SFMBT1-deleetio suomalaisilla iNPH-potilailla
Roosa Salo 274774 Syventävien opintojen opinnäytetyö
roosa@uef.fi 0408779875 Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta 2021
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta (Tiivistelmä)
Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
SALO, ROOSA: SFMBT1-deleetio suomalaisilla iNPH-potilailla Opinnäytetutkielma, 29 sivua, 2 liitettä (3 sivua)
Ohjaajat LL Korhonen Ville, prof Leinonen Ville Maaliskuu
2021_______________________________________________________
Avainsanat: neurokirurgia, hydrokefalia, genetiikka, aivosairaudet, aivotutkimus, aivo-selkäydinneste
Idiopaattinen normaalipaineinen hydrokefalia (iNPH) on vähitellen etenevä muistisairaus. Vaikka sen etiologia on toistaiseksi tuntematon, on viitteitä mahdollisesta geneettisestä komponentista. Tämän opinnäytetyön aiheena oli SFMBT1-deleetio suomalaisilla iNPH-potilailla.
Tarkoituksena oli selvittää, liittyykö SFMBT1-deleetio kliiniseen taudinkuvaan, komorbiditeetteihin tai neuropatologiaan. Aineistona käytettiin suomalaisista sairaaloista saatua potilasaineistoa (n=459). Potilailla oli kirurgisena hoitona suntti aivokammioista joko sydämen oikeaan eteiseen tai vatsaonteloon.
Käytössä olivat SFMBT1-geenimääritys, sairaskertomukset, kortikaalisten aivobiopsioiden tulokset ja radiologiset kuvanteet. Tilastolliset analyysit suoritettiin SPSS-ohjelmalla.
SFMBT1-deleetiota kantoi 11 % tämän aineiston suomalaisista iNPH-potilaista.
Vain yksi tulos, Alzheimerin tauti, oli merkitsevä tässä tutkitussa aineistossa SFMBT1-deleetion suhteen. Tulos saattaa olla tilastollisesti sattumaa, ja aihe vaatii lisää tutkimusta.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences (Abstract) School of Medicine
Medicine
SALO, ROOSA: SFMBT1 deletion in Finnish iNPH patients Thesis, 29 pages, 2 appendixes (3 pages)
Tutors: Korhonen Ville, M.D., PhD student, Leinonen Ville, M.D., PhD October
2020_________________________________________________________
Keywords: neurosurgery, hydrocephalus, genetics, brain diseases, CFS
The subject in this thesis was copy number loss in intron 2 of SFMBT1 in Finnish population of iNPH-patients. In the idiopathic form of the disease the underlying etiology is unknown, but there has been signs of a potential genetic component in the disease process.
The purpose was to investigate if there is a difference in clinical symptoms, comorbidities and neuropathology between the carriers and non-carriers of copy number loss of SFMBT1. The patients (n=459) were recruited from Finnish hos- pitals. The selected patients had a shunt from the ventricles to either the heart’s right atrium or peritoneum. The SFMBT1 genotyping, patient charts, cortical bi- opsies results and radiological images were analyzed. Statistical analyses were performed using SPSS-program.
The prevalence of the copy number loss of SMBT1 in the Finnish iNPH-patients was 11 %. Only the prevalence of Alzheimer’s disease was statistically signifi- cantly different between the SFMBT1-deletion carriers and non-carriers. The re- sult might be a statistical coincidence, and therefore needs further research.
Lyhenteet
iNPH Idiopaattinen normaalipaineinen hydrokefalia
CERAD Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Dis- ease
MMSE Mini-mental state examination
CA Callosal angle
TT Tietokonetomografia
MRI Magnetic resonance imaging
SD Keskihajonta
ICP Intracranial pressure
TNF-α Tuumorinekroositekijä alfa
TGFβ1 Transformoiva kasvutekijä beeta 1
Aβ42 Alfabeeta-amyloidi 42
NFL Kevyt neurofilamenttiproteiini P-tau 181 Fosforyloitu tau 181
ELD External lumbar drainage
ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay
APP Amyloidiprekursoriproteiini
ApoE e4 Apolipoproteiini e4
PSP Progressiivinen supranukleaarinen halvaus
AVIM Aasymptomatic ventriculomegaly
DESH Disproportionately enlarged subarachnoid space hyd- rocephalus
PRIND Pitkittynyt palautuva iskeeminen neurologinen vaje ETV Endoskooppinen kolmannen aivokammion puhkaisu
HPτ Hyperfosforyloitu tau
Sisältö
1. Johdanto ... 2
2. Tavoitteet ... 5
3. Tutkimuskysymykset ... 6
TAULUKKO 1. Kliiniset muuttujat ... 6
4. Tutkimusaineisto ja menetelmät ... 7
4.1. Tutkimusaineisto ... 7
4.2. Tutkimusmenetelmät ... 7
5. Eettiset kysymykset ja tietosuoja ... 9
6. INPH sairautena ... 10
6.1. Etiologia ja patogeneesi ... 10
6.2. Taudinkuva ... 11
6.3. Epidemiologia ... 11
6.4. Diagnostiikka ... 12
6.4.1. Biomerkkiaineet ... 14
6.4.2. Radiologiset löydökset ... 15
6.5. Erotusdiagnostiikka ... 16
6.5.1. Muistisairaudet ... 17
6.6. Komorbiditeetit ... 18
6.7. Hoito ... 20
6.8. Komplikaatiot ... 21
7. SFMBT1-deleetio ... 23
8. Tulokset ... 24
9. Pohdinta ... 27
10. LÄHDELUETTELO ... 29
2
1. Johdanto
Idiopaattinen normaalipaineinen hydrokefalus (iNPH) on sairaus, jonka oiretriadiin kuulu- vat kävelyvaikeus, inkontinenssi ja etenevät muistiongelmat (1,2). Potilaat ovat tyypilli- sesti yli 60-vuotiaita, ja 60 % on täysi oiretriadi (2). Noin puolet NPH tapauksista on idiopaattisia, eli niille ei ole pystytty osoittamaan mitään altistavaa syytä, kuten sairautta edeltävää aivoverenvuotoa, aivovammaa tai keskushermoston infektiota. Mikäli jokin al- tistava tekijä löytyy, luokitellaan NPH sekundaariseksi. (3)
On tärkeää erottaa iNPH muista muistiin vaikuttavista sairauksista, kuten Alzheimerin taudista ja Lewyn kappale -tautiin liittyvästä dementiasta. Paras menetelmä on magneet- tikuvaus, joskin tietokonetomografiaa käytetään myös. NPH:lle tyypillisiä löydöksiä ovat laajentuneet aivokammiot (Evansin indeksi yli > 0,3: frontaalisarvien leveys / kallon sisä- mitta), vaikka likvorin paine voi olla normaalirajoissa, sekä aivojen tiivistyneet uurteet.
