JENNI PUHTO
KIRJALLISUUSKATSAUS
LÄÄKETIETEEN KOULUTUSOHJELMA ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO
TERVEYSTIETEIDEN TIEDEKUNTA
LÄÄKETIETEEN LAITOS /NAISTENTAUDIT HELMIKUU 2021
Glukokortikoidi-
metabolia raskauden aikana
KIRJALLISUUSKATSAUS
1 ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
PUHTO, JENNI: Glukokortikoidimetabolia raskauden aikana Opinnäytetutkielma, 35 sivua
Tutkielman ohjaajat: professori Leea Keski-Nisula, professori Raimo Voutilainen Helmikuu 2021
Avainsanat: glukokortikoidit, raskaus, ennenaikainen synnytys
Tässä syventävien opintojen opinnäytetutkielmassa tavoitteena oli selvittää, mitä raskauden aikaisesta glukokortikoidimetaboliasta tiedetään. Glukokortikoidit ovat hormoneja, jotka lisääntyvät erityisesti stressitilanteissa. Nyky-yhteiskunnassamme stressin määrä lisääntyy jatkuvasti ja vaikuttaa siten myös useammin raskaudenkin aikana. Ennen aiheen tarkempaa käsittelyä kerrotaan ensin glukokortikoidimetabolian perusteet sekä siihen kohdistuvat muutokset raskauden aikana. Yleisesti ottaen glukokortikoidimetabolia kiihtyy raskauden aikana mahdollistaen normaalin raskauden kulun.
Perusteiden jälkeen aiheena ovat stressitilan aiheuttamat muutokset glukokortikoidimetaboliaan raskauden aikana. Stressillä tarkoitetaan psyykkistä kuormitusta, jota raskaana oleva nainen kokee.
Psyykkisen kuormituksen aiheuttajana monilla esiintyy masennusta ja ahdistuneisuutta. Näiden tiedetään lisäävän glukokortikoidimetaboliaa ja ennenaikaisen synnytyksen riskiä. Raskaana olevan naisen stressillä voi olla myös negatiivisia vaikutuksia sikiöön. Stressin lisäksi käydään laajemmin läpi erilaisia raskausajan ongelmia ja niiden yhteyttä glukokortikoidimetaboliaan. Yleisiä ongelmia voivat olla raskaana olevan naisen mahdolliset perussairaudet tai raskauteen liittyvät mahdolliset sairaudet.
Jälkimmäisiin voidaan luetella mm. istukan vajaatoiminta ja kohdunsisäinen infektio. Yleisesti raskausaikana on tärkeä huolehtia perussairauksien hoitotasapainosta.
Lopuksi käsitellään keuhkoja kypsyttävän kortikosteroidin antamista ennenaikaisen synnytyksen uhatessa. Glukokortikoidin antamisen suurin vaikutus on sikiön keuhkojen kypsyttäminen ja valmistaminen synnytyksen jälkeiseen elämään. Ennenaikaisten synnytysten yleistyessä on tärkeä tietää millaisia vaikutuksia glukokortikoideilla voi olla välittömästi hoidon antamisen jälkeen sekä mahdollisesti myöhemmin elämässä.
2
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine
Medicine
PUHTO, JENNI: The Metabolism of Glucocorticoids During Pregnancy Thesis, 35 pages
Tutors: Leea Keski-Nisula, professor, Raimo Voutilainen, professor February 2021
Keywords: glucocorticoids, pregnancy, premature birth
The goal of this thesis was to find out what is already known about the metabolism of glucocorticoids during pregnancy. Glucocorticoids are hormones that multiply especially during stressful situations.
In our modern society the amount of stress that we experience is increasing all the time, which means that it also affects during pregnancy more than previously. In the beginning I will look at the basics of glucocorticoid metabolism and how this metabolism changes during pregnancy. It is known that glucocorticoid metabolism increases during pregnancy facilitating normal pregnancy.
After the basics the thesis moves on to the effects that stress has to glucocorticoid metabolism.
Stress is defined by mental strain experienced by the pregnant woman. For many people stress can be caused by depression and anxiety. It is known that these conditions increase glucocorticoid metabolism increasing the risk of a premature birth. Stress also has negative effects on the fetus. In addition to stress, there are other problems during the pregnancy which can cause changes in glucocorticoid metabolism. Pre-existing health problems and pregnancy-related diseases are common. The latter include for ex. placental insufficiency and intrauterine infection. In general, it is important to look after the underlying diseases during pregnancy.
At the end of the thesis, the subject is the antenatal treatment of corticosteroids in women with threatened risk of preterm birth. The main effect of glucocorticoids is to mature fetal lungs and prepare them for birth and extrauterine life thereafter. Since nearly 10% of pregnant women are opposed to glucocorticoid treatment during pregnancy, it is important to know what kind of immediate and long-term effects antenatal glucocorticoid treatment can have.
3
SISÄLLYS
Johdanto ... 4
1. Mitä ovat glukokortikoidit? ... 6
1.1. GLUKOKORTIKOIDIEN RAKENNE JA MUODOSTUMINEN ... 6
1.2. GLUKOKORTIKOIDIEN KULJETUS ... 7
1.3. KORTISOLIN PERIFEERINEN METABOLIA ... 8
1.4. GLUKOKORTIKOIDIT JA STRESSI ... 9
1.5. GLUKOKORTIKOIDIEN VAIKUTUS ... 9
2. Miten raskaus muuttaa elimistön glukokortikoidien määrää? ... 12
2.1. ISTUKAN ROOLI ... 12
2.2. SIKIÖN ROOLI ... 13
2.3. RASKAANA OLEVAN NAISEN ROOLI ... 16
3. Miten metaboliset muutokset vaikuttavat synnytykseen? ... 17
4. Stressitilanteissa tapahtuvat muutokset ... 18
4.1.PSYYKKINEN STRESSI RASKAUSAIKANA ... 18
4.2.GLUKOKORTIKOIDIT JA STRESSI RASKAUDEN AIKANA ... 19
5. Raskauden aikaiset ongelmat ja glukokortikoidimetabolia ... 21
5.1.ISTUKAN VAJAATOIMINTA ... 21
5.2.DIABETES JA RASKAUS ... 22
5.3.KOHDUNSISÄINEN INFEKTIO ... 23
5.4.VAJAARAVITSEMUS ... 24
5.5.ALKOHOLIN PITKÄAIKAINEN KÄYTTÖ ... 24
5.6.ASTMA ... 25
5.7. NIVELREUMA ... 25
5.8.ENNENAIKAINEN SYNNYTYS ... 26
6. Keuhkoja kypsyttävävät kortikosteroidit ... 27
6.1.MILLOIN KEUHKOJA KYPSYTTÄVÄÄ KORTIKOSTEROIDIA KÄYTETÄÄN ... 27
6.2.MITÄ VAIKUTUKSIA KORTIKOSTEROIDEILLA ON SIKIÖÖN... 28
6.3.KORTIKOSTEROIDIHOIDON VASTA-AIHEET JA HAITAT ... 28
6.4. TOTEUTUS SUOMESSA ... 29
Pohdinta ... 30
4
JOHDANTO
Glukokortikoidit ovat elimistön stressireaktioiden taustalla olevia hormoneja (1). Niillä on myös monenlaisia vaikutuksia elimistön normaalitoimintaan aineenvaihdunnasta tulehdusreaktioihin (2).
Glukokortikoidien vaikutukset ovat yleensä nopeasti ilmeneviä ja ohimeneviä, ja niiden tarkoitus on aktivoida elimistöä hetkellisesti, kunnes stressitilanne ohittuu (1). Kuitenkin glukokortikoidimetaboliaa stimuloivien ärsykkeiden vaikutuksen jatkuessa, glukokortikoidien pitoisuudet pysyvät suurina ja elimistön stressitilanne pitkittyy (3). Jotta voidaan selvittää miten glukokortikoidit vaikuttavat stressitilanteissa, on ensin tiedettävä miten glukokortikoidimetabolia toimii normaalitilanteessa. Glukokortikoidimetaboliaa on tutkittu paljon ja vankkaa tutkimustietoa on olemassa stressin vaikutuksista siihen ja elimistöön. Glukokortikoidimetaboliasta eniten tietoa on kortisolista, joka onkin ihmisen tärkein glukokortikoidi (1). Tämä kirjallisuuskatsaus keskittyykin enimmäkseen kortisolin vaikutuksiin ja reaktioihin elimistössä.
Raskauden aikana monet elimistön hormonaaliset reaktiot muuttuvat (4). Istukan muodostuminen ja sen tuottamat hormonit ovat yksi tekijä näiden muutosten takana (5). Glukokortikoidimetabolia muuttuu istukan ja sikiön tuottamien hormonien, entsyymien ja reseptorien tuomien muutosten vuoksi (4). Raskauden aikaisesta glukokortikoidimetaboliasta ja raskauden tuomista muutoksista elimistön glukokortikoidimetaboliaan löytyy tutkimustietoa eläinkokeista kyselytutkimuksiin ja raskauden aikaisiin hormonipitoisuusmittauksiin (3,4,6). Kuitenkin raskaudenaikaisissa tutkimuksissa on omat haasteensa. Istukan toiminnan tutkiminen on erityisen haastavaa ilman kajoavia toimenpiteitä. Lisäksi tutkimukset ja toimenpiteet, joilla muutetaan raskauden kulkua voivat potentiaalisesti vahingoittaa sikiötä ja aiheuttaa pitkäkestoisia seurauksia. Tutkimusten eettisyyden tarkastelu onkin aina raskaana olevia tutkittaessa erityisen tärkeää. Normaalin raskauden tuomien muutosten havainnointi ja tutkiminen ovat oleellisia asioita, kun selvitetään sikiön kehittymistä ja tässä kirjallisuuskatsauksessa kuvataankin mitä näistä muutoksista tällä hetkellä tiedetään.
Nyky-yhteiskunnassa stressi on lisääntynyt voimakkaasti globalisaation ja teknologian myötä.
