Makrosyklien stereokontrolli luonnonainesynteesissä

Makrosyklien stereokontrolli luonnonainesynteesissä

Pro gradu -tutkielma Jyväskylän yliopisto Kemian laitos

Rakenne- ja synteesikemia 30.7.2021

Sini Irvankoski

Tiivistelmä

Tämän pro gradu -tutkielman kirjallisessa osassa tutustutaan makrosykleihin ja niiden avaruudellisen rakenteen hyödyntämiseen orgaanisessa synteesikemiassa. Aihe on rajattu laajuutensa takia koskemaan makrosyklien stereokontrollia pelkistys-, alkylointi-, ja konjugaattiadditioreaktioissa. Tehtyjen rajausten pohjana toimii työn aikana laskennallisesti mallinnettu makrosyklin pelkistysreaktio sekä kokeellisessa osassa tehty tutkimus, joita kirjallisen osan haluttiin tukevan parhaalla mahdollisessa tavalla. Tutkielman tiedonhakuun käytettiin pääosin Reaxysiä sekä Google Scholaria.

Makrosyklien stereokontrollia on tutkittu jo yli neljä vuosikymmentä ja sen strateginen käyttö diastereoselektiivisen synteesin pohjana on edelleen hyvin houkuttelevaa. Kirjallisessa osassa käsitellään perusteellisesti makrosyklisten rakenteiden kokonaisenergiaan vaikuttavia tekijöitä molekyylimekaniikan näkökulmasta, makrosyklien yleisimpiä pääkonformeereja ja miten molekyylin funktionaalisuus vaikuttaa konformeerien populoitumiseen. Kirjallisen osan lopussa on esimerkkejä luonnonainesynteeseistä, joissa makrosyklistä stereokontrollia on hyödynnetty. Monimutkaisten molekyylien synteesi voi hyötyä huomattavasti makrosyklin stereokontrollin älykkäästä oikea-aikaisesta käytöstä.

Työn kokeellisessa osassa pyrittiin saattamaan päätökseen luonnonaineen, Palmyrolidi A:n, diastereoselektiivinen kokonaissynteesi käyttämällä hyödyksi makrosyklin stereoselektiivistä hydrausta. Kohdemolekyyli jaettiin pohjois- ja eteläosaan laktoni- ja amidisidosten kohdalta.

Työssä pyrittiin toteuttamaan uusi stereoselektiivinen synteesireitti molekyylin eteläosalle.

Molekyylin pohjoisosa on jo syntetisoitu onnistuneesti ja stereoselektiivisesti aiemmissa Suvi Holmstedin ja Alisa Taskisen pro gradu -tutkimuksissa. Molekyylin eteläosan synteesireitti esitellään työssä reaktio kerrallaan. Useista yrityksistä huolimatta halutun makrosyklin syklisaatiovaihe ei onnistunut eikä synteesireittiä pystytty optimoimaan loppuun saakka aikataulullisista sekä vallitsevasta tautitilanteesta johtuvista syistä. Kokeellisen työn tavoitteena olleita stereoselektiivisiä hydrausreaktioita ei näin ollen pystytty kokeellisessa osassa suorittamaan. Tästä johtuen hydrausreaktioita mallinnettiin laskennallisesti. Laskennallisten tulosten pohjalta kokeellisen työn loppuosassa on esitetty uusi mahdollinen makrosykli, jonka stereoselektiivinen hydraus voisi tuottaa halutun stereokemian molekyylin eteläosaan.

Esipuhe

Tämä opinnäytetyö suoritettiin Jyväskylän yliopiston kemian laitoksen rakenne- ja synteesikemian osastolla lukuvuoden 2020 aikana. Työn ohjaajana toimi professori Petri Pihko, jonka tutkimusryhmässä työ suoritettiin.

Luonnonainesynteesi ja mekanismitutkimus valikoituivat työn aiheeksi oman kiinnostuksen perusteella. Pro gradun kokeellisessa osassa jatkettiin FM Suvi Holmstedin ja FM Alisa Taskisen onnistuneita vaiheita luonnonaine, Palmyrolidi A:n, kokonaissynteesin loppuun viemiseksi. Kirjallisessa osassa halusin perehtyä tarkemmin makrosyklisten rakenteiden stereokemian kontrollointiin luonnonaineiden synteesissä.

Iso kiitos Rajanish Reddy Pallerlalle kokeellisen työn ohjauksesta, sekä professori Petri Pihkolle luottamuksesta ja lopputyön vapaasta toteutustavasta. Haluan välittää kiitokseni myös kaikille Pihko-ryhmän jäsenille, myös niille entisille, joiden kanssa olen saanut jakaa tämän prosessin ylä- ja alamäet, ja joiden ansiosta kipinä kemiaa kohtaan on entisestään vain kasvanut.

Kiitos myös Jani Moilaselle työni tarkastamisesta sekä laboratorioteknikko Johanna Hiidenheimolle massaspektrien mittaamisesta.

Erityiskiitos myös opiskelukavereille, jotka ovat tehneet tästä matkasta ikimuistoisen, sekä perheelleni ja poikaystävälleni korvaamattomasta tuesta lopputyön ja opintojen aikana.

Jyväskylässä 30.7.2021 Sini Irvankoski

Sisällysluettelo

Tiivistelmä ---i

Esipuhe --- ii

Käytetyt lyhenteet ja vierasperäiset sanat --- vi

KIRJALLINEN OSA --- 1

1 Johdanto--- 2

2 Makrosyklien kokonaisenergia ja kinetiikka --- 4

2.1 Varhaisimmat vaiheet stereokontrollin tutkimisessa --- 4

2.2 Molekyylin kokonaisenergia --- 6

2.2.1 Molekyylin kokonaisenergiaan vaikuttavat termit --- 7

2.3 Syklisten yhdisteiden kokonaisjännitys --- 12

2.4 Syklisaatiot rengaskoon kasvaessa kinetiikan näkökulmasta--- 14

3 Makrosyklien alimman energian konformaatiot --- 19

3.1 8-jäsenisten makrosyklien konformaatiot --- 19

3.2 9-jäsenisten rengasrakenteiden konformaatiot --- 21

3.3 10-jäsenisten rengasrakenteiden konformaatiot --- 22

3.4 11- ja sitä suurempien rengasrakenteiden stereokontrolli --- 22

4 Makrosyklien stereokontrolli --- 25

4.1 8-jäsenisten makrosyklien stereokontrolli pelkistys- ja alkylointireaktioissa--- 27

4.2 9- jäseniset makrosyklit alkylointi- ja konjugaattiadditioreaktioissa --- 30

4.3 10-jäseniset makrosyklit alkylointi- ja konjugaattiadditioreaktioissa --- 31

5 Makrosyklien stereokontrolli luonnonainesynteesissä --- 33

5.1 Makrosyklit luonnonaineissa --- 33

5.2 Stereokontrollin hyödyntäminen luonnonainesynteesissä --- 34

5.2.1 (–)-Vinigroli --- 34

5.2.2 (+)-Pleuromutiliini --- 36

5.2.3 (+)-Asteriscanolidi --- 37

5.2.4 Fluvirusiniini B1 --- 40

5.2.5 Neopeltolidi--- 43

6 Yhteenveto --- 45

KOKEELLINEN OSA --- 47

7 Johdanto ja työn tarkoitus --- 48

7.1 Palmyrolidi A--- 48

7.2 Palmyrolidi A:n kokonaissynteesit--- 49

7.3 Kokeellisen osan lähtökohta--- 53

7.4 Työn suunnitelma--- 55

8 Palmyrolidi A:n eteläosan synteesit --- 56

8.1 Laktonirenkaan avaus ja sen suojaus --- 57

8.2 Shapiro-reaktio --- 58

8.3 Barbier-reaktio --- 59

8.4 Esteröinti --- 60

9 Syklisaatioyritykset --- 60

9.1 Radikaalisyklisaatio --- 60

9.2 Ru-katalysoitu syklisaatio --- 61

9.3 Pd-katalysoitu syklisaatio --- 62

10 Laskennalliset tulokset --- 62

11 Yhteenveto --- 69

12 Yleiset menetelmät --- 70

12.1 Laskennalliset menetelmät--- 70

12.2 Kokeelliset menetelmät --- 71

12.3 Hiiliketjun muodostus --- 72

12.3.1 6-((tert-butyylidimetyylisilyyli)oksi)heksan-2-oni (8.3)--- 72

12.3.2 5-((tert-butyylidimetyylisilyyli)oksi)pentan-2-oni (8.2) --- 73

12.3.3 5-((tri-isopropyylisilyyli)oksi)pentan-2-oni (8.6) --- 74

12.3.4 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonihydratsidi (8.8) (TPSH) --- 75

12.3.5 5-bromo-2,2-dimetyyliheks-5-en-3-oli (7.13)--- 76

12.3.6 5-bromo-2,2-dimetyyliheks-5-en-3-yyliakrylaatti (8.14) --- 77

12.3.7 5-bromo-2,2-dimetyyliheks-5-en-3-yyli-but-3-enoaatti (8.12) --- 78

12.3.8 2,2-dimetyyliheks-5-yyni-3-oli (8.10) --- 79

12.3.9 2,2-dimetyyliheks-5-yn-3-yyli-but-3-enoaatti (8.13) --- 80

12.4 Yritetyt syklisaatioreaktiot--- 81

12.4.1 Radikaalisyklisaatio --- 81

12.4.2 Ru-katalysoitu syklisaatio --- 81

12.4.3 Pd-katalysoitu syklisaatio --- 81 Kirjallisuusluettelo --- 82 Liitteet --- 89

Käytetyt lyhenteet ja vierasperäiset sanat

Ac asetaatti

AIBN atsobisisobutyronitriili

anti kahden substituentin asettuminen eri puolille molekyyliä määrätyn tason suhteen BAIB [bis(asetoksi)jodi]bentseeni

