Syklisaation onnistumiseen liittyy termodynaamisten ja kineettisten tekijöiden tasapaino.
Keskikokoisten rengasrakenteiden termodynaaminen epävakaus ja renkaan kokonaisjännitys ovat tehneet niiden johdannaisista vaikeasti syntetisoitavia. Suurilla makrosyklisillä rengasrakenteilla syklisaatiovaiheessa haasteena ovat dimerisoituminen ja oligomerisoituminen. Pitkien hiiliketjujen päitä on vaikea saada niin lähelle toisiaan, että niissä olevat ryhmät voisivat vuorovaikuttaa keskenään ja muodostaa renkaan. Jos hiiliketjun X–
(CH2)n–Y funktionaaliset ryhmät X ja Y voivat muodostaa sidoksen ja syklisoitua voivat kaksi samanlaista molekyyliä myös muodostaa sidoksen ja dimerisoitua (kuva 2.2).
Dimerisoituminen ja oligomerisoituminen ovat kilpailevia reaktiota syklisaation kanssa, joita yleensä vältetään laimeilla reaktio-olosuhteilla, joko liuottimen suurella määrällä tai
reagenssien hitaalla lisäämisellä. Laimeat reaktio-olosuhteet lisäävät yleensä reaktioaikoja ja vähentävät synteesin skaalautuvuutta isompaan mittakaavaan.17
Kuva 2.2: Syklisoituminen tapahtuu molekyylin sisäisesti mutta kilpailevana reaktiona on myös dimerisoituminen ja oligomerisoituminen. Oligomeereissa voi olla useampi molekyyli
mutta ei tuhansia niin kuin polymeereissä.17
Pienillä ja yleisillä rengasrakenteilla dimerisoitumista ja oligomerisoitumista ei tapahdu niin helposti, koska sidosten pyörimisestä aiheutuva entropian muutos dimerisoitumisen tai oligomerisoitumisen seurauksena on pienempi kuin konformationaalisen entropian muutos syklisaatiossa. Tilanne on päinvastainen keskikokoisilla ja etenkin suurilla makrosykleillä.
Syklisaatiossa lineaarisen molekyylin sidosten pyörimisestä aiheutuva entropian muuos on suurempi kuin konformationaalisen entropian muutos. Tämä johtuu siitä, että suuremman rengasrakenteen konformeerit eivät ole niin rajoittuneet kuin pienempien renkasrakenteiden.
Keskikokoisten makrosyklien termodynaaminen epävakaus onkin tehnyt niiden syntetisoimisesta suhteellisen haastavaa.17
Illuminati et. al ovat tutkineet syklisaatiokinetiikkaa. erikokoisten ω-bromoalkyylikarboksylaattien 2.07 intramolekulaarisella laktonisaatioreaktiolla (taulukko 2.3, A).18 Reaktionopeudet saatiin spektridatan (1H, NMR ja IR) sekä mikrotitrauksen perusteella. Kaikista suotuisin reaktionopeusvakio on viisijäsenisen rengasrakenteen muodostavassa reaktiossa. Sitä seuraavat neljä- ja kuusijäsenisen rengasrakenteen muodostavat reaktiot. Pienimmät reaktionopeusvakiot olivat 8–12-jäsenisillä renkailla, joista 8-jäsenisen rengasrakenteen muodostavan reaktion reaktionopeusvakio oli kaikista pienin. Kaikista korkein muodostumisentalpia on 3- ja 8-jäsenisillä renkailla. Entropia pienenee ja entalpia kasvaa rengaskoon kasvaessa kuten voidaan olettaakin. Samanlaisia tuloksia on saanut Casadei et. al tutkiessaan 2-(ω-bromoalkyyli)malonaattien 2.09 syklisoitumiskinetiikkaa (taulukko 2.3, B).19 Reaktionopeudet mitattiin pysäytetyn virtauksen spektrometrialla 4–6-jäsenisille renkaille ja normaalilla UV/Vis-spektrofotometrillä muille renkaille. Tutkimuksessa selvisi steeristen jännitysten vaikutus syklisoitumisnopeuteen. Jälleen suotuisin on viisijäsenisen renkaan muodostuminen, jota seuraa neljä- ja kuusijäsenisten renkaiden muodostuminen. Molekyylin torsiojännitys ja transannulaariset jännitykset hidastavat rengasrakenteiden intramolekulaarista
syklisaatiota alle 6-jäsenisten renkaiden syklisaatiota mutta ei niinkään 11- ja sitä suuremmilla renkailla.17
Taulukko 2.3: Syklisaation kinetiikkaa intramolekulaarisissa ω-bromoalkyylikarboksylaattien 2.07 ja 2-(ω-bromoalkyyli)malonaattien 2.09 reaktioissa.18,19
Reaktio A Reaktio B
n k1A (s–1) ΔS (J mol–1 K–1) ΔH (kJ mol–1) k1B (s–1)
3 0,24 × 10–2 –10,5 22,0
4 2,6 0,42
5 310 600
6 2,9 0,72
7 1,1 × 10–2 –56,9 17,4 6,3 × 10–2
8 1,1 × 10–4 –38,5 21,8 1,1 × 10–4
9 1,2 × 10–4 –58,2 20,3 1,2 × 10–5
10 3,7 × 10–4 –85,8 17,4 1,0 × 10–6
11 9,5 × 10–4 –91,6 16,4 2,1 × 10–6
12 1,2 × 10–3 –73,6 17,6 2,9 × 10–4
13 3,6 × 10–3 –94,1 15,3 5,3 × 10–4