Stressillä tarkoitetaan usein fysiologisesti mitatun ja koetun stressin lisäksi ahdistuneisuutta ja tämän aiheuttamia oireita (3). Raskauden aikana näillä oireilla on vaikutusta raskaana olevan naisen lisäksi myös sikiöön. Tässä kirjallisuuskatsauksessa onkin tarkoitus myös käydä läpi, minkälaisia vaikutuksia stressistä ja lisääntyneestä glukokortikoidimetaboliasta on sikiölle. Stressin lisäksi käydään läpi erilaisia raskaudenaikaisia ongelmia ja lisääntyneen glukokortikoidimetabolian vaikutusta näihin ongelmiin.
5
Tämä kirjallisuuskatsaus tiivistää mitä tiedämme jo glukokortikoidimetaboliasta ennen raskautta ja raskauden aikana sekä erilaisissa raskauden ongelmatilanteissa. Glukokortikoidimetaboliaan liittyen katsauksessa käydään läpi myös sikiön keuhkoja kypsyttävien glukokortikoidilääkityksen anto ja sen vaikutus sikiöön ennenaikaisen synnytyksen uhatessa (7).
6
1. MITÄ OVAT GLUKOKORTIKOIDIT?
1.1. GLUKOKORTIKOIDIEN RAKENNE JA MUODOSTUMINEN
Glukokortikoidit ovat steroidihormoneja, jotka muodostuvat lisämunuaisten kuorikerroksessa (1).
Ne vaikuttavat maksan glukoosimetaboliaan. Tärkein ihmisen glukokortikoidi on kortisoli, joka on toiselta nimeltään hydrokortisoni. Muita steroidihormoneja ovat estrogeenit, androgeenit, progestiinit ja mineralokortikoidit. Kaikki steroidit ovat lähtöisin kolesterolimolekyylistä, joka erilaisten entsyymien avulla muotoutuu eri steroidihormoneiksi (kuva 1). Suurin osa kolesterolista saadaan verenkierron LDL-hiukkasten sisältämästä kolesteroliesteristä, mutta kolesterolia varastoituu myös steroidihormoneja tuottaviin soluihin rasvahappoestereinä (2). Kolesterolista syntyy CYP11A1-entsyymin välityksellä pregnenolonia, joka taas muokkautuu eteenpäin kortisoliksi, joko progesteronin tai 17-hydroksi-pregnenolonin kautta 17-hydroksi- progesteroniksi, ja edelleen 11-deoksi-kortisoliksi ja lopulta kortisoliksi. Kortisolia muodostuu lisämunuaisen kuoren keskimmäisessä kerroksessa (4). Mikäli edellä mainitun kortisolisynteesiketjun entsyymeissä on puutoksia, henkilöllä saattaa esiintyä lisämunuaisen kuorikerroksen vajaatoimintaa.
Kuva 1: Kortisolisynteesi kolesterolista lisämunuaiskuoressa. Mukailtu kirjasta Endokrinologia: Duodecim 2009 (1)
Normaalisti kortisolia tuotetaan noin 5–7 mg/m2 vuorokaudessa (1). Tämä vastaa 15–20 mg hydrokortisonia suun kautta otettuna aikuisella. Kortisolituotannossa on paljon vuorokausivaihtelua ja seerumin pienin kortisolipitoisuus on keskiyöllä. Aivolisäkkeen etulohkon
7
tuottama ACTH saa aikaan kortisolin erittymistä kiihdyttämällä kolesterolin siirtoa sitä pregnenoloniksi muuttavan entsyymin luokse (2). ACTH stimuloi myös kortisolisynteesiketjua katalysoivien entsyymien tuotantoa sekä LDL-reseptoreita, jotka ottavat soluun sisään kolesterolia (2). Kortisoli itsessään vaikuttaa omaan synteesiinsä negatiivisen palautteen kautta (4). Käytännössä tämä tarkoittaa sitä, että elimistön runsas kortisolipitoisuus signaloi aivolisäkkeelle ja hypotalamukselle kortisolia olevan tarpeeksi ja aivolisäkkeen ACTH:n tuotanto vähenee. Näin myös kortisolin tuotanto vähenee. Kortisolin puoliintumisaika verenkierrossa on lyhyt, 1½-2 tuntia (1). Biologinen vaikutus kudostasolla on kuitenkin pidempi kuljetusproteiineihin sitoutumisen ja reseptorivaikutusten vuoksi. Kortisolia ei varastoidu soluihin ja siksi tuotannon tulee olla nopeaa. ACTH:n eritys lisää kortisolieritystä jo 1–2 minuutin kuluttua, ja erityksen huippu on n.15 minuutin kohdalla (2). ACTH:n vapautumisen taustalla on hypotalamuksen tuottama CRH eli kortikotropiinia vapauttava hormoni (corticotropine-releasing hormone, joskus myös kirjainyhdistelmällä CRF) (1). Tämä aiheuttaa ACTH:n lisääntyneen vapautumisen ja tätä kautta kortisolin määrän lisääntymisen.
1.2. GLUKOKORTIKOIDIEN KULJETUS
Verenkierrossa vapaata kortisolia on vain 3–7 % ja yli 90 % sitoutuu joko albumiiniin tai transkortiiniin (cortisol binding globulin, CBG) (1). Jälkimmäisen pitoisuuteen vaikuttavat monet tekijät, joista yksi on estrogeeni. Se lisää transkortiinipitoisuutta ja näin vähentää verenkierrossa vapaana olevan kortisolin määrää (4). Synteettiset glukokortikoidit sitoutuvat huonommin kuljettajaproteiineihin, jolloin niiden biologiset vaikutukset ovat voimakkaampia elimistön omaan kortisoliin verrattuna (1). Lisäksi geneettiset tekijät voivat vaikuttaa muuttaen transkortiinin pitoisuutta verenkierrossa tai transkortiinin affiniteettia eli sitoutumishalukkuutta kortisoliin. Vain vapaa kortisoli on biologisesti aktiivista ja kykenee edes siirtymään solun sisälle.
Transkortiinin ja albumiinin kyky sitoa kortisolia on rajallinen, joten verenkierron kortisolin määrän lisääntyessä lopulta niiden sitomiskyvyn rajat tulevat vastaan. Tällöin kortisolia on verenkierrossa sitoutumattomana ja vapaana enemmän, jolloin kortisolia on myös biologisesti aktiivisena enemmän. Transkortiini sitoo kortisolin ja synteettisten glukokortikoidien lisäksi myös aldosteronia ja progesteronia (1). Transkortiinin affiniteetti näihin on kuitenkin huomattavasti heikompi verrattuna kortisoliin (2).
8
1.3. KORTISOLIN PERIFEERINEN METABOLIA
Kortisolin perifeeristä metaboliaa tapahtuu erityisesti maksassa, mutta myös mm. luussa ja rasvakudoksessa (4). Näille kudoksille on yhteistä se, että niissä ilmentyy 11beta- hydroksisteroididehydrogenaasi tyyppi 1 (11β-HSD1) entsyymiä. Se pelkistää kortisonin kortisoliksi (kuva 2). Entsyymistä on myös elimistössä toinen isomeeri, tyyppi 2 (11β-HSD2), joka päinvastoin hapettaa kortisolin kortisoniksi. Tätä esiintyy erityisesti munuaisissa, mutta myös muissa kudoksissa, joissa on runsaasti mineralokortikoidireseptoreja. Muuttamalla kortisolia kortisoniksi estetään kortisolin sitoutuminen mineralokortikoidireseptoreihin (kuva 2).
Näin kortisoni saadaan kuljetettua kudoksiin, jossa se voidaan muuttaa aktiiviseksi kortisoliksi ja sen on mahdollista jälleen sitoutua glukokortikoidireseptoreihin. Kortisolin metaboliateitä pois elimistöstä on useita ja kaikki johtavat metaboliittien vesiliukoistumisen lisääntymiseen.
Metaboliitit eivät näin pysty sitoutumaan gluko- tai mineralokortikoidireseptoreihin ja poistuminen elimistöstä on mahdollista (2). Ne esteröityvät sulfaattikonjugaateiksi tai glukuronideiksi. Glukokortikoidien inaktivaatio tapahtuu lähinnä maksassa (2). Eritys tapahtuu lähinnä virtsan, mutta myös sapen kautta (4).
Kuva 2: Kortisolimetabolia. Mukailtu artikkelista Minireview: 11beta -Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 - A Tissue-Specific Amplifier of Glucocorticoid Action. (8)
9
1.4. GLUKOKORTIKOIDIT JA STRESSI
Stressireaktiossa elimistön glukokortikoidit ja niiden tuottamat vaikutukset lisääntyvät. Tämän taustalla on ACTH:n erityksen lisääntyminen aivolisäkkeestä, mitä voidaan pitää stressin määritelmänä (2). Stressireaktiot liittyvätkin juuri ACTH:n erityksen lisääntymiseen eivätkä glukokortikoidien lisääntyneeseen määrään, sillä henkilöillä, joilla glukokortikoidien määrä on vähäistä luonnostaan, saadaan aikaan stressireaktio vasta ACTH:n määrää lisäämällä (2). ACTH:n lisääntynyt määrä taas voi johtua CRH:n lisääntyneestä määrästä (1). Stressin aikana mitattavissa oleva lisääntynyt kortisolin määrä on enemmänkin vastareaktio ACTH:lle ja yritys tasoittaa syntynyttä stressitilaa (2). Kuitenkin pitkittyneen stressitilan kliiniset vaikutukset liittyvät pääsiassa lisääntyneeseen kortisolin tuotantoon (9). Näitä vaikutuksia ovat mm. uni-valve -rytmin heikkeneminen, painonnousu ja heikentynyt sokerinsieto (1).