CBS Corey–Bakshi–Shibata-katalyytti DBU 1,8-Diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni DCM dikloorimetaani

DDQ 2,3-dikloori-5,6-disyano-1,4-bentsokinoni DIBAL di-isobutyylialumiinihydridi

DIPEA N,N-di-isopropyylietyyliamiini DMAP 4-dimetyyliaminopyridiini DMF dimetyyliformamidi DMP 2,2-dimetoksipropaani DMSO dimetyylisulfoksidi

DNA deoksiribonukleiinihappo, deoxyribo nucleic acid DPM dipropyleeniglykolimetyylieetteri

DPS tert-butyylidifenyylisilyyli dr diastereomeerien suhde ekviv. ekvivalentti

engl. englanniksi ent enantiomeeri

Et etyyli

et. al ja muut EtOAc etyyliasetaatti

HAT vetyatominsiirto, hydrogen atom transfer Hex heksaani

HWE Horner–Wadsworth–Emmons LDA litiumdi-isopropyyliamidi m-CPBA meta-klooriperbentsoehappo

Me metyyli

MM molekyylimekaniikka mol-% mooliprosentti

MOM metoksimetyyli

NMR ydinmagneettinen resonanssi, nuclear magnetic resonance

Ph fenyyli

Piv trimetyyliasetyyli Pr propyyli

Py pyridiini

RCM renkaansulkumetateesi, ring closing metathesis Re oikea, myötäpäivään, rectus

ROM renkaanavausmetateesi, ring opening metathesis rt huoneenlämpötila

Si vasen, vastapäivään, sinister

syn kahden substituentin asettuminen samalle puolelle molekyyliä määrätyn tason suhteen

TBS tert-butyylidimetyylisilyyli TBDPS tert-butyylidifenyylisilyyli TEA trietyyliamiini

TEMPO 2,2,6,6-Tetrametyyli-1-piperidyylioksyyli THF tetrahydrofuraani

TIPS tri-isopropyylisilyyli

TLC ohutlevykromatografia, thin layer chromatography TNF-α tuumorinekroositekijä alfa

TPSH tri-isopropyylibentseenisulfonyylihydratsiini

Ts tosyyli

vrt. vertaa

KIRJALLINEN OSA

1 Johdanto

Luonnonaineet, joilla ei ole sitä tuottavan organismin sisäisessä ekonomiassa välttämätöntä roolia, määritellään sekundäärisiksi metaboliiteiksi. Näillä sekundäärisiksi metaboliiteiksi kutsutuilla yhdisteillä on yleensä kompleksisia rakenteita ja niiden biosynteesiä koodaa monta kiloemästä DNA:ta. Vaikka sekundäärisillä metaboliiteilla ei ole välttämätöntä roolia, voivat ne parantaa isäntäorganismin selviytymistä vaikuttamalla kilpailevien organismien sisäiseen ekonomiaan kohdeproteiinin kautta.¹ Monilla sekundääristen metaboliittien rakenneryhmillä, kuten makrolideillä, peptideillä, nukleosideillä, polyeeneilla ja heterosykleillä on havaittu olevan biologisia vaikutuksia. Viimeisten vuosikymmenien aikana etenkin makrosykliset sekundääriset metaboliitit ovat nousseet tärkeiksi vaihtoehdoiksi uusien vaikuttavien lääkeaineiden etsinnässä eri sairauksien hoitoon.²

Luonnonaineissa esiintyvät makrosyklit sisältävät usein monia substituentteja ja erilaisia funktionaalisia ryhmiä. Makrosyklinen rengasrakenne ja useat substituentit saavat aikaan molekyylin rajoittuneen konformaatioavaruuden, joka on usein suhteellisen jäykkä ja stabiili.

Makrosyklin rajoittunut konformaatioavaruus voi lisätä molekyylin farmakologista aktiivisuutta, jos se esimerkiksi stabiloi kohdeproteiinin konformaatiota. Makrosyklin ja kohdeproteiinin välisen sitoutumisen entropiahäviö on sitä pienempi mitä ahtaampi on molekyylin konformaatioavaruus. Tämä lisää makrosyklin ja kohdeproteiinin korkea- affiniteettistä vuorovaikutusta.² Tästä syystä makrosyklisten lääkekandidaattien synteettinen saavutettavuus on välttämätöntä.³

Varhaisimmat makrosyklisen stereokemian kontrolliin liittyvät havainnot johtavat ajassa taaksepäin vuoteen 1926, jolloin Lavoslav Ružička selvitti 15-jäsenisen Muskonin (1.01) ja 17- jäsenisen Sivetonin (1.02) rakenteet (kuva 1.1).⁴ Siihen aikaan löydöt olivat yllättäviä ja makrosykliset rakenteet uusia. Tämä löytö vahvisti hyvin varhain syklisten ja makrosyklisten orgaanisten yhdisteiden esiintymisen luonnonaineissa.

Kuva 1.1: Muskoni (1.01) ja sivetoni (1.02) olivat ensimmäiset eristetyt makrosykliset molekyylit, joiden rakenteen Lavoslav Ružička selvitti vuonna 1926.⁴

Nykyään makrosykliset rakenteet ovat yleisiä ja laajasti löydettyjä eri kasvi-, eläin- ja sienilajeista. On arvioitu, että noin 20 % kaikista luonnon yhdisteistä sisältäisivät syklisen rakenteen. Syklisistä luonnonaineista 11 % on 11–12-jäsenisiä, 54 % on 13–19-jäsenisiä ja 33

% on 20–34-jäsenisiä. Tätä suurempia makrosyklejä on luonnossa vain noin 2 %. Kaupallisina lääkeaineina käytetään jo yli 100 luonnosta johdettua makrosyklistä yhdistettä.⁵ Makrosyklisten molekyylien ja makrosyklisaatioreaktioiden tutkiminen uusien terapeuttisten lääkeaineiden kehityksessä voisi tuoda merkittäviä edistysaskeleita lääkekemian saralla.

Makrosyklisillä yhdisteillä tarkoitetaan yleensä 8-jäsenisiä ja sitä suurempia rengasrakenteita.

Monesti makrosykliset yhdisteet jaotellaan vielä keskikokoisiin makrosykleihin, joiden rengasrakenne on 8–11-jäseninen ja suuriin makrosykleihin, joiden rengasrakenteet ovat 12- jäsenisiä ja sitä suurempia. Synteettisestä näkökulmasta makrosyklisaatiovaihe on synteesin haastavin osuus johtuen molekyylin entalpian kasvusta. Entalpia kasvaa, koska molekyylin sallitut vapausasteet vähenevät syklisaation sekä molekyylin ulkoisten kytkentöjen, oligomerisaation, seurauksena. Syklisaatiovaiheeseen on kehitetty monia eri vaihtoehtoja, joista renkaansulkumetateesi (engl. ring-closing metathesis, RCM), makrolaktonisaatio sekä makrolaktamisaatio ovat käytetyimpiä. Sykloadditiot, transannulaariset reaktiot, renkaan avaukset (engl. ring-opening metathesis, ROM), radikaalisyklisaatiot sekä siirtymämetallikatalysoidut syklisaatiot ovat myös käytettyjä menetelmiä (kuva 1.2).³

Kuva 1.2: Erilaisia syklisaatiomenetelmiä makrosyklisille rakenteille.³

Makrosyklien synteesiin liittyy edelleen monia haasteita, vaikka siihen on kohdistettu paljon tutkimusta vuosikymmenien ajan. Lähitulevaisuudessa merkittäviä edistysaskeleita odotetaan uusien kokeellisten menetelmien kehittämiseen makrosyklisointiprosessien suosimiseksi, erityisesti vähentämällä tarvetta käyttää laimeita reaktio-olosuhteita. Tämä voisi sallia työskentelyn millimolaarisen pitoisuusalueen yläpuolella ja mahdollistaa reaktioiden skaalautumisen teolliseen mittakaavaan, kun käytettyjen liuottimien määrää voidaan pienentää.

Entsyymien ja muiden biomolekyylien käyttö makrosyklisten rakenteiden muodostumisen helpottamiseksi tai katalysoimiseksi on vaihtoehtoinen menetelmä, johon on myös tulevaisuudessa tutkimuksissa kiinnitettävä huomiota. Olennaista on myös laskennallisten työkalujen kehittäminen ja niiden hyödyntäminen odotetun makrosyklisaatioreaktion lopputuloksen ennustamisessa.⁴

Tässä tutkielmassa keskitytään keskikokoisten ja alle 20-jäsenisten makrosyklien stereokemiaan vaikuttaviin tekijöihin ja kolmiulotteisen rakenteen hyödyntämiseen pelkistysreaktioissa. Luvussa 2 tarkastellaan molekyylien sisäiseen energiaan vaikuttavia tekijöitä ja rengasrakenteen kokonaisjännitystä sekä kinetiikkaa. Luvussa 3 perehdytään tarkemmin keskikokoisten makrosyklien pääkonformeereihin ja luvussa 4 on esimerkkejä konformeerien vaikutuksista stereoselektiivisyyteen. Viidennessä luvussa käydään läpi luonnonainesynteesejä, joissa makrosyklin kolmiulotteista rakennetta on käytetty hyväksi stereogeenisten keskusten luomisessa pelkistysreaktioissa. Makrosyklit, jotka koostuvat pienten rengasrakenteiden muodostamista ketjuista, kuten peptidit, ovat jätetty aiheen rajaamisen vuoksi pois. Myös metallikoordinoidut makrosyklit ja syklisaatiomenetelmät ovat rajattu aihealueesta ulos.