Toisinaan aivokammioiden vieressä voidaan havaita pienentynyttä tiheyttä, periventriku- laarista turvotusta. (4)
Kansainvälisissä suosituksissa iNPH luokitellaan epätodennäköiseen, mahdolliseen ja todennäköiseen diagnoosiin. Mahdollinen iNPH on kyseessä, jos oiretriadista esiintyy ai- nakin yksi, kammiot ovat laajenneet ja aivo-selkäydinnesteen paine on normaalirajoissa.
Todennäköisessä iNPH:ssa kävelyvaikeus tai jokin toinen oire lievittyy aivo-selkäydin- nesteen poiston jälkeen, joka voidaan tehdä tap-testillä (30–50 ml), tai jatkuvalla
dreenauksella (300–500 ml). (2) Varmassa iNPH:ssa sunttauksen jälkeen havaitaan hoi- tovaste (5,6).
Diagnostiikassa kriteereinä on käytetty myös laajentuneita aivokammioita, kahta tai use- ampaa iNPH:n oiretta, sekundaarisen NPH:n riskitekijöiden puutetta, A- tai B-aaltojen esiintymistä aivoselkäydinnesteen paineen monitoroinnissa ja oireiston lievittymistä sel- käydinnesteen dreenauksen jälkeen (7).
Aivokammioiden painetta voidaan mitata suoraan asettamalla aivokudoksen tai aivokam- mion sisäinen paineanturi. Toimenpiteen yhteydessä voidaan ottaa aivobiopsianäyte kor- teksista. Paineen monitoroinnin ongelma ovat toimenpiteeseen liittyvät komplikaatiot, ku- ten infektion riski. (3)
Alzheimerin taudissa löydökset eroavat iNPH:sta siten, että hippokampuksen ja aivokuo- ren alueilla voidaan havaita atrofiaa, ja sulkukset ovat väljiä. Atrofiaa voidaan havaita joskus myös iNPH:ssa, ja iNPH-potilaalla voi olla myös lisäksi Alzheimerin tauti, ja se on- kin yleisin iNPH:n liittyvä komorbiditeetti. (4,5) Tämä tuo omat haasteensa erotusdiag- nostiikkaan. Alzheimerin taudissa motoriset vaikeudet ja inkontinenssi ovat yleensä vasta taudin vaikeassa vaiheessa esiin tulevia oireita, kun taas iNPH:ssa ne esiintyvät usein aikaisessa vaiheessa (4).
Lewyn kappale -tautiin kuuluvat iNPH:n taudinkuvan tapaan kävelyvaikeudet ja demen- tia, mutta ominaisia Lewyn kappale -taudille ovat REM-unihäiriöt, hallusinaatiot ja ylävar- talon parkinsonismin oireet (4).
Muita iNPH:n liittyviä komorbiditeetteja ovat verisuonisairauksien riskit (verenpainetauti, hyperglykemia), aivoverisuonisairaudet, Parkinsonin tauti, neuromuskulaariset sairaudet, muut neurodegeneratiiviset sairaudet, psykiatriset sairaudet ja muista syistä johtuvat virt- saamisvaikeudet (4).
Hoitona on aivokammioista sydämen oikeaan eteiseen (ventrikuloatriaalinen eli VA- suntti) tai vatsaonteloon (ventrikuloperitoneaalinen eli VP-suntti) johtava läpällinen suntti, jonka avulla aivo-selkäydinnestettä johdetaan pois aivokammioista (2). Hoitovaste saa- daan vain osalla potilaista, mutta tulokset ovat parantuneet. Uudemmissa tutkimuksissa on raportoitu jopa 75 % vaste (24 kuukautta suntin laitosta) (7). Systemaattisessa kat- sauksessa vuosien 2008–2013 välillä tehdyissä sunttauksissa hoitovasteeksi saatiin 82
% (8). Tällöin ainakin yksi oire kävelyvaikeudesta, virtsankarkailusta ja muistiongelmasta lievittyi objektiivisesti tarkasteltuna. Kävely parantui todennäköisimmin (7). Radiologisista löydöksistä kortikaalisten sulkusten laajeneminen suntin asentamisen jälkeen on todettu olevan yhteydessä sunttivasteeseen (9).
4 Sunttaukseen liittyviä ongelmia ovat komplikaatiot, kuten suntin tukos, toimintahäiriö, in- fektio ja subduraalihematooma (6,10). Vuonna 2001 tehdyssä japanilaisessa tutkimuk- sessa komplikaatioita raportoitiin 18,3 % (2). Systemaattisessa katsauksessa vuoden 2006 (n=1573) jälkeen tehdyissä tutkimuksissa subduraalihematooma raportoitiin 4,5 %, aivoverenvuoto 0,2 % ja infektio 3,5 % tapauksista. Sunttia jouduttiin korjaamaan 13 % tapauksista. (11)
iNPH:lla on havaittu suvuttaista esiintymistä, jolloin mahdollista tai todennäköistä iNPH:ta esiintyy sukupuussa useammalla kuin yhdellä henkilöllä. Tätä tautimuotoa kut- sutaan familiaaliseksi iNPH:ksi, ja suvuttainen esiintyminen antaa viitettä, että iNPH:n synnyssä saattaa olla geneettistä taustaa. (1)
2. Tavoitteet
iNPH:n geneettistä riskitekijöistä tiedetään vain vähän, joten aiheesta tarvitaan tutki- musta.
Kuopion yliopistollisen sairaalan (KYS) NPH-rekisteri on maailman suurin ja kattavin, jo- ten iNPH:ta pystytään tutkimaan uudessa mittakaavassa. Potilaita on kerätty rekisteriin vuodesta 1993 lähtien. Tämä mahdollistaa esimerkiksi geneettisten tekijöiden ja kliinisen oirekuvan yhteyden tutkimisen. Meillä on tilaisuus tarkastella SFMBT1–deleetion esiinty- vyyttä iNPH-potilaiden joukossa, ja tarkastelemme myös sen vaikutuksia kliiniseen oire- kuvaan. Tuloksilla on vaikutusta tulevaisuudessa iNPH:n erotusdiagnostiikassa ja riskite- kijöiden määrittämisessä.
6
3. Tutkimuskysymykset
Selvitimme, miten SFMBTI-deleetio vaikuttaa iNPH-potilaiden kliiniseen kuvaan. Käy- timme tutkimuksessa hyödyksi potilasaineistosta kerättyjä muuttujia sekä neuropatologi- sia ja radiologisia tietoja. Vertasimme kliinistä oirekuvaa, radiologisia löydöksiä ja niiden yhteyttä SFMBT1 geenin deleetioon. Neuropatologisista muuttujista tarkasteltiin beta- amyloidin ja hyperfosforyloituneen taun esiintymistä.
(1) Kuinka SFMBT1-deleetiota kantavat suomalaiset iNPH-potilaat eroavat muista iNPH- potilaista?
TAULUKKO 1. Kliiniset muuttujat
Hy- po-
teesina on, että SFMBT1-deleetio vaikuttaa iNPH-potilaiden kliiniseen taudinkuvaan, ko- morbiditeetteihin ja neuropatologiaan.