1.5. GLUKOKORTIKOIDIEN VAIKUTUS
Glukokortikoidit ovat rasvaliukoisia ja siirtyvät passiivisen diffuusion avulla solun sisään solukalvon läpi (1). Solun sisällä ne sitoutuvat liukoiseen glukokortikoidireseptoriin, joka kompleksina sitoutuu DNA:n vastinosaan (2). Tämä aiheuttaa tiettyjen geenien luennan estoa tai stimulaatiota, ja näin saadaan aikaiseksi glukokortikoidien kliiniset vaikutukset. Osa vaikutuksista tapahtuu myös osin solukalvossa olevien reseptorien välityksellä, esimerkiksi transkortiinireseptorien kautta (4).
1.5.1. METABOLISET VAIKUTUKSET
Yleistäen, glukokortikoidien metaboliset vaikutukset liittyvät metabolisten varastojen ylläpitämiseen ja hyödyntämiseen. Nämä vaikutukset voidaan jakaa kahteen osaan:
ekstrahepaattisiin eli maksan ulkopuolisiin, sekä hepaattisiin eli maksan sisäisiin vaikutuksiin (2).
Ekstrahepaattiset vaikutukset muodostavat substraatteja energiantuotantoon. Glukokortikoidit lisäävät proteolyysiä eli proteiinien hajoamista, sekä estävät proteiinien synteesiä, jotka molemmat lisäävät verenkierron aminohappojen määrää (2). Näitä reaktioita tapahtuu imusuonistossa ja lihaskudoksessa. Rasvakudoksessa tapahtuu lisäksi myös lipolyysiä, jonka avulla verenkiertoon vapautuu glyserolia (2). Maksassa taas tapahtuu glukoosin uudelleenmuodostusta (glukoneogeneesiä) ja glykogeeniä muodostavien entsyymien tuotannon stimulaatiota. Lisäksi stimuloidaan myös sellaisten entsyymien tuotantoa, jotka muuttavat aminohappoja käyttökelpoisiksi hiilihydraateiksi (2). Näillä tavoilla glukokortikoidit vaikuttavat
10
lisäämällä glukoneogeneesiä ja glykogeenin kertymistä maksaan (4). Edellä olevien mekanismien lisäksi glukokortikoidit myös vähentävät kudosten insuliiniherkkyyttä ja glukoosin käyttöä solujen toiminnassa (1). Rasvakudoksessa lipolyysin lisäksi glukokortikoidit aiheuttavat rasvan kertymistä vyötärölle, soliskuoppiin ja niskaan (1).
1.5.2. IMMUNOLOGISET VAIKUTUKSET
Vaikutukset immunologiseen järjestelmään kohdistuvat ensisijaisesti soluvälitteiseen immuniteettiin (1). Vaikutus on tulehdusreaktiota vähentävä ja immunosuppressiivinen lisäten näin riskiä erityisesti opportunististen mikrobien aiheuttamiin infektioihin (4). Glukokortikoidien suoria vaikutusmekanismeja ovat sytokiinigeenien luentaa säätelevien transkriptiotekijöiden esto, lymfosyyttien apoptoosin indusointi, T-lymfosyyttien toiminnan esto ja makrofagien sytokiinituotannon vähentäminen (1). Ne vähentävät myös prostaglandiinien ja leukotrieenien tuotantoa ja eosinofiilien määrää, mutta neutrofiilien määrä suurenee (1). Tulehdusta vähentävien ominaisuuksien vuoksi glukokortikoideja käytetään tulehduksellisten sairauksien kuten nivelreuman hoidossa (2). Tällöin käytettävät pitoisuudet ovat merkittävästi suurempia kuin elimistössä normaalisti olevat. Glukokortikoiden lisäksi tulehdusta voidaan hillitä muidenkin yhdisteiden avulla joko yhdistettynä glukokortikoidihoitoon tai itsenäisesti (2).
1.5.3. MUUT VAIKUTUKSET
Glukokortikoidit estävät suolistossa kalsiumin imeytymistä ja vähentävät sen reabsorptiota eli takaisinottoa munuaisissa (1). Luustossa glukokortikoidit hidastavat luun rakentumista estämällä osteoblastien toimintaa. Tätä tapahtuu enimmäkseen hohkaluussa ja voi siis vaikuttaa kasvuun riippuen kasvun vaiheesta (1). Yksi glukokortikoidien vaikutustapa on valtimoiden herkistäminen katekoliaineiden vaikutuksille (4). Jos siis glukokortikoideja on elimistössä liian vähän, vasokonstriktiiviset eli verisuonten supistumista aiheuttavat lääkeaineet eivät tehoa riittävän hyvin (1). Glukokortikoidit vaikuttavat myös virtsan konsentraatioon lisäämällä veden erittymistä virtsaan (2). Glukokortikoidireseptoreja on myös keskushermostossa (8) ja tämän vuoksi suuret glukokortikoidimäärät vaikuttavat myös keskushermoston toimintaan (1). Täällä vaikutukset vaihtelevat unihäiriöistä psykoosiin. Glukokortikoideilla on vaikutusta myös silmänpaineen nousuun sekä harmaakaihin kehittymiseen (1).
11
1.5.4. SIKIÖN KEHITYS
Glukokortikoidit vaikuttavat monella tapaa sikiön elinten kypsymiseen (10) Yksi glukokortikoidien tärkeimmistä vaikutuksista on sikiön keuhkojen kypsyttäminen (2). Tämä tapahtuu kahdella mekanismilla: alveolien kypsymisellä sekä surfaktantin tuotannolla. Alveolien kypsymisellä tarkoitetaan alveolien seinien ohentumista kohdunsisäisesti, mikä helpottaa kaasujen vaihtoa syntymän jälkeen diffuusiota helpottamalla. Surfaktantti taas on fosfolipideistä koostuva kerros alveolien pinnalla, joka vähentää pintajännitystä ja mahdollistaa sisään hengitetyn ilman mahdollisimman tasaisen jakaantumisen syntymän jälkeen (2). Jälkimmäiseen prosessiin liittyviä ongelmatilanteitä käsitellään myöhemmin tässä katsauksessa.
12
2. MITEN RASKAUS MUUTTAA ELIMISTÖN GLUKOKORTIKOIDIEN MÄÄRÄÄ?
Edellä on käyty läpi aikuisen ihmisen glukokortikoidien aineenvaihduntaa. Raskauden aikaista metaboliaa käsiteltäessä aihe jaetaan usein kolmeen osuuteen: istukkaan, sikiöön sekä raskaana olevaan naiseen.
2.1. ISTUKAN ROOLI
Kortisolia tai muita glukokortikoideja ei suoraan tuoteta istukassa, vaan istukka tuottaa useita muita yhdisteitä, jotka vaikuttavat glukokortikoidien määrään elimistössä (1). Vaikutukset näkyvät sekä raskaana olevan naisen elimistössä että sikiön puolella. Istukka tuottaa paljon hormoneja, mutta nykytietämyksen mukaan vain harva näistä hormoneista vaikuttaa raskauden aikaiseen glukokortikoidimetaboliaan. Istukan läpi kulkevat glukokortikoidit tulevat suurimmalta osin raskaana olevan naisen elimistöstä verenkierron kautta (11).
2.1.1 KORTISOLIN AKTIIVISUUDEN VÄHENTÄMINEN
Yksi tärkeimmistä istukan vaikutuksista on kortisolin aktiivisuuden vähentäminen. Istukka tuottaa raskauden ulkopuolella lähinnä munuaisissa esiintyvää entsyymiä 11β-HSD2 (4). Tämän vaikutuksesta kortisolia muutetaan inaktiiviseksi kortisoniksi ja näin vähennetään kortisolin siirtymistä naisesta sikiöön (12). Istukan läpi menevästä kortisolista 85 % muuttuu kortisoniksi (4). Entsyymiä tuotetaan istukassa sikiön kudoksen ja naisen verenkierron välisissä synsytiotrofoblasteissa. Tätä kortisolin siirtymistä estävän entsyymin tuotantoa stimuloi istukan tuottama estrogeeni (10). Estrogeenin määrä lisääntyy raskauden edetessä (11). Pelkästään raskaana olevan naisen estrogeenituotanto lisääntyy raskauden aikana 3-8 -kertaiseksi (13).
Tutkimusten perusteella näyttäisi siltä, että estrogeenin määrä lisääntyy tyttösikiöillä enemmän verrattuna poikasikiöihin, ainakin raskaana olevasta naisesta johtuvien komplikaatioiden yhteydessä (14). Poikasikiöillä androgeenien esiasteet, joita ei muuteta estrogeeniksi, muuttuvat testosteroniksi ja dihydrotestosteroniksi eli DHT:ksi. Ei ole vielä riittävästi tutkimustietoa, jotta voitaisiin todeta, että näin tapahtuu myös normaalisti kuluvan raskauden aikana. Sikiön
13
kortisolipitoisuus ei merkittävästi laske loppuraskaudessa (5) viitaten sikiön omaan kortisolituotantoon tai vähintään muihin kortisolia siirtäviin mekanismeihin.
2.1.2 CRH:N TUOTANTO
Istukka tuottaa myös CRH:a, joka siirtyy istukasta sekä raskaana olevan naisen, että sikiön verenkiertoon (11). CRH stimuloi nimensä mukaisesti aivolisäkkeen etulohkon kortikotropiinituotantoa (ACTH), joka saa lisämunuaisen kuoren vapauttamaan kortisolia.
Glukokortikoidit, kuten kortisoli, taas stimuloivat istukassa CRH-geeniekspressiota sekä CRH:n tuotantoa. Näin syntyy positiivinen palautejärjestelmä, joka lisää kortisolin määrää loppuraskautta kohti (5). Rajoittamassa tätä eksponentiaalista kasvua ovat CRHBP (CRH binding protein, CRH:a sitova proteiini) sekä CRH-reseptorien desensitisaatio eli epäherkistyminen CRH:lle (4). CRH:n tuotettu määrä vaihtelee raskauksien välillä eikä se ole välttämättä samanlainen samalla naisellakaan eri raskauksissa (11). Yleensä CRH:n pitoisuus raskaana olevan naisen verenkierrossa nousee 1000-10 000 -kertaiseksi raskauden aikana (13). CRH:n pitoisuus naisen elimistössä on usein lisääntynyt ennenaikaisten synnytysten yhteydessä ja vähäisempi, kun raskauden kesto on synnyttäessä pidempi (5). CRH ei kuitenkaan vaikuta ainoana tekijänä ennenaikaisiin synnytyksiin. Esimerkiksi kohdun sisäinen infektio nostaa CRH:n pitoisuuksia (11). CRH:n tuotantoa inhiboivat estrogeeni, progesteroni sekä typpioksidi. Stimuloivia tekijöitä ovat erilaiset elimistön neuropeptidit (11).