2 Makrosyklien kokonaisenergia ja kinetiikka

Asyklisten ja syklisten luonnonaineiden substituenttien monimutkaiset stereokemialliset suhteet ovat kiinnostaneet tutkijoita 50-luvulta lähtien, kun luonnonaineita alettiin valmistamaan synteettisesti. Pikromysiini (2.01) (kuva 2.1) eristettiin vuonna 1951⁶ ja se oli ensimmäinen antibioottinen makrosyklinen laktoni, makrolidi, joka haastoi synteesikemistejä isokokoisella entropisesti epäsuotuisalla rengasrakenteellaan ja lukuisilla stereogeenisillä keskuksilla. Nykyään 2.01 voidaan käyttää antibioottisten yhdisteiden, kuten Erytromysiini A:n

(2.02) ja Klaritromysiinin (2.03) (kuva 2.1) sekä muiden ketolidisten yhdisteiden (yhdisteiden, joiden sokeriryhmä on korvattu ketonilla) semisynteettisenä lähtöaineena.⁷

Kuva 2.1: Pikromysiinin (2.01), Erytromysiini A:n (2.02) ja Klaritromysiinin (2.03) rakenteet.⁷

Makrolidien varhaisimmat synteesistrategiat perustuivat tunnettuihin syklisen stereokontrollin menetelmiin, jossa hyödynnettiin pääasiassa 5- ja 6-renkaita.⁸ Esimerkiksi Woodwardin varhaisimmat synteesistrategiat Erytromysiini A:lle (2.02) perustuivat ditiodekaliinin 2.04 jäykkään, avaruudellisesti kuperaan bisyklorengasrakenteeseen. 2.04 käytettiin Erytromysiinin runkorakenteen C4–C8 stereokemian kontrolloinnissa (kaavio 2.1).⁹

Kaavio 2.1: Erytromysiini A:n (2.02) varhaisin synteesistrategia perustui jäykän ditiodekaliinirengasrakenteen 2.04 ohjaamaan selektiiviseen hyökkäyssuuntaan pelkistys- ja

hapetusreaktioissa.⁹

2.04 pelkistysreaktio natriumboorihydridillä tuotti stereoselektiivisesti suojatun alkoholin 2.05.

Myös seuraava hapetusreaktio osmiumtetraoksidilla ja muodostuvan 1,2-diolin asetaalisuojaus, tapahtui stereoselektiivisesti ditiodekaliinin ekso-puolelta muodostaen tuotteen 2.06 (kaavio

O O

O HO

OH OH

OH

OH

4 8

S S H S

O

OBn

S H

OMOM O O S H S

OMOM

OBn 1. NaBH₄

2. MOMI, KF

1. OsO₄ 2. DMP, TsOH

S H S

MOMO O OBn

O

Erytromysiini A 2.02

2.04 2.05 2.06

R 18 vaihetta

4

8 8

8 4

4

2.1). Erytromysiinin (2.02) runkorakenne vaati vielä 18 vaihetta. Haluttu stereokemia saavutettiin kuitenkin jo kaaviossa 2.1 esitetyissä vaiheissa eikä tästä syystä myöhempiä vaiheita käydä läpi.⁹

Tyydyttyneillä kuusirenkailla stereokontrolli pohjautuu tuolimuodon suhteelliseen stabiilisuuteen muihin konformeereihin verrattuna, mikä johtaa esimerkiksi aksiaalisten ja ekvatoriaalisten substituenttien vapaan energian eroihin (A-arvojen eroihin). Samoin siirtymätiloissa nähdään iso energiaero tuolia muistuttavien siirtymätilojen eduksi.

Makrosyklisillä yhdisteillä eri alhaisen energian konformeerivaihtoehdot lisääntyvät polveilevamman rakenteen takia ja stereokontrollista tulee haastavampaa. Vaikka visinaalisia (vierekkäisiä) asymmetrisiä keskuksia voidaan ohjata tehokkaasti sisäisellä tai suhteellisella induktiolla, on etäisten asymmetristen keskusten stereokemian hallinta haasteellista.¹⁰ Etäisten substituenttien stereokontrolli on yleensä saavutettu käyttämällä kaupallisesti saatavilla olevaa enantiopuhdasta lähtöainetta, välituotteista erotettua enantiomeeriä tai enantiopuhtaan lähtöaineen asymmetrisen induktion vaikutusta.

Makrosyklin renkaan koolla on vaikutusta yhdisteen avaruudelliseen muotoon. Parittomien rengasrakenteiden on huomattu olevan epäjärjestäytyneempiä ja konformeerit ovat energialtaan lähempänä toisiaan verrattuna parillisiin rengasrakenteisiin, joilla energiaerot alimman energian konformeereilla ovat suuremmat järjestäytyneemmän rakenteen ansiosta. Normaalissa huoneenlämmössä vallitsevien konformeerien määrä on myös rajatumpaa. Yleisesti voidaan todeta, että yksinkertaisissa makrosyklisissä rakenteissa transannulaariset vuorovaikutukset ja korkeaenergiset torsiojännitykset halutaan minimoida. Yllä mainittuihin stereokemialliseen ennustettavuuteen liittyviin haasteisiin etsittiin vastauksia laskennallisen molekyylimekaniikan (MM) avulla. Makrosyklistä stereokontrollia tutkittiin laskennallisesti ja sovellettiin diastereoselektiiviseen synteesiin erityisesti 70- ja 80-luvuilla, jolloin laskennallisen molekyylimekaniikan tulokset täydensivät kokeellisen työn mitattua spektridataa.¹⁰ Seuraavassa luvussa käydään läpi, mitkä kaikki tekijät vaikuttavat molekyylin sisäiseen energiaan molekyylimekaniikan näkökulmasta.

2.2 Molekyylin kokonaisenergia

Laskennallisia menetelmiä molekyylin energian laskemiseen on monia. Esimerkiksi molekyylimekaniikassa, riippuen voimakentän valinnasta, kokonaisenergia voidaan laskea pelkästään spektridatasta johdettujen vakioiden avulla. Vakioita kutsutaan myöhemmin optimiarvoiksi. Molekyylimekaniikan laskuissa jokaista atomia käsitellään kappaleina, joilla

on tietty säde, nettovaraus ja polaroituvuus ja sidoksia kuvataan harmonisina jousina.

Yksinkertaisemman teorian ansiosta menetelmä sopii suurien molekyylien energioiden laskemiseen kuten biomolekyyleille, joissa laskentaresursseja ja -aikaa halutaan pienentää.^11–13 Kvanttikemialliset menetelmät, kuten semi-empiiriset, tiheysfunktionaaliset ja ab initio -menetelmät perustuvat molekyylin energioiden laskemiseen teoreettisesti. Riippuen menetelmästä, energiat voidaan laskea joko tyhjiössä, neste- tai kaasufaasissa eri paineissa ja lämpötiloissa. Kokeellisesta datasta johdettu arvoja on hyödynnetty myös tiheysfunktionaalien sisältämien parametrien optimoinnissa, kuten esimerkiksi semi-empiirisessä menetelmässä. Se, kuinka tarkasti kvanttikemialliset menetelmä kuvaavat molekyylin todellista energiaa, riippuu käytetyistä menetelmistä. Yleensä mitä tarkemmin molekyylin energia halutaan laskea sitä enemmän se vaatii laskennallisia resursseja.^12,13 Kirjallisessa osassa esitettyjen konformeerien energiaerojen laskuissa on käytetty paljon molekyylimekaniikkaa, koska perustutkimus on tehty ennen kvanttikemiallisten menetelmien kehittymistä.