14 4,7 × 10–3 –98,7 14,8
15 5,0 × 10–3 –81,6 16,1
16 5,8 × 10–3 –71,1 16,8
17 2,1 × 10–3
18 5,7 × 10–3 –88,7 15,4
21 3,1 × 10–3
23 6,7 × 10–3 –99,6 14,5
Kuten reaktion A lukemista nähdään 7-jäsenisten laktonirenkaiden muodostuminen on noin 104 kertaa hitaampaa ja 8-jäsenisten noin 106 kertaa hitaampaa verrattuna 5-jäsenisen laktonirenkaan muodostumiseen.18 Pitkien hiiliketjujen syklisaatiota voidaan nopeuttaa hiiliketjun substituutioastetta lisäämällä. Yllä esitetyn reaktion B:n tapauksessa malonaattiryhmä toimi steerisenä esteenä syklisaatiolle. Jos syklisaatio olisi tapahtunut malonaatin α-hiilen kahden eri hiiliketjujen päissä olisi renkaan sulku ollut todennäköisesti nopeampaa, koska malonaattiryhmä olisi voinut pienentää hiiliketjujen kulmaa toisiinsa nähden. Tätä kulman pienenemistä kutsutaan gem-efektiksi tai keksijöidensä mukaan Thorpe–
Ingold-efektiksi.20 Kuvassa 2.3 on esitetty Thorpe–Ingold-efektin vaikutusta malonaatin kulmien muutokseen vety-, metyyli- ja syklopropaanisubstituenteilla. Kulmien muutoksesta huomaa, että metyylisubstituoidussa malonaatissa 2.12 metyyliryhmät pienentävät α-kulmaa ja malonaatissa 2.13 jäykkä syklopropaaniryhmä kasvattaa α-kulmaa verrattuna malonaatteihin 2.11 ja 2.12.
Kuva 2.3: Thorpe–Ingold-efekti malonaattien 2.11–2.13 α-kulman muutoksissa. Jäykällä syklopropaanisubstituentilla kulma suurenee ja metyleenisubstituentit pienentävät kulmaa.20 Myöhemmistä tutkimuksista selvisi, että keskikokoisten ja suurien rengasrakenteiden muodostumisessa gem-substituution vaikutus häviää, kun muodostuvassa rengasrakenteessa on yli kymmenen hiiltä. Tällöin substituenttien hiiliketjut ovat pitkät ja konformaatiot voivat olla epäsuotuisat syklisaatiolle, jolloin hiiliketjujen päiden keskinäinen vuorovaikutus on haastavaa ja gem-substituution hyöty häviää. Pelkkä gem-substituutio ei kuitenkaan riitä yksistään selittämään reaktionopeuden lisääntymistä vaan se on todennäköisesti monen tekijän summa.21 Hiiliketjun funktionaalisuuden lisäämisellä, sp2-hybridisoituneilla ryhmillä tai heteroatomien, kuten O, N, S, lisäämisellä on monesti reaktiota nopeuttava vaikutus. Tuloksista on havaittavissa sama trendi kuin aiemmin esitetyissä tutkimuksissa, 8-jäsenisten rengasrakenteiden reaktionopeudet ovat hitaimmat myös substituenttien lisäämisen jälkeen.16,22 Liian yksinkertaistettu väite on, että hiiliketjun päissä olevien kahden reagoivan alayksikön välinen etäisyys pelkästään määräisi renkaan sulkeutumisnopeuden. Syklisaationopeuteen voi olla useita syitä. Kun atomien määrä ketjussa kasvaa, hiiliketjun osittain laskostettujen, konformaatioiden kokonaismäärä kasvaa. Myös syklisoidun rakenteen konformaatioiden määrä
kasvaa. Nämä kaksi tekijää pyrkivät lisäämään hiiliketjun päiden sulkeutumisnopeutta. Yksi tekijä, joka vaikuttaa myös sulkeutumisnopeuteen, on sidosten kiertojen määrä. Kiertoja tarvitaan sykliseen siirtymätilaan pääsemiseen mistä tahansa lähtöyhdisteen konformaatiosta.
Sidosten kiertojen määrä pienenee, kun hiiliketjun funktionaalisuutta lisätään sp2- ja sp-hybridisoituneilla hiilillä. Funktionaalisuuden lisäämisestä on hyötyä erityisesti reaktiivisten päiden läheisyydessä. Kaaviossa 2.2 on esitetty Corey et. al tutkimus konformaation vaikutuksesta syklisaationopeuteen 13-jäsenisillä tiolaateilla. Tutkimuksessa vertailtiin Z,Z- ja E,E-tiolaattien (2.14 → 2.15 ja 2.16 → 2.17) syklisoitumisnopeuksia. Syklisaationopeudet mitattiin 1H NMR:n avulla. Reaktioiden konsentraation mittauksessa olivat 0,005 M ja lämpötila 30 °C. Ensimmäisen kertaluvun reaktionopeus Z,Z-tiolaatille (2.14 → 2.15) oli 0,0291 ± 1 × 10-4 min-1 ja E,E-tiolaatille (2.16 → 2.17) 0.0038 ± 1 × 10-4 min-1. Näiden tulosten perusteella Z,Z-tiolaatin syklisoituminen olisi noin 7,7 kertaa nopeampaa kuin E,E-tiolaatin syklisoituminen.23
Kaavio 2.2: Z,Z-tiolaatin (2.14 → 2.15) muodostuminen on noin 7,7 kertaa nopeampaa kuin E,E-tiolaatin (2.16 → 2.17).23
Z,Z-tiolaatin suuremman syklisoitumisnopeuden on arveltu johtuvan kolmesta eri tekijästä.