2.2. SIKIÖN ROOLI
Sikiön lisämunuaisen kuorikerros kehittyy 8–9 viikkoa hedelmöityksestä kahdeksi osaksi: sisempi sikiöllinen osa (fetal zone) ja ulompi ohut kerros, josta lopulta muodostuu aikuisen lisämunuaisen kuorikerros (4). Sikiön oma kolesterolilähtöinen kortisolituotanto on peräisin tästä ulommasta kerroksesta (10). Sikiöaikana lisämunuainen kokonaisuudessaan kasvaa alkuraskaudessa vähintään sikiön munuaisen kokoiseksi (4). Raskausviikoilla 20–24 se kutistuu hiljalleen, kunnes taas viikkojen 34–35 tietämillä alkaa sen toinen kasvupyrähdys (4). Syntymän jälkeinen kuorikerroksen sikiöllinen osa surkastuu, minkä jälkeen lisämunuainen on koostumukseltaan kuten aikuisen (lukuunottamatta myöhempää zona reticulariksen kehittymistä, joka tapahtuu murrosiässä) (4). Lisämunuaisen kasvuun vaikuttavaa tekijää ei tiedetä. On pohdittu, että alkuraskaudessa lisämunuaisen kasvuun vaikuttaa koriongonadotropiinihormooni (hCG) ja myöhemmin raskauden edetessä ACTH (4). Kuitenkin loppuraskaudessa sikiön lisämunuainen
14
jatkaa kasvuaan, vaikka ACTH:n määrä vähenee sikiössä. Tämän taustalla vaikuttaa se, että sikiön tuottama kortisoli lisää istukan tuottaman CRH:n määrää (11). Tämä yhdessä ACTH:n kanssa kiihdyttää lisämunuaisen kortisolieritystä ja muodostuu positiivinen palautejärjestelmä, jossa tuotteet kasvattavat toistensa määrää. Progesteroni toimii substraattina sikiön lisämunuaisen gluko- ja mineralokortikoidituotannossa (11). Progesteronin tuotantoa ei ole sikiössä, vaan sen sikiö saa istukasta, joka tuottaa progesteronia raskausviikosta 7–9 alkaen (5). Ennen kuin istukan oma progesteronituotanto käynnistyy, raskaana olevan naisen keltarauhanen tuottaa vaadittavan progesteronin (5). Sikiön maksa osallistuu kortisolin tuotantoon muokkaamalla LDL-kolesterolia (4). LDL:n sikiö saa äidiltään istukan verenkierron kautta, mutta sikiö kykenee myös tuottamaan LDL:a itse (kuva 3). Sikiö käyttää lähes kaiken verenkierrossaan olevan LDL:n steroidigeneesiin, mikä selittää, miksi raskauden aikana sikiön plasman LDL-pitoisuus on pieni. Pitoisuus kasvaa syntymän jälkeen, kun lisämunuaisen rooli kortikosteroidien tuotannossa kasvaa (4).
15
Kuva 3: Kortikosteroidien kuten glukokortikoidien tuotanto sikiössä. Mukailtu kirjasta Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility (4)
Sikiön maksa kykenee hieman muuttamaan kortisonia kortisoliksi, mutta rajoitetusti, toisin kuin aikuisen maksa (11). Myös keuhkokudoksessa esiintyy 11β-HSD1-entsyymiä, joka muuttaa kortisonia kortisoliksi (10). Kun estrogeenin määrä vähenee oleellisesti synnytyksen jälkeen ja äidin estrogeenitasot eivät säätele vauvan elimistön toimintaa kuten sikiöaikana, vauvan lisämunuainen muuttuu aikuisen kaltaiseksi (1).
16
2.3. RASKAANA OLEVAN NAISEN ROOLI
Raskaana olevan naisen verenkierron vapaan kortisolin määrä lisääntyy istukan tuottaman CRH:n seurauksena läpi raskauden (4,11). Myös estrogeeni- ja progesteronimäärien lisääntyminen vaikuttavat hypotalamus-aivolisäke-akseliin lisäten vapaana olevan kortisolin määrää (4).
Raskausajan lisääntynyt estrogeenipitoisuus suurentaa kortisolia sitovan transkortiinin pitoisuutta noin 2–3-kertaiseksi (1).
Elimistön lisääntynyt kortisolin määrä vaikuttaa kahdella tavalla kortisolin tuotantoon. Kun nainen ei ole raskaana, suuri kortisolipitoisuus vaikuttaa kortisolin tuotantoa vähentävästi negatiivisen palautteen avulla (1). Raskauden aikana negatiivisen palautteen lisäksi suurentunut kortisolipitoisuus lisää CRH:n tuotantoa istukasta (15). Molemmat järjestelmät vaikuttavat yhtäaikaisesti, mutta positiivinen palaute on voimakkaampaa, jolloin kortisolia tuotetaan lisää.
Tämä taas lisää jälleen CRH:n tuotantoa. CRH:n reseptoreita löytyy myös kohdun lihaskerroksesta eli myometriumista (11). CRH relaksoi eli rentouttaa myometriumin soluja, mutta olosuhteiden muuttuessa loppuraskautta kohden, ne näyttävät aktivoivan myometriumin supistavia reittejä lisäten synnytyksen todennäköisyyttä (11). Tosin tämän tutkiminen käytännössä on ollut hankalaa mittausmenetelmien puutteen ja mittausolosuhteiden vaikeuden vuoksi.
Hedelmöittymisen jälkeen raskaana olevan naisen elimistöön alkaa kertyä kudosrasvaa (16).
Tämä johtuu monesta osatekijästä, joista yksi on progesteroni. Progesteroni stimuloi painonnousua sekä lisäämällä ruuan syömistä että lisäämällä rasvan varastointia (14). Toinen vaikuttava tekijä on aivolisäkkeen kasvuhormonituotannon väheneminen, mikä vähentää lipolyysiä ja lisää lipogeneesiä (14). Raskaana olevan naisen elimistön kolesterolimäärät nousevat keski- ja loppuraskaudessa 20–30 % (16). Kolesterolin määrän lisääntymiseen on osasyynä istukan tuottaman kasvuhormonin tuotannon lisääntyminen. Istukan kasvuhormoni lisää lipolyysiä ja tällä tavalla myös verenkierron kolesterolia (14). Tällä turvataan sikiön kolesterolin saantia, jotta mm. kortisolia saadaan tuotettua sikiönkin tarpeisiin.
17
3. MITEN METABOLISET MUUTOKSET VAIKUTTAVAT SYNNYTYKSEEN?
Synnytyksen käynnistymisen mekanismeja ei täysin tunneta, mutta yksi tähän vaikuttavista tekijöistä on CRH:n lisääntynyt erittyminen istukasta (5). CRH:n lisääntynyt määrä on seurausta positiivisesta palautejärjestelmästä, jota on käsitelty jo kattavasti aiemmin mm. istukan rooli - kappaleessa. CRH aktivoi kohdun lihaksen supistumista loppuraskaudessa, ja samalla se myös stimuloi yhdessä kortisolin kanssa mm. syklo-oksygenaasi 2 (COX 2) -entsyymin tuotantoa sikiökalvolta lapsiveteen (11). Tämä stimulaatio lisää sikiökalvojen tulehdusreaktiota eli inflammaatiota ja synnytyksen todennäköisyyttä. Lisääntynyt lapsiveden kortisoli sekä CRH- pitoisuus valmistavat myös kohdunkaulan kypsymistä synnytykseen (5). Ennen synnytystä lapsiveden sisältämän kortisolin määrä lisääntyy eksponentiaalisesti raskausviikoilla 34–36 ja jatkaa nousuaan synnytykseen saakka (4). Jos synnytys käynnistyy spontaanisti, kortisolin määrä napaveressä synnytyksen jälkeen on korkea, riippumatta synnytystavasta (5). Käynnistetyssä synnytyksessä pitoisuus on matalampi, johtuen mm. CRH:n määrästä, joka ei ole ehtinyt vielä lisääntyä (11). Elektiivisillä keisarileikkauksilla synnytettyjen vastasyntyneiden napasuonista mitatun kortisolin pitoisuus on pienempi, sillä heiltä puuttuu synnytykseen liittyvä stressireaktio ja tätä kautta kortisolipitoisuuksien nousu (17).
Synnytyksen käynnistymisen taustalla on myös glukokortikoidimetaboliasta riippumattomia tekijöitä. Tällaisia ovat mm. kohtulihaksen venytyksen lisääntyminen esimerkiksi sikiön isokokoisuuden, lapsiveden runsauden tai monisikiöisyyden vuoksi (11) sekä kohdun oksitosiinireseptorien lisääntyminen estrogeenipitoisuuden kasvaessa suhteessa progestiinipitoisuuteen (5).
Ennenaikaisesti synnyttävillä naisilla on korkeammat elimistön CRH-pitoisuudet ja erityisesti pitoisuuksien jyrkempi kasvu raskausaikana verrattuna täysiaikaisiin tai yliaikaisiin synnytyksiin (5). Taustalla voi olla useita syitä, joita käsitellään myöhemmin tässä katsauksessa. Mekanismit, joilla lisääntynyt glukokortikoidimetabolia vaikuttaa synnytykseen, liittyvät lähinnä normaalisynnytyksen prosessien aikaistamiseen tai voimistamiseen. Metabolia vaikuttaa siis itsenäisenä tekijänä synnytysten aikaistumiseen, mutta myös välillisesti stressitilanteiden kautta.
