PERTUTSUMABIN KLIININEN TEHO HER2-POSITIIVISEN RINTASYÖVÄN HOIDOSSA KUOPION YLIOPISTOLLISEN
SAIRAALAN POTILASAINEISTOSSA
Jade Kara Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / syöpätaudit Toukokuu 2020
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
Kara, Jade: Pertutsumabin kliininen teho HER2-positiivisen rintasyövän hoidossa Kuopion yliopistollisen sairaalan potilasaineistossa
Opinnäytetutkielma, 59 sivua
Tutkielman ohjaajat: Päivi Auvinen, Maria Tengström Toukokuu 2020
Rintasyöpä on maailmanlaajuisesti naisten yleisin syöpätyyppi. Vuonna 2013 noin 15 % Suomessa diagnosoiduista uusista rintasyövistä osoittautui HER2-positiivisiksi, ja levin- neistä rintasyövistä noin 25 %.
Tässä tutkimusaineistossa pertutsumabi tuotti neoadjuvanttihoidetuille potilail- le (N=13) enemmän patologisia täydellisiä vasteita verrattuna NeoSphere-tutkimuksessa saatuun tulokseen (61,5 % vs. 45,8 %). Neoadjuvanttihoidettujen potilaiden mediaanit tau- tivapaat- ja samalla kokonaiselossaoloajat olivat viimeiseen seurantapäivään mennessä 43,2 kk, ja elossa oli 84,6 % potilaista. BOLD-tutkimusprotokollan mukaisesti pertutsuma- billa adjuvanttihoidetuista potilaista (N=2) ei voida tämän tutkimuksen perusteella vetää johtopäätöksiä, sillä aineisto on liian pieni. Levinneen taudin ensilinjan hoitona (N=14) per- tutsumabi pidensi potilaiden mediaania progressiovapaata aikaa (30,7 kk), mutta ei medi- aania kokonaiselossaoloaikaa (46,6 kk) verrattuna CLEOPATRA-tutkimuksessa saatuihin tuloksiin (18,7 kk ja 56,5 kk vastaavasti).
Tässä valikoimattomassa potilasaineistossa pertutsumabilla saavutetut hoito- tulokset olivat hyviä. Tämä tutkimustulos voitanee ottaa huomioon arvioitaessa pertutsu- mabihoidon kannattavuutta, mutta luotettavampien johtopäätelmien tekemiseksi tarvitaan suurempi potilasaineisto ja pidempi seuranta-aika. Tässä tutkimusaineistossa kuumeista neutropeniaa esiintyi muita tutkimuksia enemmän, mutta kokonaisuudessaan pertutsumabi näyttäytyy turvallisena lääkkeenä ja potilailla esiintyneet haittavaikutukset olivat pääpiirteit- täin linjassa kansainvälisissä tutkimuksissa havaittuihin haittavaikutuksiin.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine
Kara, Jade: Clinical efficiency of Pertuzumab in HER2-positive breast cancer in Kuopio University Hospital
Thesis, 59 pages
Tutors: Päivi Auvinen, Maria Tengström May 2020
Breast cancer is the most common cancer among the women globally. In 2013 approxima- tely 15% of new breast cancer diagnosis and approximately 25% of metastased breast cancer diseases turned out to be HER2-positive breast cancers.
In this research material patients treated with pertuzumab as a neoadjuvant (N=13) had more pathological complete responses compared to the results of NeoSphere- study (61.5% vs. 45.8%). The median disease-free survival and overall survival among the neoadjuvant treated patients in the end of follow-up was 43.2 months and 84.6% of pa- tients were alive. As an adjuvant, pertuzumab was given according to the BOLD-research protocol, but no conclusios can be made because of the limited number of the patients (N=2). Pertuzumab given as a first line drug to metastatic breast cancer prolonged the median progression free survival (30.7 months) but not the median overall survival (46.6 months) compared to the results from the CLEOPATRA-study (18.7 months and 56.5 months, respectively).
In this real life and unselected data of patients the results with pertuzumab were good. These results could be taken into account when assessing the profitability of pertuzumab treatment but for more reliable conclusions larger patient data and longer fol- low up is needed. In this research material there were more incidences of febrile neutro- penia compared to other studies. In general, treatment with pertuzumab appears to be sa- fe and the detected adverse events were essentially in line with those detected in the pre- vious international studies.
1 Johdanto ... 5
1.1 Riskitekijät ja ehkäisy... 8
1.2 Diagnostiikka, oireet ja löydökset ... 10
1.3 Erotusdiagnostiikka ... 11
1.4 Rintasyöpätyypit ... 11
1.5 TNM-luokitus ... 12
1.6 Rintasyövän hoito... 15
1.7 Levinnyt rintasyöpä ja sen hoito ... 17
1.8 HER2-positiivinen rintasyöpä... 19
1.8.1 HER2-positiivisen rintasyövän hoidossa käytettävät lääkeaineet ... 23
1.8.1.1 Dosetakseli ... 23
1.8.1.2 Trastutsumabi ... 23
1.8.1.3 Pertutsumabi ... 26
1.8.1.4. Muita HER2-positiivisessa rintasyövässä käytettäviä lääkeaineita ... 27
1.8.2 Tutkimuksia pertutusmabin tehosta HER2-positiivisessa rintasyövässä ... 28
1.8.2.1 Neoadjuvanttihoito... 28
1.8.2.2 Adjuvanttihoito... 29
1.8.2.3 Ensilinjan hoito ... 30
1.8.3 Lääkityksen haittavaikutukset ... 31
1.8.4 Hoidon hinta ... 32
2 Tutkimusaineisto ja -menetelmät ...33
3 Tulokset ja pohdinta ...37
3.1 Yleistä ... 37
3.2 Neoadjuvanttihoito ... 39
3.3 Adjuvanttihoito ... 42
3.4 Ensilinjan hoito ... 42
3.5 Haittavaikutukset ... 48
3.6 Ejektiofraktiot ... 50
3.7 Hoidon kustannukset ... 54
4 Johtopäätökset ...55
Kirjallisuus ...56
1 Johdanto
Rintasyöpä on naisten yleisin syöpätyyppi niin Suomessa kuin maailmalla, ja Suomessa rintasyöpädiagnoosien osuus vuonna 2017 naisten diagnosoiduista syöpätaudeista oli 30,3 % (1). Vuosien 1953-2017 aikana rintasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus on Suomessa lähes nelinkertaistunut (1). Uusien tautitapausten määrä on ollut kasvussa, tosin suunta on viime vuosina kääntynyt hieman laskuun. Myös miesten rintasyöpätapaukset ovat olleet kasvussa, mutta nämä ovat silti harvinaisia. Vuonna 2017 uusia rintasyöpätapauksia oli Suomessa naisilla yhteensä 4946 kappaletta ja miehillä yhteensä 28 kappaletta (1). Ku- vassa 1 on esitetty naisten uusien rintasyöpätapausten määrä ja kuolleisuus rintasyöpään vuosina 1953-2017. Kuvassa 2 on tarkasteltu vastaavia miesten tapauksia (1).
Kuva 1. Naisten uudet rintasyöpätapaukset ja kuolleisuus rintasyöpään Suomessa vuosina 1953-2017 (1).
Ikävakioitu, suhde per 100 000.
Kuva 2. Miesten uudet rintasyöpätapaukset ja kuolleisuus rintasyöpään Suomessa vuosina 1953-2017 (1).
Ikävakioitu, suhde per 100 000.
Yhtenä tekijänä rintasyöpätapausten lisääntymiseen voidaan todellisen lisään- tymisen ja väestön ikääntymisen lisäksi pitää vuonna 1987 alkaneita, nykyään 50-69- vuotiaille naisille suoritettavia laajoja mammografiaseulontoja sekä parempaa diagnostiik- kaa (2). Seulonnoilla pyritään ensisijaisesti löytämään aiemmin havaitsemattomia, varhai- sen vaiheen hyväennusteisia rintasyöpiä. Seulonnan vaikutus kuolleisuuteen on kuitenkin kiistanalainen, ja keskustelua aiheesta käydään edelleen.
Kuopion yliopistollisen sairaalan erityisvastuualueella on vuosittain todettujen uusien rintasyöpätapausten ilmaantuvuus ollut kasvussa, ollen vuosina 2013-2017 yh- teensä 655-804 tapausta vuodessa, ja syöpäkuolemia vastaavasti 117-157 per vuosi (1).
Tapauksia on tarkasteltu kuvassa 3.
Kuva 3. Kuopion Yliopistollisen sairaalan erityisvastuualueen rintasyöpätilastoa vuosilta 1953-2017 (1). Ikä- vakioitu, suhde per 100 000.
Rintasyöpätapausten selvä lisääntyminen ei kuitenkaan ole nostanut rintasyö- vän kuolleisuutta yhtä jyrkästi, vaan sen sijaan kuolleisuus rintasyöpään on vähentynyt (1).
Tätä selitetään erityisesti rintasyövän kehittyneellä diagnostiikalla ja hoitomuodoilla.
Nykyään rintasyöpäpotilaista on elossa viiden vuoden kuluttua diagnoosista lähes 90 %, ja ilman kainalometastaaseja todetuista potilaista yli 90 %. Potilaista noin 75- 80 % oletetaan parantuvan pysyvästi (2). Vuosina 2013-2017 rintasyöpään kuoli Suomes- sa keskimäärin 870 naista vuodessa, joista 55,9 % oli yli 70-vuotiaita (1).
Kuva 4. Rintasyövän ilmaantuvuus ikäryhmittäin 1953-2017 (1).
1.1 Riskitekijät ja ehkäisy
Rintasyöpäriskiä lisäävät tekijät liittyvät ikään, hormonaalisiin tekijöihin, perimään, mam- mografiassa todettuun tiiviseen rintakudokseen ja elämäntapoihin. Rintasyövän ilmaantu- vuus lisääntyy merkittävästi noin 45. ikävuoden jälkeen (2). Keskimääräinen diagnoosi-ikä on noin 60 vuotta, syöpää aiheuttavien somaattisten mutaatioiden kertyessä soluihin vuo- sien myötä (2).
Hormonaalisina riskitekijöinä pidetään erityisesti elämänaikaisten häiriytymät- tömien kuukautiskiertojen suurta kokonaismäärää. Näin ollen rintasyövän sairastumisriskiä suurentavina tekijöinä pidetään pitkään jatkuneita estrogeenia ja progestiinia sisältäviä hormonihoitoja, nuorena saavutettua sukukypsyysikää, korkeaa ikää ensimmäisen lapsen syntyessä, synnytysten vähäisyyttä, lapsettomuutta ja korkeaa vaihdevuosi-ikää (2,3).