Syklisaation siirtymätilan oletetaan olevan lineaarinen molemmille tiolaateille (S–−C−OTs = 180 ° ja S–C sidospituus 2 Å). Lineaarisen siirtymätilan saavuttamiseksi E,E-tiolaatilla täytyisi tapahtua kuusi sidoksen kiertoa mutta Z,Z-tiolaatilla vain kolme. Laskennallisesti, MM3 teorian tasolla, määritettiin molemman reaktion mahdolliset konformaatiot. Z,Z-tiolaatilla on 11 mahdollista konformaatioita ja E,E-tiolaatilla 7 konformaatiota 8,4 kJ mol–1 sisällä toisistaan.
Laskuista selvisi myös, että siirtymätilan S– ja C−OTs välinen etäisyys on pidempi E,E-tiolaatin konformeereilla verrattuna Z,Z-tiolaatin konformeereihin. Näiden tulosten perusteella, ainakin suuremmissa rengasrakenteissa, syklisoituvien hiiliketjujen konformaatiolla on myös merkitystä syklisaationopeuteen.23
3 Makrosyklien alimman energian konformaatiot
Vaikka makrosyklien stereokontrollia on tutkittu jo yli neljä vuosikymmentä, on makrosyklien strateginen käyttö diastereoselektiivisen synteesin pohjana edelleen houkuttelevaa.
Monimutkaisten rakenteiden synteesi voi hyötyä huomattavasti makrosyklisen stereokontrollin älykkäästä oikea-aikaisesta käytöstä. Seuraavissa kappaleissa tullaan käymään läpi erikokoisten rengasrakenteiden pääkonformeereja sekä funktionaalisuuden vaikutuksista syklisten yhdisteiden kolmiulotteiseen rakenteeseen.
3.1 8-jäsenisten makrosyklien konformaatiot
8-jäsenisten tyydyttyneiden hiilirenkaiden konformaatioita on tutkittu spektroskopisin, kristallografisin ja laskennallisin menetelmin. Tuloksista on havaittavissa neljä pääkonformeeria syklo-oktaanille (3.01): tuoli–vene (TV), kruunu (K) ja vene–vene (VV) ja tuoli (T). Suosituimmat tunnistetut konformeerit kussakin pääryhmässä ovat kuvassa 3.1.
Riippuen substituenteista, energiaerot konformeerien välillä voivat olla merkittävät ja vaikuttaa siten niiden populoitumiseen.10,24
Kuva 3.1: Syklo-oktaanin (3.01) pääkonformaatiotyypit ja suosituimmat konformeerit.24 Stabiilein konformaatio on yleensä tuoli–venemuoto, missä transannulaariset ja torsionaaliset vuorovaikutukset ovat minimoitu. Vaikka mahdollisia konformeereja on paljon, vain osa niistä on riittävän alhaalla energiassaan ollakseen stabiileja huoneenlämmössä. Huoneenlämmössä esiintyy kuitenkin muutama konformeeri, koska rengasrakenteen suhteellisen pieni
tuoli-vene (TV) taipunut tuoli–vene (t–TV)
tuoli (T) taipunut tuoli (t–T)
kruunu (K) tuoli–tuoli (TT) taipunut tuoli–tuoli (t–TT)
vene-vene (VV) taipunut
vene–vene (t–VV) vene (V) Syklo-oktaani
3.01
pseudorotaatio- ja inversioenergiavalli sen sallii. Energialtaan edullisin ja eniten populoitunut konformeeriryhmä syklo-oktaanilla on tuoli–veneryhmä, minkä populoitumisaste on noin 94 %. Loput 6 % konformeereista on luokiteltavissa kruunuryhmään. Näiden kahden konformeerin energiaero on 4,2–6,7 kJ mol–1 välillä. Energiaero TV-konformeerin sekä VV- ja T-konformeerien välillä on yli 30 kJ mol–1, joten niitä ei huoneenlämmössä havaita. Suuren energiaeron taustalla ovat torsionaaliset ja transannulaariset vuorovaikutukset renkaan sisällä.14 Renkaan funktionaalisuudella on vaikutusta vallitsevaan konformeeriin. Esimerkiksi kuvassa 3.2 on lasketut energiaerot metyylisyklo-oktaanille (3.02), kun metyyliryhmän energiaa on verrattu pseudoekvatoriaalisen ja pseudoaksiaalisen orientaation välillä kaikissa viidessä ei-ekvivalentissa hiilessä, hiilet 1–5. C2 ja C8, C3 ja C7 sekä C4 ja C6 ovat toistensa ekvivalentteja.
Kuva 3.2: Metyyliryhmän energiaerot syklo-oktaanin ei-ekvivalenteissa hiilissä pseudoaksiaalisen ja pseudoekvatoriaalisen aseman välillä.10
Useimmissa hiilissä substituutio on termodynaamisesti suotuisampi ekvatoriaalisessa orientaatiossa. Merkillepantavaa kuitenkin on, ettei energiaeroa ole havaittavissa C4-asemassa.