18
4. STRESSITILANTEISSA TAPAHTUVAT MUUTOKSET
4.1. PSYYKKINEN STRESSI RASKAUSAIKANA
Prenataalisiin stressitekijöihin eli stressiä aiheuttaviin asioihin raskauden aikana kuuluu usein negatiivinen psyykkinen hyvinvointi, johon sisältyy koettu stressi, ahdistuneisuus ja masennus (3). Näillä tekijöillä on ollut yhteyttä sikiön välittömään ja pitkäaikaiseen terveyteen ja sairastavuuteen (18). Prenataaliset stressitekijät ovat yleisiä väestössä, ja siksi ne ovat merkittäviä vaikuttajia myös raskauden aikana. Tutkimusten tuloksissa ja laadussa on kuitenkin suurta vaihtelua, ja tutkimuksien näkökulma on ollut enemmänkin kliinisellä puolella, ei niinkään molekyyli- tai biologisella tasolla. Tutkimuksissa vaikutuksia on mitattu yleensä itsearviointikyselyjen avulla ja eniten stressiä on esiintynyt odottavilla naisilla loppuraskauden aikana (3). Jos naisella on aiemmin ollut keskenmenoja, on arvioitu, että hänellä on todennäköisemmin myös enemmän ahdistusta raskauden aikana (3).
Aiemmin mainitussa tutkimuksissa osoitettiin prenataalisen stressin, ahdistuksen ja masennuksen välillä olevan korrelaatiota (3). Jos raskaana oleva nainen on jo ennen raskautta sairastanut masennusta ja ahdistuneisuushäiriötä, ahdistusta ja masennusta oli raskauden aikana myös enemmän. Ahdistusta, masennusta ja stressiä saattoi esiintyä myös ilman aiempaa oireilua.
Stressiä kokeneiden äitien vastasyntyneillä oli matalammat Apgar-pisteet viiden minuutin iässä, sekä he synnyttivät todennäköisimmin elektiivisellä keisarileikkauksella (3).
Ennenaikaisen synnytyksen ja keisarileikkaussynnytysten riski on lisääntynyt, jos raskaana olevalla naisella on ennestään masennuksen tai ahdistuneisuushäiriön diagnoosi (19,20).
Tutkimuksissa ei kuitenkaan ole huomioitu synnytysten käynnistämistä eli ei tiedetä ovatko synnytykset käynnistyneet spontaanisti vai onko ne käynnistetty. Vuonna 2019 julkaistussa suomalaisessa tutkimuksessa tutkittiin naisia, jotka saivat ennenaikaisen synnytyksen uhatessa sikiön keuhkoja kypsyttävää kortikosteroidia. Masennukseen viittaavia oireita esiintyi raskausaikana muita useammin niillä, joiden raskaudet päätyivät uhkaavasta ennenaikaisuudesta huolimatta olemaan täysaikaisia (21). Näyttäisi siis siltä, että synnyttäjän masennus voisi lisätä pelkoa uhkaavasta ennenaikaisesta synnytyksestä ja lisätä siihen viittaavia oireita. Tutkimuksessa pohdittiin myös, lisäävätkö synnyttäjän masennuksen oireet hoitohenkilökunnan herkkyyttä synnytyksen käynnistämiseen (21).
19
Raskauden aikainen äidin kokema stressi ja sikiön kohdunsisäinen stressi on myös liitetty toisiinsa (22,23). Näissä tutkimuksissa itsearviointikyselyjen tulokset on yhdistetty erilaisiin sikiöstä mitattaviin stressiin liittyviin hormonipitoisuuksiin. Tällaisia ovat muun muassa ACTH ja leptiini.
Raskausajan stressi näyttäisi myös heikentävän vastasyntyneen neurobehavioraalista kehitystä (22).
4.2. GLUKOKORTIKOIDIT JA STRESSI RASKAUDEN AIKANA
Raskaana olevan naisen korkea stressitaso lisää glukokortikoidien määrää elimistössä ja johtaa myös sikiön liialliseen glukokortikoidituotantoon mm. glukokortikoidisignaloinnin muutosten kautta (3). Muutosten on ajateltu johtuvan äidin lisääntyneestä kortisolipitoisuudesta, ja tästä johtuvasta sikiön liiallisesta kortisolin saannista. Äidin kokeman prenataalisen ahdingon on todettu lisäävän istukassa ainakin seuraavien kolmen proteiinin tuotantoa: HSD11B2, eräs glukokortikoidireseptori (NR3C1) ja FK506:ta sitova proteiini. Näiden proteiinien määrän lisääntymisen on epäilty olevan yhteydessä mm. vastasyntyneen hermoston muodostumiseen rakenteellisesti sellaiseksi, joka voi lisätä ahdistuneisuustaipumusta (24). Kaikki muutokset eivät kuitenkaan ole haitallisia. HSD11B2 lisää istukan tuottaman 11β-HSD2-entsyymin määrää, jonka avulla istukka yrittää suojata sikiön altistumista lisääntyneelle glukokortikoidipitoisuudelle muuttamalla äidiltä peräisin olevaa kortisolia vähemmän haitalliseksi kortisoniksi (25).
Sikiöllä voi mahdollisesti esiintyä myös glukokortikoidimetabolian muutoksilta suojaavia neurosteroideja keskushermostossa, tosin tämä tieto pohjautuu pitkälti eläintutkimuksiin (24).
Eniten on tutkittu allopregnanolonia, joka on pääasiassa istukan tuottaman progesteronin jatkotuote. Ohimenevän lisääntyneen glukokortikoidimetabolian vaikutukset saattavat erota hieman sukupuolesta riippuen hiirimalleissa, mutta pitkäaikaisen altistuksen tutkimuksia ei juuri ole (26). Stressi siis lisää glukokortikoidisignaalireittien muutosten todennäköisyyttä ja sitä kautta myös glukokortikoidimäärien pitoisuutta.
Eräässä tutkimuksessa kortisolin määrä napaverestä oli pienentynyt, vaikka äidit kokivat stressiä (22). Raskauden aikaisen stressin vaikutus kuitenkin havaittiin ACTH:n suurentuneella pitoisuudella. Alhaisen kortisolipitoisuuden pohdittiin johtuvan lisämunuaisten korjaavasta kompensaatiosta stressiin, jolloin kortisolin tuotanto vähenisi. Toisaalta pohdittiin myös näytteenottoajankohtien vaihtelun sekä lähellä synnytystä toteutettujen itsearviointikyselyjen vaikutusta mittaustuloksiin (22). Tutkimuksessa ei myöskään raportoitu synnytystapaa, mikä voi
20
selittää kortisolin alhaiset pitoisuudet. Vaikka kortisolin määrä itsessään oli napaveressä synnytyksen jälkeen matala, lisääntynyt ACTH-pitoisuus vaikuttaa myös kortisolituotantoon CRH:n kautta lisäten muun muassa ennenaikaisen synnytyksen todennäköisyyttä. Kortisolin absoluuttinen määrä elimistössä ei siis välttämättä suoraan kerro glukokortikoidimetabolian tilasta.
21
5. RASKAUDEN AIKAISET ONGELMAT JA GLUKOKORTIKOIDIMETABOLIA
5.1. ISTUKAN VAJAATOIMINTA
Istukan vajaatoiminta on yksi tavallisimmista syistä sikiön kasvun hidastumiseen geneettisten tekijöiden lisäksi (5). Sillä tarkoitetaan istukasta johtuvia syitä, jotka johtavat kohdunsisäiseen sikiön kasvun hidastumaan (intrauterine growth restriction, IUGR) (27). Istukan vajaatoimintaan usein liittyy istukan rakenteellinen poikkeavuus, johon voi liittyä mm. trofoblastien vääränlainen muodostuminen raskauden alkuvaiheessa ja pre-eklampsian kehittymisen riski (5). Istukan vajaatoiminta ja trofoblasti-invaasion häiriö voi liittyä myös placenta accretaan (27) sekä etiseen istukan muodostumiseen (5). Etinen istukka voi kuitenkin muodostua myös muiden mekanismien kautta ja se onkin yksi istukan vajaatoiminnan mahdollisista taustatekijöistä (27). Istukan rakennepoikkeavuuksien lisäksi istukan vajaatoiminnan tai sikiön kasvuhidastuman taustalla saattaa olla istukan infarkteja, istukan ennenaikaista irtoamista, napanuoran rakenteen tai sijainnin poikkeavuuksia ja erilaisia kasvaimia (27). Istukan vajaatoiminnan edetessä sikiö kehittää kompensaatiomekanismeja riittävän hapensaannin varmistamiseksi. Sikiö tällöin priorisoi elintärkeiden elinten verenkierron. Verta ohjautuu tällöin vähemmän munuaisiin ja lapsiveden määrä vähenee. Lisäksi sikiön verenkierron vastus kasvaa, mikäli villusten määrä on merkittävästi vähentynyt. Tämä ilmenee monilla tavoin, kuten sikiön sydänlihaksen paksuuntumana, systeemistä laskimopainetta heijastavien laskimoiden pulsaatioindeksin kohoamisena sekä virtausvastuksen vähenemisenä aivoverenkierrossa (5).
Istukan toiminnan heiketessä myös sen tuottamat vaikutukset glukokortikoidimetaboliaan heikkenevät. Edellisessä kappaleessa käsiteltiin istukan ominaisuutta lisätä 11β-HSD2 – entsyymin määrää, jos raskaana olevan naisen elimistön glukokortikoidipitoisuus on noussut (25).