Sunttaus pvm On set -ikä Ensioireet Pääoire
Kävelyvaikeus (on/ei)
Inkontinenssi (on/ei) Muistiongelmat (on/ei)
Päänsärky (on/ei)
Sunttityyppi Sunttikomplikaatio ja päivänmäärä
Sunttivaste (on/ei) Sunttivaste käve- lyyn
Sunttivaste/inkonti- nenssi
Sunttivaste/muisti Sunttirevisio Sunttausperuste Viimeinen seuran-
tapäivämäärä
Muuta Dementia, diagnoosi-
ikä
iNPH-diagnoosi ikä
4. Tutkimusaineisto ja menetelmät
4.1. Tutkimusaineisto
Aineistona toimi Kuopion yliopistollisen sairaalan (KYS) NPH-rekisteri. Aineisto sisältää muun muassa potilastiedot, kyselylomakkeita, radiologisia kuvia, 400 suomalaisen poti- laan aivobiopsiat. Potilaille on tehty myös CERAD tai MMSE –tutkimukset. Tästä aineis- tosta opinnäytetyössäni käytettiin suomalaisia potilaita, jotka ovat suntattu, ja joilta löytyy SFMBT1-geenimääritys. Näitä potilaita oli yhteensä 459.
4.2. Tutkimusmenetelmät
Potilaisaineisto käytiin läpi keräten tiedot Excel-taulukkoon. Kerättyjä muuttujia oli alun perin enemmän kuin lopulliseen tilastolliseen analyysiin sisällytettiin. Osa muuttujista oli raportoitu niin harvoilta potilailta, että ne jouduttiin jättämään pois analyysiosiosta. Oireet kerättiin kaikista potilaista, mutta potilaat jaettiin oiretriadin suhteen (kaikki oireet tai ei kaikkia oireita).
Sunttauspäivämäärä, sunttityyppi, sunttikomplikaatiot, sunttirevisio ja viimeinen seuran- tapäivä jäivät lopullisen analyysin ulkopuolelle. Sunttivaste kerättiin erikseen oiretriadille (muisti, kävely tai inkontinenssi), mutta analyysi tehtiin pelkästään dikotomisella jaotte- lulla (sunttivaste tai ei sunttivastetta). Samaan tapaan myöskään ensioireen suhteen vertailua ei tehty (muisti, kävely, inkontinenssi), vaan vertailussa oli mukana täysi oiret- riadi dikotomisella jaottelulla. Sunttausperuste (tap-testi), pääoire, iNPH:n diagnoosi-ikä sekä oireista päänsärky kerättiin Exceliin mutta jätettiin analysoimatta.
Potilaat luokiteltiin SFMBT1-deleetion mukaan kahteen ryhmään. SFMBT1-deleetion pre- valenssiksi saatiin 11 % suomalaisilla iNPH-potilailla.
Ryhmien välillä verrattavia muuttujia olivat onset-ikä eli ikä oireiden alkaessa ja ikä sun- tattaessa, ensioire, oiretriadi, MMSE (mini mental state examination) ennen sunttileik- kausta, MMSE suntin jälkeen, Evansin indeksi primaari- ja seurantavaiheessa, kammio- kulma (CA, callosal angle), likvortilojen superiorinen konveksiteetti TT- ja MRI-kuvissa sekä ja sunttivaste. Lisäksi komorbiditeetteja (verenpainetauti, diabetes ja Alzheimerin tauti) vertailtiin. Neuropatologisista muuttujista tarkasteltiin beta-amyloidin ja hyperfos- foryloituneen taun esiintyvyyttä.
8 Tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen SPSS-ohjelmaa. Menetelmänä käytettiin Mann- Whitneyn U/χ²-testiä, Pearsonin χ²-testiä tai Fisherin tarkkaa testiä riippuen kerätystä muuttujasta ja tästä johdettua p-arvoa. Lisäksi muuttujista laskettiin keskiarvo, keskiha- jonta (SD) tai % -osuus kokonaisjoukosta sekä havaintojen lukumäärä (n).
SPSS:n avulla aineistosta tehtiin taulukoita, joissa havainnoille saatiin frekvenssit ja pro- senttijakaumat. Taulukoista muuttujia ristiintaulukoitiin. Aineistot luokiteltiin tarvittaessa (esimerkiksi dikotomisesti vaste sunttiin tai ei vastetta sunttiin). Pearsonin χ²-testissä nol- lahypoteesi oli, ettei muuttujien välillä ole riippuvuutta. Jos tämä pitää paikkansa, tulos on tasan nolla ja tarkoittaa, etteivät tarkasteltavat muuttujat ole tilastollisesti riippumattomia.
Kaikki odotetut frekvenssit olivat > 1 ja enintään 20 % odotetuista frekvensseistä < 5.
Merkitsevänä pidettiin arvoa p < 0,05. (12)
Fisherin tarkkaa testiä käytettiin, jos Pearsonin χ²-testin odotetut frekvenssit eivät toteutu- neet, eli käytännössä jos aineistot olivat liian pieniä (12).
Mann-Whitneyn U/χ² -testiä käytettiin, jos vastemuuttuja ei ollut luokiteltavissa kahteen eri ryhmään (dikotominen jaottelu kyllä tai ei), vaan arvona oli esimerkiksi keski-ikä. (13) Edelleen tutkittiin SFMBT1-deleetion suhteen kahta eri joukkoa.
5. Eettiset kysymykset ja tietosuoja
Potilailta on saatu kirjallinen suostumus. KYS:in tutkimuseettiseltä toimikunnalta on saatu tutkimukselle myönteinen lausunto.
10
6. INPH sairautena
6.1. Etiologia ja patogeneesi
Idiopaattisen normaalipaineisen hydrokefalian etiologia on epäselvä. Sen on ajateltu liit- tyvän jollain tapaa aivoselkäydinnesteen muodostumiseen, virtaukseen ja imeytymiseen.
(2)
Hypoteesiksi on esitetty muun muassa vähentynyttä periventrikulaarista metaboliaa ja aksonaalista rappeumaa ilman kortikaalista vauriota (14). Toisaalta iNPH-potilailla on ha- vaittu esiintyvän myös enemmän vaskulaarisairauksien riskitekijöitä ja on esitettykin hy- poteesi, että iNPH olisi vaskulaaridementian alatyyppi (15,16). Toisaalta häiriintyneelle aivoselkäydinnesteen kierrolle voi olla useita syitä ja on mahdollista, että iNPH:n etiolo- gia olisi monitekijäinen sairauskokonaisuus (2).
Myös geneettisen komponentin osuutta tautiin on esitetty. Sporadisen muodon lisäksi on havaittu familiaalista taudinkuvaa, jossa perheen sisällä on kaksi tai useampi iNPH-ta- paus (1,17). Huovinen ym. esittivät 2016 julkaisussaan mahdollisen familiaalisen iNPH:n.