2.2.1 Molekyylin kokonaisenergiaan vaikuttavat termit

Molekyylimekaniikan kannalta energialtaan edullisin kolmiulotteinen muoto on yleensä se, missä molekyylin sisäiset jännitykset ovat minimoitu. Jännitykset voidaan jakaa pienempiin osiin ja useiden osioiden kesken. Erilaisia molekyylin sisäisiä jännityksiä ovat mm. sidos- torsio- ja kulmajännitys sekä van der Waals vuorovaikutukset. Sidos- ja kulmajännitys viittaavat siihen energiaan, mikä tarvitaan poikkeuttamaan sidoksia tai kulmia niiden optimaalisesta asemastaan. Van der Waals -energia syntyy, kun kaksi atomia ovat van der Waals -säteen etäisyydellä toisistaan. Torsiojännitys viittaa siihen, miten eri substituenttien sidokset asemoituvat toisiinsa nähden. Molekyylimekaniikassa ei huomioida molekyylin stereoelektronisia vuorovaikutuksia. Molekyylin sisäiseen kokonaisjännitysenergiaan (Utot) vaikuttavat energiatermit ovat esitetty yhtälössä 1:

𝑈_tot = 𝑈_r+ 𝑈_θ + 𝑈_ω + 𝑈_UB + 𝑈_LJ+ 𝑈_E , (1) missä Ur on energia sidosten värähdellessä, Uθ on energia sidoskulmien muuttuessa, Uω on torsiokulmien muuttumiseen vaadittava energia, kun kulmia poikkeutetaan optimiasennosta, UUB on atomien 1,3-välinen molekyylin sisäinen energia, ULJ on Lennard–Jones-potentiaali, joka kuvaa muiden sitoutumattomien atomien välistä energia ja UE on molekyylin sisäinen elektrostaattinen energia. Edellä mainittujen termien oletetaan olevan erotettavissa toisistaan ja ettei niiden välillä ole ristiriitaisuuksia. Tietyt molekyylin ulkoiset vuorovaikutukset ovat myös

jätetty huomioimatta. Näin ollen yhtälö 1 toimii parhaiten kaasufaasissa olevien molekyylien energioiden laskemiseen.¹⁴

Sidosvärähdyspotentiaalin, U(rAB), oletetaan noudattavan Hooken lain harmonisen potentiaalin yhtälöä (yhtälö 2):

𝑈_(r

AB) = ¹₂𝑘_r

AB∆r_AB² , (2)

missä ΔrAB on sidospituuden muutos optimipituudesta (optimipituus C–C-sidokselle 1,53Å) ja kr on jousivakio värähdykselle, yleensä 0.2654 kJ mol^–1 pm^–2.11 On kuitenkin huomattava, että yhtälö 2 ei sovi tapauksiin, joissa sidospituuden muutos on suuri. Sidospituuden kasvaessa yhtälö 2 yliarvioi jännityksen olevan äärettömän positiivinen, mikä ei ole kemiallisesti realistista. Tästä syystä yhtälöön 2 lisätään kuutiollinen ja neljännen potenssin termi, joita kutsutaan Taylorin laajennuksiksi. Kuutiollinen voimavakio, joka tunnetaan myös nimellä epäharmoninen voimavakio, pienentää ylipositiivisia värähdysenergioita. Neljännen potenssin termi lisätään korjaamaan kuutiollisen termin värähdysenergioita, jotka usein sidospituuden kasvaessa ovat äärettömän negatiiviset. Tällöin yhtälö 2 saa muodon:

𝑈_(r

AB) =¹₂[𝑘_r

AB + 𝑘_r

AB

(3)∆r_AB+ 𝑘_r

AB

(4)∆r_AB²]∆r_AB² . (3)

Tällaista neljännen potenssin funktiota käytetään yleensä orgaanisissa voimakentissä, kuten MM3. Sidosvärähdyspotentiaali voidaan laskea myös käyttäen Morsen funktiota (yhtälö 4):

𝑈_(r

AB) = 𝐷_AB[1 − 𝑒^{−𝛼AB−ΔrAB2} ]², (4) missä DAB on A ja B atomien välisen sidoksen hajoamisenergia ja αAB on korjausvakio. Tätä ei kuitenkaan käytetä voimakentissä kovin usein, koska se on epätarkempi verrattuna neljännen potentiaalin funktioihin. Jos molekyylin vapausasteiden energiat ovat korkeammalla kuin 40 kJ mol^–1, silloin Morsen funktion 4 ja Hooken lain harmonisen potentiaalin funktion 3 energioissa ei ole suurta eroavaisuutta.¹³

Tasossa tapahtuvan sidoskulmien muutoksen, U(θABC), oletetaan myös noudattavan Hooken lain yhtälöä Taylorin termit lisättynä:

𝑈_(θ

ABC) =¹₂ [𝑘_θ

ABC+ 𝑘_θ

ABC

(3) ∆𝜃_ABC+ 𝑘_θ

ABC

(4) ∆𝜃_ABC² + ⋯ ] ∆𝜃_ABC² , (5)

missä Δθ on sidoskulman muutos optimikulmasta. Optimikulman sp³-hybridisoituneelle hiilelle oletetaan oleva 109,5°. Tyypillinen kθ arvo on 0,105 kJ mol^–1 deg^–2 C–C–C-kulmalle.¹¹ Mutta

kuten sidosvärähtelyn tapauksessa, sidoskulman muutoksessa Hooken laki lisättyine termeineen toimii vain lähellä optimiarvoja. Termien lisäyksistä huolimatta ongelmia tulee, jos sidoskulmat ovat lineaariset (θ = π) ja molekyyli tasomainen, kuten kaksois- ja kolmoissidokset.

Myös epäorgaanisten molekyylien tapauksissa, kuten trigonaaliset kaksoispyramidit (PCl5), joissa on useita tasapainoarvoja Cl–P–Cl-sidoskulmille. Tällaisissa tapauksissa, joissa sidoskulmien muutos tapahtuu tason ulkopuolella, on järkevämpää laskea sidosjännitys torsiojännityksenä. Fourier-muunnettu sidosjännityksen yhtälö 6 toimii tällaisissa tapauksissa:

𝑈_(θ

ABC) = ∑ 2𝑘_ABC^harm.

𝑗² [1 + cos (𝑗𝜃_ABC+ 𝜓)]

{𝑗}_ABC

, (6)

missä {j} on löydettyjen minimitorsiokulmien lukumäärä (jaksollisuuden lukumäärä), summafunktion ensimmäinen termi on Fourier-muunnos kθ:sta ja ψ on faasikulma, jonka avulla energiaminimikulma voidaan muuttaa esimerkiksi C–C-sidokselle tyypillisestä 60°

C=C-sidokselle tyypilliseksi 180° energiaminimikulmaksi (θ = π).¹³ Torsiojännitys voidaan laskea myös yhtälön 7 avulla. Esimerkiksi hiili–hiili-yksöissidosten torsiojännityksen potentiaalienergia noudattaa kosinifunktiota 7, joka muistuttaa hyvin paljon Fourier- muunnettua sidoskumien yhtälöä:

𝑈_(𝜔

ABCD) =1

2 ∑ 𝑉_𝑗,ABCD[1 + (– 1)^𝑗+1cos (𝑗𝜔_ABCD+ 𝜓_𝑗,ABCD)]

{𝑗}_ABCD

, (7)

missä {j} on löydettyjen torsiokulmien lukumäärä (jaksollisuuden lukumäärä), Vj on amplitudi, termi (–1)^j+1 on sisällytetty yhtälöön, jotta sulkeissa oleva lauseke olisi nolla kaikilla j:n arvoilla, kun ω = π.¹³ Vj C–C–C–C-sidokselle on 13,0 kJ mol^–1. Torsiojännityksen potentiaalienergia on pienimmillään C–C–C–C-sidoksessa, kun substituentit ovat synklinaalisesti (gauche). Tällöin U= 0 ja ω = 60°. Torsiojännitysenergia on suurimmillaan, kun substituentit ovat synperiplanaarisesti. Tällöin U0 = U ja ω = 0°.¹¹ Torsiojännitysten nimet ja kulmat Klyne–Prelog-määritelmän mukaan ovat esitetty taulukossa 2.1.¹⁴

Taulukko 2.1: Klyne-Prelog mukaiset torsiokulmat ja niiden nimeämiset¹⁴

Torsiokulma (ω) Nimi Symboli

–30 – +30° synperiplanaarinen sp

+30 – +90° + synklinaalinen +sc

+90 – +150° + antiklinaalinen +ac

+150 – –150° antiperiplanaarinen ap

–150 – –90° – antiklinaalinen –ac

–90 – –30° – synklinaalinen –sc

0° syn tai kohdakkainen

± 60° gauche g±

180° anti

Urey–Bradleyn energitermiä, UUB, käytetään yleensä, kun halutaan hillitä kulmiin liittyvien sidosten liikettä esimerkiksi ligandi–metalli–ligandivuorovaikutuksien yhteydessä ja tapauksissa, joissa värähdykset tapahtuvat tasossa. Termiä käytetään myös alifaattisten yhdisteiden energian laskuissa, joissa epäsymmetrinen ja symmetrinen sidosvärähtely täytyy erottaa toisistaan.¹⁵ Kyseinen termi on harmoninen ja sidoskulmiin liittyvät kohdat on poistettu ja korvattu 1,3-vuorovaikutuksilla. 1,3-vuorovaikutukset molekyylimekaniikassa ovat yleensä repulsiivisia. Urey–Bradleyn energiatermi on kuvattu yhtälössä 8:

𝑈_(UB

XY) =¹₂𝑘_XY∆r_XY² , (8)

missä kXY on sidoksen voimavakio (C–C-sidokselle 0,023 kJ mol^–1 pm^–2) ja ΔrXY on molekyylien etäisyyden muutos optimaalisesta pituudesta (C–C-etäisyys 2,5 Å).¹¹

Lennard–Jones-potentiaalia, ULJ, käytetään pääasiassa biomolekyyleille ja muille suurille molekyyleille tarkoitetuissa voimakentissä. Potentiaali kuvaa kahden ei-vuorovaikuttavan atomin välistä energiaa, jossa ensin hallitsee dispersiovuorovaikutus, kunnes atomien välinen etäisyys on atomien yhteenlaskettujen van der Waals -säteiden suuruinen. Tämän jälkeen repulsiovuorovaikutukset kasvavat, kun atomien välinen etäisyys pienenee. Koska

30°

–30°

90°

–90°

150°

–150°

sp +sc

+ac ap –ac

–sc

energiaminimi dispersio- ja repulsiovuorovaikutusten välillä ei ole kaikilla atomeilla sama, täytyy yhtälöön lisätä korjaustermi, joka kuvaa potentiaalienergiakuopan syvyyttä. Lennard– Jones-potentiaali (yhtälö 9) on yhdistelmä korjaustermistä sekä repulsio- ja dispersioenergioista:

𝑈_(LJ

AB) = 4𝜀_AB[(^𝜎AB

𝑟_AB)¹² − (^𝜎AB

𝑟_AB)⁶], (9)

missä ε on Lennard–Jones-potentiaalienergiakuopan syvyys, σ on atomien A ja B välinen etäisyys, missä dispersio- ja repulsiovuorovaikutukset ovat samansuuruiset (U = 0), r on atomien A ja B minimietäisyys toisistaan (molempien atomien vdW-säteiden summa).