Ainakin lammasmalleilla istukan vajaatoimintaan on liittynyt vähentynyttä 11β-HSD2-entsyymin ilmentymistä, mutta vain jos sikiöllä on myös hypoksemia (28). Tavallisesti istukka tunnistaa raskaana olevan naisen verenkierron liian korkean glukokortikoidipitoisuuden ja lisää 11β-HSD2- entsyymin aktiivisuutta. Tämän avulla sikiön glukokortikoidipitoisuus ei pääse nousemaan liikaa ja tavoitteena on hillitä mahdollista sikiön kasvun hidastumaa. Istukan vajaatoiminnassa on todettu tämän entsyymin aktiviteetin hidastumista ja tällöin inaktiivisen kortisonin määrä on sikiössä pienempi suhteessa aktiiviseen kortisoliin (25). Liian suuri aktiivisen kortisolin pitoisuus
22
hidastuttaa sikiön kasvua. Samankaltaisia tuloksia entsyymin määrien muutoksissa on saatu ihmistutkimuksissa, joissa tosin on yleisemmin katsottu sikiön kasvuhäiriöiden ja 11β-HSD2- entsyymin ilmentymisen yhteyttä eikä suoraa yhteyttä istukan vajaatoimintaan (25). Istukan vajaatoiminta on yksi yleisimmistä syistä sikiön kasvun heikentymille.
Glukokortikoidimetabolian säätely on häiriintynyt olennaisesti istukan vajaatoiminnassa, vaikka vielä on epäselvää, johtuvatko muutokset istukan vajaatoiminnasta vai päinvastoin.
Pre-eklampsia on raskauden aikainen sairaus, johon liittyy kohonnut verenpaine ja proteiinin erittyminen virtsaan (5). Sairauteen liittyy usein myös istukan vajaatoimintaa. Hoitamattomana sairaus voi uhata sekä sikiön että äidin henkeä. Tarkkoja mekanismeja sairauden taustalla ei tiedetä, mutta yksi mekanismeista näyttäisi olevan 11β-HSD2-entsyymin aktiviteetin väheneminen istukassa (29). Tutkimuksissa on havaittu mm., että normotensiivisten keisarileikkauksella synnyttäneiden istukassa oli harvoin mitattavissa kortisolia kun taas pre- eklampsian yhteydessä kortisolia on havaittavissa lähes 80% tapauksista (29). Normaalisti istukka pystyy 11β-HSD2:n avulla muuttamaan 85% kortisolista inaktiiviseksi kortisoniksi (4), mutta istukan toiminnan heiketessä kortisolin määrä sekä sikiössä, että istukassa kasvaa. Nämä pitoisuudet nähdään istukassa syntymän jälkeen.
5.2. DIABETES JA RASKAUS
Raskauden aikainen diabetes jaetaan kahteen kategoriaan riippuen sen diagnoosiajankohdasta:
ennen raskautta olleeseen (tyyppi 1 ja 2 sekä muut harvinaisemmat variantit) ja raskausdiabetekseen (30). Näiden hoidossa tärkeintä on tavoitella normoglykemiaa eli mahdollisimman hyvää verenkierron sokeritasoa raskaudenkin aikana. Kaikilla raskaana olevilla insuliinin tarve kasvaa raskauden edetessä, nopeasti palaten takaisin raskautta edeltäviin arvoihin synnytyksen jälkeen (5). Jos diabetesta sairastavalla raskaana olevalla naisella on käytössä insuliinihoito, insuliiniannosta tulee lisätä raskauden aikana, jotta normoglykemia voidaan ylläpitää. Usein annosnostot ovat suuria (5). Synnytyksen jälkeen insuliinin tarve normalisoituu välittömästi, joten annoslaskut tulee tehdä heti tämän yhteydessä (31). Hyperglykemia kahdella jälkimmäisellä raskauskolmanneksella altistaa vastasyntyneen hyperbilirubinemialle, makrosomialle ja hypoglykemialle, sekä lisää perinataalikuolleisuuden riskiä (1). Nämä komplikaatiot johtuvat sikiön hyperinsulinemiasta, jonka raskaana olevan naisen hyperglykemia aiheuttaa (5). Tämän vuoksi mahdollisimman hallittavissa oleva verensokeritaso on tärkeää raskauden aikana. Raskausdiabetes voi aiheuttaa myös pitkäaikaishaittoja (32). Tutkimuksissa on
23
osoitettu, että äidin insuliiniresistenssi vaikuttaisi lapsen syntymänjälkeiseen aivojen kortikaaliseen ja neuroendokriiniseen kehittymiseen heikentäen näitä lievästi. Nämä erot ovat näkyneet vielä teini-iässäkin. Samanlaista vaikutusta ei ollut lapsilla, joiden äitien korkeiden verensokerien alentaminen oli aloitettu aiemmin raskausaikana ja riittävän tehokkaasti (32).
Tutkimuksissa on korostettukin sitä, että raskausdiabeteksen tarpeeksi aikainen havainnointi ja riittävän varhainen hoidon aloitus voisivat estää näiden pitkäaikaishaittojen muodostumista (32).
Glukokortikoidit vähentävät kudosten insuliiniherkkyyttä sekä nostavat verensokeripitoisuutta lisäämällä maksan glukoneogeneesiä ja estämällä insuliinin eritystä verenkiertoon (1).
Käytännössä lisääntyneen glukokortikoidituotannon verensokeriin kohdistuvia vaikutuksia on hankalaa erottaa normaalista raskauden aikaisesta hyperglykemiasta ja insuliiniherkkyyden vähenemisestä.
Erityisesti tyypin 2 diabetekseen liittyen puhutaan usein myös leptiinistä. Leptiini on rasvasolun erittämä adipokiini, joka hillitsee ravinnonottoa vaikuttamalla ruokahalua hillitsevästi. Usein leptiinin pitoisuus on pienempi tyypin 2 diabeetikoilla verrattuna muuhun väestöön (1). Tian ym.
osoittivat, että lisääntynyt CRH:n pitoisuus raskaana olevan naisen elimistössä oli yhteydessä matalampaan vastasyntyneen napaverestä mitattuun leptiinipitoisuuteen (33). Vastasyntyneen napanuorasta mitatun leptiinin pienellä pitoisuudella näyttää olevan yhteys pienempään syntymäpainoon ja toisaalta myös varhaislapsuuden lihavuuden lisääntymiseen (33). Tutkimuksia aiheesta on kuitenkin vielä vähän ja syy-seurausyhteyksien selvittäminen on kesken, kuitenkin leptiinillä ajatellaan olevan tärkeä rooli siinä, miten kohdunsisäisen ohjelmointi toimii.
5.3. KOHDUNSISÄINEN INFEKTIO
Kohdunsisäiset infektiot voidaan luokitella sijainnin mukaan. Näihin kuuluvat raskaana olevan naisen ja sikiön kudosten väliset infektiot (koriodesiduaalisen tilan infektiot), sikiönkalvojen, istukan sisäiset, lapsiveden, napanuoran ja sikiön infektiot (34). Mikäli infektion aiheuttama organismi on peräisin vaginasta, se kulkeutuu ensin koriodesiduaaliseen tilaan, josta se voi edetä ehjien tai rikkoutuneiden sikiökalvojen kautta lapsiveteen ja jopa sikiöön saakka. Kohdunsisäisiä infektioita esiintyy harvoin lähellä laskettua aikaa, mutta ne ovat yleisiä ennenaikaisen synnytyksen aiheuttajia. On pohdittu, että näiden keskiraskauden aikaan esiintyvien infektioiden taustalla voisi olla jo aiemmin alkanut krooninen infektio, joka on jäänyt hoitamatta (35).
24
Sekä istukan, että sikiön oma CRH-tuotanto ovat lisääntyneet kohdunsisäisesti infektoituneilla sikiöillä (35). Tätä kautta kortisolin tuotto ja määrä lisääntyvät sikiössä, johtaen lisääntyneeseen prostaglandiinien tuottoon ja ennenaikaisen synnytyksen riskin kohoamiseen (35). Jos tämän lisäksi synnyttäjän glukokortikoidituotannossa on yliaktiivisuutta esimerkiksi stressiin liittyen, infektio ja stressi voivat lisätä toistensa vaikutusta. Glukokortikoidien lisääntynyt määrä elimistössä myös lisää infektioriskiä pienentämällä tulehdusvastetta (1,5). Näistä päätellen lisääntynyt glukokortikoidituotanto lisäisi sekä infektioon sairastumisen riskiä että ennenaikaisen synnytyksen todennäköisyyttä infektion aikana.
5.4. VAJAARAVITSEMUS
Vajaaravitsemuksella tässä yhteydessä on tarkoitettu lähinnä energiavajetta. Erilaisilla vitamiini- ja hivenainepuutoksilla on myös vaikutusta sikiön kehittymiseen ja raskauden etenemiseen useilla mekanismeilla. Vajaaravitsemuksen suhteen tutkimuksissa suurimpana ongelmana on se, että vajaaravitsemus harvemmin on ainoastaan raskauden aikaista. Tämän vuoksi on vaikea tutkia vajaaravitsemusta yksittäisenä raskauden aikaisena riskitekijänä.
Alku- ja keskiraskauden vajaaravitsemus vähentää 11β-HSD2-entsyymin ilmenemistä ja aktiivisuutta raskauden aikana (6). Stirrat ja Reynolds ovat osoittaneet ihmisillä, että raskaana olevan naisen vajaaravitsemus on lisännyt sekä äidin että sikiön stressireaktioita (36). Tosin sama on havaittu toisin päin: stressi saattaa myös heikentää ravitsemusta (9). Suoraa syy- seurausyhteyttä yhteen suuntaan ei siis voida päätellä. Näyttäisi kuitenkin, että vajaaravitsemus aiheuttaa ainakin välillisesti enemmän stressireaktioita ja tämän kautta myös lisää sikiön glukokortikoidituotantoa.