INPH-potilailta selvitettiin, onko suvussa esiintynyt iNPH-tapauksia tai iNPH:n kaltaisia taudinkuvia. Kuudellakymmenellä 375:stä (16 %) potilaasta havaittiin mahdollinen famili- aalinen iNPH. Näistä 18 potilaasta 12 eri sukupuusta oli ainakin yksi suntattu iNPH-suku- lainen. Familiaalisiksi tapauksiksi epäillyillä havaittiin olevan sporadista muotoa useam- min täysi oiretriadi ja muistiongelmia. (1)
Geneettisen komponentin osalta SFMBT1-geeni on tutkimuksen kohteena. Pienessä ja- panilaisessa tutkimuksessa havaittiin puolella (4/8) mahdollisella iNPH-potilaalla deleetio ja 63 % (5/8) varmalla, sunttivasteisella iNPH-potilaalla deleetio. Verrokkiväestönä 110 kontrollipotilaalla deleetion esiintyvyys oli 0,9 % eli deleetion havaittiin olevan terveitä verrokkeja yleisempi iNPH-potilailla. (16,18)
Suomessa tehdyssä tutkimuksessa aineistona oli 567 suomalaista ja 377 norjalaista to- dennäköistä iNPH-potilasta. Potilailla oli TT:llä tai MRI:llä todetut laajentuneet aivokam- miot (Evansin indeksi > 0.30) suhteessa konveksiteetin aivokuoren uurteisiin ja ainakin yksi oiretriadista (kävelyvaikeus, virtsankarkailu, muistiongelmat). Kontrolliryhmässä oli
508 neurologisesti tervettä potilasta. SFMBT1-deleetion osuudeksi saatiin 10 % suoma- laisista ja 21 % norjalaisista iNPH-potilaista. Suomalaisilla verrokeilla deleetio oli 5,4
%:lla. (16)
6.2. Taudinkuva
Hakim ja Adams kuvasivat vuonna 1965 ensimmäisinä oireisen normaalipaineisen, oirei- sen hydrokefaluksen eli vesipäisyyden. Aivokammiot ovat laajat mutta aivokuoren sul- kukset tiiviit ja aivoselkäydinnesteen paine normaalirajoissa. (2,19)
Taudinkuvaan kuuluvat kävelyvaikeudet, inkontinenssi ja etenevät muistiongelmat (1,20). Kävelyvaikeudet ilmenevät leveäraiteisena, lyhyenä askelluksena ja maahan lii- mautuvina jalkoina. Kävely on tyypillisesti hidasta ja epävakaata. (2) Virtsaamiseen liitty- viä oireita on 55–79 % potilaista ja päämekanismiksi epäillään virtsarakon detrusor-lihak- sen yliaktiivisuutta (4).
NPH luokitellaan idiopaattiseksi tai sekundaariseksi. Sekundaarisessa oireilua edeltää erimerkiksi keskushermoston infektio, verenvuoto tai vamma. Erotusdiagnostiikassa voi- daan käyttää potilaan tiedossa olevaa historiaa, kuvantamista ja aivoselkäydinnestenäy- tettä. Kansainvälisissä suosituksissa taudin puhkeamisiäksi on määritelty vähintään 60 vuotta, mutta suurin osa potilaista on yli 70-vuotiaita. Keskimääräinen oireiden alkamis- ikä on 75 vuotta. (2)
6.3. Epidemiologia
INPH:n tarkkaa insidenssiä ja prevalenssia ei tiedetä (6,21). On kuitenkin arvioitu, että tauti olisi alidiagnosoitu. Tähän vaikuttaa esimerkiksi diagnoosikriteereihin kuuluva ai- voselkäydinnesteen paineen arvio, jonka mittaamismenetelmät ovat invasiivisia (2).
Daniel Jaraj ym. kävivät läpi 1238 yli 70-vuotiaan potilaan aineiston läpi. Potilaat olivat olleet neuropsykiatrisessa arvioinnissa. Lisäksi kognition testaamiseksi oli käytetty MMSE-testiä (mini-mental state examination), kävelyä oli arvioitu kliinisellä tutkimuksella ja aiemmilla kävelyvaikeuksilla sekä inkontinenssia kysymällä. Potilaat, joilla oli aiemmin ollut meningiitti, vaikea pään vamma tai subaraknoidaalivuoto, suljettiin tutkimuksen ul- kopuolelle. Heidän aineistonsa perusteella 70–79-vuotiailla 0,2 % ja yli 80-vuotiaista 5,9
12
% voitiin todeta iNPH kansainvälisten iNPH-hoitosuosituksen kriteerien mukaan. Aineis- tossa tämä käsitti yhteensä 26 potilasta, joista vain kahdella oli hoidettu iNPH. (22)
Conn tutki iNPH:n prevalenssia 2011 julkaistussa artikkelissa. Artikkelissa käytiin läpi prevalenssiarvioita julkaisuissa vuosina 1985–2011. Havaitut prevalenssit vaihtelivat tut- kimuksissa 0,41–2,94 % (keskimäärin 0,8 %). Tutkija arvioi prevalenssin olevan alakant- tinen ja esittääkin esiintyvyysarvioksi 1 % ja iän ollessa riskitekijä uskoo myös esiintyvyy- den kasvavan eliniän kasvaessa ja potilaiden ikääntyessä. Kokoneisuudessaan NPH- taudin (primaarinen ja sekundaarinen) prevalenssin arvioitiin olevan 118/100 000. (23)
Norjassa suoritettiin kattava tutkimus noin 220 0000 asukkaan populaatiossa. Tietoi- suutta iNPH:sta jaettiin lukuisilla menetelmillä ja kaikki potilaat, joilla oli mitään viitteitä oiretriadista, pyrittiin tunnistamaan ja tutkimaan. Kaikki potentiaaliset potilaat, joilla oli yli kolmen kuukauden ajan oireilua, otettiin tutkimukseen mukaan. Potilaille tehtiin neuro- psykologisia tutkimuksia, pään kuvantamiset joko tietokonetomografialla tai magneettiku- vauksella ja aivoselkäydinnesteen paine mitattiin lumbaalipunktiolla. Relkinin ym. esittä- miä kriteerejä käytettiin diagnostiikassa ja todennäköinen ja mahdollinen NPH tulkittiin positiiviseksi löydökseksi. Potilasjoukosta 48 täytti todennäköisen iNPH diagnostiset kri- teerit, josta saatiin prevalenssiksi 0,02 %. Näiden lisäksi 18 potilaalla oli jo suntattu iNPH ja kahdeksan potilasta oli menehtynyt ja näin ollen poistettu tutkimusjoukosta. Jos nämä potilaat sisällytetään edellisiin, saadaan prevalenssiksi 0,026 %, joka on todellista arvioi- tua paljon matalampi. Tämän epäiltiin johtuvan epäonnistuneesta asukasjoukon infor- maatiosta. (24)
6.4. Diagnostiikka
Japanilaiset julkaisivat 2004 ensimmäiset iNPH diagnostiset suositukset (5). Kansainväli- set iNPH:n diagnostiset suositukset on julkaistu ensimmäisen kerran 2005 (6). Suosituk- sia on päivitetty 2012 (2).