Vaihdevuosihormonihoidon katsotaan lisäävän rintasyöpäriskiä hoidon kestettyä yli viisi vuotta. Pelkkää estrogeenia sisältäviin valmisteisiin liittyvä rintasyöpäriski naisten vaihde- vuosioireita hoidettaessa kohduttomilta naisilta on epäselvä, mutta tätä arvellaan vähäi- semmäksi (3). Yhdistelmäehkäisypillereiden käyttö lisää rintasyöpäriskiä hieman (3).
Muita rintasyöpäriskiä suurentavia löydöksiä ovat muun muassa proliferatiivi- nen mastopatia, atyyppiseen duktaalinen hyperplasia sekä lobulaarinen neoplasia in situ (2).
Tunnetut geenimutaatiot selittävät vain noin puolet suvuittain esiintyvistä rinta- syövistä, ja näitä ovat mm. ATM, BRCA1-2, BRIP1, CDH1, CHEK2, LKB1, PALB2, PTEN ja TP43 (2).Suomessa n. 5-10 %:iin rintasyövistä liittyy vallitsevasti periytyvä geenimuu- tos, ja näistä n. 30 %:ssa muutos on BRCA1- tai -2 –geenissä (2). BRCA1- ja BRCA2 – geenit ovat niin kutsuttuja caretakers -tuumorisuppressorigeenejä, joiden mutaatiot vaikut- tavat DNA:n korjausmekanismeihin. Lähisukulaisen (äidin tai siskon) rintasyöpä kasvattaa potilaan riskiä sairastua rintasyöpään riippumatta siitä, löytyykö potilaalta rintasyöpäriskiä kasvattavia geenimutaatioita.
Nuorella iällä rintojen alueelle kohdistunut sädehoito altistaa rintasyövän puh- keamiselle. Mammografiankin haittana voidaankin pitää rintojen alueen saamaa sädealtis- tusta. Seulonnoista ja itse rintasyövän sädehoidoista aiheutuneet sekundaarisyövät ovat kuitenkin harvinaisia, ja vaaran on arvioitu olevaj alle yhdellä sädehoitopotilaalla tuhannes- ta (2).
Mammografiassa todettu tiivis rintakudos on itsenäinen rintasyövän riskiä li- säävä tekijä. Lisäksi tiivis rintarauhaskudos vaikeuttaa diagnostiikkaa.
Premenopausaalisilla naisilla rintasyöpäriskiä lisää veren suuri IGF-1 – pitoisuus, postmenopausaalisilla naisilla veren suuri estrogeenipitoisuus (2). Lisäksi post- menopausaalisilla naisilla rintasyöpäriskiä lisää lihavuus.
Elintavat vaikuttavat rintasyöpäriskiin. Riskiä suurentavat erityisesti nuorena aloitettu pitkäaikainen tupakointi ja alkoholin käyttö (2). Ravitsemustottumuksilla arvellaan olevan jossain määrin vaikutusta rintasyövän syntyyn. Sekä pre- ettäpostmenopausaalisil- la naisilla ylipainon on todettu lisäävän sairastumisriskiä, sillä lihavuuden ajatellaan vaikut- tavan estrogeenin tuotantoon ja tätä kautta rintasyöpäriskiin (2,4). Muita mahdollisia me- kanismeja lihavuuden aiheuttamaan kohonneeseen rintasyöpäriskiin ovat muun muassa lihavuuden aiheuttama inflammaatio ja vaikutus insuliiniresistenssiin (4). Sairastumisvaa- ran on todettu olevan suurin ylemmissä sosiaaliryhmissä, joissa korkeasti koulutetut naiset perustavat perheen aikaisempiin vuosikymmeniin nähden keskivertoa myöhemmin (2).
Rintasyöpäriskiä vähentäviä tekijöitä ovat liikunta, imetys ja muut edellä mai- nittujen rintasyöpäriskiä lisäävien tekijöiden vastakohdat, kuten mm. korkea täysiaikaisten raskauksien lukumäärä (2). Laihduttamisen vaikutus rintasyöpäriskiin on epäselvä, toki terveellisen elämän kannalta oleellista. Perinnöllisen rintasyövän ehkäisyssä molemmin-
puoleisella rintojen poistolla on todettu olevan sairastumisriskiä jopa 90 % pienentävä vai- kutus. Munasarjojen poisto vähentää rintasyöpäriskiä noin 50 % (2). Myös antiestrogee- nien tai aromataasi-inhibiittorien käyttö laskee syöpäriskiä (2).
1.2 Diagnostiikka, oireet ja löydökset
Rintasyövän tavallisin oire on rinnoissa selvästi palpoituva, aristamaton tuumorikyhmy.
Muita oireita ja löydöksiä ovat aristava kyhmy, kipeä rinta, ihon tai nännin vetäytyminen sisäänpäin, verinen tai kirkas nännierite, rinnan suurentunut koko sekä rinnan tulehdus- mainen, antibiootilla rauhoittumaton punoitus (2). Metastasoituneen rintasyövän oireet ja löydökset riippuvat etäpesäkkeiden sijainnista. Näitä voivat olla esimerkiksi tuki- ja liikun- taelimistöperäinen kipu ja/tai patologiset murtumat, hengenahdistus, ikterus, vatsaoireet ja neurologiset, aivometastaaseihin viittaavat oireet (2).
Rintasyövän diagnostiikka perustuu kolmoisdiagnostiikkaan, johon kuuluvat rintojen kliininen tutkiminen, kuvantamistutkimukset sekä paksuneulanäyte histopatologista tutkimusta varten. Kolmoisdiagnostiikalla pyritään selvittämään taudin laajuus niin, että hoitosuunnitelma ja –aikataulu pystytään laatimaan mielekkääksi.
Kliinisessä tutkimuksessa oleellista on rintojen ja kainaloiden inspektio ja pal- paatio. Kuvantamistutkimuksissa käytetään ensisijaisesti mammografiaa ja ultraääntä. Ult- raääntä käytetään mammografian ohessa sekä täydentävänä tutkimuksena, että erityisesti ensisijaisena kuvantamismenetelmänä alle 30-vuotiaiden, raskaana olevien ja imettävien naisten kuvantamiseen. Ultraäänellä saadaan parempi näkyvyys nuorten naisten tiiviiseen rintarauhaskudokseen, ja samalla vältetään myös rinnan alueelle kohdistuvaa säderasitus- ta. Vaikka mammografiassa rintasyöpään sopivia muutoksia ei löytyisikään, tämä ei sulje pois rintasyövän mahdollisuutta (2).
Paksuneulanäytteestä voidaan diagnoosin lisäksi määrittää syövän ennuste- tekijöitä, kuten tuumorin mahdollinen hormonireseptoripositiivisuus, Ki67-aktiivisuus ja HER2-onkogeenin monistuma/yli-ilmentymä (2). Paksuneulanäytteitä tulee ottaa useampia ja näitä otettaessa on varmistettava, että neula läpäisee kohteen. Rinnassa olevat muu- tokset voivat olla yksittäisiä, multifokaalisia tai multisentrisiä. Multifokaalisessa muutokses- sa samasta rinnan neljänneksestä on löydettävissä ≥ 2 muutosta. Multisentrisissä muutok- sissa saman rinnan eri neljänneksistä on löydettävissä muutoksia. Mikäli kyseessä on mul- tifokaalinen muutos, voidaan biopsiat ottaa toisistaan kauimpina olevista muutoksista, kun taas multisentrisissä muutoksissa biopsoidaan kaikki muutokset. Kainaloimusolmukkeiden
neulanäytteitä otetaan, mikäli kyseessä on kuvantaen T1- tai T2-tasoinen primaarisyöpä (≤
50 mm), imusolmukkeen morfologia on epäilyttävä tai rintasyövän puoleisessa kainaossa on puolieroa useamman imusolmukkeen kuorikerroksen paksuudessa. Mikäli primaarikas- vain on kookas (T3, ts. >50 mm), kyseessä on paikallisuusiuma tai kainalossa todetaan palpoituva imusolmuke, suositellaan näytteiden ottamista herkemmin imusolmukkeesta.
Ohutneulabiopsiaa ei suositella muulloin kuin rajoitetuissa erityistilanteissa.
Hoitovaihtoehtojen lisääntyminen edellyttääkin aiempaa yksityiskohtaisempaa diagnostiikkaa. Jos yksikin kolmoisdiagnostiikan tutkimuksista herättää epäilyn pahanlaa- tuisesta sairaudesta, poistetaan muutos kirurgisesti tarkemman histopatologisen tutkimuk- sen tekemiseksi. Mikäli kaikki kolmoisdiagnostiikan tutkimukset viittaavat varmuudella hy- vänlaatuiseen muutokseen, muutosta voidaan seurata (3).
Potilailta otetaan myös perusverikokeet hoidon turvallista toteutusta varten, ja joskus laboratoriokoepoikkeamat voivat myös herättää epäilyn metastasoinnista. Jos poti- laalla havaitaan kasvain, jonka koko on T3-4 –luokkaa tai metastasointi kainalon imusol- mukkeisiin on N2-3 –luokkaa, tehdään levinneisyystutkimukset (5). Levinneisyystutkimuk- siin kuuluu vartalon tietokonetomografia ja luuston gammakuvaus. Vartalon tietokoneto- mografia voidaan myös korvata keuhkokuvauksella ja ylävatsan ultraäänitutkimuksella.
Rintojen magneettikuvaus usein yliarvioi syövän laajuutta, jolloin vaarana on potilaan yli- hoito (3).
1.3 Erotusdiagnostiikka
Rintasyövän erotusdiagnostiikassa on hyvä pitää mielessä hyvänlaatuiset muutokset, ku- ten hyvänlaatuiset kystat, mastopatia, intraduktaalinen papillooma tai fibroadenooma (2).
Morfologiassa on otettava huomioon suurentunutta rintasyöpäriskiä ennustavat muutokset, joita ovat mm. aiemmin mainittu atyyppinen duktaalinen hyperplasia ja lobulaarinen neo- plasia in situ. Lopullinen diagnoosi edellyttää histologista tutkimusta, ts. paksuneulanäytet- tä ja/tai kirurgista biopsiaa.