5.5. ALKOHOLIN PITKÄAIKAINEN KÄYTTÖ
Suurin osa raskaana olevista naisista lopettaa tai ainakin vähentää alkoholin käyttöä raskauden toteamisen myötä (5). Alkoholi siirtyy istukan läpi sikiöön ja sikiön kyky metaboloida alkoholia on huomattavasti huonompi kuin aikuisella. Tämän vuoksi altistuminen alkoholille on pitkäketoisempaa ja lisää alkoholin haitallisuutta sikiölle. Alkoholi on teratogeeni eli se lisää raskauden aikaisten rakennepoikkeavuuksien riskiä erityisesti keskushermostossa ja heikentää
25
istukan toimintaa ja kasvua. Pitkäaikainen alkoholinkäyttö raskauden aikana lisää keskenmenon ja kohtukuoleman riskiä sekä ennenaikaisen synnytyksen vaaraa (5)
Alkoholin käyttö aktivoi hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakselia ja lisää CRH:n tuottoa hypotalamuksessa (37). Tämä taas lisää erinäisten vaiheiden kautta glukokortikoidien muodostusta lisämunuaisessa ja näin veren kortisolipitoisuutta (1). Tämä on nähtävillä erityisesti alkoholin suurkuluttajilla, joilla veren kortisolipitoisuudet ovat suurentuneet eivätkä tasot vaihtele vuorokausirytmin mukaisesti (37). Alkoholin käytön lopettaminen vähentää korkean kortisolipitoisuuden aiheuttamia oireita viikkojen tai kuukausien kuluessa. On myös pohdittu, että ne, joilla on suvussa taipumusta alkoholin suurkäytölle, reagoisivat herkemmin myös stressitilanteissa lisäämällä kortisolin eritystä. Heillä saattaa olla muutoksia mm.
neurotransmittereissa ja HPA-akselin aktivaatiossa stressin aikana verrattuna henkilöihin, joilla ei ole suvussa taipumusta alkoholismiin (38).
5.6. ASTMA
Astman hoidossa voidaan käyttää monenlaisia lääkkeitä myös raskausaikana, joista yksi keskeisimmistä on inhaloitava glukokortikoidi. Lääkitystä tuleekin usein jatkaa, sillä astman pahenemisvaiheiden aiheuttama riski sikiön hapenpuutteelle on huomattavasti isompi kuin astmalääkkeiden käyttö (39). Hoitamatonta astmaa sairastavilla on tutkimuksissa havaittu vähentynyt istukan 11β-HSD2-aktiivisuus ja merkittävästi suurentunut sikiön kortisolipitoisuus verrattuna hyvässä hoitotasapainossa olevien odottajien sikiöihin (40). Raskauden aikana astmaoireet saattavat pysyä muuttumattomina, ne voivat vähentyä tai lisääntyä (5).
Lääkitysmuutoksia tehdään oirekuvan mukaisesti kuten ilman raskauttakin (39).
5.7. NIVELREUMA
Monissa eri reumasairauksissa nivelten tulehdustilojen rauhoittamiseen käytetään suun kautta annosteltavaa glukokortikoidilääkitystä niveliin suoraan pistettävän glukokortikoidin lisäksi (41).
Nivelreumaa sairastavan odottajan lääkityksestä raskauden aikana on tehty muutama pitkäaikaistutkimus. Näissä on todettu, että raskausajan äitien glukokortikoidilääkitys on ollut yhteydessä 7-vuoden ikäisten lasten hieman korkeampiin kolesteroliarvoihin verrattuna ikätovereihin (42). Arvot ovat kuitenkin olleet viitealueella eikä kliinisiä merkkejä lisääntyneestä
26
kortisolipitoisuudesta ole ollut havaittavissa. Usein nivelreuman aktiivisuus heikkenee raskauden aikana, mahdollisesti kortisolin lisääntyneen erityksen vuoksi (5). Myös nivelreuman hoidossa käytettävät glukokortikoidimäärät ovat pieniä ja tämän vuoksi vaikutukset sikiön hyvinvointiin voivat olla vähäisiä.
5.8. ENNENAIKAINEN SYNNYTYS
Ennenaikaiseen synnytykseen on monia syitä (43). Edellä olevat poikkeustilanteet saattavat altistaa ennenaikaiselle synnytykselle, mutta riskitekijöitä on muitakin. Yksi iso ennenaikaisen synnytyksen riskitekijä on aiempi ennenaikainen synnytys (34). Kohdunsisäisiä infektioita on käsitelty edellä, mutta muutkin kuumeiset infektiot voivat käynnistää ennenaikaisen synnytyksen ilman sikiön infektoitumista (43). Lisäksi virtsateiden ja genitaalialueen infektiot lisäävät ennenaikaisen synnytyksen riskiä. Riski kasvaa myös selkeän yli- tai alipainon, kohdun rakennepoikkeavuuksien, monisikiöisyyden, raskauden aikaisten verenvuotojen tai päihteiden käytön myötä (43).
Glukokortikoidien lisääntynyt tuotanto on yksi osatekijä normaalin synnytyksen käynnistymisessä (5,11). Lisääntynyt glukokortikoidien tuotanto liian aikaisin voisi aikaistaa synnytyksen käynnistymistä nostamalla CRH:n pitoisuutta suuremmaksi kuin normaalin raskauden yhteydessä. Ennenaikaisesti käynnistyneissä synnytyksissä raskaana olevalla naisella ja sikiöllä onkin havaittu korkeammat CRH-pitoisuudet verrattuna myöhemmin käynnistyneisiin raskauksiin. CRH stimuloi myös sikiökalvojen hajoamista, joka voi altistaa ennenaikaiselle syntymälle lapsivesikalvojen puhkeamisen ja ennenaikaisen lapsivedenmenon jälkeen (4).
27
6. KEUHKOJA KYPSYTTÄVÄVÄT KORTIKOSTEROIDIT
6.1. MILLOIN SIKIÖN KEUHKOJA KYPSYTTÄVÄÄ KORTIKOSTEROIDIA KÄYTETÄÄN
Synteettistä kortikosteroidia annetaan raskaana olevalle naiselle, mikäli on uhka ennenaikaisesta synnytyksestä (43). Suomessa tämä on yleensä betametasonia. Kortikosteroidi lisää sikiön keuhkokudoksen surfaktantin tuotantoa, hidastaa istukan kasvua sekä vähentää vastasyntyneen syntymänjälkeistä sairastavuutta (31). Keuhkokudoksen alveolien pinnalla on aikuisella ihmisellä surfaktanttia, joka on pinta-aktiivinen fosfolipidi-proteiini-kompleksi (1). Se pienentää alveolien pintajännitystä edistäen keuhkojen laajentumista ja estäen atelektaasin eli keuhkojen ilmattomuuden muodostumista (2). Surfaktanttia alkaa muodostua sikiön keuhkoissa raskausviikoilla 26-40 (44). Ennenaikaisesti syntyneiden vastasyntyneiden keuhkokudoksessa on vähemmän surfaktanttia, jolloin syntymän jälkeinen keuhkojen laajentuminen ja ventilaation alkaminen heikentyy (4). Tämä voi johtaa vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymään (RDS, respiratory distress syndrome of the newborn) (5). RDS:n hoidossa surfaktantti annostellaan suoraan lapsen hengitysteihin ja hengitystä avustetaan (5). Odottajalle annettu kortikosteroidilääkitys kiihdyttää sikiön surfaktantin muodostumista vähentäen RDS:n esiintyvyyttä (43).
6.1.1 MIHIN KORTIKOSTEROIDIN KÄYTTÖ PERUSTUU
Raskauden aikaisen synteettisen kortikosteroidilääkityksen yhteys surfaktantin muodostukselle on todettu alun perin lampailla tehdyissä tutkimuksissa (4). Kortisolin on huomattu olevan välttämätön surfaktantin valmistukselle, vaikka sikiön kortisolitasojen nousua ei ole havaittu sikiön keuhkojen kypsymisen kanssa samanaikaisesti. (4). Todennäköisesti tähän vaikuttavat myös muut yhdisteet kuten prolaktiini, estrogeeni ja tyroksiini, ja niiden yhteisvaikutukset kortisolin kanssa (4). Täydellisesti tätä vaikutusmekanismia ei kuitenkaan siis tiedetä.
Surfaktantin muodostumisen pienikin lisääminen vähentää vastasyntyneisyyskauden komplikaatioiden riskiä ja parantaa tätä kautta kokonaisennustetta (5).
28
6.2. MITÄ VAIKUTUKSIA KORTIKOSTEROIDEILLA ON SIKIÖÖN
Kun kortikosteroidia annetaan raskaana olevalle naiselle, se vaikuttaa sikiön sykkeeseen sekä syketason vaihteluun (45). Ensimmäisenä antopäivänä sikiön syketaso laskee ja sykkeen vaihtelu lisääntyy. Toisena ja kolmantena päivänä syketaso nousee ja sykkeen vaihtelu vähenee.
Neljäntenä päivänä tilanne yleensä palautuu lähtötasoon. Tämä on huomioitava sikiön tilaa seuratessa, sillä on riski, että hoidon aiheuttama sykkeen vaihtelu ja samanaikainen liikkeen ja hengitysliikkeiden väheneminen voidaan tulkita sikiön tilan huononemiseksi. Tämä voisi aiheuttaa hätiköintiä synnytyksen käynnistämisessä vaikkei tälle muuten olisi tarvetta. (7)
Kortikosteroidihoidolla pienennetään vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän riskiä, mutta myös aivoverenvuodon ja vastasyntyneen nekrotisoivan enterokoliitin (NEC) riskiä (5).
Aiheeseen liittyvässä Cochrane-katsauksessa todettiin hoidon vähentävän myös peri- ja neonataalista kuolleisuutta, mekaanisen ventilaation tarvetta sekä ensimmäisen 48 tunnin aikaisien infektioiden määrää (7). Lisäksi hoito ei lisännyt korioamnioniitin tai endometriitin riskiä. Äitikuolleisuuden lisääntymistä ei myöskään havaittu. Hoidolla ei todettu olevan vaikutusta kroonisen keuhkosairauden määrään, syntymäpainoon, neurokehityksen viivästymään lapsuudessa tai kuolleisuuteen lapsuuden tai aikuisuuden aikana (7).