Energiat ovat laskettu molekyylimekaniikalla käyttämällä Allingerin MM2-voimakenttää.10 Muiden heteroatomien, kuten O, N, S, tai sp2-hybridisoituneiden hiilien, kuten C=O tai C=C, funktionaalisuuksien läsnäololla on konformaationaalista jännitystä pienentävä vaikutus, kun transannulaariset vuorovaikutukset renkaan sisällä vähenevät. Transannulaarisia vuorovaikutuksia on syklo-oktaanilla C3 ja C7 vetyatomien välillä (kuva 3.3).
Kuva 3.3: Heteroatomien ja kaksoissidosten asemoituminen C3-asemaan tai C3–C4-asemien välille, kuten syklo-oktenonissa (3.03), syklo-okteenissa (3.04) ja 2-oksokanonissa (3.05),
vähentää transannulaarisia ja torsionaalisia vuorovaikutuksia rengasrakenteessa.25,26
2
7.5 kJ/mol 11.7 kJ/mol >18.8 kJ/mol –1.3 kJ/mol 25.5 kJ/mol Metyylisyklo-oktaani
3.02
Transannulaarisista vuorovaikutuksista johtuen heteroatomit ja sp2-hybridisoituneet hiilet yleensä asettuvat C3–C4-asemaan tuoli–venemuodossa kuten oktenonin (3.03), syklo-okteenin (3.04) ja 2-oksokanonin (3.05) rakenteista huomataan. Torsiojännityksen väheneminen selittää sen, miksi C4-asemassa energiaero on niin vähäinen pseudoaksiaalisen ja pseudoekvatoriaalisen aseman välillä.25,26
3.2 9-jäsenisten rengasrakenteiden konformaatiot
Syklononaanin (3.06) alimman energian konformaatio on taipunut tuoli–vene (t–TV).
Konformaatio voidaan nimetä myös [333], jossa numerot viittaavat kolmeen suoraan jaokkeeseen, jotka koostuvat kolmesta hiiliatomista. Muut kolme konformaatiota ovat taipunut tuoli–tuoli (t–TT), taipunut tuoli–vene (t–TV) ja taipunut vene–vene (t–VV) (kuva 3.4). Vaikka laskujen perusteella [144]-muoto on energialtaan edullisempi kuin [225]-muoto, on sen populoitumisaste huoneenlämmössä vain noin 10 %. Eniten populoitunut on [225]-muoto, noin 50 % ja energialtaan alimpana oleva symmetrisin [333]-muodon populoitumisaste on noin 40
%.14
Kuva 3.4: Syklononaanin (3.06) neljä vallitsevaa konformaatiota, joista taipunut tuoli–
venemuoto on energialtaan edullisin.14
Syklononaanille ei ole laskettu substituenttien energiaeroja pseudoekvatorialisen ja pseudoaksiaalisen aseman välillä. Vaikka rengaskoko kasvaa yhdellä hiilellä syklo-oktaaniin verrattuna, pätee samat keinot energian minimointiin myös syklononaanissa. Molekyylin sisäisiä transannulaarisia vuorovaikutuksia t–TV-konformaatiossa on havainnollistettu kuvassa 3.4.27 Heteroatomien tai tyydyttymättömien hiilien asettaminen C2 tai C8 asemiin vähentää molekyylin transannulaarisia vuorovaikutuksia.
taipunut
0 kJ/mol 5,0 kJ/mol 7,1 kJ/mol 13,4 kJ/mol
Syklononaani
3.3 10-jäsenisten rengasrakenteiden konformaatiot
Stabiilein konformaatio syklodekaanilla (3.07) on vene–tuoli–vene-muoto, missä transannulaarisia vuorovaikutuksia on vähemmän verrattuna toiseksi alimpaan tunnistettuun konformaatioon tuoli–tuoli–tuoli-konformaatioon (kuva 3.5). Renkaan funktionaalisuudella on vaikutusta vallitsevaan konformaatioon myös syklodekaanin tapauksessa. Kuvassa 3.5 on lasketut energiaerot syklodekaanin kolmessa ei-ekvivalentissa hiilessä, kun metyyliryhmän energiaa on verrattu pseudoekvatoriaalisen ja pseudoaksiaalisen orientaation välillä. Energiat ovat laskettu molekyylimekaniikalla käyttämällä Allingerin MM2-voimakenttää.10
Kuva 3.5: Ylhäällä syklodekaanin (3.07) energialtaan edullisimmat konformeerit. Alhaalla metyyliryhmän energiaerot ei-ekvivalenteissa hiilissä (C1–C3) pseudoaksiaalisen ja pseudoekvatoriaalisen aseman välillä. Heteroatomien ja kaksoissidosten asemoituminen C2–
C3- tai C4–C5-asemien välille vähentää transannulaarisia ja torsionaalisia vuorovaikutuksia.10 Useimmissa hiilissä substituutio on termodynaamisesti suotuisampi ekvatoriaalisessa orientaatiossa. Merkillepantavaa kuitenkin on, ettei energiaeroa ole havaittavissa C2-asemassa (ekvivalentti C5 kanssa).10 Tästä syystä renkaan kokonaisjännitys pienenee, kun heteroatomit tai kaksoissidokset asettuvat C2–C3 tai C4–C5 asemien välille.