Komorbiditeetteja tutkinut työryhmä suosittaa virtsateihin liittyvien oireiden kartoittamista virtsaamispäiväkirjalla, virtsatieinfektion poissulkemista ja jäännösvirtsan mittausta. Virt-
saamisesta tulisi raportoida virtsaamisen tiheys, virtsan määrä ja kaikki inkontinenssita- paukset. Kysymällä tulisi kartoittaa virtsaamiskiireestä, virtsaamistiheydestä, yöllisestä virtsaamistarpeesta, inkontinenssista ja kaikista neurologisista oireista. (4)
Ensimmäisissä suosituksissa Marmarou ym. tarkastelivat saatavilla olevaa kirjallisuutta 1966–2005 (25) ja totesivat kliinisellä tutkimuksella, aivokuvantamisella, tap-testillä, aivo- selkäydinnesteen dreneerauksella, kallojensisäisen paineen monitoroinnilla ja kirurgi- sella hoidolla olevan merkitystä. Aivo-selkäydinnesteen poisto voidaan tehdä joko tap- testillä tai jatkuvalla dreneerauksella (2). Diagnostiikkaa tulisi aikaistaa ja tarkentaa, sillä kyseessä on oireyhtymä, johon on saatavilla hoito. Hoito voi parantaa yksilön elämänlaa- tua merkittävästi, mutta potilasvalinta tulee tehdä tarkoin. Suosituksissa iNPH suositel- laan luokiteltavaksi kolme eri kategoriaan, joita ovat todennäköinen, mahdollinen ja epä- todennäköinen (6,21). Todennäköisessä joku oireista lievittyy aivoselkäydinnesteen pois- ton jälkeen (2). Näiden lisäksi diagnostisen luokittelun ulkopuolelle jää varma iNPH, jossa hoitovaste on varmistettu suntin asettamisen jälkeen (5,6,20).
Sekundaarinen taudinkuva tulee erottaa idiopaattisesta. Sekundaariseksi normaalipai- neinen hydrokefalus luokitellaan, jos potilaalla on ollut edeltävästi esimerkiksi meningiitti tai subaraknoidaalivuoto. (2,26)
Preoperatiivisesti ennen sunttikirurgiaa tulisi pyrkiä löytämään ne potilaat, jotka hyötyvät sunttikirurgiasta eniten. Aivoselkäydinnesteen valuttamista joko tap-testillä tai jatkuvalla lumbaalisella dreneerauksella käytetään laajasti sunttivasteen arvioimisessa ennalta. (2) Positiivinen vaste 40–50 ml aivo-selkäydinnesteen valutuksen jälkeen on yhteydessä pa- rempaan tulokseen sunttikirurgian jälkeen (27). Tap-testiä ei kuitenkaan tulisi käyttää poissulkukriteerinä sen huonon sensitiivisyyden vuoksi (26–61 %). Se on kuitenkin vä- hemmän invasiivinen kuin aivopainemittaus tai pidempiaikainen dreneeraus. Kun dre- neerattu määrä on 300 ml, sensitiivisyys (50–100 %) ja positiivinen ennustearvo (80–100
%) paranevat. (2,28) Aivo-selkäydinnesteen alkupaineen oletetaan iNPH-potilailla olevan 60-240 H2O lumbaalipunktiossa potilaan maatessa. (6)
Myös aivo-selkäydinnesteen dynamiikkaa on tutkittu. Aivo-selkäydinnesteen kulku on pulsatiivista valtimopaineen ja B-aaltojen mukaan. B-aallot kuvastavat hidasta rytmistä aivojen sisäisen paineen (ICP) oskillaatiota 30–120 sekunnin jaksoissa. B-aalloilla ja
14 sunttivasteella ei kuitenkaan ole havaittu yhteyttä, kun tutkittiin 51 iNPH-potilaan aineis- toa. (26) Myös aivojensisäistä paineen monitorointia yhdessä lumbaalisen dreneerauk- sen kanssa on tutkittu, mutta pienessä 30 suntatun potilaan aineistossa tilastollisesti merkittävää tulosta ei saatu. (29)
6.4.1. Biomerkkiaineet
Aivo-selkäydinnesteen biomerkkiaineista on pyritty etsimään erotusdiagnostisesti hyödyl- lisiä mitattavia arvoja. Esimerkiksi TNF-α (tuumorinekroositekijä alfa), TGFβ1 (transfor- moiva kasvutekijä beeta 1), VEGF (verisuonikasvutekijä), Aβ42 (alfabeeta-amyloidi 42), kokonais-tau, NFL (kevyt neurofilamenttiproteiini) ja ptau 181 (fosforyloitu tau 181) tutkit- tiin pienessä 35 potilaan joukossa, joilla epäiltiin iNPH:ta. Diagnostisena välineenä käy- tettiin ulkoista lumbaalista aivo-selkäydinnesteen valuttamista (ELD). Testin alussa ai- voselkäydinnestettä otettiin näytteeksi. Kahdellakymmenelläkuudella potilaalla kolmesta- kymmenestäviidestä oli positiivinen ELD-testin tulos, eli heidän kävelyvaikeutensa lievit- tyivät. Yksikään markkereista ei ennustanut ELD-testin tulosta, mutta TNF-pitoisuudet olivat matalat niillä, jotka määritettiin ELD-testin perusteella iNPH-ryhmään. (30)
Jeppson ym. tutkivat terveiden verrokkien (11 miestä, 9 naista) ja iNPH-potilaiden (15 miestä, 13 naista) lumbaalisia ja ventrikulaarisia aivo-selkäydinnestenäytteitä ELISA:n (enzyme-linked immunosorbent assay) avulla ja havaitsivat NFL:n olevan koholla ja APP:n sekä tau -proteiinien olevan matalampia iNPH-potilailla. Kuusi kuukautta postope- ratiivisesti APP:n ventrikulaarisessa aivoselkäydinnesteessä oli korkeampi sunttivastei- silla kuin ei-sunttivasteen saaneilla. (14)
ApoE e4 esiintyvyyttä on tutkittu iNPH-potilailla, mutta sillä ei ole havaittu olevan eroa kontrolliryhmään verrattuna (1,31).
Pienestä italiaisesta potilasaineistosta Schirinzi ym. tutkivat biomarkkereita iNPH-, Al- zheimer ja PSP-potilailla (progressiivinen supranukleaarinen halvaus) sekä verrokeilla.
