1
I-123-beta-CIT-aivoreseptoreiden gammakuvauksen diagnostiset raja-arvot ja raja-arvojen sensitiivisyys ja spesifisyys
Janne Miettinen Tutkielma
Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto
Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Kevät 2021
2 ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta
Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
MIETTINEN, JANNE: I-123-beta-CIT-aivoreseptoreiden gammakuvauksen diagnostiset raja-arvot ja raja-arvojen sensitiivisyys ja spesifisyys
Opinnäytetutkielma, 48 sivua
Ohjaajat: LT, prof. Tomi Laitinen, LL Niklas Vartiainen Toukokuu 2021
Avainsanat: Kliininen fysiologia, Isotooppilääketiede, Parkinsonin tauti, yksifotoniemissiotomografia, raja-arvot
Tutkimuksen tarkoitus: Parkinsonin tauti on neurodegeneratiivinen sairaus, jonka oirekuvassa korostuvat liikehäiriöt, kuten hitaus, lepovapina ja jäykkyys. Taudin pääasiallinen patofysiologinen mekanismi on nirgostriataalisten dopaminergisten hermosolujen tuhoutuminen. Diagnoosi on pääasiassa kliininen, mutta apuna voidaan käyttää aivoreseptorien gammakuvausta, jossa aivojen dopaminergisten hermosolujen toimintaa saadaan kuvannettua.
Kuvauksessa potilaan laskimoon injisoidaan I123-leimattua radiolääkettä, joka kertyy striatumin pre - synaptisiin neuroneihin. Spesifistä aktiivisuutta tutkitaan striatumista ja erikseen putamenista ja nucleus caudatuksesta ja verrataan takaraivolle asetettuun epäspesifiseen mielenkiintoalueeseen.
Tästä saatua spesifisen aktiivisuuden arvoa verrataan samalla laitteistolla tehtyyn
normaaliaineistoon, jossa on huomioitu aktiivisuuden lasku iän mukaan. Tulos on arvioitu poikkeavaksi, jos sen poikkeama odotusarvosta on alittanut arvon -2 Z. Emme kuitenkaan ole
tienneet onko juuri -2 Z paras raja-arvo erottelemaan sairaat terveistä. Tällä tutkimuksella pyrittiinkin selvittämään optimaalinen raja-arvo.
Aineisto ja menetelmät: Tutkimuksessa selvitettiin diagnoosit ja kuvauslöydökset vuosina 2014–2017 KYS:ssa aivoreseptorien gammakuvauksessa käyneistä potilaista. Tilastolliset analyysit suoritettiin vuosina 2016-2017 kuvatuista potilaista, joilla oli sairauskertomusten perusteella Parkinsonin tauti (n=82) tai ei orgaanista aivosairautta (n=90). Raja-arvojen määrittämiseen käytettiin ROC-analyysiä sekä Youden-indeksiä. Iän vaikutusta spesifiseen kertymään selvitettiin Pearsonin
korrelaatiokertoimella ja toisistaan riippumattomien otosten T-testiä sekä Khiin neliötestiä käytettiin sukupuolen vaikutuksen selvittämiseen.
Tulokset ja Johtopäätökset: Parempi raja-arvo entisen -2 Z sijaan oli -3 Z, jolla saatiin vähemmän vääriä positiivisia. Lisäksi havaittiin aiempaa kirjallisuutta tukien, että spesifinen kertymä laskee merkittävästi iän myötä ja siksi tarvitaan iän mukaiset normaaliarvot. Sukupuolten välillä ei
tutkimuksessamme nähty tilastollisesti merkitseviä eroja diagnooseissa, eikä alueittain spesifisissä aktiivisuuksissa.
3 UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences
School of Medicine Medicine
MIETTINEN, JANNE: Diagnostic limit values for I-123-β-CIT brain receptor gamma radiography and sensitivity and specificity of those values.
Thesis, 48 pages
Tutors: Tomi Laitinen, MD, professor, Niklas Vartiainen, MD May 2021
Key words: Clinical physiology, Nuclear medicine, Parkinson’s disease, single photon emission computed tomography, Limit values
Aim: Parkinson’s disease is a neurodegenerative disorder, which mostly affects motor function. Most common clinical features are resting tremor, rigidity and hypokinesia. Its primary pathophysiological mechanism is destruction of nigrostriatal neurons. Diagnosis is primarily clinical, but imaging of striatal dopamine transporters can be helpful in early stages of the disease.
In 123I-beta-CIT-imaging a radiopharmaceutical is injected intravenously and uptaken in presynaptic neurons in striatum. Specific activity is then assessed from striatum and separately from putamen and caudate nucleus and compared to an unspecific region of interest placed in occipital lobe. The values are compared to reference values acquired using the same equipment. The values have been considered abnormal if deviation from expected value exceed -2 Z. However, it is not known whether -2 Z is indeed the best limit value for classifying those with Parkinson’s disease. The purpose of this study was to determine optimal limit values for diagnosing Parkinson’s disease as well as specificity and sensitivity of those limit values.
Materials and methods: Diagnoses and imaging findings were assessed for patients who went
through 123I-beta-CIT-imaging in Kuopio university hospital between years 2014 and 2017. Statistical analyses were performed on patients imaged between 2016 and 2017 that had been diagnosed with Parkinson’s disease (n=82) or were considered healthy (n=90) based on their medical records.
Optimal limit values were established using ROC-analysis and Youden index. The effect of aging was determined using Pearson correlation coeffect and T-test of independent samples and Chi- square test were used to find out if gender influenced diagnoses or specific activities.
Results and conclusions: We concluded that -3 Z was better limit value compared to previously used -2 Z, by which more false positives were obtained. Specific activities had a strong negative correlation with age, which is in line with prior research. Therefore, age adjusted reference values will be needed in future as well. Gender did not have a statistically significant effect on either diagnoses or regional specific activities. Thus, both genders can be pooled in future reference values too.
4
1. Johdanto ... 5
2. Teoreettinen tausta ... 7
2.1. Tyvitumakkeiden anatomia ja fysiologia ... 7
2.1.1 Anatomia ... 7
2.1.2. Motorinen looppi... 7
2.1.3. Nucleus caudatus ... 7
2.1.4. Putamen ... 8
2.1.5. Substantia nigra ... 8
2.2. Parkinsonin tauti ja muut parkinsonismia aiheuttavat sairaudet ... 8
2.2.1. Parkinsonin taudin taudinkuva ja patofysiologia ... 8
2.2.2. Muut parkinsonismit ... 10
2.2.3. Parkinsonin taudin diagnostiikka ... 11
2.2.4. Parkinsonin taudin diagnostiikkaan liittyvät ongelmat ... 12
2.3. Aivojen dopamiiniaineenvaihdunnan isotooppikuvantaminen ... 12
2.3.1. Isotooppikuvantamisen perusteita ... 12
2.3.2. Gammakuvaus ... 14
2.3.3. Aivojen dopamiinijärjestelmän isotooppikuvantaminen ... 15
2.3.4. I-123-β-CIT-aivoreseptoreiden gammakuvaus ... 15
2.3.5. KYS:n normaaliaineisto ... 18
2.3.6. Hermes-BRASS ... 18
3. Tutkimuksen tarkoitus ... 20
4. Aineisto ja menetelmät ... 21
4.1. Koehenkilöt ... 21
4.2. Tutkimuksen toteutus ... 21
4.3. Eettinen tarkastelu ... 23
5. Tulokset ... 24
5.1. Raja-arvot ... 25
5.2. Iän mukainen tarkastelu ... 30
5.3. Sukupuolen vaikutus radiolääkekertymään ... 34
6. Pohdinta ... 37
7. Johtopäätökset ... 41
Lähteet ... 43
5
1. Johdanto
Parkinsonin tauti on aivorappeumasairaus, jota hallitsee liike- ja tasapainohäiriöt, joiden keskeisinä piirteinä ovat lepovapina, jäykkyys ja bradykinesia sekä asennon muutokset. Parkinsonismi yleisenä käsitteenä tarkoittaa oireyhtymää, jonka oirekuva muistuttaa Parkinsonin tautia. Parkinsonin taudista puhutaan primaarisena parkinsonismina, mutta lisäksi parkinsonismi voi olla sekundaarista ja liittyä esimerkiksi lääkitykseen, etenkin antipsykootteina käytettäviin dopamiiniantagonisteihin, infektioon, metabolisiin häiriöihin, toksiineihin, vaskulaarimuutoksiin tai rakenteellisiin ongelmiin. Lisäksi parkinsonismia liittyy muihin degeneratiivisiin aivosairauksiin, kuten monisysteemiatrofiaan, progressiiviseen supranukleaarinen pareesiin tai Lewyn kappale- tautiin (Soinila ym. 2006).
Aivoissa tapahtuvan degeneraation vuoksi Parkinsonin tautiin liittyy usein muitakin neurologisia ongelmia kuten kognition häiriöitä, masennusta ja autonomisen hermoston häiriöitä, esimerkiksi ortostatismia tai ummetusta. Parkinsonin tauti diagnosoidaan kliinisesti ja diagnoosiin vaaditaan vähintään kaksi aiemmin mainituista keskeisistä oireista ja diagnoosin varmuus lisääntyy, jos oireet alkavat lähinnä toispuoleisina. Ensimmäisenä oireena on usein toisen käden tai sormien vapina levossa ja keskeisimpänä erotusdiagnoosina parkinsonismille onkin essentiaalinen vapina (Soinila ym. 2006, Parkinsonin tauti: Käypä hoito –suositus, 2019). Vaikka diagnoosi on yleensä kliininen, voi diagnoosiin pääsy olla vaikeaa etenkin taudin alkuvaiheessa.
Parkinsonin taudin keskeinen patofysiologinen mekanismi on dopaminergisten neuronien
tuhoutuminen substantia nigrasta striatumiin kulkevissa nigrostriataalisissa radoissa. Tämä vähentää dopamiinireseptorien tiheyttä striatumin eli putamenin ja nucleus caudatuksen alueella. 60–80 % lasku striatumin dopamiinimäärästä aiheuttaa ensimmäiset parkinsonismin oireet. Degeneraatio alkaa nopeammin putamenin alueella. Toisena patofysiologisena mekanismina on tunnistettu Lewyn
kappaleiden kertyminen neuroneihin substantia nigrassa ja muissa aivorungon tumakkeissa (Soinila ym. 2006).