1.4 Rintasyöpätyypit
Rintasyöpätyypit jaetaan useaan eri alatyyppiin, joista yleisimpiä ovat duktaalinen (n. 70%) ja lobulaarinen (n.10-20%) karsinooma (2). Harvinaisempia alatyyppejä ovat papillaarinen, medullaarinen, musinoottinen, apokriininen ja adenokystinen karsinooma. Näissä ennuste
on usein parempi kuin duktaalisten tai lobulaaristen rintasyöpätyyppien (2). Pagetin tauti on nännin tai nännipihan ihon in situ –adenokarsinooma. Inspektoiden tämä muistuttaa nännipihan ihottumaa, mutta histologisesti mamillan epidermiksessä on nähtävissä karsi- noomasolusaarekkeita. Diagnoosi varmistetaan ihobiopsialla. Koska tautiin liittyy lähes aina intraduktaalinen tai invasiivinen karsinooma, tehdään myös mammografia ja rintarau- hasen ulträänitutkimus, tarvittaessa myös magneettikuvaus.
Perinteisen fenotyyppijaottelun lisäksi rintasyöpää jaotellaan myös genotyypin perusteella, käyttäen muun muassa DNA-mikrolastutekniikkaa tai immunohistokemiallisia värjäyksiä (2). Molekylaarisella alaryhmällä on merkitystä rintasyövän ennusteeseen, klii- niseen käyttäytymiseen ja lääkehoitojen vasteeseen (2). Karkean jaon alatyyppien välillä voi tehdä kliinispatologisten tekijöiden (ER, PR, Ki-67 ja HER2) perusteella (5). Resepto- rimääritys katsotaan positiiviseksi, kun värjäytyneitä kasvainsolujen tumia on nähtävissä >
1 %. Proliferaatioaste luokitellaan korkeaksi, kun Ki67-arvo on > 15 %. Molekylaarisia ja geneettisiä alaryhmiä ovat luminaalinen A (ER ja/tai PR +HER2 -, Ki67 matala,), luminaa- linen B (ER ja/tai PR +, HER2 -/+, Ki67 korkea), HER2-positiivinen (ER-, PR-, HER2+) ja basaalinen l. triplanegatiivinen (ER-, PR-, HER2 -) rintasyöpä.
1.5 TNM-luokitus
Yleisimmin syöpäkasvainten levinneisyyttä ja levinneisyyden laajuutta kuvataan TNM - luokittelulla. UICC:n (Union for International Cancer Control) mukaan yhtenäinen luokittelu mahdollistaa luotettavan ja vertailukelpoisen tiedon vaihdon eri hoitopaikkojen välillä, edis- tää syöpätutkimusta ja vaikuttaa huomattavasti potilaan ennusteen arviointiin, hoidon va- lintaan ja hoitotulosten arviointiin (2,6). Luokitusta pyritään parantamaan, tarkentamaan ja uudistamaan tasaisin väliajoin.
TNM -luokittelussa T-kirjain (tumour, TX/T0-4) kuvastaa primaarisen kasvai- men laajuutta, N-kirjain (node, NX/N0-3) niiden alueellisten imusolmukkeiden määrää, jot- ka sisältävät syöpäsoluja ja M-kirjain (metastasis, M0-1) muualla kehossa mahdollisesti olevia etäpesäkkeitä (2). Merkinnät TX tai NX tarkoittavat, ettei luokitusta kyetä tekemään.
Lisäksi joissakin syöpätyypeissä T- ja N- luokittelussa käytetään alaryhmäluokitteluja pri- maarikasvaimen tarkemman koon tai määrien ilmaisemiseen (2).
Potilaiden rintasyövän kliininen TNM –luokittelu tehdään ennen syövän hoitoa senhetkisten tietojen perusteella, joita saadaan muun muassa kliinisestä tutkimuksesta, kuvantamislöydöksistä ja paksuneulabiopsioista (2). Patologinen pTNM –luokitus tehdään
kliinisen TNM-luokituksen sekä kasvaimen ja sitä ympäröivän kudoksen kirurgisen poiston jälkeen patologisen tutkimuksen perusteella (2). Tämä edellyttää riittävää primaarikasvai- men poistoa niin, että pT-kategoria voidaan määrittää luotettavasti. Myös pN –luokitteluun tarvitaan alueellisten imusolmukkeiden poisto riittävän laajalti luotettavan tuloksen määrit- tämiseksi. Etäpesäkkeinen syöpä on varmistettava histologisesti, jotta pM-määritys M1 voidaan tehdä. Tarkempi TNM-luokitus Suomen Rintasyöpätyöryhmän valtakunnallisen diagnostiikka- ja hoitosuosituksen mukaisesti on esitetty seuraavalla sivulla (3).
Yleistä
T = primaarikasvain
N = alueelliset imusolmukkeet M = etäpesäkkeet
p = patologisanatomisesti varmistettu c = kuvantaen arvioitu
Mikäli perustuu vain vartijaimusolmuketutkimukseen; pN0(sn)
pT-luokitus pT0 pTX pTis
pTis (DCIS) pTIS (LCIS) pTIS (Paget)
pT1 mi a b c pT2 pT3 pT4 a b c d
Ei viitettä primaarikasvaimesta
Primaarikasvaimen kokoa ei ole voitu määrittää Karsinooma in situ
Duktaalinen karsinooma in situ Lobulaarinen karsinooma in situ
Pagetin tauti, ei in situ- tai invasiivista karsinoomaa; muutoin luoktius näiden perusteella.
(Voi olla multifokaalinen; ei lasketa yhteen) Mikroinvaasion läpimitta < 1 mm
Kasvaimen koko 1 mm - ≤ 5 mm Kasvaimen koko 5 mm - ≤ 10 mm Kasvaimen koko 10 mm - ≤20 mm Kasvaimen suurin läpimitta 21 – 50 mm Kasvaimen suurin läpimitta > 50 mm
Kasvain kiinnittynyt rintakehän seinämään (kylkiluut, kylkivälilihakset, m. Serratus anterior, ei m. Pectora- lis tai ihon pelkkä dermis-infiltraatio)
Haavauma, saman rinnan alueen satelliittipesäkkeet tai appelsiini-iho pT4a + pT4 b
Inflammatorinen karsinooma pN-luokitus
pN0 pNX ITC
pN0 (i-) (i+) (mol-) (mol+) pN1 mi a b c pN2 a b pN3 a b c
Ei metastasointia paikallisiin imusolmukkeisiin Imusolmukkeita ei voitu tutkia
Yksittäiset kasvainsolut imusolmukkeessa = luokittelu pN0. Tällöin kasvainsolut ovat yksittäin tai muuta- man solun joukossa, jonka koko ei ylitä 0.2 mm, tai kasvainsolujen määrä on alle 200. Löydetään usein vain immunohistokemiallisissa värjäyksessä.
Morfologisessa tutkimuksessa ei yksittäisiä kasvainsoluja (ITC) Morfologisessa tutkimuksessa yksittäisiä kasvainsoluja (ITC)
Histologisessa tutkimuksessa ei etäpesäkkeitä, ei-morfologisissa tutkimuksissa ei ITC-löydöstä Histologisessa tutkimuksessa ei etäpesäkkeitä, ei-morfologisissa tutkimuksissa ITC-löydös
Mikrometastaasi 0.2 - ≤ 2mm ja/tai >200 solua ja ≤ 2 mm
Etäpesäke 1-3 kainaloimusolmukkeessa (joista vähintään yksi > 2 mm Parasternaalisessa vartijaimusolmukkeessa mikroskopiassa todettu etäpesäke pN1a + pN1b
Etäpesäkkeitä 4-9 kainaloimusolmukkeessa (joita vähintään yksi > 2 mm)
Kliinisesti todettu metastaasi parasternaalisessa vartijaimusolmukkeessa, kun kainaloimusolmukkeessa ei kasvainta
Etäpesäkkeitä > 9 imusolmukkeessa (joista vähintään yksi > 2 mm) tai etäpesäke infraklavikulaarisissa imusolmukkeissa
Kainalon imusolmukemetastasointi + kliinisesti todettu etäpesäke parasternaalisissa imusolmukkeissa TAI etäpesäkkeitä > 3 kainaloimusolmukkeessa + kliinisesti negatiivisesta parasternaalisesta vartijaimusol- mukkeesta löytyy mikroskopiassa etäpesäke
Etäpesäke supraklavikulaarisessa imusolmukkeessa M-luokitus
M M0
Etäpesäkkeet paikallisten imusolmukealueiden ulkopuolella Ei etäpesäkkeitä
1.6 Rintasyövän hoito
Rintasyöpää hoidetaan leikkauksella ja mahdollisilla liitännäishoidoilla eli adjuvanttihoidoil- la, kuten solunsalpaajilla, sädehoidolla, hormonihoidoilla tai täsmälääkkeillä. Jos potilaalla ei ole todettavissa etäpesäkkeitä, hoito aloitetaan usein leikkauksella (2). Preoperatiivinen solunsalpaajahoito eli niin kutsuttu neoadjuvanttihoito aloitetaan potilailla, joilla on suuri kasvain ja toiveena rinnan säästävä kirurgia. Tällöin neoadjuvanttihoidon tavoitteena on pienentää kasvaimen kokoa niin, että säästävä leikkaus olisi mahdollinen. Joka neljännen alun perin mastektomiaa tarvinneen potilaan kasvaimen koko pieneneekin niin, että tämä on mahdollista. Lääkkein aloitetaan myös hyvin suuren, leikkaukseen kokonsa vuoksi so- veltumattoman kasvaimen ja inflammatorisen rintasyövän hoito (2).
Sädehoito on postoperatiivista ja aloitetaan yleensä muutaman viikon kuluttua leikkauksesta, jolloin leikkaushaava on parantunut. Mikäli potilas saa antrasykliinipohjaista liitännäissolunsalpaajahoitoa, voi sädehoidon aloittaa 3-4 viikon kuluttua viimeisimmästä solunsalpaajahoidosta. Sädehoidon tavoitteena on tuhota mahdolliset rintakudokseen ja alueellisiin imusolmukkeisiin jääneet syöpäsolut. Viiden viikon aikana annettava kokonais- annos on tavallisesti 50 Gy:tä niin säästävän leikkauksen kuin mastektomian jälkeen, mut- ta nopeutetun l. hypofraktioidun sädehoidon (hoidon kesto noin 3 viikkoa) on näytetty joh- tavan yhtä hyvään lopputulokseen niin elossaolon kuin kosmeettisen tuloksen suhteen.
Hypofraktioitu sädehoito onkin nykyään ensisijainen hoitovaihtoehto rinnan säästävän leikkauksen jälkeen (2,5,7).