Pienemmillä molekyyleillä yhtälöön 9 tulisi lisää korjaustermejä, jotta se kuvaisi paremmin niiden sitoutumatonta vuorovaikutusta. Myös potenssin suuruutta voidaan pienentää tai suurentaa tarpeen mukaan. Esimerkiksi heteroatomin ja vedyn välinen potentiaalienergiakuoppa on syvä ja kapea, joten dispersioenergiaa kuvaavan termin (jälkimmäinen termi) potenssi muutetaan suuremmaksi (yhtälö 10), jotta se kuvaisi vuorovaikutusta paremmin¹³:

𝑈_(LJ

AB) = 4𝜀_AB[(^𝜎AB

𝑟_AB)¹² − (^𝜎AB

𝑟_AB)¹⁰]. (10)

Elektrostaattiset vuorovaikutukset, UE, kuvaavat parhaiten kahden atomin välistä vuorovaikutusta, kun niiden energiaa kuvataan dipolien välisenä vuorovaikutuksena eikä yksittäisten varausten välisenä vuorovaikutuksena. Yksittäisten varausten tapauksessa vuorovaikuttaville atomeille määrätään niille ominainen varaus eikä tämä varaus muutu missään olosuhteissa. Todellisuudessa näin ei kuitenkaan ole. Ympäröivien molekyylien elektronegatiivisuuserot voivat muuttaa atomin varausjakaumaa eikä tietyillä alkuaineilla varauksen suuruus näin ollen ole vakio. Elektrostaattisen vuorovaikutuksen yhtälö on kuvattu yhtälössä 11:

𝑈_(E

AB/CD)= ^𝜇AB𝜇CD

𝜀_AB/CD𝑟_AB/CD³ (cos 𝜒_AB/CD− 3 cos 𝛼_ABcos 𝛼_CD), (11) missä μAB ja μCD ovat kyseisten dipolimomenttivektorien keskikohtia, εAB/CD on dielektrisyysvakio, χAB/CD on suuntavektori dipolimomenttivektorien välillä ja αAB ja αCD ovat sidoskulmat suuntavektorin χAB/CD ja keskikohtien μAB ja μCD välillä.¹³

On kuitenkin pidettävä mielessä, että erilaisia voimakenttiä on vuosien saatossa kehitetty useita, joista jokainen sopii tietyn tyyppisille yhdisteille. Yllä mainitut yhtälöt ovat siis vain esimerkkejä siitä, mitä energioita molekyylimekaniikan laskuissa voidaan ottaa huomioon ja millä tavalla ne voidaan yksinkertaisimmillaan laskea. Kaksi laskennallista tulosta, joissa on

käytetty eri voimakenttiä, voivat molemmat antaa ”oikean” tuloksen energian ja rakenteen suhteen mutta todennäköisesti kummatkaan eivät täysin vastaa sitä todellista vuorovaikutusenergian fysikaalista alkuperää, mikä laskuista on saatu selville. Tästä syystä voimakenttiä parannellaan ja muokataan jatkuvasti.

2.3 Syklisten yhdisteiden kokonaisjännitys

Syklisillä yhdisteillä molekyylin sisäisen jännityksen energiaa kuvataan yleensä palamisenergian ja laskennallisen energian erotuksella. Koska erilaisia jännityksiä ja niiden keskinäisiä vaikutuksia on vaikea erottaa toisistaan, on helpompi käyttää vain yhtä menetelmää, jossa kaikkien jännityksien energia on huomioitu. Tässä tapauksessa laskennallisella energialla viitataan lasketun CH2-ryhmän energian kertomisella niin monella CH2-ryhmällä kuin syklisessä yhdisteessä on. CH2-ryhmän energia on laskettu pitkän hiiliketjun CH3(CH2)nCH3, missä n > 5 ja sitä vastaavan yhden hiilen vähemmän sisältävän analogin energioiden välisellä erotuksella. Energiaero on melko vakio, palamisenergialle 20,6 kJ mol^–1 ja muodostumisenergialle 658,73 kJ mol^–1. Erikokoisten sykloalkaaneiden kokonaisenergiat ovat listattu taulukkoon 2.2.¹⁴

Taulukko 2.2: Lasketut energiat erikokoisten sykloalkaaneiden kokonaisjännitykselle sekä per CH2-ryhmä¹⁴

Rengaskoko (n) Palamisenergia (kJ mol^–1)^a

Kokonaisjännitys (kJ mol^–1)^b

Jännitys per CH2- ryhmä (kJ mol^–1)^c

3 2091,3 115,1 38,4

4 2745,0 110,1 27,5

5 3319,6 26,0 5,19

6 3952,9 0,5 0,09

7 4637,3 26,2 3,74

8 5310,3 40,5 5,06

9 5981,3 52,7 5,86

10 6639,1 51,8 5,18

11 7293,3 47,3 4,30

12 7921,9 17,2 1,43

13 8585,0 21,5 1,66

14 9230,9 8,0 0,57

15 9888,7 7,8 0,51

16 10547,7 8,0 0,50

17 11184,5 –13,9 –0.82

a: Arvot kaasufaasissa. TRC Thermodynamic Tables (1991) s.1960 b: Palamisenergia miinus 658,7 × n

c: Kokonaisjännitys jaettuna rengaskoolla

-15 5 25 45 65 85 105 125

2 4 6 8 10 12 14 16 18

Kokonaisjännitys (kJ/mol)

Rengaskoko

Kokonaisjännitys rengaskoon funktiona

Kuten kokonaisjännityksen taulukoiduista arvoista ja kuvaajasta rengaskoon funktiona huomataan, energia on korkea 3-jäsenisillä renkailla mutta laskee rengaskoon kasvaessa ja on lähes nolla 6-renkailla. Energia lähtee nousuun rengaskoon kasvaessa ja on taas huipussaan 8–

10-jäsenisillä rengasrakenteilla, jonka jälkeen energia taas laskee ja on lähes nolla 14-jäsenisillä ja sitä suuremmilla renkailla. Näiden energioiden pohjalta sykliset rakenteet ovat jaettu neljään ryhmään: pienet rengasrakenteet, joihin kuuluu todella jännittyneet 3–4-jäseniset renkaat, yleiset rengasrakenteet, joihin kuuluu 5–7-jäseniset rengasrakenteet, keskikokoiset makrosykliset rengasrakenteet, jotka ovat 8–11-jäsenisiä ja suuret makrosykliset rengasrakenteet, jotka ovat 12-jäsenisiä ja sitä suurempia. Herää kysymys, miksi energia kasvaa 8–11-jäsenisillä rengasrakenteilla, vaikka suuremman rengasrakenteen voisi olettaa olevan taipuisampi ja siksi myös vähemmän jännittynyt. Molekyylimekanististen tutkimusten perusteella molekyyleillä, joilla sidosjännitys on pieni, on yleensä useita toisiaan lähekkäin olevia vetyatomeja viereisissä CH2-ryhmissä.¹⁴ Tällaiset vetyatomit ovat 8–11-jäsenisissä rengasrakenteissa van der Waals -säteen sisällä toisistaan aiheuttaen molekyyliin transannulaarista jännitystä. Transannulaarinen jännitys on osa kaavassa 1 olevaa termiä Vnb

(van der Waals vuorovaikutukset). Molekyylin pyrkimys minimoida kokonaisjännitys voi johtaa sidosten hajoamiseen. Sidosten hajoaminen on monesti energialtaan edullisempaa kuin syntyvän kulmajännityksen ja transannulaaristen vuorovaikutusten minimointi.¹⁶ Syklononaanilla ja syklodekaanilla kulmajännitystä syntyy myös sidoskulmien kasvusta optimikulmaa suuremmaksi (109,5° → 124°). Pienemmillä sykloalkaaneilla ei ole transannulaarisia vuorovaikutuksia vaan korkea kokonaisjännitys syntyy pienistä sidoskulmista optimikulmaan nähden.¹⁴

2.4 Syklisaatiot rengaskoon kasvaessa kinetiikan näkökulmasta

Syklisaation onnistumiseen liittyy termodynaamisten ja kineettisten tekijöiden tasapaino.