Kliinisen tutkimuksen lisäksi parkinsonismin diagnostiikassa voidaan käyttää aivoreseptorien gammakuvausta (Parkinsonin tauti: Käypä hoito –suositus, 2019). Kuopion yliopistollisessa sairaalassa on käytössä 123I-beta-CIT-radiolääkkeellä toteutettava kuvaus, jossa potilaaseen injisoidaan laskimoon radiolääkettä vuorokausi ennen kuvausta ja lääke kertyy nigrostriataalisten ratojen presynaptisiin dopaminergisiin neuroneihin dopamiini- ja serotoniinin takaisinottoreseptoreihin.
Radiolääkkeen kertymä kuvataan potilaan pään ympäri kiertävällä gammakameralla SPET-
kuvauksena. Terveillä 123I-beta-CIT kertyy hyvin striatumin alueelle, kun taas Parkinsonin taudissa ja muissa dopaminergisten neuronien vähenemistä aiheuttavissa sairauksissa radiolääkekertymä
6 vähenee kyseisellä alueella. Striatumin alueen kertymää verrataan takaraivon alueelle asetettuun epäspesifiin vertailukohtaan. Presynaptisen kertymän määrä korreloi dopaminergisten neuronien määrään ja reseptorien aktiivisuuteen (Marshall ym. 2003). Aivoreseptorien gammakuvausta voidaan siis käyttää Parkinsonin taudin alkuvaiheen diagnostiikassa, taudin seurannassa sekä taudin
vakavuuden selvityksessä. Tutkimuksella ei kuitenkaan voida erottaa Parkinsonin tautia
monisysteemiatrofiasta tai progressiivisesta supranukleaarisesta pareesista. Sen sijaan tutkimuksen avulla voidaan erottaa Alzheimerin tauti Lewyn kappale- taudista, sillä Lewyn kappale- taudissa dopaminergisten neuronien määrä vähenee striatumissa, kun taas Alzheimerin taudin alkuvaiheessa tätä ei tapahdu (Marshall ym. 2003).
Tutkimuksen tavoitteena on määrittää millä raja-arvolla 123I-beta-CIT-radiolääkkeellä tehdyssä aivoreseptoreiden gammakuvauksessa voidaan parhaiten diagnosoida liikehäiriösairaudet. Samalla selvitetään raja-arvoa vastaavat sensitiivisyys ja spesifisyys. Aiemmin poikkeavan löydöksen rajana on pidetty-1.65 tai – 2.0 SD-arvoa, joiden mukaan 95 tai 97,5 % terveistä saa sitä paremman arvon.
Emme kuitenkaan tiedä onko tämä -1.65 tai -2.0 SD se raja-arvo, joka parhaiten erottelee terveet sairaista. Siten emme myöskään tiedä näin saatavan diagnoosin luotettavuutta.
7
2. Teoreettinen tausta
2.1. Tyvitumakkeiden anatomia ja fysiologia
Tyvitumakkeet sijaitsevat syvällä isoaivoissa ja osallistuvat yhdessä motorisen aivokuoren ja
talamuksen kanssa tahdonalaisten liikkeiden säätelyyn. Tässä luvussa käydään läpi tyvitumakkeiden anatomiaa ja niiden merkitystä liikkeiden säätelyssä sekä liikehäiriösairauksissa. Tyvitumakkeilla on liikkeiden säätelyn lisäksi muitakin tehtäviä, joita käydään läpi lyhyesti tässä luvussa.
2.1.1 Anatomia
Tyvitumakkeisiin luetaan rakenteellisesti putamen, nucleus caudatus, globus pallidus ja subtalaaminen tumake. Lisäksi toiminnallisesti tyvitumakkeisiin kuuluu keskiaivoissa sijaitseva substantia nigra. Nucleus caudatus ja putamen muodostavat striatumin (Mark ym. 2007).
2.1.2. Motorinen looppi
Prefrontaalinen aivokuori, tyvitumakkeet, talamus ja motorinen aivokuori muodostavat niin sanotun motorisen loopin, jonka avulla säädellään tahdonalaisia liikkeitä. Prefrontaaliselta aivokuorelta lähtee eksitatorinen viesti putameniin, joka inhiboi vastaavia neuroneita globus palliduksessa. Globus
palliduksesta menee yhteys talamuksen ventraaliseen lateraalitumakkeeseen (VL), jota se lepotilassa inhiboi. Kun globus pallidusta inhiboiva viesti tulee putamenista, vähenee VL:n inhibitio. VL:sta menee yhteys suplementaariselle liikeaivokuorelle (SMA), jonka aktivaatio tietyn kynnyksen yli saa aikaan tahdonalaisen liikkeen. Ongelmat tässä järjestelmässä aiheuttavat siis häiriöitä tahdonalaisten liikkeiden käynnistämisessä. Substantia nigra liittyy striatumiin dopaminergisilla neuroneilla. Viesti substantia nigrasta aktivoi putamenia dopamiinivälitteisesti ja ylläpitää edellä mainitun motorisen loopin toimintaa. Putamen tarvitsee substantia nigrasta tulevaa aktivaatiota toimiakseen ja dopamiinin vähentyessä tahdonalaisten liikkeiden säätely vaikeutuu (Mark ym. 2007).
2.1.3. Nucleus caudatus
Nucleus caudatukset sijaisevat syvällä aivoissa lähellä talamusta ja osittain rajaavat
lateraaliventrikkelin termporaalista sarvea. Anatomisesti nucleus caudatuksessa voidaan erottaa kolme osaa; pää, runko ja häntä (Pellizzaro Venti ym. 2012). Eri osilla on myös erilaisia funktioita.
Suurin osa nucleus caudatuksen soluista on gabaergisia ja inhiboivat muita tyvitumakkeiden osia.
Nucleus caudatuksen päätä voidaan pitää kognitio- ja tunneosana ja häntäosa puolestaan liittyy visuaalisten viestien prosessointiin ja liikkeiden säätelyyn (Driscoll ym. 2020).
8 2.1.4. Putamen
Putamen yhdessä globus palliduksen kanssa muodostavat nucleus lentiformiksen ja yhdessä nucleus caudatuksen kanssa striatumin. Putamen osallistuu mm. motoriseen kontrolliin, oppimiseen, puheen tuottamiseen, palkitsemiseen ja riippuvuuteen. Parhaiten ja pisimpään tunnettu tehtävä on ollut jo edellä avattu motorinen toiminta (Ghandili ym. 2020).
2.1.5. Substantia nigra
Substantia nigra on keskiaivoissa sijaitseva dopaminerginen tumake, joka voidaan jakaa kahteen toiminnalliseen ja rakenteelliseen alueeseen; pars compacta (SNpc) ja pars reticulata (SNpr). Pars compacta koostuu dopaminergisista neuroneista ja reticulata gabaergisista. SNpc on tiheään pakattua tuma-aluetta ja siellä on suuri konsentraatio neuromelaniinia, jota muodostuu L-DOPA:n esiasteen sivutuotteena dopamiinisynteesissä. Neuromelaniini on tummaa pigmenttiä ja näkyykin dissekoiduissa aivoissa makroskooppisesti tummana, mistä on tullutkin nimi substantia nigra, eli
“tumma aine”.
Substantia nigrasta menee dopaminergisia yhteyksiä striatumiin. Striatumissa nuo neuronit
synapsoivat kahden erilaisen neuronityypin kanssa, jotka vastaanottavat dopamiinin kahden erilaisen reseptorin avulla; D1- ja D2-reseptorit. D1-reseptoriperheen neuronit inhiboivat globus pallidus internusta niin sanottua suoraa reittiä käyttäen. D2-reseptoriperheen neuronit puolestaan inhiboivat tyvitumakkeiden motorista looppia niin sanotun epäsuoran reitin kautta globus pallidus externuksen välityksellä, mistä lähtevällä viestillä inhiboidaan subtalaamisen tumakkeen globus pallidus
intermukseen meneviä eksitatorisia ratoja. Suoran ja epäsuoran reitin välinen tasapaino, suoran reitin inhiboivan ja epäsuoran reitin stimuloivan vaikutuksen välillä, määrittää lopulta motorisen päätetapahtuman käynnistämisen (Sonne ym. 2020).
2.2. Parkinsonin tauti ja muut parkinsonismia aiheuttavat sairaudet
2.2.1. Parkinsonin taudin taudinkuva ja patofysiologia
Parkinsonin tauti on progressiivinen neurologinen sairaus, joka alkaa yleistymään 40-ikävuodesta eteenpäin ja noin 1 % yli 60-vuotiaista sairastaa sitä (Soinila ym. 2006). Yleisimmin tauti alkaa 50–70- vuotiaana ja on hieman yleisempi miehillä (Grahn ym. 2008). Taudin keskeisimpinä oireina ovat lepovapina, jäykkyys, hypokinesia ja asennon muutokset. Lisäksi tautiin usein liittyy muita
epäspesifejä oireita, kuten väsymys, ummetus, lihaskivut, kirjoittamisen vaikeutuminen ja ongelmat äänenkäytössä. Parkinsonin tautiin sairastuneilla potilailla on havaittu jo motorisia oireita edeltävästi ummetusta, masennusta, hajuaistin heikentymistä ja unihäiriöitä. Taudin keskeisin motorinen oire on
9 lepovapina, jota on 75 %:lla potilaista. Motoriset oireet kehittyvät tyypillisesti hitaasti ja alkavat toispuolisesti (Soinila ym. 2006).
Lepovapinaa voi esiintyä sekä ylä- että alaraajoissa, joko distaalisesti, esimerkiksi
pillerinpyörittäjäliike sormissa, tai perifeerisemmin, jolloin esimerkiksi ranne nykii. Lisäksi vapinaa voi olla pään alueella leuassa tai huulessa, mutta harvemmin koko pään nykimistä. Vapina tyypillisesti vähenee raajaa käyttäessä, mutta saman liikkeen jatkuessa pidempään, voi vapina palata, esimerkiksi kättä kannatellessa (Soinila ym. 2006).