Leikkauksen tarkoituksena on olla kuratiivinen. Leikkauksessa pyritään pois- tamaan kaikki rinnan kasvainkudos ja mahdolliset kainalon imusolmukemetastaasit riittävin tervekudosmarginaalein. Imusolmukkeista saadaan selville myös mahdollisten metastasoi- tuneiden imusolmukkeiden määrä, joka on tärkeä syövän ennustetekijä (2). Leikkauksen suunnittelu ja toteutus on lääketieteen erityisalojen yhteistyötä muun muassa onkologin, kirurgin, patologin, radiologin, isotooppilääkärin ja plastiikkakirurgin välillä, ja leikkaus suunnitellaan yksilöllisesti potilaan toiveiden, tarpeiden ja syövän laajuuden mukaan. Leik- kaus pyritään tekemään niin, että lisäresektioiden, uusien korjausleikkauksien ja paikallis- ten uusiumien riski jatkossa olisi mahdollisimman pieni.
Koko rinnan poisto, eli mastektomia suoritetaan potilaan toivomuksen mukaan ja silloin, kun rinnan säästävä leikkaus ei ole mahdollinen. Rinnan rekonstruktio on mah- dollista tehdä joko syöpäleikkauksen yhteydessä tai myöhemmin hoitojen jälkeen (2). Jois- sain tapauksissa potilaan toinen, terve rinta, voidaan poistaa potilaan toiveesta ennaltaeh-
käisevänä toimenpiteenä. Näitä tapauksia ovat muun muassa tilanteet, joissa rintasyöpä- potilas on nuori ja potilaan suvussa on selkeä rintasyöpärasite, potilaalla itsellään todetaan rintasyövälle altistava geenivirhe, potilaan rinnassa on aiemmin ollut kohonneeseen rinta- syöpäriskiin viittaavia muutoksia tai potilaan rinta on kudosrakenteeltaan kuvantaen vaike- asti seurattavissa (2). Toisen, terveen rinnan mahdolliset toimenpiteet voidaan tehdä jo varsinaisen syöpäleikkauksen yhteydessä, tai myöhemmin hoitojen jälkeen. Mastektomian jälkeistä sädehoitoa suositellaan kaikille potilaille, joilla todetaan kainalometastasointi ja joiden kasvain oli astetta pT3-4 (2,3). pT2-asteisissa kasvaimissa sädehoitoa voidaan har- kita, jos potilaalla on muita taudin uusiutumisen riskitekijöitä. pTNM-luokituksiltaan pie- nemmissä, N0-kasvaimissa sädehoitoa ei mastektomian jälkeen pääsääntöisesti suositella (3). Sädealue kohdistetaan aina rintakehän etuseinämään ja leikkausarpeen. Mikäli poti- laalla on todettu kainalossa imusolmukemetastaasit, edellä mainitun hoitoalueen lisäksi postoperatiiviseen sädehoidon hoitoalueeseen kuuluvat myös imusolmukkeet kainalo-, soliskuoppa- ja parasternaalialueella. Hoitoalue suunnitellaan yksilöllisesti riskitekijät huo- mioiden.
Rinnan säästävän leikkauksen tarkoituksena on poistaa koko kasvainkudos puhtain tervekudosmarginaalein. Säästävä leikkaus tehdään potilaan toiveesta, jos esteitä tälle ei ole. Postoperatiivisen sädehoidon antaminen on erityisen tärkeää, sillä säästävän leikkauksen jälkeen koko rinnan sädehoito vähentää taudin paikallisuusiutuman riskiä 65- 75 %. Lisäksi se pidentää tautivapaata elinaikaa ja vähentää rintasyöpäkuolleisuutta (3).
Säästävän leikkauksen ja postoperatiivisen sädehoidon yhdistelmän onkin todettu monis- sa pitkäaikaistutkimuksissa tuottavan yhtä pitkän elossaoloennusteen, kuin koko rinnan poisto (2). Sädehoito suunnataan viistokentin välttäen sydämen ja keuhkon sädetystä, pyrkien mahdollisimman tasaiseen annosjakaumaan rinnan alueella (3). Vasemmanpuo- leisessa rintasyövässä sädehoito annetaan hengitystahdistetusti, jotta sydänlihas ja sepel- valtimot saadaan suojattua pois sädehoitokentästä. Ensisijaisesti toteutetaan hypofraktioi- tu sädehoito kokonaisannoksella 40-42,56 Gy. Jos kainalon imusolmukkeissa on todettu imusolmukemetastasointia, hoitoalueeseen otetaan mukaan myös kainalon ja soliskuopan imusolmukkeet, joskus lisäksi myös parasternaalialueen imusolmukkeet (2). Mikäli potilaan kasvaimen paikallinen uusiutumisvaara on suuri, eli potilas on alle 50-vuotias, potilas on 50-60 –vuotias ja kasvaimen gradus on III tai hänellä on muita riskitekijöitä, voidaan kas- vaimen alueelle antaa vielä tehosteannos (5).
Liitännäishoidoilla pyritään estämään syövän uusiutumista. Liitännäishoitojen määrääminen perustuu satunnaistettuihin hoitokokeisiin, joista pisimmissä potilaita on seu-
rattu jopa 30 vuoden ajan, käytännössä koko jäljellä olleen loppuelämän. Yhteensä hoito- kokeisiin on osallistunut muutamia satoja - tuhansia potilaita (2). Liitännäislääkehoitona voidaan käyttää muun muassa niin edellä mainittuja sädehoitoja, kuin solunsalpaajia, hormonihoitoja ja täsmälääkkeitä. Hoidolla pyritään tuhoamaan mahdolliset huomaamatta jääneet, levinneisyystutkimuksissa toteamattomat, rintatuumorin tai imusolmukkeiden ul- kopuolelle metastasoituneet mikroskooppiset syöpäsolut (2). Liitännäislääkehoidon anta- miseen vaikuttavat erityisesti syövän uusiutumisriski, potilaan yleiskunto, potilaan ikä sekä syöpäkasvaimen mahdollinen hormonireseptoripositiivisuus ja HER2-onkogeenin monis- tuma (2). Koska liitännäishoitoihin liittyy hyötyjen lisäksi haittoja, on hoitojen aloittamisen rajaa vaikea arvioida rintasyövissä, joiden uusiutumisriski on pieni tai hyvin pieni (2). Lii- tännäislääkehoidot lienevät kuitenkin merkittävin yksittäinen rintasyövän ennustetta paran- tanut tekijä viimeisten vuosikymmenten aikana (2).
Rintasyövän hormonihoito on luonnollisesti tehotonta ilman todettua positiivis- ta hormonireseptoristatusta (2). Hormonaalisena liitännäishoitona käytetään antiestrogee- niä, joka salpaa estrogeenireseptoreja ja aromataasin estäjiä, jotka estävät estrogeenin muodostumista (3). Näistä jälkimmäiseksi mainituttuja lääkeaineita ei voida käyttää pre- menopausaalisille naisille ilman munasarjojen toiminnan lopettamista. Munasarjojen toi- minnan lopettaminen on mahdollista leikkauksella, sädehoidoilla tai tilapäisesti lääkkein LHRH-agonistilla. Tilapäistä LHRH-analogia voidaan käyttää esimerkiksi nuoremmilla nai- silla solunsalpaajahoitojen aikana suojaamaan fertiliteettiä. Suuren uusiutumisriskin tau- deissa hoitoa voidaan tehostaa aloittamalla tamoksifeenin tilalle aromataasi-inhibiittori ja lisäämällä hoitoon LHRH-agonisti, sillä LHRH-agonistihoidon on todettu estävän rintasyö- vän uusiutumista (2). Tietyille potilaille voidaan tehdä myös munasarjojen poistoleikkaus perinnöllisen rinta- ja munasarjasyöpäalttiuden vuoksi ennaltaehkäisevänä toimenpiteenä.
Täsmälääkkeitä ovat esimerkiksi syöpää vastaan kehitetyt vasta-aineet, joista tässä opinnäytetyössä käsitellään pertutsumabia annettavana yhdessä trastutsumabin ja dosetakselin (solunsalpaaja) kanssa.
1.7 Levinnyt rintasyöpä ja sen hoito
Yleisimmät elimet, joihin rintasyöpä lähettää etäpesäkkeitä, ovat imusolmukkeet, luusto, keuhkot ja pleura, maksa, iho ja aivot. Oireet riippuvat etäpesäkkeen sijainnista, ja näitä voivat olla esimerkiksi tuki- ja liikuntaelimistöperäiset kivut selän ja lonkan alueella, patolo- giset murtumat, yskä ja hengenahdistus, keltaisuus tai vaikkapa neurologiset oireet. Poti-
laille, joiden rintasyövän levinneisyysvaara on kohtalainen tai suuri, tehdään levinneisyys- tutkimus. Levinneisyystutkimukset tehdään myös niille potilaille, joilla on metastasointiin liittyviä oireita tai löydöksiä tai hoidon jälkeen paikallisesti uusiutunut syöpä (2).
Etäpesäkkeitä syntyy, kun syöpäsolukko tunkeutuu imu- ja/tai verisuonistoon ja kulkeutuu näitä pitkin uuteen kohteeseen. Lisäksi syöpäsolujen on pystyttävä tunkeutu- maan hiussuonien seinämän läpi ja kasvamaan uudessa paikassaan kasvaimeksi (2).
Imukudosteitse leviävät syöpäsolut kulkeutuvat imunestekierron suunnan mukaisesti en- simmäiseen kohtaamaansa imusolmukkeeseen, ja tähän perustuu esimerkiksi varti- jaimusolmuketutkimus rintasyövässä. Tunkeuduttuaan imusolmukkeisiin syöpäsolut ja syöpäsolurykelmät kasvavat aluksi reunasinuksissa, mutta voivat lopulta täyttää koko imusolmukkeen (2). Syöpäsolut saattavat myös läpäistä imusolmukkeen kapselin ja levitä ympäröivään kudokseen. Verisuonistossa syöpäsolut voivat kulkea joko laskimo- tai valti- moteitse, ja näistä laskimoteitse kulkeutuminen laskimoverenkierron suuntaan on yleisem- pää (2). Valtimoteitse syöpäsolut leviävät esimerkiksi luustoon, kuten tapahtuu usein rinta- syövässä. Verenkierrossa syöpäsoluja on yleensä hetkellisesti erittäin vähän, ja verisuoni- reitit selittävät etäpesäkkeiden muodostumisen tiettyihin elimiin vain osittain.
Koska levinnyt rintasyöpä on harvoin kokonaan parannettavissa, on erityisen tärkeää keskittyä potilaan elämänlaadun säilyttämiseen. Elinajanodote etäpesäkkeiden toteamisen jälkeen on keskimäärin noin kolme vuotta, mutta osa potilaista elää huomatta- vasti pidempäänkin. Levinneen rintasyövän hoitosuunnitelmaan kuuluvat palliatiivinen leik- kaushoito, solunsalpaajahoito, täsmälääkkeet sekä hormonaalinen hoito syövän ollessa hormonireseptoripositiivinen. Myös muuta oireenmukaista hoitoa annetaan potilaalle tarvit- taessa, kuten sädehoitoa kivuliaisiin luustometastaaseihin (2).