Jokaisessa potilasryhmässä oli 14 potilasta. He havaitsivat Aβ42-pitoisuuden olevan lumbaalisessa aivo-selkäydinnesteessä matalampi iNPH-potilailla verrattuna kontrollei- hin pienessä otoksessa. Toisaalta Alzheimerin tautia sairastavilla Aβ42-pitoisuudet oli-
vat vielä matalampia. Alzheimerin tautia sairastavilla kokonais- ja fosforyloitunut tau -pro- teiinit olivat koholla verrattuna kontrolleihin. Lisäksi iNPH-potilailla kokonais-tau-proteii- nipitoisuudet olivat Alzheimerin tautia sairastavia matalammat. Tästä voi olla apua Al- zheimerin taudin ja iNPH välisessä erotusdiagnostiikassa. INPH- ja PSP-potilaiden välillä merkittäviä eroja ei havaittu. (32)
6.4.2. Radiologiset löydökset
NPH:lle tyypillistä ovat laajentuneet aivokammiot ja tiiviit parasagittaaliset sulkukset. Li- säksi likvorin paine on normaalirajoissa ja aivokammioiden vieressä voidaan joskus ha- vaita pienentynyttä tiheyttä, periventrikulaarista turvotusta. (2,9)
Radiologisia kuvia ovat magneettikuvat (MRI) ja tietokonetomografiat (TT). Näistä on pyritty johtamaan mittaustulosten avulla erilaisia lukuja, joista on toivottu saatavan apua diagnostiikkaan. Yksi tällainen on Evansin indeksi. Evansin indeksissä mitataan frontaa- lisarvien leveys ja jaetaan se kallon sisämitalla. Tarkoituksena on arvioida aivokammioi- den kokoa ja arvona käytetään ≥ 0,3. (6)
Kojoukhova ym. tutkivat 390 potilaan aineiston, jossa potilaat jaettiin 24-tunnin aivojen sisäisen paineen mittauksen perusteella ei-NPH-potilaisiin ja todennäköisiin iNPH-poti- lasiin. He havaitsivat ei-NPH-potilaiden Evansin indeksin todennäköisiä iNPH-potilaita suuremmaksi. Preoperatiivisilla radiologisilla löydöksillä ei havaittu yhteyttä sunttivastee- seen. (9)
Japanissa tutkittiin iNPH:n esiintyvyyttä 1142 potilaan joukosta, joista 790 osallistui tutki- mukseen. Pään MRI-kuvissa kahdellatoista potilaalla havaittiin iNPH:seen viittaavia piir- teitä eli laajentuneet aivokammiot (Evansin indeksi > 0,3). Potilaista kahdeksalla ei ollut oireita ja neljällä oli joko kävelyvaikeus tai muistiongelma. Heillä iNPH:ta pidettiin mah- dollisena. Seurannassa kaksi alun perin oireettomista kehitti oireita. Näin iNPH:n preva- lenssiksi tästä tutkitusta populaatiosta saatiin 0,51 %. Kaikki tutkitut olivat yli 61-vuotiaita.
Osalla oireettomista potilaista laajentuneet aivokammiot (AVIM, asymptomatic venticu- lomegaly) saattaa siis olla iNPH-taudin aprekliininen aste. (33)
Vaihtoehtoisena arviointitapana on tutkittu postoperatiivista aivokammioiden tilavuuden muutosta suhteessa sunttivasteeseen. Sunttivasteen saaneista J Neikter ym. pienessä
16 57 iNPH-potilaan tutkimuksessa 75 % volyymin pieneneminen oli merkittävämpää kuin niillä, jotka eivät saaneet vastetta suntin asetuksesta. He toteavat johtopäätöksessään sensitiivisyyden olevan Evansin indeksiä korkeampi. (34) Myös vastakkaisia tuloksia on saatu. Palm ym. tarkastelivat 26 joko kliinisesti tai radiologisilla kuvantamisille epäiltyä NPH-potilasta. Kaikille potilaille asetettiin suntti aivokammioista vatsaonteloon. Vuoden kuluttua sunttauksesta arvioitiin kliininen vaste, eikä eroa aivokammioiden tilavuudessa havaittu sunttivasteisilla verrattuna niihin potilaisiin, jotka eivät hyötyneet suntista. (35)
Toinen kuvista mitattava suure on kammiokulma eli aivokurkiaisen kulma (corpus cal- losal angle, CA). Normaaliarvo on tyypillisesti 100–120 astetta, kun iNPH-potilailla arvo on matalampi ollen 50–80 astetta. Kulma mitataan koronaalileikkeestä pystysuorasti posteriorisen commissuran tasolta anteropostereriorisen commisuran tasolta. INPH-poti- laita, Alzheimerin tautia ja terveitä verrokkeja tarkastaeltaessa CA oli iNPH-potilailla mer- kittävästi pienempi. Potilaita oli jokaisessa ryhmässä 34. (36)
DESH (disproprotionately enlarged subarachnoid space hydrocephalus) tarkoittaa epä- suhtaisesti laajentuneita lukinkalvonalaisen alaisia tiloja silloin, kun aivokammiot ovat laajat. Superioriset lukinkalvonalaisen tilan nestemäärät ovat pienet verrattuna inferiori- siin nestetiloihin ja aivokuoren fissuurat ovat mediaalisesti ja koronaalileikkeessä ahtaat.
Sylvian uurteet näkyvät kuvantamisissa laajentuneina. Suurella osalla iNPH-potilaista havaitaan DESH-muutokset kuvissa, mutta on myös potilaita, joilta näitä löydöksiä ei ole.
(2)
Superiorisessa konveksiteetissa sulkukset aivokuorella ovat ikään kuin tiivistyneet. Ero- tusdianostisesti tämä on merkittävää, sillä esimerkiksi Alzheimerin taudissa aivokammiot saattavat olla laajat, mutta yleensä lukinkalvonalainen tila kauttaaltan väljä aivoatrofian seurauksena. (2)
6.5. Erotusdiagnostiikka
Varsinkin alkuvaiheessa erotusdiagnostiikka on haastavaa. Oiretriadi voi liittyä muihin sairauksiin tai olla usean eri sairauden yhdistelmä. Toisaalta iNPH ei suojaa muilta ikääntyneille tyypillisiltä sairauksilta ja ne voivat esiintyä samanaikaisesti iNPH:n kanssa.
Erotusdiagnostisesti huomioon otettavia sairauksia ovat esimerkiksi aivoverisuoniin vai- kuttavat sairaudet (aivoverenkiertohäiriöt, aivoinfarktit), neurodegeneratiiviset sairaudet kuten Alzheimerin tauti ja Lewyn kappale -tauti, Parkinsonin tauti, urologiset sairaudet ja spinaalistenoosi. (2,4,6)
Kävelyn poikkeavuuksia voi esiintyä spinaalistenoosissa sekä lonkan ja polvien sairauk- sissa. Näissä tiloissa kävelyyn tai nivelten testeihin liittyen esiintyy usein kipua. Kuvanta- misella, kuten röntgenkuvien avulla, diagnostiikkaa saadaan tarkennettua. Tukielin- ja lihasperäiset ongelmat saattavat vaikeuttaa potilaan sunttikirurgian jälkeistä toipumista.