3.4 11- ja sitä suurempien rengasrakenteiden stereokontrolli
Suurilla rengasrakenteilla mahdollisten konformaatioiden lukumäärä kasvaa ja niiden nimeäminen ja jaotteleminen pääkonformeereihin ei ole enää mahdollista järkevällä tavalla.
Rengasrakenteen ollessa jo suhteellisen suuri ja polveileva, ei molekyylin sisäisiä jännityksiä pääse niinkään syntymään, vaan kyse on ennemminkin paikallisten jännitysten välttämisiä.
Vene-Tuoli-Vene (VTV) Tuoli-Tuoli-Tuoli (TTT)
27.6 kJ/mol 0.0 kJ/mol 38.5 kJ/mol Transannulaariset
Tästä syystä syklisaation jälkeen molekyylien konformaatio on yleensä sama kuin asyklisen molekyylin.9,28 Eri syklisaatiomenetelmillä stereoselektiivisyyttä voidaan muokata mutta tässä tutkielmassa aiheen rajaamisen vuoksi ei syklisaatiomenetelmiä käsitellä. Esimerkiksi kaaviossa 3.1 on esitetty jo aiemmin luvussa 2 mainitun Erytromysiini A:n (2.02) synteesivaihe ennen syklisaatiota, jossa haluttu stereokemia on saavutettu jo asyklisessä prekursorissa 3.08.29
Kaavio 3.1: Erytromysiini A:n (2.02) stereokemia on valmiina jo ennen syklisaatiota asyklisessä prekursorissa 3.08.29
Molekyylin sisäisiä erilaisia paikallisia vuorovaikutuksia pyritään minimoimaan esimerkiksi 1,2- ja 1,3-sidosjännitystä vähentämällä asettamalla substituentit kauemmas toisistaan.
Torsiojännitys pyritään minimoimaan asettamalla funktionaaliset ryhmät anti-asemaan toisiinsa nähden gauche-aseman sijasta. Dipolivuorovaikutuksista, vetysitoutumisesta sekä stereoelektronisista vuorovaikutuksista pyritään myös löytämään energialtaan edullisin vaihtoehto.30 Kuvassa 3.6 on havainnollistettu paikallisten vuorovaikutuksien minimointia edistäviä tekijöitä.
Kuva 3.6: Suurikokoisissa rengasrakenteissa selkeitä pääkonformeereja ei ole havaittavissa vaan molekyylin sisäinen energia pyritään minimoimaan paikallisesti kuvassa esitetyillä
keinoilla.30
Suurikokoisten molekyylien synteesisuunnittelussa laskennallisesta mallintamisesta on apua tuotteen stereokemian ennustamisessa. Kuten keskikokoisissa makrosykleissä voi yksittäinen stereogeeninen keskus vaikuttaa siihen minkälainen kolmiulotteinen rakenne molekyylille
muodostuu. Esimerkiksi 13-jäsenisen makrodilaktonin 3.09 tapauksessa C2-hiilen stereokemia määräsi makrosyklin rungon kierteen suunnan (kuva 3.7).28 Jatkotutkimuksissa todettiin, että molempien esteriryhmien α-asemassa, tässä tapauksessa C2 ja C4, sekä karbonyylihiilen α-asemassa, C7 ja C12, olevien hiilten stereokemia vaikuttaa myös molekyylin 3.09 kolmiulotteiseen rakenteeseen.31 Raseemisen kiderakenteen perusteella 3.09:lla oli kolme tasomaista hiiliketjua, joista hiilet C4–C7 muodostavat yhden osan, C8–C11 toisen ja C12–C2 kolmannen. Tasomaisista osista jää ulkopuolelle C3-hiili. Mittaustulosten perusteella pääteltiin, ettei sen stereokemia vaikuttaisi makrodilaktonin 3.09 kolmiulotteiseen muotoon mutta tätä ei tutkimuksessa varmistettu kokeellisesti. Kolmiulotteista muotoa ohjaavat ryhmät ovat tasomaisten osien päissä, mistä johtuen niissä olevat stereogeeniset keskukset vaikuttavat siihen mihin suuntaan tasomainen kierre kallistuu.
Kuva 3.7: 13-jäsenisessä makrodilaktonissa 3.09 C2-hiilen stereokemia määräsi makrosyklin rungon kierteen suunnan. Jatkotutkimuksissa selvisi, että myös C4, C7 ja C12 hiilten stereokemia vaikuttaa rungon kiertymiseen.31 Kiderakenne piirretty lähteen perusteella.
Koska yksittäinen stereogeeninen keskus voi määrätä koko molekyylin avaruudellisen muodon, ei suuremmilla makrosykleillä kolmiulotteisen rakenteen päätteleminen pelkkien funktionaalisuuksien tai rengaskoon perusteella ole helppoa. Tästä syystä laskennallisella mallinnuksella on roolinsa suurten molekyylien kolmiulotteisen rakenteen ennustamisessa.
Myös spektridatan ja kiderakenteiden perusteella voidaan päätellä makrosyklien stereokontrollin hallinnan kannalta kriittisiä kohtia molekyylissä. Makrosykleillä muoto ja topologia linkittyvät vahvasti kemialliseen reaktiivisuuteen ja vuorovaikutukseen biomolekyylien kanssa. Siksi onkin tärkeää, varsinkin uusien lääkekandidaattien etsinnässä, että molekyylin kolmiulotteinen muoto vastaa parhaalla mahdollisella tavalla kohdeproteiinissa sen aktiivista kohtaa tai aktiivisen kohdan läheisyydessä olevaa vaikuttavaa aluetta.