Niin hormonihoito hormonireseptoripositiivisen rintasyövän hoidossa kuin so- lunsalpaajahoidot pidentävät etäpesäkkeisen rintasyöpäpotilaan keskimääräistä elinajan- odotetta. Hormonihoidoissa vaste saadaan usein hitaasti pidemmän ajan kuluttua. Solun- salpaajahoitoon saadaan vaste noin puolella potilaista, ja 30-40 %:lla syövän eteneminen pysähtyy muutamaksi kuukaudeksi (2). Tavallisesti hoitovaste kestää alle vuoden, mutta joskus vuosiakin. Hoitovasteen loputtua voidaan siirtyä muihin solunsalpaajiin tai hormo- naalisiin hoitoihin.
Leikkaushoitoa suositellaan vain potilaille, joiden elämänlaatua leikkaus sel- västi parantaa. Palliatiivista sädehoitoa voidaan antaa lievittämään potilaan oireita luusto- ja keskushermostoetäpesäkkeisessä taudissa, oireisessa pehmytkudosetäpesäkkeisessä taudissa ja selkäydinkanavan etäpesäkkeisessä taudissa.
1.8 HER2-positiivinen rintasyöpä
Vuonna 2013 noin 15 % Suomessa diagnosoiduista uusista rintasyövistä osoittautui HER2-positiivisiksi, ja levinneistä rintasyövistä noin 25 % (2). Tällöin syövästä on immuno- histokemiallisella värjäyksellä todettavissa HER2-tyrosiinikinaasireseptorin yli- ilmentyminen ja fluoresoivalla in situ –hybridisaatiolla (ts. FISH) tai kromogeenisella in situ –hybridisaatiolla (ts. CISH) HER2-geenin monistuma (2,8,9). Ensimmäiset havainnot HER2-reseptorista (ts. human epiderman growth factor receptor, myös nimellä ErbB ts.
erythroblastic oncogene B) tehtiin 1980 –luvun alkupuolella (10). Vuonna 1987 tutkijat huomasivat HER2-reseptorin yli-ilmentyvän joissain rintasyövissä, sekä korreloivan huo- nompaan kokonaiselossaoloaikaan ja syövän nopeampaan uusiutumiseen (11). Vuonna 1989 väitteille saatiin varmistus (9).
HER2-geeni on proto-onkogeeni, joka sijaitsee kromosomin 17 kohdassa q12- q21, ja HER2-reseptori on 185 kD:n transmembraaninen tyrosiinikinaasireseptori (12). Yh- dessä amplifikoituneessa HER2-positiivisessa solussa on noin 25-100 HER2-geenin ko- piota, noin 40-100 kertaa normaalia korkeampi HER2-reseptorin ilmentyminen ja jopa yli 2 miljoonaa reseptoria solun pinnalla (13,14). Syöpäsoluissa, joissa ei ole todettavissa FISH:lla HER2-monistumaa, on keskimäärin 1-5 HER2-geenin kopiota (13).
HER-tyrosiinikinaasireseptoriperheeseen kuuluu yhteensä neljä eri HER- reseptoria; HER1 (ts. EGFR/ErbB1), HER2 (ts. ErbB2), HER3 (ts. ErbB3) ja HER4 (ts.
ErbB4). Näiden geenit sijaitsevat neljässä eri kromosomissa ja reseptorit ovat ns. epider- maalisia kasvutekijäreseptoreita (15). HER-perheen tyrosiinikinaasireseptorit koostuvat solun ulkopuolisista domeeneista, eli alayksiköistä I-IV, solukalvon läpäisevästä trans- membraaniosasta, sekä solunsisäisestä jukstamembraaniosasta, proteiinikinaasidomee- nista ja tyrosiinin jäänteitä sisältävästä C-terminaalisesta hännästä (15,16). C- terminaalinen tyrosiinijäänteinen häntä sisältää sitoutumiskohtia signaalin säätäjä- välittä- jäaineille (17). Eri domeenien rooleja reseptorin toiminnassa ei vielä täysin tunneta, mutta tutkimusten mukaan domeenit I ja III osallistuvat ligandien sitomiseen ja domeenilla II on rooli dimerisaation muodostamisessa (15).
HER2-reseptoriin ei sitoudu mikään tunnettu ligandi, kun taas HER1- reseptoriin sitoutuu seitsemän, HER3-reseptoriin kaksi ja HER4-reseptoriin seitsemän tun- nettua ligandia (15). HER-perheen tyrosiinikinaasireseptorit muodostavat aktivoituessaan homo- tai heterodimeerejä, tai suurempia oligomeerejä (15). Ligandien sitoutuminen re- septorien solunulkoisiin osiin johtaa reseptorien konfomationaalisiin muutoksiin ja dimeri-
saatioparin muodostumiseen. Dimerisaatio aiheuttaa reseptorien solunsisäisten tyrosiiniki- naasidomeenien aktivoitumisen, jolloin tyrosiinikinaasi katalysoi spesifisten tyrosiinijään- teiden fosforyloitumista (15,17). Nämä spesifiset tyrosiinijäänteet sisältävät sitoutumiskoh- tia erilaisille adaptoriproteiineille, ja eri homo- ja heterodimerisaatioiden yhdistelmät akti- voivat eri adaptoriproteiinien kautta eri signalointireittejä (17). Yleisesti tunnetaan ainakin neljä eri HER-tyrosiinikinaasireseptorien aktivoimaa signalointireittiä: MAPK-, PI3K/AKT-, Fosfolipaasi Cγ- ja STAT-signalointireitit (15,18). HER-tyrosiinikinaasireseptorien välittä- mät vaikutukset liittyvät muun muassa solujen selviytymiseen, proliferaatioon, erilaistumi- seen, signalointiin, adheesioon ja migraatioon (19,20). Reseptorien poikkeavan aktiivisuu- den onkin osoitettu olevan yhteydessä syöpäsolujen kasvuun ja kehitykseen. HER2- reseptorilla on myös erityinen rooli raskauden aikana alveolaarisessa erilaistumisessa ja maitoproteiinin tuotossa neureguliinin vaikutuksesta yhdessä muiden tekijöiden kanssa (14). HER2-reseptorien puutteen on todettu alkioilla johtavan vääränlaiseen, verenvirtauk- sen ylläpitoon tarvittavien, sydämen kammioiden lihaspalkkien muodostumiseen (21).
HER2-reseptoria tarvitaan myös sydänlihassolujen normaaliin toimintaan (22).
Vaikka HER-reseptorien domeenin IV roolia dimerisaatioparissa ei tunneta tarkkaan, tämän on aiemmin ajateltu olevan tärkeä osa HER1/3/4-reseptorien stabiloinnis- sa ns. autoinhiboituun tilaan (ligandin puuttuessa). Tällaisessa tilassa, ts. ligandin puuttu- essa, reseptorien domeenin II dimerisaatioon tarvittava osa sitoutuu domeenissa IV ole- vaan samankaltaiseen osaan, minkä on ajateltu estävän reseptorien dimerisaatiomuodos- tusta ja samalla häiritsevän domeenien I ja III ligandia sitovia osia (23). HER2-reseptori esiintyy solukalvolla poikkeuksellisesti niin sanotusti avonaisessa muodossa, jolloin sen dimerisaatioon tarvittava solunulkoinen osa on jatkuvasti esillä (15,23). Ilmeisesti pelkkä dimerisaatioparin läheisyys ei kuitenkaan normaalitilanteissa yksinään kykene aktivoimaan HER2-reseptorin solunsisäistä tyrosiinikinaasidomeenia, kun reseptorin sisäinen kontrolli- mekanismi toimii normaalisti (23). HER2-reseptorin autoinhibitio ei siis näyttäisi perustuvan muiden HER-perheen tyrosiinikinaasireseptorien lailla ainakaan ekstrasellulaariosan pii- lossa olevaan heterodimerisaatiomuodostukseen tarvittavaan osaan. Eräässä tutkimuk- sessa todettiin HER2-reseptorin autoinhibitiomekanismin liittyvän itse tyrosiinikinaasido- meeniin, jossa reseptorin katalyyttistä aktiivisuutta kontrolloidaan (24). Ko. tutkimuksen mukaan autoinhiboidussa tilassa HER2-reseptori rajoittaa ATP:n sitoutumista ja tätä kautta reseptorin katalyyttistä aktiivisuutta.
Poikkeuksena edellä esitetyistä HER-reseptorien yleisistä rakenteista on myös HER3-reseptorin solunsisäisen tyrosiinikinaasidomeenin heikentynyt kinaasiaktiivisuus.
Vaikka HER3-reseptorin kinaasiaktiivisuus onkin heikko, sen funktionaalisuutta ei ole voitu täysin poissulkea (15). Mielenkiintoista kyllä, HER3-reseptori kuitenkin osallistuu signaloin- tiin heterodimerisoituessaan toisen reseptorin kanssa (15,25). Kyseinen reseptori sisältää kuusi sitoutumiskohtaa PI3-kinaasin katalyyttiselle alayksikölle p85, mikä tekee HER3- reseptorista voimakkaimman PI3K-signaalireitin aktivoijan HER-reseptoriperheen keskuu- dessa (22).
Kun otetaan huomioon neljä HER-perheen reseptoria, näiden isoformiset muodot, tunnetut ligandit ja jätetään huomiomatta HER2-homodimerisaatioparin puuttuva ligandi ja HER3-homodimerisaation heikko katalyyttinen aktiivisuus, pystyvät HER- reseptorit muodostamaan yhteensä 611 erilaista ligandiriippuvaista yhdistelmää, jotka ovat funktionaalisesti aktiivisia (15). Toki on huomioitava, että HER2-tyrosiinikinaasireseptorin yli-ilmentyessä muodostuu myös funktionaalisesti toimivia HER2-homodimerisaatioita (26).
Aktivoituessaan HER2-tyrosiinikinaasireseptori siis joko homodimerisoituu yh- dessä toisen HER2-tyrosiinikinaasireseptorin kanssa tai heterodimerisoituu muiden HER- perheen tyrosiinikinaasireseptorien kanssa (2). Homodimerisaatio aktivoi ligandista riip- pumattoman signalointireitin HER2-tyrosiinikinaasireseptorin ligandin puuttuessa, toisin kuin heterodimerisaation aktivoima signalointireitti, joka on ligandista riippuvainen (27).