Keskikokoisten rengasrakenteiden termodynaaminen epävakaus ja renkaan kokonaisjännitys ovat tehneet niiden johdannaisista vaikeasti syntetisoitavia. Suurilla makrosyklisillä rengasrakenteilla syklisaatiovaiheessa haasteena ovat dimerisoituminen ja oligomerisoituminen. Pitkien hiiliketjujen päitä on vaikea saada niin lähelle toisiaan, että niissä olevat ryhmät voisivat vuorovaikuttaa keskenään ja muodostaa renkaan. Jos hiiliketjun X–

(CH2)n–Y funktionaaliset ryhmät X ja Y voivat muodostaa sidoksen ja syklisoitua voivat kaksi samanlaista molekyyliä myös muodostaa sidoksen ja dimerisoitua (kuva 2.2).

Dimerisoituminen ja oligomerisoituminen ovat kilpailevia reaktiota syklisaation kanssa, joita yleensä vältetään laimeilla reaktio-olosuhteilla, joko liuottimen suurella määrällä tai

reagenssien hitaalla lisäämisellä. Laimeat reaktio-olosuhteet lisäävät yleensä reaktioaikoja ja vähentävät synteesin skaalautuvuutta isompaan mittakaavaan.¹⁷

Kuva 2.2: Syklisoituminen tapahtuu molekyylin sisäisesti mutta kilpailevana reaktiona on myös dimerisoituminen ja oligomerisoituminen. Oligomeereissa voi olla useampi molekyyli

mutta ei tuhansia niin kuin polymeereissä.¹⁷

Pienillä ja yleisillä rengasrakenteilla dimerisoitumista ja oligomerisoitumista ei tapahdu niin helposti, koska sidosten pyörimisestä aiheutuva entropian muutos dimerisoitumisen tai oligomerisoitumisen seurauksena on pienempi kuin konformationaalisen entropian muutos syklisaatiossa. Tilanne on päinvastainen keskikokoisilla ja etenkin suurilla makrosykleillä.

Syklisaatiossa lineaarisen molekyylin sidosten pyörimisestä aiheutuva entropian muuos on suurempi kuin konformationaalisen entropian muutos. Tämä johtuu siitä, että suuremman rengasrakenteen konformeerit eivät ole niin rajoittuneet kuin pienempien renkasrakenteiden.

Keskikokoisten makrosyklien termodynaaminen epävakaus onkin tehnyt niiden syntetisoimisesta suhteellisen haastavaa.¹⁷

Illuminati et. al ovat tutkineet syklisaatiokinetiikkaa. erikokoisten ω-bromoalkyylikarboksylaattien 2.07 intramolekulaarisella laktonisaatioreaktiolla (taulukko 2.3, A).¹⁸ Reaktionopeudet saatiin spektridatan (¹H, NMR ja IR) sekä mikrotitrauksen perusteella. Kaikista suotuisin reaktionopeusvakio on viisijäsenisen rengasrakenteen muodostavassa reaktiossa. Sitä seuraavat neljä- ja kuusijäsenisen rengasrakenteen muodostavat reaktiot. Pienimmät reaktionopeusvakiot olivat 8–12-jäsenisillä renkailla, joista 8-jäsenisen rengasrakenteen muodostavan reaktion reaktionopeusvakio oli kaikista pienin. Kaikista korkein muodostumisentalpia on 3- ja 8-jäsenisillä renkailla. Entropia pienenee ja entalpia kasvaa rengaskoon kasvaessa kuten voidaan olettaakin. Samanlaisia tuloksia on saanut Casadei et. al tutkiessaan 2-(ω-bromoalkyyli)malonaattien 2.09 syklisoitumiskinetiikkaa (taulukko 2.3, B).¹⁹ Reaktionopeudet mitattiin pysäytetyn virtauksen spektrometrialla 4–6-jäsenisille renkaille ja normaalilla UV/Vis-spektrofotometrillä muille renkaille. Tutkimuksessa selvisi steeristen jännitysten vaikutus syklisoitumisnopeuteen. Jälleen suotuisin on viisijäsenisen renkaan muodostuminen, jota seuraa neljä- ja kuusijäsenisten renkaiden muodostuminen. Molekyylin torsiojännitys ja transannulaariset jännitykset hidastavat rengasrakenteiden intramolekulaarista

syklisaatiota alle 6-jäsenisten renkaiden syklisaatiota mutta ei niinkään 11- ja sitä suuremmilla renkailla.¹⁷

Taulukko 2.3: Syklisaation kinetiikkaa intramolekulaarisissa ω-bromoalkyylikarboksylaattien 2.07 ja 2-(ω-bromoalkyyli)malonaattien 2.09 reaktioissa.^18,19

Reaktio A Reaktio B

n k1A (s^–1) ΔS (J mol^–1 K^–1) ΔH (kJ mol^–1) k1B (s^–1)

3 0,24 × 10^–2 –10,5 22,0

4 2,6 0,42

5 310 600

6 2,9 0,72

7 1,1 × 10^–2 –56,9 17,4 6,3 × 10^–2

8 1,1 × 10^–4 –38,5 21,8 1,1 × 10^–4

9 1,2 × 10^–4 –58,2 20,3 1,2 × 10^–5

10 3,7 × 10^–4 –85,8 17,4 1,0 × 10^–6

11 9,5 × 10^–4 –91,6 16,4 2,1 × 10^–6

12 1,2 × 10^–3 –73,6 17,6 2,9 × 10^–4

13 3,6 × 10^–3 –94,1 15,3 5,3 × 10^–4

14 4,7 × 10^–3 –98,7 14,8

15 5,0 × 10^–3 –81,6 16,1

16 5,8 × 10^–3 –71,1 16,8

17 2,1 × 10^–3

18 5,7 × 10^–3 –88,7 15,4

21 3,1 × 10^–3

23 6,7 × 10^–3 –99,6 14,5

Kuten reaktion A lukemista nähdään 7-jäsenisten laktonirenkaiden muodostuminen on noin 10⁴ kertaa hitaampaa ja 8-jäsenisten noin 10⁶ kertaa hitaampaa verrattuna 5-jäsenisen laktonirenkaan muodostumiseen.¹⁸ Pitkien hiiliketjujen syklisaatiota voidaan nopeuttaa hiiliketjun substituutioastetta lisäämällä. Yllä esitetyn reaktion B:n tapauksessa malonaattiryhmä toimi steerisenä esteenä syklisaatiolle. Jos syklisaatio olisi tapahtunut malonaatin α-hiilen kahden eri hiiliketjujen päissä olisi renkaan sulku ollut todennäköisesti nopeampaa, koska malonaattiryhmä olisi voinut pienentää hiiliketjujen kulmaa toisiinsa nähden. Tätä kulman pienenemistä kutsutaan gem-efektiksi tai keksijöidensä mukaan Thorpe–

Ingold-efektiksi.²⁰ Kuvassa 2.3 on esitetty Thorpe–Ingold-efektin vaikutusta malonaatin kulmien muutokseen vety-, metyyli- ja syklopropaanisubstituenteilla. Kulmien muutoksesta huomaa, että metyylisubstituoidussa malonaatissa 2.12 metyyliryhmät pienentävät α-kulmaa ja malonaatissa 2.13 jäykkä syklopropaaniryhmä kasvattaa α-kulmaa verrattuna malonaatteihin 2.11 ja 2.12.

Kuva 2.3: Thorpe–Ingold-efekti malonaattien 2.11–2.13 α-kulman muutoksissa. Jäykällä syklopropaanisubstituentilla kulma suurenee ja metyleenisubstituentit pienentävät kulmaa.²⁰ Myöhemmistä tutkimuksista selvisi, että keskikokoisten ja suurien rengasrakenteiden muodostumisessa gem-substituution vaikutus häviää, kun muodostuvassa rengasrakenteessa on yli kymmenen hiiltä. Tällöin substituenttien hiiliketjut ovat pitkät ja konformaatiot voivat olla epäsuotuisat syklisaatiolle, jolloin hiiliketjujen päiden keskinäinen vuorovaikutus on haastavaa ja gem-substituution hyöty häviää. Pelkkä gem-substituutio ei kuitenkaan riitä yksistään selittämään reaktionopeuden lisääntymistä vaan se on todennäköisesti monen tekijän summa.²¹ Hiiliketjun funktionaalisuuden lisäämisellä, sp²-hybridisoituneilla ryhmillä tai heteroatomien, kuten O, N, S, lisäämisellä on monesti reaktiota nopeuttava vaikutus. Tuloksista on havaittavissa sama trendi kuin aiemmin esitetyissä tutkimuksissa, 8-jäsenisten rengasrakenteiden reaktionopeudet ovat hitaimmat myös substituenttien lisäämisen jälkeen.^16,22 Liian yksinkertaistettu väite on, että hiiliketjun päissä olevien kahden reagoivan alayksikön välinen etäisyys pelkästään määräisi renkaan sulkeutumisnopeuden. Syklisaationopeuteen voi olla useita syitä. Kun atomien määrä ketjussa kasvaa, hiiliketjun osittain laskostettujen, konformaatioiden kokonaismäärä kasvaa. Myös syklisoidun rakenteen konformaatioiden määrä

kasvaa. Nämä kaksi tekijää pyrkivät lisäämään hiiliketjun päiden sulkeutumisnopeutta. Yksi tekijä, joka vaikuttaa myös sulkeutumisnopeuteen, on sidosten kiertojen määrä. Kiertoja tarvitaan sykliseen siirtymätilaan pääsemiseen mistä tahansa lähtöyhdisteen konformaatiosta.