Hypokinesia voi näyttäytyä esimerkiksi liikkeellelähdön vaikeuksina (akinesia), kävelynopeuden ja liikkeiden hidastumisena (bradykinesia) ja askelpituuden lyhenemisenä tai myötäliikkeiden vähenemisenä. (Soinila ym. 2006, Mark ym. 2007) Lisäksi taudin edetessä kasvot muuttuvat
ilmeettömiksi, puheääni hiljenee ja muuttuu monotoniseksi ja käsiala usein muuttuu pienemmäksi (Soinila ym. 2006).
Jäykkyys eli rigiditeetti voi raajoja tutkiessa tuntua hammaratasmaisena tai tasaisena. Lievä rigiditeetti saattaa tulla esiin tutkittaessa ainoastaan vastapuolen aktivaatiossa (Soinila ym. 2006).
Parkinsonin tautia sairastavan asento muuttuu tyypillisesti vuosien saatossa etukumaraksi ja tämä yhdessä muiden oireiden kanssa aiheuttaa tasapainovaikeuksia. Kävely on töpöttävää ja laahaavaa, mutta askelleveys on kuitenkin kapea, toisin kuin ataksiasta kärsivällä (Soinila ym. 2006).
Autonomisen hermoston häiriöt ovat myös yleisiä Parkinsonin tautia sairastavilla, lähes kaikille potilaille tulee näitä oireita taudin edetessä. Yleisimpiä ongelmia ovat ortostatismi, ummetus, ongelmat virtsan pidätyksessä tai virtsarakon tyhjennyksessä ja seksuaalitoimintojen häiriöt (Soinila ym. 2006).
Taudin alkuvaiheeseen ei tyypillisesti liity dementiaa, mutta pitkälle edetessä yli 30 % sairastuu Parkinsonin taudin dementiaan. Jopa puolella potilaista on masennusta tai ahdistusta. Toimintakyky heikkenee myös taudin edetessä hitaasti ja ulkopuolisen avun tarve kasvaa. Hyvin pitkälle edetessä voi joutua lopulta vuodepotilaaksi (Soinila ym. 2006). On havaittu, että dementian vaikeustaso ja neuropsykologinen toimintakyky korreloi nucleus caudatukseen kohdistuvien dopaminergisten neuronien katoon (Grahn ym. 2008).
Parkinsonin taudin tärkeimpänä patofysiologisena mekanismina pidetään Substantia nigrasta
striatumiin lähtevien dopaminergisten hermosolujen etenevää tuhoutumista (Ghandili ym. 2020). Eli
10 tämän seurauksena dopamiinin määrä striatumissa vähenee. Yleensä dopamiinin määrä vähenee aikaisemmin putamenin kuin nucleus caudatuksen alueella. Tauti alkaa tyypillisesti oireilla vasta, kun dopamiinin määrä striatumissa on vähentynyt 60–80 %. Histologisesti Parkinsonin taudissa on nähty substantia nigrassa ja muissa aivorungon tumakkeissa hermosolujen tuhoutumista sekä niiden sisällä Lewyn kappaleita, jotka ovat solun sisäisiä eosinofiilisesti värjäytyviä kertymiä ja sisältävät muiden muassa alfasynukleiinia ja ubikitiinia. Lewyn kappale- taudissa kyseisiä kertymiä on aivorungon lisäksi myös aivokuorella. Ennen motoristen oireiden alkamista, on Parkinsonin tautiin sairastuneilta
potilailta löydetty Lewyn kappaleita autonomisista hermoista suoliston ja sydämen alueella sekä hajuradasta ja aivorungon tumakkeista, erityisesti vagus-hermon tumakkeessa. On ajateltu, että kyseiset muutokset voisivat selittää potilailla löytyviä oireita, joista potilaat kärsivät jo ennen taudille tyypillisten motoristen oireiden ilmaantumista (Soinila ym. 2006).
2.2.2. Muut parkinsonismit
Parkinsonismi on oireyhtymä, joka muistuttaa oirekuvaltaan Parkinsonin tautia. Se voi olla primaarista, eli Parkinsonin tauti, tai sekundaarista tai liittyä muuhun neurodegeneratiiviseen sairauteen. Tässä luvussa käydään läpi yleisimpiä ei-primaareja parkinsonismin muotoja.
Monisysteemiatrofia, eli MSA, on etenevä idiopaattinen neurodegeneratiivinen sairausryhmä, johon liittyy häiriöt ekstrapyramidaalijärjestelmässä, autonomisessa hermostossa tai pikkuaivoissa. Tauti luokitellaan dominoivan oireen mukaan. Jos oireyhtymässä korostuvat parkinsonistiset piirteet, puhutaan MSA-P:stä. Jos taas kyse on enemmän pikkuaivoperäisestä oireilusta, puhutaan MSA-C:stä.
Kaikkien tautimuotojen patofysiologinen mekanismi on samankaltainen, mutta muutokset
kohdistuvat eri alueille aivoissa. Ekstrapyramidaalioireet muistuttavat Parkinsonin tautia, siten että esiintyy jäykkyttä, hypokinesiaa ja tasapainon ja asennon hallinnan ongelmia. Lepovapina ei ole kuitenkaan yhtä yleistä, kuin Parkinsonin taudissa. Autonomisen hermoston oireita ovat esimerkiksi häiriöt virtsaamisessa ja ulostamisessa sekä ortostatismi ja ne alkavat jo taudin alkuvaiheissa.
Pikkuaivojen vauriosta peräisin olevia oireita ovat esimerkiksi leveäraiteinen epävarma kävely, intentiovapina ja dysartria. Diagnoosi on pääasiassa kliininen, mutta kuvaustutkimuksia tarvitaan myös. Aivojen kuvissa nähdään usein surkastumista aivorungon ja pikkuaivojen alueella. Lisäksi magneettitutkimuksessa voi nähdä raudan kertymästä johtuvaa signaalikatoa putamenin alueella T2- painotetuissa kuvissa. Ennuste on huonompi kuin primaarissa parkinsonismissa, tauti johtaa
kuolemaan yleensä alle kymmenessä vuodessa (Soinila ym. 2006).
11 Progressiivinen supranukleaarinen halvaus, eli PSP, on oireyhtymä, jonka tyypillisiä piirteitä ovat aksiaalisesti painottuva rigiditeetti, supranukleaarinen katsehalvaus ja kognition häiriöt, erityisesti frontaalilohkon toimintahäiriöihin liittyen. Tauti on ennusteeltaan, kuten MSA ja johtaa kuolemaan alle kymmenessä vuodessa. Neuronikatoa ja neurofibrillaarisia säiekimppuja on todettu laajoilla alueilla keskushermostossa patologisissa tutkimuksissa, esimerkiksi tyvitumakkeissa, akveduktia ympäröivässä harmaassa aineessa, oculomotorius-tumakkeiden seudussa ja selkäytimessä.
Oirekuvassa korostuvat alusta asti tasapainon ja kävelyn vaikeudet, myöhemmin tulee
ilmeettömyyttä ja katse muuttuu tuijottavaksi, lisäksi kehittyy nielemisvaikeuksia ja puheääni muuttuu kuiskaavaksi. Ryhti on tavallisesti suora ja leuka on pystyssä, toisin kuin Parkinsonin taudissa. Silmien liikkeet halvaantuvat alkaen alasuunnan pareesista ja myöhemmin silmiä ei saa liikutettua aluksi vertikaalisuunnassa ylöspäin ja lopulta myös sivuttaisliikkeet lakkaavat toimimasta.
Kuvantamistutkimuksissa atrofiaa nähdään erityisesti keskiaivoissa (Soinila ym. 2006).
Sekundaarista parkinsonismia voi aiheutua esimerkiksi lääkityksestä (Lönnqvist ym. 2017),
myrkytyksistä, vaskulaarisista syistä, traumoista ja erotusdiagnostisesti voi lähellä parkinsonismia olla myös normaalipaineinen hydrokefalus (Soinila ym. 2006). Lääkkeistä erityisesti perinteiset
psykoosilääkkeet aiheuttavan parkinsonismin oireita (Lönnqvist ym. 2017). Traumaattinen parkinsonismi voi johtua tyvitumakkeisiin tai keskiaivoihin aiheutuneesta vammasta. Yksittäisen vamman aiheuttamana kyseessä on hyvin harvinainen parkinsonismin tyyppi. Yleisempää on toistuvista traumoista johtuva dementia pugilistica, jonka oirekuvaan voi liittyä parkinsonismia.
Vaskulaarinen parkinsonismi sen sijaan on melko yleistä. Se johtuu yleisimmin aivojen valkean aineen iskeemisestä degeneraatiosta, mutta voi johtua myös lakunainfarkteista. Oirekuvassa korostuvat kävelyvaikeudet. Kävelynopeus ja askelpituus pienenevät, mutta jalat eivät yleensä kuitenkaan laahaa. Lisäksi voi olla jäykkyyttä ja pseudobulbaaripareesin oireita sekä kognition alenemaa.
Vaskulaarinen parkinsonismi on merkittävä erotusdiagnoosi Parkinsonin taudille ja voidaan erottaa aivojen kuvantamistutkimuksilla (Soinila ym. 2006). TT-kuvantamisessa voidaan käyttää
leukoaraioosin numeerista gradeerausta valkean aineen muutosten vaikeuden arvioinnissa (Marek ym. 2018). MRI-kuvauksessa on ollut myös jo vuosikymmeniä käytössä Fazekas-luokitus valkean aineen vaskulaarisdegeneratiivisten muutosten laajuuden arviointiin (Fazekas ym. 1987).