HER2-yliekspressio johtaa solun sisällä MAPK- (mitogen-activated protein kinase) ja PI3K (phosphoinositide 3-kinase) –signalointireittien lisääntyneeseen ja aktiivisempaan toimin- taan (17). MAPK-signalointireitti on vakiokohde kaikille HER-reseptoreihin sitoutuville li- gandeille ja kummatkin signalointireitit edistävät solun selviytymistä ja proliferaatiota (17).
PI3K-signalointireittiä aktivoivat suoraan HER3- ja HER4 –tyrosiinikinaasireseptorit, epä- suorasti myös HER1- ja HER2 –tyrosiinikinaasireseptorit (17,28).
Vaikka HER2-reseptoriin ei sitoudukaan mikään tunnettu kasvutekijä, se on tutkimuksissa todettu edullisimmaksi heterodimerisaatiopariksi muille HER-perheen resep- toreille ja HER2-heterodimerisaatioiden on todettu noudattavan tiettyä dimerisaatiopari- hierarkiaa dimeerien muodostuksessa (29,30). HER2-reseptoria yli-ilmentävissä, HER2- positiivissa soluissa muodostuu ensisijaisesti HER2-heterodimerisaatioita, mutta myös HER2/HER2 –homodimerisaatiota muodostuu spontaanisti (17). HER2- heterodimerisaatiopareilla on ominaisuuksia – kuten hidas endosytoosi ja ligandien dis- sosiaatio, nopea reseptorien kierrätys solukalvolle – jotka pidentävät ja vahvistavat ko.
dimeerin signalointiaikaa ja täten vaikutusta – solujen proliferaatiota ja migraatiota, sekä apoptoosilta välttymistä (17).. HER2-reseptori pystyy ja se pystytään transfosforyloimaan muiden kasvutekijäreseptorien toimesta, ja tämän vuoropuhelun kautta HER2-reseptori
pystyy jatkamaan signalointireittien aktivoimista jopa HER2-reseptoriin kohdistuvien hoito- jen läsnä ollessa (31,32).
HER2-reseptori suosii heterodimerisaatiota erityisesti HER3-reseptorin kanssa (30), ja HER2/HER3-heterodimerisaation on havaittu aiheuttavan erityisen voimakasta so- lunsisäisten signaaliketjujen aktivoitumista, erityisesti PI3K/Akt-signalointireitin osalta (33).
Aikaisemmissa tutkimuksissa HER2 -homodimerisaatioiden on havaittu akti- voivan MAPK-signalointireittiä muttei PI3K/Akt-reittiä, joka viittaisi HER2 homo- ja hetero- dimerisaatioiden aktivoivan eri signaalireittejä (26). Näissä aikaisemmissa tutkimuksissa myös havaittiin, ettei HER2-reseptori yliekspressoituneena ja aktiivisenakaan kykene yksin rintasyöpäsolujen proliferaatioon, vaan reseptori tarvitsee heterodimerisaatioparikseen HER3-reseptorin ja näiden välittämän PI3K/Akt-signalointireitin tuumorisolujen proliferaati- oon (34,35). HER3-reseptorien fosforylaation todettiinkin olevan merkittävästi koholla HER2-positiivisessa rintasyövässä verrattuna HER2-negatiiviseen rintasyöpään (35). Kui- tenkin uudemmassa tutkimuksessa havaittiin HER2-tyrosiinikinaasireseptorin kykenevän yksinkin aktivoimaan PI3K-signalointireittiä, korreloiden HER2-tyrosiinikinaasireseptorin ilmentymiseen ja tämän arveltiin mahdollisesti kykenevän korvaamaan HER3- tyrosiinikinaasireseptorin tarpeen solun kasvulle syöpäsoluissa (36).
HER2-tyrosiinikinaasireseptorin toimintaan liittyen tunnetaan myös Hsp90 (Heat shock protein 90). Hsp90 on kaperoniproteiini, joka sitoutuu HER2- tyrosiinikinaasireseptorin solunsisäiseen kinaasiosaan αC-β4 –loopin alueella (24,37,38).
Hsp90:n on ajateltu säätelevän HER2-tyrosiinikinaasireseptorin stabiliteettia ja yhdessä co-kaperonien kanssa HER2-tyrosiinikinaasireseptorin hajoamista, mutta ei muiden HER- perheen tyrosiinikinaasireseptoreiden hajoamista (37). Hsp90:n sitoutumisen on eräässä tutkimuksessa todettu hillitsevän HER2-tyrosiinikinaasireseptorin kinaasiaktiivisuutta ja kykyä heterodimerisoitua (HER2-3, HER1-2) (37). Toisessa tutkimuksessa havaittiin, ettei Hsp90 suoraan vaikuttanut HER2-tyrosiinikinaasireseptorin kinaasiaktiivisuuteen, vaan Hsp90 vaikutti ennemminkin vaikuttavan HER2-tyrosiinikinaasireseptorin toimintaan juuri- kin peittämällä dimerisaatioon tarvittavaa kohtaa itse kinaasidomeenin sisällä (24). En- simmäisenä mainitussa tutkimuksessa ehdotettiin Hsp90:n hillitsevän HER2- homodimeerien kinaasiaktiivisuutta, mutta HER2-tyrosiinikinaasireseptorien kykenevän heikkoon transfosforylaatioon Hsp90:n läsnä ollessa. HER2-HER3 –heterodimerisaatioissa HER3-tyrosiinikinaasireseptorin ligandin sitoutuessa HER3-reseptoriin reseptorien solun- sisäiset kinaasiosat pääsevät niin lähelle toisiaan, että Hsp90 dissosioituu steerisen es- teen vuoksi HER2-reseptorista ja HER3 transfosforyloituu ko. heterodimeerissä (24).
HER2-positiivisen rintasyövän hoidossa voidaan käyttää niin solunsalpaajia, hormonaalisia hoitoja kasvaimen ollessa hormonipositiivinen kuin HER2-reseptoria vas- taan kehitettyjä täsmälääkkeitä. Täsmälääkkeet annetaan usein yhdessä solunsalpaajien kanssa (2). Anti-HER-hoidoissa on pääasiassa kaksi lähestymistapaa; hoidoissa voidaan käyttää vasta-aineita, jotka sitoutuvat solujen HER-reseptoreiden ekstrasellulaariosiin, tai intrasellulaaritilassa kohteeseensa sitoutuvia tyrosiinikinaasi-inhibiittoreita, jotka kilpailevat ATP:n kanssa HER-reseptorien solunsisäisestä tyrosiinikinaasidomeenista (21). Ennen uusia täsmälääkehoitoja HER2-positiivinen rintasyöpä uusiutui tavallista nopeammin ja useammin verrattuna HER-negatiivisiin rintasyöpiin (2). Myös elinajanodote oli keskimää- räistä huonompi (39,40).
1.8.1 HER2-positiivisen rintasyövän hoidossa käytettävät lääkeaineet
1.8.1.1 Dosetakseli
Dosetakseli on taksaaneihin kuuluva, puolisynteettinen solunsalpaajalääke. Solujen jakau- tuessa mitoosissa sisarkromatidit erkanevat l. depolymeroituvat lopulta erillisiksi tytärk- romosomeiksi ja -soluiksi. Dosetakseli estää solun jakautumista sitoutumalla mikrotubulus- ten tubuliiniproteiiniin ja näin ollen inhiboi depolymerisaatiota (2,41). Dosetakseli on myös sädeherkistäjä (2). Koska syöpäsolut jakaantuvat terveitä kudoksia nopeammin, ovat ne erityisen herkkiä dosetakselille.
1.8.1.2 Trastutsumabi
Trastutsumabi (kauppanimeltään Herceptin®) on monoklonaalinen humanisoitu vasta-aine, joka sitoutuu ekstrasellulaaritilassa HER2-reseptorin jukstamembraanidomeeniin IV (42).
FDA hyväksyi trastutsumabin käytön 25. syyskuuta 1998 etäpesäkkeisen HER2- positiivisen rintasyövän ensilinjan hoitoon joko yksinään potilaille, jotka olivat aiemmin saaneet kemoterapiahoitoa tai yhdistettynä kemoterapiaan (43,44). EMA myönsi lääkkeel- le myyntiluvan Euroopan Unionin alueella vastaavin indikaatioin 28. elokuuta 2000 (45).
Vuonna 2006 FDA hyväksyi trastutsumabin käytön myös adjuvanttihoitona varhaisen vai- heen HER2-positiivisen, imusolmukkeisiin metastasoituneeseen rintasyövän hoitoon, mut- ta laajensi vuonna 2008 hoidon koskemaan myös imusolmukenegatiivisia rintasyöpiä (44,46). Myös Euroopassa trastutsumabin käyttö adjuvanttina varhaisen vaiheen rintasyö- vän hoitoon hyväksyttiin vuonna 2006 (47). Suomessa trastutsumabia käytetään HER2-
positiivisessa rintasyövässä neoadjuvanttihoidossa, adjuvanttihoidossa ja etäpesäkkeisen rintasyövän hoidossa. Trastutsumabi muun muassa
i) Inhiboi HER2-reseptorin ekstrasellulaarisen osan proteolyyttistä irtoamista, ja tä- ten solun sisään jäävän, edelleen solun kasvua ylläpitävän ja jatkuvasti hyvin aktiivisen p95HER2:n syntymistä (48), mikä on yksi HER2:n signalointireittien aktivoitumismekanismeista
ii) Aktivoi vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden (ADCC:n) (49) iii) Inhiboi HER2/HER2 –homodimerisaation muodostumista ja tätäkautta MAPK-
signalointireittiä (26)
iv) Inhiboi solunsisäistä signaalitransduktiota myös muilla mekanismeilla (22) v) Inhiboi tuumorin angiogeneesiä (22)
vi) Inhiboi DNA-vaurioiden korjausmekanismeja, joita solut tarvitsevat syöpähoito- jen jälkeen (22)
Trastutsumabihoidon hyödyllisyys adjuvanttihoitona perustuu pääasiassa NSABP & NCCTG –tutkimukseen (Perez ym. 2014 (50)). Tutkimuksen 8.4 seurantavuo- den aikana havaittiin trastutsumabi-solunsalpaajahoidon parantavan suhteellista kokonai- selossaoloaikaa keskimäärin 37 % pelkkään sytostaattihoitoon verrattuna. Kymmenen vuoden absoluuttisen kokonaiselossaoloaikatason havaittiin nousseen 75.2 %:sta 84
%:iin. Lisäksi suhteellinen tautivapaa-aika oli parantunut 40 % ja kymmenen vuoden abso- luuttinen DFS noussut 62.2 %:sta 73.7 %:iin. Tutkimuksessa todettiin myös jokaisen poti- lasalaryhmän hyötyneen trastutsumabin liittämisestä solunsalpaajahoitoon.