Sidosten kiertojen määrä pienenee, kun hiiliketjun funktionaalisuutta lisätään sp²- ja sp- hybridisoituneilla hiilillä. Funktionaalisuuden lisäämisestä on hyötyä erityisesti reaktiivisten päiden läheisyydessä. Kaaviossa 2.2 on esitetty Corey et. al tutkimus konformaation vaikutuksesta syklisaationopeuteen 13-jäsenisillä tiolaateilla. Tutkimuksessa vertailtiin Z,Z- ja E,E-tiolaattien (2.14 → 2.15 ja 2.16 → 2.17) syklisoitumisnopeuksia. Syklisaationopeudet mitattiin ¹H NMR:n avulla. Reaktioiden konsentraation mittauksessa olivat 0,005 M ja lämpötila 30 °C. Ensimmäisen kertaluvun reaktionopeus Z,Z-tiolaatille (2.14 → 2.15) oli 0,0291 ± 1 × 10^-4 min^-1 ja E,E-tiolaatille (2.16 → 2.17) 0.0038 ± 1 × 10^-4 min^-1. Näiden tulosten perusteella Z,Z-tiolaatin syklisoituminen olisi noin 7,7 kertaa nopeampaa kuin E,E-tiolaatin syklisoituminen.²³

Kaavio 2.2: Z,Z-tiolaatin (2.14 → 2.15) muodostuminen on noin 7,7 kertaa nopeampaa kuin E,E-tiolaatin (2.16 → 2.17).²³

Z,Z-tiolaatin suuremman syklisoitumisnopeuden on arveltu johtuvan kolmesta eri tekijästä.

Syklisaation siirtymätilan oletetaan olevan lineaarinen molemmille tiolaateille (S^–−C−OTs = 180 ° ja S–C sidospituus 2 Å). Lineaarisen siirtymätilan saavuttamiseksi E,E-tiolaatilla täytyisi tapahtua kuusi sidoksen kiertoa mutta Z,Z-tiolaatilla vain kolme. Laskennallisesti, MM3 teorian tasolla, määritettiin molemman reaktion mahdolliset konformaatiot. Z,Z-tiolaatilla on 11 mahdollista konformaatioita ja E,E-tiolaatilla 7 konformaatiota 8,4 kJ mol^–1 sisällä toisistaan.

Laskuista selvisi myös, että siirtymätilan S^– ja C−OTs välinen etäisyys on pidempi E,E-tiolaatin konformeereilla verrattuna Z,Z-tiolaatin konformeereihin. Näiden tulosten perusteella, ainakin suuremmissa rengasrakenteissa, syklisoituvien hiiliketjujen konformaatiolla on myös merkitystä syklisaationopeuteen.²³

TsO S Na S

OTs S Na S

2.14 2.15

2.16 2.17

k_ZZ

k_EE

30 °C, THF/MeOH 1:1

30 °C, THF/MeOH 1:1

3 Makrosyklien alimman energian konformaatiot

Vaikka makrosyklien stereokontrollia on tutkittu jo yli neljä vuosikymmentä, on makrosyklien strateginen käyttö diastereoselektiivisen synteesin pohjana edelleen houkuttelevaa.

Monimutkaisten rakenteiden synteesi voi hyötyä huomattavasti makrosyklisen stereokontrollin älykkäästä oikea-aikaisesta käytöstä. Seuraavissa kappaleissa tullaan käymään läpi erikokoisten rengasrakenteiden pääkonformeereja sekä funktionaalisuuden vaikutuksista syklisten yhdisteiden kolmiulotteiseen rakenteeseen.

3.1 8-jäsenisten makrosyklien konformaatiot

8-jäsenisten tyydyttyneiden hiilirenkaiden konformaatioita on tutkittu spektroskopisin, kristallografisin ja laskennallisin menetelmin. Tuloksista on havaittavissa neljä pääkonformeeria syklo-oktaanille (3.01): tuoli–vene (TV), kruunu (K) ja vene–vene (VV) ja tuoli (T). Suosituimmat tunnistetut konformeerit kussakin pääryhmässä ovat kuvassa 3.1.

Riippuen substituenteista, energiaerot konformeerien välillä voivat olla merkittävät ja vaikuttaa siten niiden populoitumiseen.^10,24

Kuva 3.1: Syklo-oktaanin (3.01) pääkonformaatiotyypit ja suosituimmat konformeerit.²⁴ Stabiilein konformaatio on yleensä tuoli–venemuoto, missä transannulaariset ja torsionaaliset vuorovaikutukset ovat minimoitu. Vaikka mahdollisia konformeereja on paljon, vain osa niistä on riittävän alhaalla energiassaan ollakseen stabiileja huoneenlämmössä. Huoneenlämmössä esiintyy kuitenkin muutama konformeeri, koska rengasrakenteen suhteellisen pieni

tuoli-vene (TV) taipunut tuoli–vene (t–TV)

tuoli (T) taipunut tuoli (t–T)

kruunu (K) tuoli–tuoli (TT) taipunut tuoli–tuoli (t–TT)

vene-vene (VV) taipunut

vene–vene (t–VV) vene (V) Syklo-oktaani

3.01

pseudorotaatio- ja inversioenergiavalli sen sallii. Energialtaan edullisin ja eniten populoitunut konformeeriryhmä syklo-oktaanilla on tuoli–veneryhmä, minkä populoitumisaste on noin 94 %. Loput 6 % konformeereista on luokiteltavissa kruunuryhmään. Näiden kahden konformeerin energiaero on 4,2–6,7 kJ mol^–1 välillä. Energiaero TV-konformeerin sekä VV- ja T-konformeerien välillä on yli 30 kJ mol^–1, joten niitä ei huoneenlämmössä havaita. Suuren energiaeron taustalla ovat torsionaaliset ja transannulaariset vuorovaikutukset renkaan sisällä.¹⁴ Renkaan funktionaalisuudella on vaikutusta vallitsevaan konformeeriin. Esimerkiksi kuvassa 3.2 on lasketut energiaerot metyylisyklo-oktaanille (3.02), kun metyyliryhmän energiaa on verrattu pseudoekvatoriaalisen ja pseudoaksiaalisen orientaation välillä kaikissa viidessä ei- ekvivalentissa hiilessä, hiilet 1–5. C2 ja C8, C3 ja C7 sekä C4 ja C6 ovat toistensa ekvivalentteja.

Kuva 3.2: Metyyliryhmän energiaerot syklo-oktaanin ei-ekvivalenteissa hiilissä pseudoaksiaalisen ja pseudoekvatoriaalisen aseman välillä.¹⁰

Useimmissa hiilissä substituutio on termodynaamisesti suotuisampi ekvatoriaalisessa orientaatiossa. Merkillepantavaa kuitenkin on, ettei energiaeroa ole havaittavissa C4-asemassa.

Energiat ovat laskettu molekyylimekaniikalla käyttämällä Allingerin MM2-voimakenttää.¹⁰ Muiden heteroatomien, kuten O, N, S, tai sp²-hybridisoituneiden hiilien, kuten C=O tai C=C, funktionaalisuuksien läsnäololla on konformaationaalista jännitystä pienentävä vaikutus, kun transannulaariset vuorovaikutukset renkaan sisällä vähenevät. Transannulaarisia vuorovaikutuksia on syklo-oktaanilla C3 ja C7 vetyatomien välillä (kuva 3.3).

Kuva 3.3: Heteroatomien ja kaksoissidosten asemoituminen C3-asemaan tai C3–C4-asemien välille, kuten syklo-oktenonissa (3.03), syklo-okteenissa (3.04) ja 2-oksokanonissa (3.05),

vähentää transannulaarisia ja torsionaalisia vuorovaikutuksia rengasrakenteessa.^25,26

2 3 8

7

1_ax

2_ax

2_eq

4_ax 4_eq

5_ax 5_eq

3_ax 3_eq 1_eq

7.5 kJ/mol 11.7 kJ/mol >18.8 kJ/mol –1.3 kJ/mol 25.5 kJ/mol Metyylisyklo-oktaani

3.02

Transannulaarisista vuorovaikutuksista johtuen heteroatomit ja sp²-hybridisoituneet hiilet yleensä asettuvat C3–C4-asemaan tuoli–venemuodossa kuten syklo-oktenonin (3.03), syklo- okteenin (3.04) ja 2-oksokanonin (3.05) rakenteista huomataan. Torsiojännityksen väheneminen selittää sen, miksi C4-asemassa energiaero on niin vähäinen pseudoaksiaalisen ja pseudoekvatoriaalisen aseman välillä.^25,26

3.2 9-jäsenisten rengasrakenteiden konformaatiot

Syklononaanin (3.06) alimman energian konformaatio on taipunut tuoli–vene (t–TV).