2.2.3. Parkinsonin taudin diagnostiikka
Parkinsonin taudin diagnoosi on kliininen ja perustuu neurologiseen tutkimukseen ja anamneesiin. Diagnoosiin vaaditaan kaksi keskeisistä oireista (hypokinesia, rigiditeetti, lepovapina ja asennon muutokset/
12 tasapainovaikeudet). Lisäksi edellytetään muiden syiden poissulkua (Parkinsonin tauti: Käypä hoito –
suositus, 2019). Aikaisin taudinkehityksessä tapahtuvat potilaan kaatumiset, heikko vaste levodopalle ja oireiden symmetrisyys, ovat merkkejä, jotka puoltavat muun kuin primaarisen parkinsonismin
todennäköisyyttä (Suchowersky ym. 2006). Levodopaa voi myös kokeilla muutaman kuukauden
hoitokokeiluna erotusdiagnostisessa mielessä (Suchowersky ym. 2006, Parkinsonin tauti: Käypä hoito – suositus, 2019). Aivojen kuvantamistutkimuksia saatetaan tarvita erotusdiagnostisessa mielessä. MRI-
kuvausta suositellaan, jos epäillään vaskulaarisia syitä oireiden taustalla, etenkin tyvitumakealueen patologiaa.
Pelkästään kuvaustutkimusten perusteella ei Parkinsonin taudin diagnoosia voi kuitenkaan asettaa. Kliiniselle diagnoosille on olemassa kriteerit, joiden käyttöä käypä hoito- suosituksessa suositellaan. Kriteereissä
edellytetään hypokinesiaa ja sen lisäksi joko lepovapinaa, rigiditeettiä tai tasapainovaikeuksia. Lisäksi esitetään poissulkukriteereitä ja diagnoosia tukevia tekijöitä (Parkinsonin tauti: Käypä hoito –suositus, 2019).
Kyseisillä ”United Kingdom Parkinson´s Disease Society Brain Bank”-kriteereillä on päästy neuropatologisessa tutkimuksessa 82 % diagnostiseen spesifisyyteen, kun diagnostisia kriteerejä sovellettiin retrospektiivisesti (Hughes ym. 1992). Kun samoja kriteereitä on sovellettu liikehäiriöiden diagnostiikkaan erikoistuneessa klinikassa ja potilaat ovat jälkeenpäin tutkittu patologisesti, on Parkinsonin taudin diagnosoimisen sensitiivisyydeksi saatu jopa 91 % ja positiiviseksi ennustusarvoksi 98.6 % (Andrew ym. 2002).
2.2.4. Parkinsonin taudin diagnostiikkaan liittyvät ongelmat
Vaikka diagnoosi on lähtökohtaisesti kliininen, voi etenkin taudin alkuvaiheessa olla vaikeuksia erottaa Parkinsonin tautia erotusdiagnostisista vaihtoehdoista (Soinila ym. 2006). Tällöin voidaan apuna käyttää dopamiiniaineenvaihdunnan kuvantamista, jolla voidaan erottaa Parkinsonismi essentiaalisesta vapinasta ja lääkityksestä johtuvasta parkinsonismista (Politis 2014). Suomessa käytetään dopamiinitransportteita kuvaavaa yksifotoniemissiotomografiaa (SPET). KYS:ssa käytössä oleva radiolääke on I-123-beta-CIT.
2.3. Aivojen dopamiiniaineenvaihdunnan isotooppikuvantaminen
Tässä luvussa käydään läpi isotooppikuvantamisen perusteita sekä tarkemmin tutkimuksemme kannalta oleellista tutkimusta. Käydään lyhyesti läpi myös KYS:ssa aikaisemmin tehty
normaaliaineisto osittain samasta potilasmateriaalista ja uusi käytössä oleva kvantitaatiomenetelmä HERMES-BRASS.
2.3.1. Isotooppikuvantamisen perusteita
Isotoopeilla tarkoitetaan alkuaineen massaluvultaan eroavia muotoja. Alkuaineessa neutronien määrä ytimessä voi vaihdella ja siten massaluku vaihtelee. Isotoopin ydin voi olla stabiili tai epästabiili
13 ja epästabiilia ydintä, joka hajoaa muuksi isotoopiksi, kutsutaan radionuklidiksi. Luonnossa esiintyy vain vähän radioaktiivisia isotooppeja, ja lääketieteelliseen käyttöön radioaktiiviset isotoopit pitääkin tuottaa tarkoitusta varten. Isotoopit merkataan tekstissä siten, että alkuaineen kemiallisen merkin vasemmalle puolelle yläindeksiin kirjoitetaan massaluku, esimerkiksi 123I, joka tarkoittaa jodin isotooppia, jonka ytimessä on yhteensä 123 neutronia ja protonia.
Ydin voi hajotessaan emittoida hiukkasia tai fotoneita joko röntgen- tai gammasäteilynä. Ytimen hajotessa lähteviä hiukkasia ovat yleisimmin positroni (beeta plus -hajoaminen), elektroni (beeta miinus -hajoaminen) ja alfahiukkaset eli helium -ytimet (alfa -hajoaminen). Ydin voi muuttua toiseksi myös kaappaamalla elektronin sisäkuorelta, mitä kutsutaan elektronikaappaukseksi.
Hajoamisessa syntynyt uusi ydin syntyy yleensä virittyneeseen tilaan ja viritystila purkautuu kyseiselle ytimelle ominaisella joukolla gammakvantteja. Gammakvanttien ja hiukkassäteilyn energiamäärää kuvataan yksiköllä elektronivoltti (eV) tai yleisimmin kilo- tai megaelektronivoltti, koska
energiamäärät ovat radioaktiivisessa hajoamisessa suuria. Purkautuminen tapahtuu yleensä
välittömästi, mutta voi tapahtua myös viiveellä, jolloin ydintä kutsutaan metastabiiliksi. Metastabiilin ytimen massaluvun yhteyteen merkataan tällöin yläindeksiin m-kirjain, esimerkiksi 99mTc (Ahonen ym.
2003b).
Isotooppikuvantamisessa käytetään isotooppeja, joiden ominaisuudet ovat optimaaliset
gammakameralla kuvantamista ajatellen. Gammasäteilyn energian osalta tasapainoillaan riittävän läpäisevyyden ja riittävän absorption välillä. Olisi hyvä, että kaikki säteet läpäisisivät kuvattavan kohteen eli ihmisen ja toisaalta toivotaan, että suurin osa säteilystä absorboituisi kameran ilmaisimeen. Kuvantamiseen käytetyt isotoopit ovatkin melko pienienergisiä ja energia vaihtelee välillä 100–360 keV. Yleisimmin käytössä ovat 99mTc, 111In, 123I ja 131I. Yleisimmin käytössä on teknetium, jonka energia on 140 keV, mikä on gammakameran ilmaisimelle optimaalinen ja lisäksi teknetiumin puoliintumisaika (6 h) on käytännön kannalta hyvä (Ahonen ym. 2003b). KYS:ssa aivoreseptorien gammakuvauksessa käytetään 123I- isotooppia ja sen energia on 159 keV ja puoliintumisaika noin 13 h (Sprawls 1995).
Radioaktiivinen isotooppi saadaan kuvattavaan kohteeseen radiolääkkeen avulla, jossa on
radionuklidi yhdistettynä lääkeaineeseen. Lääkkeellä ei yleensä ole terapeuttista vaikutusta pienien pitoisuuksien vuoksi, vaan radiolääkkeiden käytön pääpaino on diagnostiikassa. Radiolääke yleensä injisoidaan laskimoon ja kuvaus suoritetaan käytetystä radionuklidista riippuen samana tai
14 seuraavana päivänä (Ahonen ym. 2003b). KYS:ssa käytössä olevassa aivoreseptorien
gammakuvauksessa radioaktiiviseen jodi-isotooppiin (123I) liitetään beta-cit-lääkeaine (2-beeta- karboksimetoksi-3-beeta-(4-jodofenyyli) -tropaani), joka on kokaiinijohdannainen ja hakeutuu dopamiinireseptoreihin erityisesti striatumin alueella (Laruelle ym. 1994).
2.3.2. Gammakuvaus
Kuinka radiolääke jakautuu kehossa, saadaan osoitettua gammakameralla. Gammakamera havaitsee gammakvantteja ilmaisimen avulla, jossa on natriumjodidikiteitä. Kiteet gammasäteitä
absorboidessaan emittoivat valoa, joka ilmaisimen takana olevien valomonistusputkien välityksellä muutetaan sähköiseksi signaaliksi ja kuva muodostetaan tietokoneella. Gammasäteiden korkean energian vuoksi niiden ohjaaminen ei ole mahdollista, joten säteilyä rajataan kollimaattoreilla.
Kollimaattori on lyijystä valmistettu ristikko, joka absorboi ei-haluttuun suuntaan menevää säteilyä, ja siten rajaa ilmaisimelle päätyviä gammafotoneita. Koska fotoneita joudutaan rajaamaan, myös
ilmaisimelle saapuvien fotonien määrä vähenee, mikä johtaa resoluution alenemiseen. Ilmaisimia on gammakameroissa yleensä enemmän kuin yksi, jolloin kuvausaikaa saadaan lyhyemmäksi (Ahonen ym. 2003b).
SPET (single photon emission tomography), on kuvaus, jossa gammakamera kiertää kuvattavan kohteen ympäri ottaen kuvia määrätyin väliajoin. Kun useita kuvia otetaan tietyssä kulmassa, voidaan laskea kuvauskohteen aksiaalitason aktiivisuusjakauma niin sanotulla takaisinprojisoinnilla (Ahonen ym. 2003b). Jotta ulkoisilla ilmaisimilla saadaan selville kuvattavan kohteen sisäinen
aktiivisuusjakauma, tarvitaan riittävästi kuvia eri projektioista, sisäinen jakauma ei saa muuttua kuvauksen aikana, ilmaisimien on oltava keskenään samanlaiset ja kuvattaan kohteen keskipiste on oltava tarkasti tiedossa. Kun edellä mainitut kriteerit täyttyvät, voidaan sisäisestä
aktiivisuusjakaumasta tehdä rekonstruktio (Madsen 2007). Kuvista tehdään tietokoneella rekonstruktio, jossa suodatetaan ylimääräisiä signaaleja ja kuvaa voi myös jälkikäteen parantaa tietokoneella tekemällä uudet projektiokuvat laskennallisesti. Kuvauksessa saadaan useita peräkkäisiä leikkeitä, joista saadaan tarkasteltua kuvauskohteen aktiivisuusjakaumaa kolmiulotteisesti (Ahonen ym. 2003b).