(4)
Virtsaamiseen liittyviä oireita liittyy neurologisista sairauksista myös Parkinsonin tautiin, aivoinfarkteihin, multippeliskleroosin ja muistisairauksiin. Muita virtsaongelmien aiheutta- jia voivat olla esimerkiksi eturauhaseen liittyvät tilat, sokeritauti tai kasvaimet. (4)
6.5.1. Muistisairaudet
On viitteitä, että potilaat joilla on iNPH:n lisäksi Alzheimerin tauti, saattavat hyötyä muita potilaita harvemmin sunttauksesta. Asiaa ei ole kuitenkaan tutkittu tarpeeksi. (26)
Alzheimerin taudissa oirekuva alkaa usein muistivaikeuksilla (3). Alzheimerin taudissa mieleenpalautus ja tunnistus ovat alkuvaiheessa suurin kognition ongelma. INPH-poti- lailla kognitiivisten toimintojen häiriöt painottuvat enemmän frontaalilohkoon ilmeten esi- merkiksi toiminnanohjauksen sekä keskittymis- ja reaktiokyvyn ongelmina. (2) Motoriset vaikeudet ja inkontinenssi ovat Alzheimerin tautia sairastavilla yleensä vasta taudin vai- keassa vaiheessa esiin tulevia oireita, kun taas iNPH:ssa ne esiintyvät usein aikaisessa vaiheessa (4). Kävelyvaikeus on Alzheimerin taudissa tyypillisesti töpöttävää kävelyä.
Jos tämän lisäksi potilaalla on inkontinenssiongelmia muista syistä ja muistivaikeudet ovat vasta lieviä, iNPH-potilaiden erottaminen näistä potilaista on haastavaa. Kuvantami- sissa Alzheimerin taudissa entorinaalisella aivokuorialueella ja hippokampuksissa on at- rofiaa ja toisin kuin iNPH:ssa, sulkukset ovat väljiä. (3) Toisaalta atrofiaa voidaan havaita joskus myös iNPH:ssa, ja iNPH-potilaalla voi olla myös Alzheimerin tauti, sillä se on ylei-
18 sin iNPH:seen liittyvä komorbiditeetti (4,5). Biomerkkiaineista Alzheimerin taudille tyypilli- siä ovat Aβ42 pieneneminen ja ptau-proteiinin pitoisuuden kasvu aivo-selkäydinnes- teessä (3,32).
Erotusdiagnostisesti huomioitavia sairauksia Alzheimerin taudin lisäksi ovat esimerkiksi aivoverenkiertohäiriöt, Parkinsonin tauti, aivokasvaimet, subduraalihematoomat, vasku- laaridementiat, masennus ja spinaalistenoosi (3).
Vaskulaaridementiassa on iNPH:n tavoin kävely- ja muistivaikeuksia. Kognitiiviset ongel- mat painottuvat toiminnanohjauksen vaikeuksiin. Kävelyvaikeus on frontaalityyppistä ja iNPH:n kävelyvaikeuksien tavoin askeleet ovat lyhyitä. Käsien myötäliikkeet ovat säily- neet. Vaskulaaridementia jaotellaan Biswangerin tautiin ja lakunaariseen muotoon. Poti- lailla on vaskulaarisia riskitekijöitä ja MRI:ssä valkoisen aineen hyperintensiteettimuutok- sia. Taudinkuvaan liittyy etenevä subkortikaalinen iskeeminen aivoverisuonisairaus. Toi- sin kuin iNPH:ssa, Biswangerin taudissa ei kuitenkaan useimmiten havaita aivokammioi- den laajentumista aikaisessa taudin vaiheessa. Toisaalta Biswangerin tauti ja iNPH voi- vat ilmentyä samalla potilaalla. (4,37)
6.6. Komorbiditeetit
Komorbiditeeteista tehtiin vuonna 2013 laaja selvitys. Tutkijaryhmässä oli mukana useita aiheeseen perehtyneitä neurologeja ja neurokirurgeja. Komorbiditeettina pidettiin lääke- tieteellistä tilaa, joka aiheuttaa, aiheutuu tai on muuten yhteydessä iNPH:seen. Komorbi- diteetit jaettiin kuuteen eri luokkaan, joita olivat tukielinperäiset ongelmat, virtsaelimiin liit- tyvät ilmentymät, verisuoniperäiset sairaudet mukaan lukien riskitekijät, kognitiivinen hei- kentymä ja Alzheimerin tauti biopsioineen, muut dementiat ja psykiatriset ja käyttäytymi- seen liittyvät oireyhtymät. Lisäksi otettiin kantaa kuvantamiseen. (4)
Komorbiditeettien tunnistamista pidetään merkittävänä, sillä niiden arvellaan olevan yh- teydessä ennusteeseen ja sunttikirurgian vasteeseen. (4) Voisikin ajatella komorbiditeet- tien hoidosta olevan hyötyä myös yksilön kohdalla. Esimerkiksi diabetekseen ja verenpai- netautiin on tarjolla varsin paljon hoitokeinoja.
Kiefer M ym. esittivät 125 suntatun NPH-potilaan aineistosta 2004 iNPH:lle komorbi- diteetti-indeksin, johon kuuluvat vaskulaariset riskitekijät (verenpainetauti, diabetes), peri- feerinen vaskulaarinen tukos (isoja valtimoita jouduttu ohittamaan tai stenttaamaan tai suoni on perifeerisesti tukossa), aivoverisuonisairaudet (takimmaisen aivoverisuonikier- ron vajaus, vaskulaarinen enkefalopatia; TIA; PRIND (pitkittynyt palautuva iskeeminen neurologinen vaje, aivoinfarkti) ja sydänsairaudet (rytmihäiriöt, koronaalinen sydämen va- jaatoiminta, stentti sepelvaltimoissa tai sepelvaltimoiden ohitusleikkaus, sydäninfarkti) (38). Edellä mainitut komorbiditeetit on esitetty komorbiditeettitaulukkona 2015 julkais- tussa käytännön suosituksissa iNPH sunttivasteelle ja sen ennustajille. (26)
Ruotsalaisessa 2008–2010 kerätyssä 176 iNPH-potilaan aineistossa hyperlipidemia, dia- betes, obesiteetti ja psykososiaaliset tekijät näyttivät liittyvän itsenäisesti iNPH:seen. Li- säksi verenpainetauti, fyysinen inaktiivisuus sekä aivoverisuonisairaudet ja perifeeriset vaskulaaritaudit olivat yliedustettuja iNPH-populaatiossa. (15)
Vaskulaaririskitekijöiden kasaumat ennustavat yksilön kohonnut riskiä aivoinfarkteille, valkoisen aineen muutoksille, vaskulaaridementialle, iskeemiselle sydänsairaudelle ja klaudikaatiolle. Hydrokefaluspotilailla on todettu merkkejä aivoverisuonten sairauksista kuten arteriolien skleroosista. Epäselvää on, ovatko vaskulaariset riskitekijät yhteydessä iNPH:n patofysiologiaan, kiihdyttävätkö ne taudinkuvan etenemistä vai ovatko ne itsenäi- siä sairauksia iNPH:n ohella. Verenpainetauti on parhaiten dokumentoitu iNPH:seen lii- tetty riskitekijä. (4)
INPH-CRasH tutkimuksessa esitettiin hypoteesi, että iNPH olisi vaskulaaridementian ala- tyyppi. Arvioitiin, että lähes 25 % iNPH-tapauksista voisi selittyä vaskulaaririskitekijöillä.
Havaittiin, että iNPH-potilailla on verrokkeihin nähden enemmän vaskulaarisairauksien riskitekijöitä. Tutkimukseen kerättiin 2009-2010 Ruotsissa suntatut iNPH-potilaat (n=176).
