaalahoitoa ja sydän-ja verisuonisairauksista johtuvia kuolemia. MACE:n määrä ei vähentynyt tilastollisesti merkitsevästi. Ketoasidoosiriski nousi.
Kato, Silverman, Mosenzon, ym.
2019
Effect of Dapagliflozin on Heart Failure and Mortality in Type 2 Diabetes Mellitus DECLARE-TIMI 58
Vähentääkö dapagliflotsiini sydämen vajaatoiminnasta johtuvaa sairaalahoitoa diabeetikoilla sekä vaikutus EF:n
Lääke vähensi sairaalahoitoa potilailla, joilla oli systolinen tai diastolinen sydämen vajaatoiminta.Kardiovaskulaarikuolleisuus väheni vain potilailla joilla oli alentununt EF.
Furtado, Bonaca, Raz ym.
2019
Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Previous Myocardial Infarction
Dapagliflotsiinin vaikutus MACE:en ja sydän- ja verisuonitaudeista johtuvaan kuolleisuuteen sekä sairaalahoitoon munuaistenvajaatoiminnassa
Potilailla joilla oli aikaisempi sydäninfarkti, dapagliflotsiini laski MACE:n riskiä. Molemmissa ryhmissä väheni sydämen vajaatoiminta ja kuolleisuus, mutta potilailla joilla oli aiempi sydäninfarkti, riski näihin päätetapahtumiin laski enemmän Mosenzon, Wiviott,
Cahn ym.
2019
Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes
Dapagliflotsiinin vaikutus munuaissairauksien ilmaantuvuuteen diabeetikoilla,
Munuaistenvajaatoiminnan paheneminen hidastui. Lisäksi munuaissairauden tai siitä johtuva kuoleman riski väheni.