Seuraavassa kappaleessa tutustutaan makrosyklien pelkistysrektioihin, joissa makrosyklien muoto on avainasemassa reaktion stereoselektiivisyyteen.
4 Makrosyklien stereokontrolli
W. Clark Still oli pioneeri keski- ja suurikokoisten makrosyklien stereokontrollin tutkimisessa.
Varhaisimpien tutkimustensa avulla hän auttoi poistamaan näennäisesti hallitsemattomat keskikokoisten makrosyklien stereogeeniseen selektiivisyyteen liittyvät ongelmat. Päähavainto Stillin tutkimuksissa oli, että reagenssit suosivat hyökkäystä keskisuuriin rengasrakenteisiin rengasrakenteen ekso-puolelta mieluummin kuin endo-puolelta. Tutustutaan tähän havaintoon seuraavaksi.
Tyydyttymättömissä rengasrakenteissa hyökkäyspuolen (engl. facial selectivity) valinnassa on eroja renkaan koosta riippuen. Yleisissä rengasrakenteissa, kuten syklopenteenin (4.01) ja syklohekseenin (4.02) molemmat diastereoselektiiviset puolet ovat lähes yhtä lailla reagenssin saavutettavissa ja reagenssin hyökkäys voi tapahtua joko renkaan ylä- tai alapuolelta (ekso vrt.
endo). Keskikokoiset rengasrakenteet ovat tavallisimpiin pieniin rengasrakenteisiin verrattuna polveilevampia ja π-sidoksen p-orbitaalit ovat enemmän renkaan tasossa, kuin sen ylä- ja alapuolella, kuten syklo-okteenin (4.03) ja syklodekeenin (4.04) tapauksissa (kuva 4.1). Tästä syystä suuremmissa rengasrakenteissa reaktio kaksoissidokseen voi tapahtua selektiivisesti joko molekyylin endo- tai ekso- puolelta. Toisella puolella steerisenä esteenä on yleensä renkaan hiiliketju.10 Monesti substituoitujen sykloalkeenien tapauksessa käytetään hyökkäyspuolen kuvaamisessa määritelmiä Re- tai Si-selektiivisyys. Määritelmä toimii samalla tavalla kuin kiraalisten yhdisteiden R- ja S-enantiomeerien nimeäminen. Sykloalkeeni kuvitellaan kaksoissidoksen kohdalta tasomaiseksi ja hiilessä kiinni olevien atomien tai hiiliketjujen molekyylipainon mukaan määritellään myötä- (Re) tai vastapäiväisyys (Si). Tätä on havainnollistettu myös kuvassa 4.1.
Kuva 4.1: Reagenssin hyökkäys voi tapahtua suuremmissa rengasrakenteissa selektiivisesti riippuen renkaan vallitsevasta konformeeristä.10
Yleensä reaktiossa on useita eri reaktioreittejä saavuttaa päätuote. Reaktioreiteistä suosituin on tavallisesti se, jonka siirtymätilojen energia on kaikista pienin. Molekyylin eri konformeereilla energiat poikkeavat toisistaan ja vaikuttavat siten siirtymätilojen energiavalleihin, jolloin myös tuotteita muodostuu eri nopeuksilla. Esimerkiksi Paquette et. al tutkimuksessa kaksoissidoksen vaikutusta alkyloinnin selektiivisyyteen oktanonin (4.05) ja 2-hydroksisyklo-oktenonin (4.07) on tutkittu.32 Kaksoissidoksella huomattiin olevan merkittävä vaikutus lähtöaineen konformeeriin ja sitä kautta myös alkylointituotteisiin. 4.05 kohdalla aksiaalisen vedyn deprotonaatio ja halogeeniallyylin lisäys tapahtui renkaan endo-puolelta. Alimman energian konformeerissä renkaan hiiliketju ei ollut steerisenä esteenä ja konformeeriä stabiloi karbonyyli- ja hydroksiryhmän välinen vetysitoutuminen. 4.07 alimman energian konformeerissä rengasrakenne on enemmän taipunut ja karbonyyli- ja hydroksiryhmän välinen kulma ei ollut lineaarinen, mikä viittaa heikompaan vetysitoutumiseen. Tässä tapauksessa deprotonaatio ja alkylointi tapahtui hydroksiryhmään.