Trastutsumabi siis kykenee inhiboimaan HER2-homodimerisaatioiden muo- dostumista ja näiden indusoimaa MAPK-signalointireittiä, mutta ei kykene inhiboimaan ligandiriippuvaista HER2-heterodimerisaatioiden muodostumista ja aktivaatiota, eikä erityi- sesti HER2/HER3 –heterodimerisaation välittämää MAPK- ja PI3K/Akt –signalointireittiä (26). HER2-positiivisen rintasyövän, joka koostuu suurimmaksi osaksi HER2/HER2 – homodimeereistä, onkin esitetty mahdollisesti vastaavan trastutsumabihoitoon paremmin, kuin ensisijaisesti HER2-heterodimeerejä ilmentävien syöpien (26).
Syöpäsolujen on esitetty muodostavan resistenssiä trastutumabihoidolle joko primaariresistenssillä tai hankitulla resistenssillä kehittämällä vaihtoehtoisia mekanismeja ja reittejä PI3K/Akt-signalointireitin aktivoimiseksi (25,31). Trastutsumabiresistenssiä on selitetty muun muassa seuraavasti:
i) Trastutsumabi ei kykene sitoutumaan HER2-tyrosiinikinaasireseptoriin (51)
ii) Trastutsumabin kanssa reseptoriin sitoutumisesta kilpailevat muut molekyylit (51)
iii) Muiden HER-tyrosiinikinaasireseptorien lisääntynyt signalointi (51) iv) Muiden reseptorien lisääntynyt signalointi (51)
v) Useat kinaasit pystyvät aktivoimaan HER2-tyrosiinikinaasireseptoria ja säilyttä- mään HER2-aktiivisuuden trastutsumabihoidon aikana. Keskeistä näille kom- pensatorisille mekanismeille ovat tietyt adaptoriproteiinit ja PI3K-signalointireitti (31)
vi) Muuttunut solunsisäinen signalointi (51)
vii) Muut mutaatiot, jotka johtavat PI3K-signaalivälitysreitin aktivoimiseen ja trastut- sumabin huonompaan vasteeseen. Tällaisia ovat esimerkiksi p110α:aa aktivoi- vat mutaatiot ja syöpäsolujen matalat PTEN-tasot (52)
viii) ADAM:t. Nämä ovat metalloproteaaseja, jotka pilkkovat irti solumembraaniin ankkuroituneina olevia EGF-perheen prekursoriligandeja HER-reseptorien li- gandeiksi, jolloin HER-reseptorit aktivoituvat (14,25). Eräiden ADAM:ien on myös esitetty pilkkovan HER2-reseptorin ekstrasellulaariosaa niin, että jäljelle jää niin sanottu p95HER2 (53). Reseptori on silti kykenevä solunsisäiseen sig- nalointiin, sillä tämä jäljelle jäävän p95HER2:n jatkuva kinaasiaktiivisuus ylläpi- tää solun kasvua ja sisäistä signalointia. Vaikka trastutsumabi siis kykenee es- tämään p95HER2:n muodostumista ekstrasellulaarisen ECD:n proteolyyttisen ir- toamisen inhiboinnilla, jo muodostuneeseen p95HER2:een sillä ei ole vaikutus- ta, sillä reseptorista puuttuu trastutsumabin sitoutumiskohta.
Yhdessä dosetakselin kanssa annettuna trastutsumabi pidentää etäpesäkkei- sestä rintasyövästä kärsivän potilaan elinaikaa jopa vuodella verrattuna pelkkään solun- salpaajahoitoon, ja hoitoyhdistelmä onkin viimeisen vuosikymmenen aikana parantanut potilaiden ennustetta merkittävästi (54,55). Suurin osa hankitusta trastutsumabiresistens- sistä ilmenee vuoden kuluessa hoitojen aloittamisesta (51). Ennen trastutsumabihoidon aloittamista potilaalta mitataan vasemman kammion ejektiofraktio ultraäänellä tai sydämen isotooppikardiografialla (5). Trastutsumabia ei suositella raskaana oleville eikä imettäville naisille.
1.8.1.3 Pertutsumabi
Pertutsumabi on monoklonaalinen humanisoitu vasta-aine, joka sitoutuu ekstrasellulaariti- lassa HER2-tyrosiinikinaasireseptorin domeeniin II (42), jolla on rooli dimerisaation muo- dostamisessa (15). Pertutsumabi muun muassa
i) Inhiboi sekä HER2-reseptorin homodimerisaatiota toisen HER2-reseptorin kans- sa, että erityisesti heterodimerisaatiota muiden HER-perheeseen kuuluvien tyro- siinikinaasireseptorien kanssa (42,56)
ii) Aktivoi ADCC:tä, elimistön omaa immuunipuolustusta, syöpää vastaan (49) Pertutsumabi ei kykene inhiboimaan p95HER2:n muodostumista, jota taas tras- tutsumabi pystyy inhiboimaan (49,57). Tämän mekanismin on esitetty olevan yksi syy näi- den kahden lääkeaineen erilaiseen, mutta komplementaariseen vasteeseen (49). Pertut- sumabin ja trastutsumabin on osoitettu kykenevän sitoutumaan samanaikaisesti HER2- reseptoriin (49). Kuten aiemmin todettu, trastutsumabi ei kykene estämään HER2- heterodimerisaatioita ja niiden välittämiä, syöpäsoluille edullisia signaalinvälitysreittejä.
Koska pertutsumabi kykenee estämään HER2-heterodimerisaatioita ja sitoutuu HER2- reseptorin eri epitooppiin kuin trastutsumabi, nämä yhdessä inhiboivat reseptorin toimintaa tehokkaammin kuin kumpikaan yksinään (49).
Pertutsumabin ja trastutsumabin yhtäaikaisen sitoutumisen HER2- tyrosiinikinaasireseptoriin on todettu lisäävän ADCC:tä verrattuna kummankin vasta- aineen yksinään lisäämään ADCC:hen, mutta yhdessä nämä eivät lisää ADCC:tä synergi- sesti (49). On kuitenkin arvioitu, että tehostunut ADCC on silti epätodennäköinen meka- nismi selittämään pertutsumabi-trastutsumabi-dosetakseli –yhdistelmähoidon lisäämää voimakasta syövän kasvua estävää vaikutusta (49). Hoidon paremman vasteen on esitetty liittyvän ennemminkin kummankin lääkeaineen komplementaariseen, mutta erilaiseen vai- kutusmekanismiin (49). Pertutsumabin ja trastutsumabin molempien oletetaan kuitenkin olevan hyödyllisiä syövän hoidossa ADCC -mekanismin välityksellä, vaikka syöpä olisikin kehittänyt trastutsumabresistenssin (49). Pertutsumabin todettiin myös ylipäätään ylläpitä- vän syövän kasvua estäviä vaikutuksia trastutsumabiresistenssistä huolimatta (49). Hiiri- kokeissa on myös todettu, että yhdessä annetut trastutsumabi ja pertutsumabi estävät me- tastaasien leviämistä keuhkoihin ja maksaan tehokkaammin kuin kumpikaan lääke yksi- nään (49).
Koska trastutsumabi ja pertutsumabi ovat proteiineja, yhdistelmä annetaan potilaalle infuusiona kolmen viikon välein. Lääkeainemolekyylien suuri koko saattaa haitata niiden pääsyä kudoksiin esimerkiksi aivoissa, joita suojaa veriaivoeste. Pertutsumabia ei
suositella raskaana oleville eikä imettäville naisille. Hoidon aikana ja kuusi kuukautta sen jälkeen suositellaan käytettäväksi ehkäisyä (58). Eläinkokeissa on todettu sikiöillä muun muassa niin munuaisten viivästynyttä kehitystä, oligohydramnioniaa kuin sikiökuolemiakin (58).
FDA (U.S. Food and Drug Administration) hyväksyi pertutsumabin (kauppa- nimeltään Perjeta®) käytön 8. kesäkuuta 2012 HER2-positiivisen etäpesäkkeisen rintasyö- vän hoitoon annettavaksi yhdessä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa niille potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet anti-HER2-hoitoa tai kemoterapiaa etäpesäkkeiseen tautiinsa (59,60). Myöhemmin syyskuussa 2013 FDA hyväksyi saman hoitoyhdistelmän käytön myös neoadjuvanttihoitona paikallisesti uusiutuneeseen, leikkaukseen soveltumat- tomaan, inflammatoriseen tai varhaisessa vaiheessa olevaan rintasyöpään (61). EMA (Eu- ropean Medicines Agency) myönsi lääkkeelle myyntiluvan Euroopan Unionin alueella 4.
maaliskuuta 2013 HER2-positiiviseen etäpesäkkeiseen tai paikallisesti uusiutuneeseen, leikkaukseen soveltumattomaan rintasyöpään potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet anti-HER2 –hoitoa tai kemoterapiaa etäpesäkkeiseen tautiinsa (62). 25. kesäkuuta 2015 indikaatiota laajennettiin koskemaan myös neoadjuvanttihoitoa trastutsumabin ja kemote- rapian kanssa aikuisille HER2-positiivisille potilaille, joilla on paikallisesti edennyt, inflam- matorinen tai korkean uusiutumisriskin omaava varhaisen vaiheen rintasyöpä. Suomessa pertutsumabia käytetään EMA:n indikaatioiden mukaisesti (60). Tutkimusten mukaan yh- dessä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa annettuna pertutsumabi pidentää metasta- soitunutta rintasyöpää sairastavan potilaan elinaikaa jopa 1,5 vuodella (63,64). Hoitoyhdis- telmä on parantanut HER2-positiivisen rintasyövän ennustetta merkittävästi.
1.8.1.4. Muita HER2-positiivisessa rintasyövässä käytettäviä lääkeaineita
Lapatinibi (Tyverb ®) on HER1- ja HER2-reseptorien tyrosiinikinaasiestäjä, joka sitoutuu ko. reseptorien solunsisäiseen osaan hilliten kinaasiaktiivisuutta (2,65). Lapatinibi pystyy trastutsumabin tavoin inhiboimaan p95HER2:n muodostumista, mikä muiden tekijöiden lisäksi selittää mahdollisesti osin trastutsumabin ja lapatinibin synergiaa (31,66). Lapatinibi myös läpäisee veri-aivoestettä helpommin trastustumabi ja pertutsumabi. EMA myönsi lapatinibille myyntiluvan Euroopan unionin alueella 10.6.2008 (67).