6.3. KORTIKOSTEROIDIHOIDON VASTA-AIHEET JA HAITAT
Odottajalle annettava kortikosteroidihoito ei saa viivästyttää synnytystä, mikäli ennenaikainen synnytys tulee saada tapahtumaan välittömästi (43). Tällaisia välittömiä syntymän aiheita ovat esimerkiksi istukan täydellinen irtoaminen, jonkinlainen sikiön napanuorakomplikaatio ja hapenpuuteongelma tai joko vaikea pre-eklampsia tai eklampsia (5). Kortikosteroidihoidon vaikutus nähdään tuntien kuluessa pistoksen annosta, mutta paras vaikutus saadaan 48 tunnin kuluttua lääkkeen annosta (43).
Suoranaisia vasta-aiheita hoidolle ei ole (5). Haittavaikutustutkimuksissa osoitettiin, että hoito vähentää istukan systeemi A aminohappotransportterin aktiivisuutta, mikä voi osaltaan hidastuttaa sikiön kasvua (4). Lisäksi jo aiemmin mainitut väärät tulkinnat sikiön sykkeen noususta voidaan tulkita myös haitaksi. Kuitenkin hoidon hyötyjen on katsottu olevan huomattavasti suurempia kuin haitat.
29
Pitkäaikaisia haittoja kortikosteroidihoidosta ei näyttäisi esiintyvän varhaislapsuuden aikana, vaikka hoitoa olisi jouduttu toistamaan (7). Tutkittuja potentiaalisia haittoja ovat olleet älyllinen suoriutuminen ja matala koulutustaso, verenpaineen nousu sekä painon ja pituuden muutoksia (43). Tutkimuksia mm. ennen syntymää annetun kortikosteroidihoidon yhteydestä erilaisiin sairauksiin kuten mielenterveyden häiriöihin on tehty myös lapsilla, joilla on erittäin alhainen syntymäpaino. Tutkimuksissa on kuitenkin hankala erottaa kortikosteroidihoidon osuutta tilanteessa, johon on liittynyt myös runsaasti muita hoitoja liittyen ennenaikaiseen syntymään.
6.4. TOTEUTUS SUOMESSA
Suomessa synnytystä edeltävä odottajalle annettava kortikosteroidihoito toteutetaan antamalla beetametasonia 12 mg lihakseen kahdesti 24 tunnin välein ennenaikaisen synnytyksen uhatessa (43). Hoito voidaan antaa raskausviikoilla 22+5 – 34+6. Hoidosta saadaan suurin hyöty, kun se annetaan 1–7 päivää ennen syntymää. Hoito voidaan uusia, mikäli synnytys siirtyy yli viikon, ja ennenaikaisen synnytyksen uhka on uudelleen suurentunut. Samoin se voidaan uusia, mikäli sikiöllä on erityinen riski hengitysvaikeuksien muodostumiseen. Tällaisia ovat esimerkiksi tyypin 1 diabeetikoiden raskaudet ja mikäli synnytys suoritetaan elektiivisellä keisarileikkauksella ilman synnytyksen spontaania käynnistymistä. Tällöin ylimääräinen hoito voidaan antaa raskausviikoilla 35–36 (5). Hoito voidaan toteuttaa myös deksametasonilla, jolloin annetaan 6 mg lihakseen neljästi 12 tunnin välein (4).
30
POHDINTA
Tässä kirjallisuuskatselmuksessa kävin läpi glukokortikoidimetabolia ennen raskautta, raskauden aikana sekä raskauden aikaisissa ongelmatilanteissa. Lisäksi kertasin ennenaikaisen synnytyksen taustoja ja ennenaikaiseen syntymään liittyvien riskien pienentämistä odottajalle annettavan sikiön keuhkoja kypsyttävän kortikosteroidilääkityksen avulla.
Tutkimustietoa ihmisen glukokortikoidimetaboliasta on paljon ja tietoa eri signalointireiteistä on jo vuosien ajalta. Erilaiset uudet tutkimusmenetelmät tulevat varmasti tulevaisuudessa tarkentamaan tietoa tarkemmista glukokortikoidien signaalireiteistä ja -molekyyleistä. Aina kuitenkin haasteena on selvittää syy-seuraussuhteita elimistössä, jossa on lukemattomia tekijöitä vaikuttamassa samoihin prosesseihin. Glukokortikoidivaikutusten irrallinen tarkastelu elimistössä onkin erittäin haastavaa. Erilaiset matemaattiset mallit ja päättelyketjut tuovat kuitenkin oman osansa tähän tarkasteluun.
Tutkimustietoa raskauden aikaisesta stressistä ja glukokortikoidimetaboliasta oli yllättävän paljon. Pääosin tutkimukset keskittyvät puhtaasti endokrinologiaan. Perinataalisesta stressistä puhuttaessa on hankala erottaa mitkä vaikutukset ovat hormoneista johtuvia ja mitkä ympäristöstä. Stressitilanteiden taustatekijöitä oli tutkimuksissa usein listattu stressitilojen aiheuttajina, mutta laajempaa pohdintaa esimerkiksi siitä, ovatko pidempiaikaiset ongelmat juuri raskauden aikaisten muutosten aiheuttamia vai ympäristön, jäivät puuttumaan. Näiden tutkiminen vaatiikin varmasti pitkäaikaisia tutkimuksia isoilla aineistoilla ja monin eri tutkimusmenetelmin.
Ennenaikaisen synnytyksen uhatessa käytetään synteettisiä kortikosteroideja lisäämään surfaktantin tuottoa sikiön keuhkorakkuloiden pinnalle. Tämän prosessin tarkkaa vaikutusmekanismia ei täysin tunneta. Vaikka ennen syntymää odottajalle annetusta kortikosteroidihoidosta ei näyttäisi olevan juurikaan haittaa sikiölle, nostaa se sikiön sykettä, mikä suurentaa riskiä keskeyttää raskaus aiottua aiemmin (7). Lisäksi toistettu, ennen syntymää annettu kortikosteroidilääkitys suurentaa riskiä sikiön pienikasvuisuudelle. Surfaktantin tuotantoa lisäävää mekanismia selvittämällä voitaisiin tarkentaa hoitoa. Myös ennen syntymää saadun kortikosteroidilääkityksen vaikutuksista aikuisuuden terveyteen ei ole juurikaan vielä tutkimustietoa.
Raskauden aikaisissa tutkimuksissa haasteellisinta on erityisesti tutkimusten toteutus.
Kyselytutkimusten tekeminen on helppoa, mutta niissä on monia eri haasteita, kuten se, että
31
tutkittavat täyttävät ne omien subjektiivisten näkemysten mukaan. Erityisen hankalaa tämä on pohdittaessa stressiä ja ahdistuneisuutta, joiden kokeminen on hyvin yksilöllistä. Usein oman stressitilan arviointi voi myös olla hyvin hankalaa, jos stressin lisää kuormitusta entisestään (9).
Toki kyselytutkimuksissa voidaankin hyvin käyttää tutkittavien uusia arviointeja stressitilanteiden muutosten jälkeen.
Raskauden aikana toteutettujen kajoavien tutkimusten haasteet ovat myös ilmeisiä. Tutkimuksesta ei saa tulla kohtuutonta haittaa sikiölle ja näin syntyvälle lapselle. Eläinkokeilla voidaan antaa suuntaa näissä raskauden aikaisissa muutoksissa, mutta eläinkokeet eivät aina ole suoraan verrattavissa ihmiselimistön toimintaan. Mittaustekniikkojen kehittyessä kajoavien menetelmien tarve vähenee ja tutkimustietoa saadaan vähemmän haitallisin keinoin. Esimerkiksi vastasyntyneiden hiuksista tehdyt mittaukset muutama päivä syntymän jälkeen voivat kertoa mm.
kortikosteroidipitoisuuksista loppuraskauden ja synnytyksen aikana.
32
Lähdeluettelo
1. Välimäki M, Sane T, Dunkel T. Endokrinologia. Helsinki: Duodecim 2009.
2. Goodman HM, Holt EH, Peery H. Basic Medical Endocrinology. San Diego: Elsevier Science &
Technology 2003.
3. Togher KL, Treacy E, O’Keeffe GW, ym. Maternal distress in late pregnancy alters obstetric outcomes and the expression of genes important for placental glucocorticoid signalling. Psychiatry Research 2017;255:17-26.
4. Fritz MA, Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Philadelphia : Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins 2010.
5. Tapanainen J, Heikinheimo O, Mäkikallio K. Naistentaudit ja synnytykset. Helsinki: Duodecim 2019.
6. Whorwood CB, Firth KM, Budge H, ym. Maternal undernutrition during early to midgestation programs tissue-specific alterations in the expression of the glucocorticoid receptor, 11beta- hydroxysteroid dehydrogenase isoforms, and type 1 angiotensin ii receptor in neonatal sheep.
Endocrinology 2001;142:2854-64.
7. Roberts D, Brown J, Medley N, ym. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006 (päivitetty 21.3.2017). https://doi-org.ezproxy.uef.fi:2443/10.1002/14651858.CD004454.pub3.
8. Seckl JR. Minireview: 11-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 - a tissue-specific amplifier of glucocorticoid action. Endocrinology 2001;142(4):1371-6.
9. Kampman O, Heiskanen T, Holi M, ym. Masennus. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2017.
10. Yen SSC, Strauss JF, Barbieri RL. Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology : Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. Philadelphia, PA : Elsevier/Saunders 2014.
11. Smith R. Parturition. The New England Journal of Medicine 2007;356:271-83.
12. Stirrat LI, Sengers BG, Norman JE, ym. Transfer and metabolism of cortisol by the isolated perfused human placenta. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2018;103:640-8.
13. Chatuphonprasert W, Jarukamjorn K, Ellinger I. Physiology and pathophysiology of steroid biosynthesis, transport and metabolism in the human placenta. Frontiers in Pharmacology 2018;9:1027.
14. Meakin AS, Clifton VL. Review: Understanding the role of androgens and placental AR variants:
insight into steroid-dependent fetal-placental growth and development. Placenta 2019;84:63-8.
15. Duthie L, Reynolds RM. Changes in the maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis in pregnancy and postpartum: influences on maternal and fetal outcomes. Neuroendocrinology 2013;98:106-15.