Kaavio 4.1: Kaksoissidos vaikuttaa merkittävästi energialtaan alhaisimpaan konformeeriin ja sitä kautta alkyloinnin regioselektiivisyyteen molekyyleissä 4.06 ja 4.08.32
Deprotonaatio lähtöaineessa 4.05 voi tapahtua myös hydroksiryhmässä ja tällöin aksiaaliselle vedylle voi tapahtua 1,2-siirtymä suhteellisen helposti, jolloin muodostuu enolaatti. Enolaatin muodostuminen vähentää molekyylin sisäisiä transannulaarisia vuorovaikutuksia ja olisi siitä syystä hyvin perusteltavissa.32
4.1 8-jäsenisten makrosyklien stereokontrolli pelkistys- ja alkylointireaktioissa W. Clark Still tutki 8-jäsenisten makrosyklien erilaisia pelkistys- ja alkylointireaktioita sekä niiden selektiivisyyteen vaikuttavia tekijöitä. Esimerkiksi 2-metyylisyklo-oktanonin (4.09) alkyloinnissa muodostui yli 95:5 selektiivisyydellä trans-tuotetta 4.12 (kaavio 4.2). Reaktion siirtymätila oli reagenssien kaltainen ja molemmat konformeerit 4.10 ja 4.11 voivat muodostaa trans-tuotteen. Konformeerien 4.10 ja 4.11 energiaero on noin 2,1 kJ mol–1 eikä se ole niin suuri, että sillä olisi vaikutusta tuotteen stereoselektiivisyyteen. Konformeerien suhteelliset energiat ovat laskettu Allingerin MM2 teorian tasolla.10
Kaavio 4.2: 2-metyylisyklo-oktanonin (4.09) alkylointi tuotti selektiivisesti trans-tuotetta 4.12.10
Vertailukohteena Still tutki 3-metyylisyklo-oktaanonin (4.13) alkylointia samoissa reaktio-olosuhteissa (kaavio 4.3).10 Metyyliryhmän asemoituminen kauemmaksi karbonyylihiilestä aiheutti cis-tuotteen 4.16 muodostumisen 98:2 stereoselektiivisyydellä. Energiaerot
konformeereillä eivät olleet suuria, joten niiden perusteella tuotteen korkeaa selektiivisyyttä ei voi perustella. Tässä tapauksessa esille nousevat molekyylin sisäiset transannulaariset vuorovaikutukset. Konformeerien 4.15 ja 4.17 perusteella alkylaation jälkeen muodostuvassa tuotteessa metyyliryhmä asettuisi C3/C7-asemaan, joka lisäisi transannulaarisia vuorovaikutuksia eikä tästä syystä johda tuotteiden muodostumiseen (kaavio 4.3, kehyksissä).
Konformeerien 4.14 ja 4.18 välinen energiaero on tarpeeksi suuri sille, että trans-tuotetta 4.19 muodostuu hyvin vähän.
Kaavio 4.3: 3-metyylisyklo-oktaanonin (4.13) alkylointi tuotti selektiivisesti cis-tuotetta 4.16.10
Litiumdimetyylikupraatin (Me2CuLi) konjugaattiadditio syklo-oktenoniin 4.20 poikkeaa aiemmin esitetystä syklo-oktanonin (4.09) alkylaatiosta päinvastaisella stereoselektiivisyydellä. Tämä johtuu siitä, että tyydyttymättömän osan asettuminen venemuotoon ei tässä tapauksessa ole energialtaan edullisin konformeeri, koska π-systeemi karbonyylihapen kanssa ei stabiloi rakennetta. Enonin asettaminen C4–C5–C6-asemiin, mahdollistaa rakennetta stabiloivan π-sidosten päällekkäisyyden (kaavio 4.4). Konformeereillä 4.21 ja 4.22 energiaero on 6,3 kJ mol–1. Reaktion stereoselektiivisyys on huikeat 99:1 suosien trans-dimetyylisyklo-oktaania (4.23), koska molemmista konformeereista muodostuu trans-tuotetta. Cis-tuotteessa 4.24 metyyliryhmien välinen transannulaarinen vuorovaikutus nostaa 4.24 energiaa yli 17 kJ mol–1 verrattuna tuotteeseen 4.23.10
O
Kaavio 4.4: Konjugaattiadditio syklo-okteeniin 4.20 tuotti 99:1 selektiivisyydellä trans-tuotetta 4.22.10
Eksosyklisen enonin 4.25 hydrauksessa muodostuu 10:1 selektiivisyydellä trans-tuotetta.
Eksometyleeniryhmän asettaminen C4-asemaan on energialtaan edullisempi muodostuvan tuotteen kannalta, koska siinä transannulaariset jännitykset eivät ole niin suuria verrattuna C3-asemassa olevaan metyleeniryhmään (kaavio 4.5).10
Kaavio 4.5: Eksosyklisen enonin 4.25 hydrauksessa muodostui 10:1 selektiivisyydellä trans-tuotetta 4.27.10
Pelkästään steeriset vaikutukset eivät aina ole yksinään riittäviä saavuttamaan korkeaa selektiivisyyttä. Myös elektroniset vaikutukset voivat kontrolloida renkaan konformeereja ja vaikuttaa sitä kautta myös selektiivisyyttä. Esimerkiksi oksokarbeniumionissa 4.31 pelkkä metyyliryhmä ei aiheuta riittävän suurta energiaeroa kahden alimman energian konformeerin välille, mutta samassa asemassa oleva alkoksisubstituentti nostaa kahden alimman konformeerin eroa toisistaan ja syanidin additioreaktio on tässä tapauksessa selektiivinen (kaavio 4.6).33 Metyylisubstituoidusta asetaatista 4.30 Lewis-hapolla muodostetulla oksokarbeniumionilla alimman energian konformeereillä 4.31 ja 4.32 energiaero oli häviävän pieni, vain 0,2 kJ mol-1, eikä reaktio ollut selektiivinen. Tuotteita 4.33 ja 4.34 muodostui 58:42 suhteella, cis-tuotetta muodostui hieman enemmän kuin trans-tuotetta. Alkoksisubstituoidusta asetaatista 4.35 Lewis-hapolla muodostetun oksokarbeniumionin alimman energian konformeereillä 4.36 ja 4.37 energiaero oli huomattavasti suurempi, jopa 10,5 kJ mol–1.