KYS:ssa käytössä oleva gammakamera on Siemens Symbia. Se on hybridilaite, jossa on samaan aikaan SPECT- ja TT-kuvauksen mahdollisuus. Pelkällä gammakameralla tehtävässä kuvauksessa ei saada hyvää anatomista kuvaa ja kuvassa on paljon kohinaa. Yhdistämällä tutkimukseen TT-kuvaus, saadaan tarkempi anatominen kuva ja vaimennuskorjaus. Vaimennuskorjaukseen hyödynnetään Houndsfield-
15 yksikköjä (DenOtter ym. 2020), jotka kertovat eri kudosten säteilynvaimennuskyvystä ja saadaan anatomian lisäksi laskennallisesti TT-tutkimuksesta (Bybel ym. 2008). SPECT/TT-hybridikuvauksessa Houndsfield-yksiköt muutetaan vaimennuskertoimiksi vastaamaan käytössä olevan radionuklidin energiaa (O'Connor ym. 2006).
2.3.3. Aivojen dopamiinijärjestelmän isotooppikuvantaminen
Aivojen dopamiinijärjestelmää striatumissa voidaan tutkia joko pre- tai postsynaptisten reseptorien kautta. Yleisimmin on käytössä nigrostriataalisen radan presynaptisissa neuroneissa oleviin
dopamiinintransporttereihin (DAT) sitoutuva lääkeaine beeta-CIT. DAT:t vastaavat dopamiinin takaisinotosta synapsiraosta presynaptiseen neuroniin. Parkinsonin taudissa DAT:ien määrä
striatumissa on pienentynyt, ainakin osittain presynaptisten neuronien tuhoutumisen vuoksi, mutta myös mahdolllisesti DAT:ien määrän alassäätelyn vuoksi. Kuvaus tapahtuu niin, että I123-beeta-CIT injisoidaan laskimoon ja kuvaus tapahtuu 24 h kuluttua lääkkeen annosta. 24 tuntiin mennessä lääkeaineen kertymässä on saavutettu tasapainotila, jossa spesifinen kertymä halutulle alueelle (striatum) ja epäspesifinen kertymä esimerkiksi aivojen rasvaliukoisiin rakenteisiin, ovat riittävässä suhteessa spesifisen kertymän eduksi. DAT:ien määrän väheneminen näkyy kuvauksessa sairailla ihmisillä terveisiin nähden edellä mainituista syistä (Ahonen ym. 2003a). Parkinsonin tautiin käytetyt lääkkeet, eli levodopa ja dopamiiniagonistit, eivät vaikuta kuvaukseen (Ahlskog ym. 1999, Schillaci ym. 2005).
Myös postsynaptisia reseptoreja voidaan hyödyntää isotooppikuvantamisessa. Substantia nigrasta tulevien dopaminergisten hermosolujen vastaparina striatumissa, on soluja, joissa on kolmea erilaista dopamiinireseptoria; D2, D3 ja D4. Noista D2:lla on suurin kliininen merkitys ja reseptorien määrä laskee erityisesti ns. Parkinson plus- oireyhtymissä ja nousee Parkinsonin taudin alkuvaiheessa. D2- reseptorikuvantaminen on mahdollista, mutta kuvauksen kliininen merkitys on kuitenkin vähäinen (Ahonen ym. 2003a).
2.3.4. I-123-β-CIT-aivoreseptoreiden gammakuvaus
Aivoreseptorien gammakuvaukseen käytetään KYS:ssa 123I -beeta-CIT-kuvausta, mutta Euroopassa on käytössä myös toinen 123I- leimattu kokaiinianalogi FP-CIT (Darcourt ym. 2010). Radiolääkkeet eroavat toisistaan siten, että FP-CIT saavuttaa striatumissa kuvaukseen sopivan tasapainon jo 3–6 tunnissa,
16 kun beeta-CIT joudutaan kuvaamaan seuraavana päivänä lääkkeen annostelusta. Beeta-CIT:n etuna on toisaalta se, että se sitoutuu DAT:eihin voimakkaammin (Seibyl ym. 1998). KYS:ssa beeta-CIT- kuvauksessa ei käytetä vaimennuskorjausta, vaan korjaus tehdään kollimaattoreilla.
123I-beeta-CIT-kuvauksessa havaittu kertymä presynaptisissa hermosoluissa korreloi voimakkaasti ehjien hermosolujen määrään ja aktiivisuuteen (Ahonen ym. 2003a). Kuvattu kertymä korreloi myös kliiniseen kuvaan (Asenbaum ym. 1997) ja kuvausta onkin käytetty myös Parkinsonin taudin
vaikeustason selvittelyssä (Ahonen ym. 2003a).
Kuvauksen analysointiin on perinteisesti käytetty sekä visuaalista arviota että semikvantitatiivista analyysiä. Visuaalisessa arviossa (kuvat 1. ja 2.) on korostunut tyvitumakkeiden puoliero kertymän osalta sekä alueellinen ero tyvitumakkeiden sisällä (putamen vs. nucleus caudatus). Parkinsonin tauti alkaa toispuoleisena ja oireisen puolen vastapuolella on tyvitumakkeissa odotettavissa toista puolta pienempi kertymä. Lisäksi kertymä on varsinkin Parkinsonin taudin alkuvaiheessa pienentynyt enemmän putamenissa, kuin nucleus caudatuksessa (Ahonen ym. 2003a).
Kuva 1. Normaali I123-beeta-CIT-kertymä striatumissa. Kertymä on visuaalisesti arvioiden symmetrinen molemmilla puolilla. Kuva KYS:n omista aineistoista.
17 Kuva 2. Parkinsonin tautia sairastavan ihmisen I123-beeta-CIT-kertymä. Kuvassa on nähtävänä selkeä puoliero, vasemman puolen kertymä on selkeästi pienempi. Lisäksi vasemman puolen putamenin kertymä on heikompi kuin nucleus caudatuksen. Kuva KYS:n omista aineistoista.
Semikvantitatiivisessa analyysissä verrataan dopamiinitransporttereihin sitoutunutta, eli spesifiä, 123I- beeta-CIT-kertymää epäspesifeihin kertymiin joko takaraivolla tai pikkuaivoissa (Marshall ym. 2003).
Analysoinnissa asetetaan mielenkiintoalueet (ROI) striatumiin sekä erikseen putameniin ja nucleus caudatukseen ja suhteutetaan noiden kertymien määrä epäspesifiin mielenkiintoalueeseen.
Epäspesifisen kertymän on havaittu käytetyillä alueilla olevan vakioista, ja siten nuo alueet käyvät hyvin vertailuun spesifin kertymän kanssa (Ahonen ym. 2003a). Terveillä spesifin ja epäspesifin kertymän suhde on havaittu olevan noin 5,5 (Booij ym. 1997, Ahonen ym. 2003a), mutta tulokset voivat vaihdella laitteistosta riippuen ja spesifinen kertymä laskee sairauden lisäksi myös
ikääntymisen myötä. Siksi semikvantitatiiviseen analysointiin vaaditaan käytännössä samalla laitteistolla tehty normaaliaineisto, jotta voidaan verrata kertymää saman ikäisten terveiden
verrokkien vastaavaan (Ahonen ym. 2003a). Normaaliaineistolla selvitetään, kuinka paljon spesifinen kertymä laskee suhteessa ikävuosiin, terveessä väestössä.
18 2.3.5. KYS:n normaaliaineisto
KYS:ssa on ollut vuodesta 2016 käytössä normaaliaineisto, jossa laskettiin iänmukaiset normaaliarvot 32 naisesta ja 19 miehestä, joiden ikä vaihteli välillä 32–84 vuotta. Potilaat kuvattiin Siemens Symbia- kameralla ja rekonstruktiot tehtiin Hermes HybridRecon Neurology –ohjelmalla, jossa käytetään iteratiivista rekonstruktiomenetelmää. Kvantitaatiota varten summattiin päällekäin kolme kertymän parhaiten näyttävää rekonstruktiosta saatua kallonpohjan suuntaista aksiaalileikettä, ja ROI:t
asetettiin manuaalisesti striatumiin, nucleus caudatukseen ja putameniin. Epäspesifin vertailukohdan ROI asetettiin takaraivolohkoon. Radiolääkkeen spesifinen kertymä kullekin asetetulle mielenkiinnon alueelle laskettiin vertaamalla asetetun alueen keskimääräistä kertymää epäspesifiin vertailukohtaan. Arvo saadaan yksinkertaisella jakolaskulla, jossa spesifistä kertymästä vähennetään epäspesifi kertymä ja saatu tulos jaetaan epäspesifillä kertymällä (Masahiro 2016).
2.3.6. Hermes-BRASS
KYS:ssa on otettu käyttöön normaaliaineiston hankkimisen jälkeen uusi ohjelma aivoreseptorien gammakuvauksen ja muiden isotooppitutkimusten kvantitaatioita varten. Aikaisemmin kvantitaatio tehtiin kolmesta aksiaalileikkeestä manuaalisesti asetetuista ROI:sta, kun taas BRASSilla kvantitaatio tehdään kolmiulotteisten ROI-karttojen avulla. Ohjelmassa on MRI-aineistosta muodostetut
kolmiulotteiset aivotemplaatit, jotka ovat tehty terveiden ihmisten MRI-tutkimusten perusteella.
Ohjelma sijoittaa potilaan tutkimuksen paikalleen templaattiin niin, että aivoalueet osuvat kohdalleen. Jos kyseisellä potilaalla ei kertymä ei osu juuri halutulle alueelle, voidaan sitä siirtää paremmalle kohdalle myös manuaalisesti. Ohjelmaan on mahdollista syöttää myös tutkittavan potilaan omia MRI- tai TT-kuvia anatomiseksi malliksi. Kolmiulotteista kertymää verrataan ohjelmaan syötettyyn normaaliaineistoon, joka KYS:ssa on oma beeta-CIT-tutkimukselle tehty, jo aiemmin mainittu, aineisto. Ohjelmassa on itsessään valmiina myös normaaliaineistoja eri tutkimuksille, mutta noissa on käytetty FP-CIT-radiolääkettä, joten ne eivät kelpaa vertailuun beta-CIT-kuvauksessa.