Trastutsumabi-emtansiini l. T-DM1 (Kadcyla ©) koostuu trastutsumaista ja siihen liitetystä sytotoksisesta DM1:stä (68). Trastutsumabi toimii DM1:n viejänä koh- desoluun, jossa DM1 lopulta aktivoituu. Syöpäsolussa DM1 kiinnittyy tubuliiniin pysäyttäen
syöpäsolujen jakautumisen ja kasvamisen. Lääkkeellä ei Suomessa vielä ole virallista käyttöaihetta rintaysyövän liitännäishoidossa (5). Levinneessä HER2-positiivisessa rinta- syövässä trastutsumabi-emtansiini on ensisijainen lääke toisen linjan hoitoon, mutta myös muita vaihtoehtoja voidaan käyttää (5). EMA myönsi lääkkeelle myyntiluvan Euroopan Unionin alueella 15.11.2013.
1.8.2 Tutkimuksia pertutusmabin tehosta HER2-positiivisessa rintasyövässä
1.8.2.1 Neoadjuvanttihoito
Neoadjuvanttihoitoa voidaan antaa erityisesti potilaille, joiden rintasyöpä on edennyt pai- kallisesti joko rinnan tai kainalon alueella, tai joiden kasvain on niin suuri, että säästävä leikkaus olisi mahdollinen vain kasvainta etukäteen neoadjuvanttihoidolla pienentämällä.
HER2-positiivisen rintasyövän neoadjuvanttihoito aloitetaan trastutsumabin ja taksaanin yhdistelmällä. Mikäli syöpä osoittautuu lisäksi inflammatoriseksi, leikkaukseen soveltumat- tomaksi tai paikallisesti edenneeksi, varhaisvaiheen rintasyöpään voidaan edellä mainit- tuun hoitoyhdistelmään lisätä pertutsumabi (5).
Toisen vaiheen satunnaistetussa, avoimessa NeoSphere – monikeskustutkimuksessa selvitettiin pertutsumabin tehoa neoadjuvanttihoitona HER2- positiivisessa rintasyövässä (69). Tutkimuksessa potilaat jaettiin pertutsumabi-dosetakseli- (N=94), trastutsumabi-dosetakseli- (N=107), pertutsumabi-trastutsumabi- (N=108) ja per- tutsumabi-trastutsumabi-dosetakseli (N=107) –neoadjuvanttihoitoryhmiin. Neoadjuvantti- hoitoa annettiin neljän syklin verran. Tutkimuksessa tarkasteltiin neoadjuvanttihoitojen ai- kana saatuja hoitovasteita ja lääkeainekombinaatioiden haittavaikutuksia. Edellämainittu- jen lääkekombinaatioiden jälkeen potilasryhmät saivat leikkauksen jälkeen vielä kolme CEF-sytostaattisykliä (syklofosfamidi, epirubisiini ja 5-fluorourasiili) ja trastusumabia vuo- den ajan, poislukien trastutsumabi-pertutsumabiryhmä, jonka potilaat saivat vielä neljä sykliä dosetakselia ennen CEF-kuureja ja trastutsumabihoitoa. Sädehoitoa ja hormonaalis- ta hoitoa potilaat saivat paikallisten hoitosuositusten mukaisesti. Lääkeainekombinaatioilla eniten täydellisiä patologisia vasteita saavutettiin pertutsumabi-trastutsumabi- dosetakselihoidolla (45,8 %) ja vähiten pertutsumabi-trastutsumabihoidolla ilman dosetak- selia (16,8 %). On mielenkiintoista, että tutkimuksessa todettiin myös trastutsumabi- dosetakselihoidon tuottavan enemmän patologisia täydellisiä vasteita (29,0 %) kuin pertut- sumabi-dosetakselihoito (24,0 %), mikä täten viittaa pertutsumabin yksinään toimivan
huonommin syövän hoidossa kuin trastutsumabi. Patologisia täydellisiä vasteita saatiin vähemmän taudeissa, jotka olivat hormonireseptoripositiivisia. Tutkimuksessa potilaiden viiden vuoden tautivapaa osuus oli 86 % ja pidemmän progressiovapaan ajan saavuttivat ne potilaat, jotka olivat saaneet neoadjuvanttihoitoonsa täydellisen patologisen vasteen (70). Jälkimmäinen tulos saatiin jokaisessa tutkimusryhmässä riippumatta hormoniresepto- ristatuksesta ja lääkeainekombinaatiosta, jolla neoadjuvanttihoito oli toteutettu. Progres- siotapauksia tutkimuksessa oli kuitenkin vähän, minkä vuoksi tulokseen tulee suhtautua varauksella. Tutkimuksia patologisen täydellisen vasteen korrelaatiosta neoadjuvanttihoi- don pitkäaikaistuloskeen eri neoadjuvanttilääkkeillä on tehty. Patologisen täydellisen vas- teen vaikutus potilaiden tautivapaaseen- tai kokonaiselossaoloaikaan ei vielä ole täysin selvä, mutta tätä pidetään hyvänä ennustetekijänä (71,72).
Kolmannen vaiheen satunnaistetussa, avoimessa KRISTINE – monikeskustutkimuksessa tutkittiin neoadjuvanttihoitona annetun trastutsumabin, pertut- sumabin, karboplatiinin ja dosetakselin (N=221) tehoa verrattuna trastutsumabiemtansiini- pertutsumabi –yhdistelmään (N=223) (73). Kumpaakin hoitoa annettiin yhteensä 6 sykliä kolmen viikon välein. Leikkauksen jälkeen adjuvanttihoitona jatkettiin 12 syklin ajan kunkin potilaan kohdalla samoilla lääkkeillä, mitä he olivat neoadjuvanttihoitona saaneet. Mikäli trastutsumabiemtansiini-pertutsumabiryhmän potilailla oli vielä >1 cm tuumori tai kainalo- tautia todettavissa leikkauksessa, suositeltiin antrasykliinipohjaista solunsalpaajahoitoa leikkauksen jälkeen ≥4 syklin ajan ennen HER2-kohdennettua adjuvanttihoitoa. Tarvitta- essa potilaat saivat myös adjuvanttisädehoidon ja –hormonilääkityksen. Patologisen täy- dellisen vasteen saavutti trastutsumabi-pertutsumabi-karboplatiini-dosetakseli –ryhmässä 55,7 % ja trastutsumabiemtansiini-pertutsumabi -ryhmässä 44,4 % potilaista. Toisaalta ensimmäiseksi mainitussa ryhmässä esiintyi enemmän gradus 3-4 haittavaikutuksia.
1.8.2.2 Adjuvanttihoito
Satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa APHINITY-monikeskustutkimuksessa tutkittiin pertutsumabi-trastutsumabi-kemoterapian (N=2400) tehoa adjuvanttihoitona verrattuna plasebo-trastutsumabi-kemoterapia –yhdistelmään (N=2405) (74). Seuranta-ajan mediaani oli 45,4 kuukautta ja hoitosyklejä kolmen viikon välein korkeintaan vuoden ajan. Potilaat saivat tarvittaessa myös hormonaalista adjuvanttihoitoa ja sädehoitoa paikallisten hoito- suositusten mukaisesti.
Taudin uusiutumia todettiin 7,1 %:lla pertutsumabiryhmässä ja 8,7 %:lla kont- rolliryhmässä (p=0.045). Kolmen vuoden tautivapaat ajat olivat 94,1 % ja 93,2 % vastaa-
vasti (p=0.045). Kainalopositiivisissa taudeissa kolmen vuoden tautivapaan ajan saavutti pertutsumabiryhmässä 92,0 % ja kontrolliryhmässä 90,2 % potilaista (p=0.02). Kaina- lonegatiivisessa taudissa vastaavat luvut olivat 97,5 % ja 98,4 % (p=0.64). Hormoninega- tiivisissa taudeissa kolmen vuoden tautivapaan ajan saavutti 92,8 % pertutsumabiryhmäs- tä ja 91,2% kontrolliryhmästä, hormonipositiivisissa vastaavasti 94,8 % ja 94,4 % vastaa- vasti. NNT-luvut kolmen vuoden tautivapaalle ajalle olivat 112 koko tutkimusryhmässä, 56 kainalotaudeissa ja 63 hormonireseptorinegatiivissa taudeissa. Kuolleisuus oli 3,3 % per- tutsumabiryhmässä ja 3,7 % kontrolliryhmässä. Sydänhaittavaikutuksia todettiin yhtä pal- jon molemmissa tutkimusryhmissä. Ripulia (gradus ≥ 3) esiintyi lähes yksinomaan kemote- rapian aikana, ja se oli yleisempää pertutsumabiryhmällä kuin kontrolliryhmällä (9,8 % vs.
3,7 %).
Tutkimuksessa todettiin adjuvanttihoitoon lisätyn pertutsumabin pidentävän hieman tautivapaata aikaa. Hoidon hyöty havaittiin erityisesti potilailla, joilla oli korkea riski taudin uusiutumiseen, kuten yli kymmenen positiivista imusolmuketta kainalossa. Uusim- man päivityksen osalta on tiedossa kongressiabstrakti, mutta lopullisia tuloksia ei vielä ole julkaistu. Hoitokombinaation kliininen hyöty on arvioitavana ja Suomessa ei vielä ole käyt- tölupaa kaksoivasta-ainekombinaatiolle liitännäislääkehoidossa.
1.8.2.3 Ensilinjan hoito
Kolmannen vaiheen lumelääkekontrolloidussa CLEOPATRA-tutkimuksessa (Baselga J.
ym.) tutkittiin pertutsumabin tehoa ensilinjan hoitona levinneissä HER2-positiivisissa tau- deissa (64). Tutkimukseen osallistui 808 levinnyttä rintasyöpää sairastavaa potilasta, jotka jaettiin koeryhmään (pertutsumabi + trastutsumabi + dosetakseli) ja kontrolliryhmään (lu- melääke + trastutsumabi + dosetakseli). Tutkimuksen päämuuttujana pidettiin aikaa, jona tauti ei edennyt. Mediaani seuranta-aika oli 49,5 kk pertutsumabiryhmässä ja 50,6 kk kont- rolliryhmässä. Trastutsumabi- ja dosetakselihoitoon lisätyn pertutsumabin todettiin lisää- vän potilaiden progressiovapaata elinaikaa (PFS, progression free survival) jopa puoli vuotta pelkkään trastutsumabi-dosetakseli –hoitoon verrattuna. Lumelääkettä, trastutsu- mabia ja dosetakselia saaneiden potilaiden PFS oli keskimäärin 12,4 kuukautta, kun taas pertutsumabia, trastutsumabia ja dosetakselia saaneiden potilaiden PFS oli keskimäärin 18,7 kuukautta. Pertutsumabiryhmässä lääkkeen lisääminen pidensi keskimääräistä koko- naiselossaoloaikaa 15,7 kuukautta verrattuna kontrolliryhmään (56,5 kk vs. 40,8 kk). Me-