Trans-tuotetta 4.39 muodostui selektiivisesti 96:4. Alkoksiryhmä lähellä oksokarbeniumionia stabiloi konformeeriä 4.36 ja reaktio tapahtuu hyvin selektiivisesti.33
Kaavio 4.6: Substituoidussa asetaatissa substituentilla on merkittävä vaikutus reaktion selektiivisyyteen. Metyylisubstituoitu asetaatti 4.30 ei ole riittävän suuri, jotta reaktio olisi selektiivinen. Alkoksisubstituoitu asetaatti 4.35 puolestaan stabiloi oksokarbeniumionia ja
reaktiossa muodostuu selektiivisesti trans-tuotetta 4.39.33
Energialtaan edullisimman konformeerin selvittäminen on ratkaisevan tärkeää erittäin selektiivisten reaktioiden saavuttamiseksi, koska nukleofiilinen hyökkäys on yleensä hitaampaa verrattuna konformeerien muuntumiseen. Kun etäisiä substituentteja liitetään renkaaseen, konformeerien hallinta tulee entistä monimutkaisemmaksi.
4.2 9- jäseniset makrosyklit alkylointi- ja konjugaattiadditioreaktioissa
Stillin tutkimuksissa 2-metyyli-syklononanonin (4.40) alkylaatio ei ollut stereoselektiivinen toisin kuin aiemmin esitetyt syklo-oktanonien (4.09 ja 4.13) reaktiot, vaan reaktiossa muodostui 48:52 suhteella cis:trans -tuotteita. Litiumdimetyylikupraatin konjugaattiadditio 2-metyyli-syklononenoniin (4.42) tuotti selektiivisesti trans-tuotetta, riippumatta siitä oliko lähtöaineena Z- vai E-enoni (kaavio 4.7). Lähtöaineiden alimman energian konformeerit eivät aina ole yhteydessä tuotteiden stereokemiaan. Konjugaattiadditiossa 4.42 lähtöaineen kahden alimman energian konformeerien välinen energiaero on 8,8 kJ mol–1, joista energialtaan edullisempi konformeeri johtaisi cis-tuotteen muodostumiseen. Tässä tapauksessa kuitenkin trans-tuote on 15,5 kJ mol–1 alempana energiassa, minkä ansiosta reaktio on stereoselektiivinen.10 Huomioitavaa on, että 2-metyyli-syklononenonin (4.42 ja 4.45) alimman energian konformeereissä π-systeemi ei ole tasomainen eikä alimman energian konformeerit ole luokiteltavissa mihinkään aiemmin esitettyyn pääkonformeeriin.
Kaavio 4.7: 9-jäsenisen makrosyklin 4.40 alkylaatio ei ollut selektiivinen mutta
metyylikupraatin konjugaattiadditio yhdisteillä 4.42 ja 4.45 tuotti selektiivisesti trans-tuotetta riippumatta siitä, oliko kyseessä Z- vai E-enoni. Cis-tuotetta syntyi selektiivisesti 9-jäsenisen
makrolaktonin 4.47 alkylaatiossa.10
9-jäsenisen makrolaktonin 4.47 alkylaatio muodosti selektiivisesti cis-tuotetta 4.48. Laktonin konformeerissä laktoniryhmä on tasomainen ja renkaan muu tyydyttynyt hiiliketju taipuu alimman energian konformeerissä siten, ettei additioreaktio endo-puolelta ole mahdollinen.10 Tästä syystä metyylin additioreaktiot ja kaksoissidoksen hydraukset antavat päinvastaiset tuotestereokemiat 9-jäsenisissä makrosyklisissä renkaissa.
4.3 10-jäseniset makrosyklit alkylointi- ja konjugaattiadditioreaktioissa
Kuten 2-metyylisyklononanonin 4.40 alkylaation tapauksessa, käyttäytyy 10-jäseninen ketoni samalla tavalla ja tuotteena on 1:1 diastereomeerien suhde. Konjugaattiadditioreaktio puolestaan on diastereoselektiivinen ja hyvin riippuvainen siitä onko lähtöaineena E- vai Z-enoni, 4.49 vai 4.51 (kaavio 4.8). Molempiin cis-metyylisyklodekanonilla 4.52 ja trans-metyylisyklodekanonilla 4.50 johtaviin tuotteisiin energialtaan alimpien konformeerien
sidosenergiat kasvavat huomattavasti konjugaattiadditiossa, joten alimman energian konformeerillä, VTV, on huomattava vaikutus energialtaan edullisempiin reaktioreitteihin.10
Kaavio 4.8: Konjugaattiaddition selektiivisyys 2-metyylisyklodekenoniin (4.49 ja 4.51) on riippuvainen lähtöaineen E- tai Z-konformeerista.10
Still huomasi tutkimuksissaan myös, että stereoselektiivisyys on riippuvainen asymmetrisen hiilikeskuksen läheisyydestä enolaattiin nähden. Mitä kauempana asymmetrinen hiiliryhmä on sitä huonompi stereoselektiivisyys. 9-metyylilaktonin 4.55 tapauksessa pseudoaksiaalinen alkylointi on suotuisampi kuin pseudoekvatoriaalinen alkylointi (kaavio 4.9).
Pseudoaksiaalisessa alkyloinnissa 1,3-vuorovaikutus metyyliryhmän ja vedyn välillä on
Pseudoaksiaalisessa alkyloinnissa 1,3-vuorovaikutus metyyliryhmän ja vedyn välillä on