(HERMES Data Analysis Applications 2018)
Rekonstruktiot gammakuvauksesta tehdään edelleen Hermes HybridRecon Neurology-ohjelmalla.
Kun leikkeitä käytetään mielenkiinnon kohteiden valinnassa, on teoriassa mahdollisuus, että kertymä näyttäytyy vääränlaisena. Esimerkiksi leike voi olla vinossa, jolloin osa anatomisista rakenteista voi puuttua ROI:sta, ja siten antaa huonomman tuloksen kuin kertymä todellisuudessa on. Kun
19 tyvitumakkeiden kertymää tarkistellaan kolmiulotteisesti, ei sellaista mahdollisuutta ole, ja siten ainakin teoriassa, uudella ohjelmalla voitaisiin saada tarkemmat kvantitaatiot.
20
3. Tutkimuksen tarkoitus
Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää potilasaineistosta optimaalinen raja-arvo, jolla
aivoreseptorien gammakuvauksen HERMES-BRASS-rekonstruoidut kuvat erottavat terveet potilaat sairaista. Monissa diagnostiikkaan käytetyissä menetelmissä terveen ja sairaan välisenä raja-arvona on pidetty arvoa-1,65 Z tai -2.0 Z, joilla 95 % tai 97,5 % terveistä saa paremman tuloksen. Ei
kuitenkaan ole tiedossa, onko juuri tuo -1,65 Z tai -2.0 Z, se raja-arvo, joka erottaa parhaiten Parkinsonin tautia tai Parkinson plus -syndroomaa sairastavat tyvitumakkeiden
dopamiinirespetoritiheyden osalta terveistä ihmisistä. Riittävän suurella kliinisellä aineistolla, jossa on sekä terveitä että sairaita, parhaiten diagnostiikkaan sopivan raja-arvon selvittäminen onnistuu. Tässä syventävien opintojen tutkielmassa optimaalisen raja-arvon lisäksi selvitetään sen sensitiivisyys ja spesifisyys sekä tarkastellaan iän ja sukupuolen vaikutuksia dopamiinitransportteritiheyteen.
21
4. Aineisto ja menetelmät
4.1. Koehenkilöt
Tutkimuksen lähtöaineistona toimii kaikki KYS:ssa vuosina 2013–2017 aivoreseptorien
gammakuvauksessa käyneet potilaat, joita tuona ajanjaksolla on yhteensä 656 kappaletta. Noista tutkimukseen valikoitui ajankohdaltaan tuoreimmasta alkaen 600 ensimmäistä potilasta ja tiedot kerättiin kaikista, joista tarvittavat tiedot saatiin kerätyksi. Alkuperäistä aineistoa rajattiin
ajankäytöllisistä syistä. Lopulliseen syventävien opintojen tutkielmaan analysoitiin vuosina 2016-2017 kuvatuista potilaista ne, joilla todettiin idiopaattinen Parkinsonin tauti (n=82) ja ne, joilla ei todettu orgaanista aivosairautta (n=90). Aineistosta jätettiin pois ne, joiden tyvitumakkeiden tunnistus HERMES-BRASS-ohjelmassa oli epäonnistunut, data puuttui muusta syystä ja ne, joilla todettiin muu orgaaninen aivosairaus.
4.2. Tutkimuksen toteutus
Tutkimus toteutettiin retrospektiivisenä tarkasteluna potilastietojärjestelmän (Uranus ja PACS) avulla.
Potilaiden sairauskertomusteksteistä kerättiin tiedot paperiselle tiedonkeruulomakkeelle.
Kysymykset, joihin vastaukset etsittiin:
Onko reseptorikuvauksen ajankohtana ollut käytössä keskushermostoon vaikuttavia lääkkeitä? Jos on, niin lääkkeiden nimet?
Onko reseptorikuvausajankohtana tai reseptorikuvausta aikaisemmin ollut tiedossa jokin orgaaninen aivosairaus? Jos on, niin diagnoosi?
Onko reseptorikuvauksen jälkeen ilmennyt jokin orgaaninen aivosairaus? Jos on, niin diagnoosi?
Onko reseptorikuvausajankohtana tai reseptorikuvausta aikaisemmin tehdyissä muissa aivojen
kuvantamistutkimuksissa (CT, MRI) havaittu poikkeavia löydöksiä (erityisesti tyvitumakkeissa)? Jos on, niin mikä poikkeavuus?
Onko reseptorikuvauksen jälkeen tehdyissä muissa aivojen kuvantamistutkimuksissa (CT, MRI) havaittu poikkeavia löydöksiä (erityisesti tyvitumakkeissa)? Jos on, niin mikä poikkeavuus?
Lomakkeesta ympyröitiin 0 ei tai 1 kyllä ja kirjoitettiin käsin vastaukset tarkennettuihin kysymyksiin.
22 Tutkimuksen toisen aineistonkeruun suoritti tutkimushoitaja Tuula-Riitta Mutanen, joka teki kuville uudet rekonstruktiot ja kvantitaatiot HERMES-BRASS-ohjelmalla ja keräsi aineistonsa Excel-
tiedostoon.
Kuvat saatiin potilaille edellä mainittuina aikoina tehdyistä aivoreseptorien gammakuvauksista, jotka toteutetaan kahdessa vaiheessa. Ensin radiolääke annostellaan (mielellään) kyynärtaipeen laskimoon noin 1 minuutissa ja huuhdellaan fysiologisella keittosuolaliuoksella (5–10 ml, minkä jälkeen
radiolääkkeelle annetaan noin 24 tuntia aikaa sitoutua DAT-reseptoreihin. Tutkimuksessa potilaaseen annosteltava aktiivisuus on 185 MBq ja efektiivinen säteilyannos 8 mSv. Itse kuvaus tapahtuu
vuorokauden kuluttua lääkkeen annostelusta ja tutkimuksessamme käytössä oleva kamera on SPET/TT-hybridikamera Siemens Symbia. Kameran energia säädetään vastaamaan I-123:n asetuksia (159 keV 7.5 %).Kuvauksen aikana potilaan on pysyttävä paikallaan ja tarvittaessa käytetään rauhoittavaa lääkitystä. Rekonstruktioon käytetään Hermes HybridRecon Neurology-ohjelmaa, jossa käytetään iteratiivista menetelmää. Kvantitaatio spesifisistä aktiivisuuksista tehtiin HERMES-BRASS- ohjelmalla, joka laskee aktiivisuudet kolmiulotteisista mielenkiintoalueista striatumista, putamenista ja nucleus caudatuksesta verrattuna takaraivolle asetettuun epäspesifiin mielenkiintoalueeseen.
Spesifisistä kertymistä saadaan numeeriset suhdeluvut erikseen potilaan vasemman ja oikean puolen striatumista, putamenista ja nucleus caudatuksesta, eli yhteensä kuusi arvoa.
Potilastietojärjestelmästä kerätty data yhdistettiin tutkimushoitajan keräämään dataan ja noiden perusteella tehtiin tilastolliset analyysit tutkimuskysymykseen vastataksi. Raja-arvojen määrittämisen osalta analyysimenetelmänä käytettiin ROC-analyysiä. Optimaalinen raja-arvo määritettiin Youden- indeksin avulla eli haettiin se arvo, jolla sensitiivisyyden ja spesifisyyden summa oli suurimmillaan.
Lisäksi huomioon otettiin potilaan ikä ja sukupuoli, ja noiden merkitystä radiolääkkeen kertymään analysoitiin. Iän vaikutusta tyvitumakkeiden ja erikseen putamenin ja caudatuksen spesifiseen kertymään tutkittiin laskemalla Pearsonin korrelaatio. Sukupuolen vaikutusta spesifiseen kertymään tutkittiin vertaamalla miesten ja naisten tuloksia toisistaan riippumattomien otosten T-testillä.
Tilastollisen merkitsevyyden kriteerinä pidettiin P-arvoa 0.05.
Lisäksi regressioyhtälöistä laskettiin spesifisen kertymän prosentuaalinen lasku 10 vuotta kohti.
Laskenta tehtiin samalla lailla kuin Koch ym. tekivät vuoden 2014 työssään ”Extrastriatal binding of [123I]FP-CIT in the thalamus and pons: gender and age dependencies assessed in a European multicentre database of healthy controls.” (Koch ym. 2014)
23
4.3. Eettinen tarkastelu
Tutkimus suoritettiin rekisteritutkimuksena ja potilaiden sairauskertomusmerkintöjä hyödynnettiin diagnostiikkaan ja hoitoon liittyvien kirjausten osalta. Potilaihin ei kohdistettu tutkimuksen vuoksi ylimääräisiä tutkimuksia eikä toimenpiteitä, eikä potilaisiin tarvinnut olla tutkimuksen osalta
yhteydessä. Tulokset kerättiin manuaalisesti paperille ja kerättyjä tietoja ei ole tallennettu sähköisiin järjestelmiin, siten että henkilöt voidaan tietoihin yhdistää. Tutkimuksessa kerättyä aineistoa
hyödynnettiin syventävien opintojen tutkielmassa ja samoja tietoja voidaan jatkossa hyödyntää tulevissa aihepiiriä koskevissa tutkimuksissa. Potilastietojen tarkastelua varten oli edeltävästi hankittu hyväksyntä eettiseltä toimikunnalta ja KYS:n organisaatiolupa.
24
5. Tulokset
Taulukko 1. Taulukko, jossa on tuloksia koostettuna. Taulukossa esitetään ikä- ja sukupuolijakaumaa sekä alueittain spesifisiä aktiivisuuksia (spesifinen kertymä jaettuna epäspesifillä) ja Z- arvoja. Lisäksi ryhmien välisen eron tilastollinen merkitsevyys esitetään p-arvona omassa sarakkeessaan. Taulukon alemmassa osiossa on esitetty kaksi arvoa, joista ylempänä on merkitsevyys spesifisen kertymän osalta ja alempana merkitsevyys Z-arvojen osalta.