Konformaatio voidaan nimetä myös [333], jossa numerot viittaavat kolmeen suoraan jaokkeeseen, jotka koostuvat kolmesta hiiliatomista. Muut kolme konformaatiota ovat taipunut tuoli–tuoli (t–TT), taipunut tuoli–vene (t–TV) ja taipunut vene–vene (t–VV) (kuva 3.4). Vaikka laskujen perusteella [144]-muoto on energialtaan edullisempi kuin [225]-muoto, on sen populoitumisaste huoneenlämmössä vain noin 10 %. Eniten populoitunut on [225]-muoto, noin 50 % ja energialtaan alimpana oleva symmetrisin [333]-muodon populoitumisaste on noin 40

%.¹⁴

Kuva 3.4: Syklononaanin (3.06) neljä vallitsevaa konformaatiota, joista taipunut tuoli–

venemuoto on energialtaan edullisin.¹⁴

Syklononaanille ei ole laskettu substituenttien energiaeroja pseudoekvatorialisen ja pseudoaksiaalisen aseman välillä. Vaikka rengaskoko kasvaa yhdellä hiilellä syklo-oktaaniin verrattuna, pätee samat keinot energian minimointiin myös syklononaanissa. Molekyylin sisäisiä transannulaarisia vuorovaikutuksia t–TV-konformaatiossa on havainnollistettu kuvassa 3.4.²⁷ Heteroatomien tai tyydyttymättömien hiilien asettaminen C2 tai C8 asemiin vähentää molekyylin transannulaarisia vuorovaikutuksia.

taipunut Tuoli–Vene (t–TV)

[333]

taipunut Tuoli–Vene (t–TV)

[225]

taipunut Tuoli–Tuoli (t–TT)

[144]

taipunut Vene–Vene (t–VV)

[234]

0 kJ/mol 5,0 kJ/mol 7,1 kJ/mol 13,4 kJ/mol

Syklononaani 3.06

Transannulaariset vuorovaikutukset

2 3 9

8

3.3 10-jäsenisten rengasrakenteiden konformaatiot

Stabiilein konformaatio syklodekaanilla (3.07) on vene–tuoli–vene-muoto, missä transannulaarisia vuorovaikutuksia on vähemmän verrattuna toiseksi alimpaan tunnistettuun konformaatioon tuoli–tuoli–tuoli-konformaatioon (kuva 3.5). Renkaan funktionaalisuudella on vaikutusta vallitsevaan konformaatioon myös syklodekaanin tapauksessa. Kuvassa 3.5 on lasketut energiaerot syklodekaanin kolmessa ei-ekvivalentissa hiilessä, kun metyyliryhmän energiaa on verrattu pseudoekvatoriaalisen ja pseudoaksiaalisen orientaation välillä. Energiat ovat laskettu molekyylimekaniikalla käyttämällä Allingerin MM2-voimakenttää.¹⁰

Kuva 3.5: Ylhäällä syklodekaanin (3.07) energialtaan edullisimmat konformeerit. Alhaalla metyyliryhmän energiaerot ei-ekvivalenteissa hiilissä (C1–C3) pseudoaksiaalisen ja pseudoekvatoriaalisen aseman välillä. Heteroatomien ja kaksoissidosten asemoituminen C2–

C3- tai C4–C5-asemien välille vähentää transannulaarisia ja torsionaalisia vuorovaikutuksia.¹⁰ Useimmissa hiilissä substituutio on termodynaamisesti suotuisampi ekvatoriaalisessa orientaatiossa. Merkillepantavaa kuitenkin on, ettei energiaeroa ole havaittavissa C2-asemassa (ekvivalentti C5 kanssa).¹⁰ Tästä syystä renkaan kokonaisjännitys pienenee, kun heteroatomit tai kaksoissidokset asettuvat C2–C3 tai C4–C5 asemien välille.

3.4 11- ja sitä suurempien rengasrakenteiden stereokontrolli

Suurilla rengasrakenteilla mahdollisten konformaatioiden lukumäärä kasvaa ja niiden nimeäminen ja jaotteleminen pääkonformeereihin ei ole enää mahdollista järkevällä tavalla.

Rengasrakenteen ollessa jo suhteellisen suuri ja polveileva, ei molekyylin sisäisiä jännityksiä pääse niinkään syntymään, vaan kyse on ennemminkin paikallisten jännitysten välttämisiä.

Vene-Tuoli-Vene (VTV) Tuoli-Tuoli-Tuoli (TTT)

1_eq 1_ax

2_ax 2_eq

3_ax 3_eq

27.6 kJ/mol 0.0 kJ/mol 38.5 kJ/mol Transannulaariset

vuorovaikutukset

2 3 9 10

Tuoli-Tuoli-Vene (TTV) Syklodekaani

3.07

Tästä syystä syklisaation jälkeen molekyylien konformaatio on yleensä sama kuin asyklisen molekyylin.^9,28 Eri syklisaatiomenetelmillä stereoselektiivisyyttä voidaan muokata mutta tässä tutkielmassa aiheen rajaamisen vuoksi ei syklisaatiomenetelmiä käsitellä. Esimerkiksi kaaviossa 3.1 on esitetty jo aiemmin luvussa 2 mainitun Erytromysiini A:n (2.02) synteesivaihe ennen syklisaatiota, jossa haluttu stereokemia on saavutettu jo asyklisessä prekursorissa 3.08.²⁹

Kaavio 3.1: Erytromysiini A:n (2.02) stereokemia on valmiina jo ennen syklisaatiota asyklisessä prekursorissa 3.08.²⁹

Molekyylin sisäisiä erilaisia paikallisia vuorovaikutuksia pyritään minimoimaan esimerkiksi 1,2- ja 1,3-sidosjännitystä vähentämällä asettamalla substituentit kauemmas toisistaan.

Torsiojännitys pyritään minimoimaan asettamalla funktionaaliset ryhmät anti-asemaan toisiinsa nähden gauche-aseman sijasta. Dipolivuorovaikutuksista, vetysitoutumisesta sekä stereoelektronisista vuorovaikutuksista pyritään myös löytämään energialtaan edullisin vaihtoehto.³⁰ Kuvassa 3.6 on havainnollistettu paikallisten vuorovaikutuksien minimointia edistäviä tekijöitä.

Kuva 3.6: Suurikokoisissa rengasrakenteissa selkeitä pääkonformeereja ei ole havaittavissa vaan molekyylin sisäinen energia pyritään minimoimaan paikallisesti kuvassa esitetyillä

keinoilla.³⁰

Suurikokoisten molekyylien synteesisuunnittelussa laskennallisesta mallintamisesta on apua tuotteen stereokemian ennustamisessa. Kuten keskikokoisissa makrosykleissä voi yksittäinen stereogeeninen keskus vaikuttaa siihen minkälainen kolmiulotteinen rakenne molekyylille

muodostuu. Esimerkiksi 13-jäsenisen makrodilaktonin 3.09 tapauksessa C2-hiilen stereokemia määräsi makrosyklin rungon kierteen suunnan (kuva 3.7).²⁸ Jatkotutkimuksissa todettiin, että molempien esteriryhmien α-asemassa, tässä tapauksessa C2 ja C4, sekä karbonyylihiilen α-asemassa, C7 ja C12, olevien hiilten stereokemia vaikuttaa myös molekyylin 3.09 kolmiulotteiseen rakenteeseen.³¹ Raseemisen kiderakenteen perusteella 3.09:lla oli kolme tasomaista hiiliketjua, joista hiilet C4–C7 muodostavat yhden osan, C8–C11 toisen ja C12–C2 kolmannen. Tasomaisista osista jää ulkopuolelle C3-hiili. Mittaustulosten perusteella pääteltiin, ettei sen stereokemia vaikuttaisi makrodilaktonin 3.09 kolmiulotteiseen muotoon mutta tätä ei tutkimuksessa varmistettu kokeellisesti. Kolmiulotteista muotoa ohjaavat ryhmät ovat tasomaisten osien päissä, mistä johtuen niissä olevat stereogeeniset keskukset vaikuttavat siihen mihin suuntaan tasomainen kierre kallistuu.

Kuva 3.7: 13-jäsenisessä makrodilaktonissa 3.09 C2-hiilen stereokemia määräsi makrosyklin rungon kierteen suunnan. Jatkotutkimuksissa selvisi, että myös C4, C7 ja C12 hiilten stereokemia vaikuttaa rungon kiertymiseen.³¹ Kiderakenne piirretty lähteen perusteella.

Koska yksittäinen stereogeeninen keskus voi määrätä koko molekyylin avaruudellisen muodon, ei suuremmilla makrosykleillä kolmiulotteisen rakenteen päätteleminen pelkkien funktionaalisuuksien tai rengaskoon perusteella ole helppoa. Tästä syystä laskennallisella mallinnuksella on roolinsa suurten molekyylien kolmiulotteisen rakenteen ennustamisessa.

Myös spektridatan ja kiderakenteiden perusteella voidaan päätellä makrosyklien stereokontrollin hallinnan kannalta kriittisiä kohtia molekyylissä. Makrosykleillä muoto ja topologia linkittyvät vahvasti kemialliseen reaktiivisuuteen ja vuorovaikutukseen biomolekyylien kanssa. Siksi onkin tärkeää, varsinkin uusien lääkekandidaattien etsinnässä, että molekyylin kolmiulotteinen muoto vastaa parhaalla mahdollisella tavalla kohdeproteiinissa sen aktiivista kohtaa tai aktiivisen kohdan läheisyydessä olevaa vaikuttavaa aluetta.

Seuraavassa kappaleessa tutustutaan makrosyklien pelkistysrektioihin, joissa makrosyklien muoto on avainasemassa reaktion stereoselektiivisyyteen.