Terveet Sairaat p-arvo
Iän keskiarvo 62,15 67,75 0,001
Naisia 49 42
0,672
Miehiä 41 40
Spesifiset kertymät alueittain oikea caudatus stand. deviaatio Z-arvo
stand. deviaatio 4,39 0,40 0,093 0,92
3,13 0,76 -3,09 2,03
<0,001
<0,001 vasen caudatus
stand. deviaatio Z-arvo
stand. deviaatio 4,31 0,43 -0,12 1,03
3,06 0,75 3,40 2,07
<0,001
<0,001 oikea putamen
stand. deviaatio Z-arvo
stand. deviaatio 4,03 0,42 -0,018 0,96
2,03 0,81 -5,4032 2,37
<0,001
<0,001 vasen putamen
stand. deviaatio Z-arvo
stand. deviaatio 3,85 0,38 -0,25 0,93
1,76 0,65 -6,17 1,92
<0,001
<0,001 oikea striatum
stand. deviaatio Z-arvo
stand. deviaatio 4,22 0,38 0,025 0,93
2,61 0,74 -4,71 2,28
<0,001
<0,001 vasen striatum
stand. deviaatio Z-arvo
stand. deviaatio 4,09 0,38 -0,20 1,01
2,45 0,65 -5,27 2,08
<0,001
<0,001
Terveillä tyvitumakkeiden spesifiset aktiivisuudet ovat säännöllisesti merkitsevästi suuremmat kuin Parkinsonin tautia sairastavien ryhmässä ja lisäksi spesifisten aktiivisuuksien sekä niiden Z-arvojen vaihtelu on vähäisempää terveiden yksilöiden välillä. Parkinsonin tautia sairastavat ovat myös
25 terveitä merkitsevästi vanhempia, mutta sukupuolella ei ole tilastollisesti merkittävää vaikutusta sairastavuuteen (taulukko 1.)
5.1. Raja-arvot
Tässä luvussa käydään läpi parhaat raja-arvot alueittain ROC-analyysin perusteella.
ROC= receiver operating characteristic.
AUC= area under curve, eli ROC-käyrän alle jäävä pinta-ala
Kustakin potilaasta saatiin kuusi eri arvoa (poikkeama odotusarvosta Z-yksiköissä); erikseen putamenit, nucleus caudatukset ja koko striatumit molemmilta puolilta. Näistä tehtiin kustakin huonomman puolen arvosta ROC-analyysit ja lisäksi tehtiin analyysi kyseisen potilaan minkä tahansa alueen matalimmasta arvosta. Analyyseissä otettiin huomioon potilaat, joilla oli todettu idiopaattinen Parkinsonin tauti (n=82) ja potilaat, joilla ei ollut todettu orgaanista aivosairautta (n=90). Perinteisesti raja-arvo terveen ja sairaan välille on tutkimuksessa vedetty arvoon -2 Z. Tästä syystä tuloksissa esitetään raja-arvoja, jotka ovat lähellä tuota arvoa, vaikka analyyseissä parempiakin raja-arvoja olisi saatu. Lisäksi esitetään paras mahdollinen raja-arvo sensitiivisyyden ja spesifisyyden summan
perusteella.
Kunkin potilaan matalimman arvon perusteella tehdyssä ROC-analyysissä AUC:ksi saatiin 0,999 (kuva 3.)
Raja-arvolla -2,030 Z, saadaan sensitiivisyydeksi 100 % ja spesifisyydeksi 93 %. Sensitiivisyyden ja spesifisyyden summa on 193 %.
Raja-arvolla -3,180 Z, saadaan sensitiivisyydeksi 98 % ja spesifisyydeksi 100 % ja noiden summaksi 198
%.
26 Kuva 3. ROC-käyrä kaikista mielenkiintoalueista tunnistetun pienimmän Z-arvon mukaan.
Kun tarkasteltiin ROC-käyrää nucleus caudatuksen arvojen perusteella, saatiin AUC:ksi 0,967 (kuva 4.).
Raja-arvolla -2,015 Z, saatiin sensitiivisyydeksi 82 % ja spesifisyydeksi 94 %. Yhteenlaskettuna 176 %.
Raja-arvolla -1,815 Z, saatiin sensitiivisyydeksi 88 % ja spesifisyydeksi 94 %. Yhteenlaskettuna 182 %.
27 Kuva 4. ROC-käyrä nucleus caudatuksen arvojen perusteella.
Kun tarkasteltiin ROC-käyrää putamenin arvojen perusteella, saatiin AUC:ksi 0,993 (kuva 5).
Raja-arvolla -2,055 Z, saatiin sensitiivisyydeksi 99 % ja spesifisyydeksi 97 %. Yhteenlaskettuna 195 %.
Raja-arvolla -3,11 Z, saatiin sensitiivisyydeksi 98 % ja spesifisyydeksi 100 %. Yhteenlaskettuna 198 %.
28 Kuva 5. ROC-käyrä putamenin arvojen perusteella.
Kun tarkasteltiin ROC-käyrää koko striatumin arvojen perusteella, saatiin AUC:ksi 0,996 (kuva 6.).
Raja-arvolla -1,965, saatiin sensitiivisyydeksi 98 % ja spesifisyydeksi 94 %. Yhteenlaskettuna 192 %.
Raja-arvolla -2,910, saatiin sensitiivisyydeksi 95 % ja spesifisyydeksi 99 %. Yhteenlaskettuna 194 %.
29 Kuva 6. ROC-käyrä koko striatumin arvojen perusteella.
Tilastollisesti vaikuttaa siis, että raja-arvon ollessa -3 Z, saadaan parempia tuloksia verrattuna perinteiseen -2 Z raja-arvoon. Tämän vuoksi testattiin, vaikuttaako raja-arvon muuttaminen aineistossamme potilaiden diagnooseihin.
Raja-arvolla -2 Z, terveiden ryhmässä (n=90) oli 84 negatiivista ja 6 luokiteltiin positiiviseksi. Sairaiden ryhmässä (n=82) kaikki luokiteltiin sairaiksi. Eli tällä raja-arvolla saadaan aineistossamme kuusi väärää positiivista, eikä yhtään väärää negatiivista.
Kun raja-arvoksi vaihdettiin -3 Z, luokiteltiin terveiden ryhmässä 88 terveiksi ja 2 sairaiksi. Sairaiden ryhmässä 2 luokiteltiin terveiksi ja 80 sairaiksi. Vaihtamalla raja-arvoksi -3 Z siis saadaan vähemmän vääriä positiivisia, mutta vastapainoksi kaksi väärää negatiivista.
30 Taulukko 2. Virhematriisi, jonka sarakkeissa potilaat ovat kaikilta mielenkiintoaleilta tunnistetun pienimmän arvonsa (spesifinen kertymä suhteessa epäspesifiin) perusteella luokiteltu terveeksi tai sairaaksi raja-arvolla -2 Z tai -3 Z. Vaakarivillä esitetään kliiniset diagnoosit potilaskertomusten perusteella. Väärät positiiviset ovat merkattu oranssilla ja väärät negatiiviset sinisellä.
Luokiteltu raja-arvolla -2 Z terveet sairaat yhteensä
Kliinisesti terveet 84 6 90
Kliinisesti sairaat 0 82 82
yhteensä 84 88 172
Luokiteltu raja-arvolla -3 Z terveet sairaat yhteensä
Kliinisesti terveet 88 2 90
Kliinisesti sairaat 2 80 82
yhteensä 90 82 172
5.2. Iän mukainen tarkastelu
Sairaisiin ja terveisiin luokittelun lisäksi tarkasteltiin iän vaikutusta radiolääkekertymään. Analysoitiin iän vaikutus eri alueiden arvoihin ja sen tilastollinen merkitsevyys.
Kuvassa 5 esitetään oikean puolen nucleus caudatuksen spesifisen aktiivisuuden arvot iän mukaan.
Terveiden ryhmässä (=0) arvot laskivat selvästi iän myötä, r=-0,584, p<0,001. Pearsonin korrelaatiokertoimesta laskettuna, ikä selittää 34 % arvojen vaihtelusta.
Sairaiden (=1) ryhmässä ikä myös selvästi vaikutti arvoihin, r=-0,275, p=0,012. Pearsonin korrelaatiokertoimesta laskettuna, ikä selittää noin 8 % arvojen vaihtelusta.
Oikean nucleus caudatuksen alueella siis ikä vaikuttaa merkittävästi radiolääkkeen kertymään ja on tilastollisesti merkitsevää.
31 Vasemman nucleus caudatuksen spesifinen aktiivisuus suhteessa ikään esitetään kuvassa 7.
Terveiden ryhmässä kertymä selvästi laskee iän myötä, r=-0,526, p<0,001. Pearsonin korrelaatiokertoimesta laskettuna, ikä selittää noin 28 % arvojen vaihtelusta.
Sairaiden ryhmässä kertymä laskee niin ikään merkitsevästi iän myötä, r= -0,219, p=0,048. Pearsonin korrelaatiokertoimesta laskettuna, ikä selittää noin 5 % arvojen vaihtelusta ollen vielä kuitenkin tilastollisesti merkitsevää.
Kuva 7. A. Oikean nucleus caudatuksen spesifinen suhteessa ikään terveillä ja sairailla. Terveillä oikean nucleus caudatuksen spesifisen aktiivisuuden muutos on -3,4 %/10 v ja sairailla -4,9 %/10 v B.
Vasemman nucleus caudatuksen spesifinen aktiivisuus terveillä ja sairailla. Terveillä vasemman nucleus caudatuksen spesifisen kertymän muutos on -3,3 %/10 v ja sairailla -4,2 %/10 v.
Oikean putamenin arvot suhteessa ikään esitetään kuvassa 8. Terveiden ryhmässä arvot laskevat iän myötä merkittävästi, r= -0,604, p<0,001. Pearsonin korrelaatiokertoimesta laskettuna, ikä selittää 36
% arvojen vaihtelusta.
32 Sairaiden ryhmässä arvot laskevat myös hieman iän myötä, r= -0,169, p=0,130. Pearsonin
korrelaatiokertoimesta laskettuna, ikä selittää noin 3 % arvojen vaihtelusta ja ei ole tilastollisesti merkitsevää.
Vasemman putamenin arvot iän suhteen esitetään kuvassa 8. Terveiden ryhmässä arvot laskevat merkittävästi iän myötä, r= -0,553, p<0,001. Pearsonin korrelaatiokertoimesta laskettuna, ikä selittää noin 31 % arvojen laskusta.
Sairaiden ryhmässä arvot laskevat myös hieman iän myötä, r= -0,104, p=0,351. Pearsonin
korrelaatiokertoimesta laskettuna, ikä selittää noin 1 % arvojen vaihtelusta ja ei ole tilastollisesti merkitsevää.
Kuva 8. A. Oikean putamenin spesifinen aktiivisuus esitettynä iän suhteen terveillä ja sairailla.
Spesifisen aktiivisuuden muutos terveillä on -3,9 %/10 v ja sairaiden ryhmässä ei havaittu merkitsevää korrelaatiota. B. Vasemman putamenin spesifinen aktiivisuus esitettynä iän suhteen terveillä ja
sairailla. Spesifisen aktiivisuuden muutos terveillä on -3,4 %/10 v ja sairailla ei havaittu merkitsevää korrelaatiota.
33 Oikean puolen koko striatumin alueen arvot suhteessa ikään esitetään kuvassa 9. Terveiden ryhmässä arvot laskevat iän myötä merkittävästi, r= -0,642, p<0,001. Pearsonin korrelaatiokertoimesta
laskettuna, ikä selittää noin 41 % arvojen vaihtelusta.
Sairaiden ryhmässä arvot laskevat myös iän myötä, r= -0,235, p=0,033. Pearsonin
korrelaatiokertoimesta laskettuna, ikä selittää noin 6 % arvojen vaihtelusta ja on vielä tilastollisesti merkitsevää.
Vasemman striatumin arvot suhteessa ikään esitetään kuvassa 9. Terveiden ryhmässä arvot laskevat iän myötä merkittävästi, r= -0,572, p<0,001. Pearsonin korrelaatiokertoimesta laskettuna, ikä selittää noin 33 % arvojen vaihtelusta.
Sairaiden ryhmässä arvot laskevat myös iän myötä, r= -0,184, p=0,098. Pearsonin
korrelaatiokertoimesta laskettuna, ikä selittää noin 3 % arvojen vaihtelusta ja ei ole tilastollisesti merkitsevää.
34 Kuva 9. A. Oikean striatumin spesifinen aktiivisuus esitettynä iän suhteen terveillä ja sairailla.
Spesifisen aktiivisuuden muutos terveiden ryhmässä on -3,6 %/10 v ja sairaiden ryhmässä -4.9 %/10 v. B. Vasemman striatumin spesifinen aktiivisuus esitettynä iän suhteen terveillä ja sairailla. Spesifisen aktiivisuuden muutos terveiden ryhmässä on -3,4 %/10 v ja sairailla ei havaittu merkitsevää
korrelaatiota.
5.3. Sukupuolen vaikutus radiolääkekertymään
Terveiden ryhmässä (n=90), naisia oli 49 (54,4 %) ja miehiä 41 (45,6 %). Parkinsonin tautia
sairastavien ryhmässä (n=82), naisia oli 42 (51,2 %) ja miehiä 40 (48,8 %). Koko aineistossa siis naisia oli 91 (52,9 %) ja miehiä 81 (47,1 %).
Khiin neliö- testin mukaan sukupuolen ja sairauden välillä ei ole tilastollisesti merkitsevää riippuvuutta (χ2(1) =0,179, p=0,672).
35 Sukupuolen ja eri alueiden radiolääkekertymistä suoritettiin myös t-testit, jolla selvitettiin
poikkeavatko radiolääkekertymien kvantitoidut keskiarvot toisistaan tilastollisesti merkitsevästi sukupuolesta riippuen eri ryhmissä.
Taulukossa 3. nähdään eri alueiden kertymät keskimäärin terveillä. Miehillä kertymät ovat
säännöllisesti hieman matalammat, mutta erot sukupuolten välillä eivät ole tilastollisesti merkitseviä.
Suurin ero on vasemman caudatuksen kertymässä, mutta tuossakaan ero ei yllä tilastolliseen merkitsevyyteen (p=0,052). P-arvot alueittain: oikea caudatus 0,090, vasen caudatus 0,052, oikea putamen 0,234, vasen putamen 0,179, oikea striatum 0,118 ja vasen striatum 0,075.
Taulukko 3. Eri alueiden keskimääräiset kertymät terveiden ryhmässä.
sukupuoli N mediaani standardi deviaatio
Oikea caudatus nainen 49 4,4582 ,39813
mies 41 4,3129 ,40349
Vasen caudatus nainen 49 4,3941 ,43852
mies 41 4,2193 ,39437
Oikea putamen nainen 49 4,0782 ,47098
mies 41 3,9710 ,35485
Vasen putamen nainen 49 3,8951 ,40634
mies 41 3,7878 ,33149
Oikea striatum nainen 49 4,2796 ,40723
mies 41 4,1529 ,34297
Vasen striatum nainen 49 4,1594 ,39714
mies 41 4,0171 ,34294
Taulukossa 4. nähdään eri alueiden keskimääräiset kertymät Parkinsonin tautia sairastavien ryhmässä. Tässäkin nähdään, että miehillä arvot ovat naisia matalammat, mutta erot eivät ole tilastollisesti merkitseviä. Suurin merkitsevyys sukupuolten välisessä erossa nähdään oikean caudatuksen arvoissa, mutta ero jää kuitenkin kauaksi tilastollisesta merkitsevyydestä (p=0,359). P- arvot alueittain: oikea caudatus 0,359, vasen caudatus 0,521, oikea putamen 0,521, vasen putamen 0,886, oikea striatum 0,415 ja vasen striatum 0,645.
36 Taulukko 4. Eri alueiden keskimääräiset kertymät Parkinsonin tautia sairastavien ryhmässä.
sukupuoli N mediaani standardi deviaatio
Oikea caudatus nainen 42 3,2074 ,79627
mies 40 3,0528 ,71788
Vasen caudatus nainen 42 3,1162 ,78026
mies 40 3,0092 ,71914
Oikea putamen nainen 42 2,0879 ,76039
mies 40 1,9715 ,87154
Vasen putamen nainen 42 1,7664 ,62885
mies 40 1,7458 ,67860
Oikea striatum nainen 42 2,6795 ,74462
mies 40 2,5447 ,74565
Vasen striatum nainen 42 2,4826 ,65399
mies 40 2,4158 ,65541
37
6. Pohdinta
Kirjallisuudessa ei tunnu olevan selkeää kultaista standardia Parkinsonin taudin diagnosoimiseksi.
Kuitenkin Lancetissa 2004 julkaistussa artikkelissa todetaan, että ”definitiiviseen Parkinsonin taudin diagnoosiin vaaditaan ruumiinavaus” (Samii ym. 2004). Käypä hoidossa suositellaankin diagnostisiksi kriteereiksi kriteerejä, jotka ovat tutkittu neuropatologisilla menetelmillä. Voidaan siis ajatella, että neuropatologiselle tutkimukselle annetaan suuri arvo diagnosoinnin varmuudessa. Neuropatologisen tutkimuksen ongelma on kuitenkin, että se pystytään toteuttamaan käytännössä vain
ruumiinavauksessa, koska biopsian ottaminen aivorungon alueelta ei ole mahdollista, tai ainakaan järkevää, elävältä ihmiseltä.
Diagnoosi on siis edelleen pääasiassa kliininen ja käypä hoito- suositus suosittaa diagnostisten kriteerien käyttöä. Diagnoosiin vaaditaan kaksi keskeistä oiretta ja muut syyt on suljettava pois.
Diagnosoinnista on tarkemmin puhuttu aiemmin tässä tutkielmassa.
Dopamiinitransporttereiden (DAT) kuvantaminen Parkinsonin taudin diagnostiikassa vaikuttaa olevan hyvä keino erotella terveet sairaista (Politis 2014). DAT-tiheyden on useissa tutkimuksissa arvioitu laskevan lineaarisesti Parkinsonin taudissa (Chouker ym. 2001, Parkinson study group 2002, Pirker ym. 2003, Huang ym. 2007), mutta suomalaisessa kuvantamistutkimusten meta-analyysissä
radiolääkkeen kertymän on arvioitu laskevan pitkittäistutkimuksissa negatiivisen eksponentiaalisesti siten, että taudin alkuvaiheessa transporttereiden kato on nopeampaa (Kaasinen ym. 2017). Etenkin putamenin alueella neuronikato on nopeaa ja saavuttaa ns. pohja-arvon nopeammin kuin nucleus caudatuksen alueella. Siksi on esitettykin, että taudin vakavuuden seurannassa striatumin
dopamiinitransportterien kuvantaminen ei olisi välttämättä erityisen hyödyllinen tutkimus, etenkään putamenin alueelta. Nucleus caudatuksen alueella DAT-tiheys pysyy pidemmän aikaa laskusuunnassa, joten se soveltuisi paremmin seurantaan (Kaasinen ym. 2017). Vaikka dopamiinitransportterien isotooppikuvantaminen onkin hyvä erottamaan Parkinsonin taudin aivoiltaan terveistä, ei se ole hyvä erottelemaan eri parkinsonismin muotoja toisistaan (Politis 2014).
Joissain tutkimuksissa on saatu viitteitä, että DAT:ien määrä vähenee Parkinsonin taudissa enemmän kuin dopaminergisten neuronien, mikä voisi lisätä aivoreseptorien gammakuvauksen sensitiivisyyttä vaikuttaen tutkimuksen spesifisyyteen. Kuitenkin eri kuvausmenetelmien vertailuissa on todettu, että DAT:ien SPECT-kuvaus on varsin spesifinen diagnostisesti ja DAT:ien määrän vaimennussäätelyllä ei olisikaan suurta merkitystä (Politis 2014).