Verrokkeja oli 368. Verisuonitautien riskitekijöistä havaittiin hyperlipidemian, diabeteksen, ylipainon ja psykososiaalisten tekijöiden olevan riippumattomasti yhteydessä iNPH:seen.
Lisäksi verenpainetauti, fyysinen inaktiivisuus ja aivoveri- sekä perifeeristen suonten tau- tien ovat yliedustettuja iNPH-potilailla. Kontrolleilla yliedustettuna olivat kohtuullinen alko- holin käyttö ja fyysinen aktiivisuus. (15).
20 SFMBT1-deleetiota tutkivassa suuressa 944 norjalaisen ja suomalaisen iNPH-potilaan aineistossa merkitsevää eroa deleetion kantajien ja ei-kantajien välillä ei havaittu (16).
6.7. Hoito
Hoitomuotoina voidaan käyttää joko konservatiivista tai kirurgista hoitomuotoa. Kirurginen hoitomuoto on suositeltava, jos hyödyt ylittävät haitat. Riski-hyötysuhteessa tulee ottaa huomioon muun muassa hyytymisstatus, immuunisysteemi, komorbiditeetit, ikä ja toimin- takyky. (39)
Kirurginen hoitomuoto on aivo-selkäydinnestettä aivokammioista johtavan suntin asetta- minen. Suntti on joko VA-suntti eli ventrikuloatriaalinen (aivokammioista sydämen etei- seen) tai VP-suntti eli ventrikuloperitoneaalinen (aivokammioista vatsaonteloon). Aiem- min VA-sunttia käytettiin enemmän, nykyisin suositaan VP-sunttia. Kirurgisena hoitomuo- tona on joissain tapauksissa ollut ETV (endoskooppinen kolmannen aivokammion puh- kaisu), mutta sitä ei suositella iNPH:ssa. (2)
Sunteissa voidaan käyttää erilaisia läppämekanismeja, joita ovat esimerkiksi antisifoni- nen, kiinteäasetuksinen ja säädettävä läppä (2). Retrospektiivisten tutkimusten perus- teella säädettävä läppä on todennäköisesti edullisin. Säädettävä läppä tuo edun kiinte- ään läppään verrattuna, sillä sekä yli- että alidreneerausta voidaan pyrkiä korjaamaan noninvasiivisesti säädöillä. (39)
Potilasvalinnan tulee olla tarkkaa. Kirurgisiin interventioihin liittyy komplikaatioita, jotka voivat olla hengenvaarallisia. Niiden välttämiseksi tarkka diagnoosi on välttämätön. Vain todennäköisiä tai varmoja iNPH-potilaita tulisi suntata. Toisaalta kokonaistilanne on huo- mioitava. Esimerkiksi lieväoireisilla iNPH-potilailla, joilla on vaikea nivelrikko, tulisi nivel- ten operatiivista hoitoa harkita priorisoitavan iNPH:n kirurgiseen hoitoon nähden. Vaikea nivelrikko saattaa vaikeuttaa sunttauksen jälkeistä toipumista. (4)
Ennen iNPH:n kirurgista hoitoa tulee ottaa huomioon komorbiditeetit ja potilaan kokonais- tilanne. Komorbiditeetteja tutkinut työryhmä suosittaa ottamaan potilaan arviossa huomi- oon muitakin kävelyyn vaikuttavia tiloja. Tälläisia ovat esimerkiksi toispuolinen halvaus tai
spinaalistenoosi. Esimerkkinä annetaan myös iäkkäillä henkilöillä yleinen lonkkamur- tuma, josta toipumiseen menee keskimäärin 6–9 kuukautta. Esimerkinkaltaisissa tilan- teissa sunttikirurgiaa saattaa olla tarpeen lykätä sunttivasteen arvioinnin mahdollista- miseksi. Vaskulaaririskitekijät, kuten verenpainetauti ja diabetes, suositellaan hoidetta- van. (4)
Hoitovaste saadaan vain osalla potilaista, mutta tulokset ovat parantuneet vuosikym- menten saatossa. Vuonna 2005 tehdyssä 132 iNPH-potilaan joukossa 24 kuukauden kohdalla havaittiin 75 % vaste (7). Systemaattisessa katsauksessa vuosien 2008–2013 välillä tehdyissä sunttauksissa hoitovasteeksi saatiin 82 %. Kuolleisuus oli 0,2 %. (11) Vuoden 2015 katsauksessa iNPH-potilaiden sunttivasteeksi saatiin 96 %, jos mitattiin subjektiivista oirekuvan helpottumista. Lisäksi 83 % potilaista kävelytestin tulos parani kuusi kuukautta sunttauksesta. Kävely oli ainoa objektiivisesti mitattava oire, johon saa- tiin vastetta. Ikä yksinään ei ole riski huonolle sunttivasteelle. On huomattava, että suntti- vaste on joissain tutkimuksissa arvioitu huononevan kuuden kuukauden kuluessa sunt- tauksesta. (26,40)
Ataksia, muistivaikeudet ja inkontinenssi ovat yhteydessä pidemmälle edenneeseen tau- dinkuvaan ja tyypillisesti reagoivat hoitoon huonommin verrattuna muihin oireisiin (6).
Pienessä 45 potilaan aineistossa todettiin alle kahden vuoden oireiden keston olevan yh- teydessä parempaan sunttivasteeseen (40).
Pienessä 50 potilaan tutkimusjoukossa epäiltiin SFMBT1-deleetion olevan ennustetekijä sunttivasteiselle iNPH:lle (18). Suuremmassa 944 norjalaisesta ja suomalaisista käsittä- neessä iNPH-potilasjoukossa SFMBT1-deleetiolla ei havaittu olevan yhteyttä sunttivas- teeseen (16).
6.8. Komplikaatiot
Sunttauskomplikaatioita ovat infektiot, suntin toimintahäiriöt kuten tukokset, päänsärky sekä subduraalihematooma aivoselkäydinnesteen ylidreneerauksen vuoksi (10). Vakavia komplikaatioita (subduraalihematooma, vatsaontelon sisäinen perforaatio, suntin tukos) raportoitiin SINPHONI-tutkimuksessa 3 %. Lievemmiksi luokiteltuja komplikaatioita sai 20
% potilaista. (2)
22 Komplikaatiot voivat olla hengenvaarallisia, jonka vuoksi potilasvalinta tulee suorittaa tar- koin, kuten yllä olevassa luvussa on käyty läpi. Komplikaatioiden välttämiseksi tarkka diag- noosi on välttämätön. VA-sunttiin liittyen on havaittu tiettyjä komplikaatioita, kuten endo- kardiittia ja sydämen seinämän perforaatioita, kardiogeenista tamponaatiota, pleuraalisen nesteen lisääntymistä, munuaisvaurioita, keuhkoveritulppia ja pulmonaalista hyperten- siota. (2)
Aivo-selkäydinnesteen ylidreneerausta pyritään välttämään säädettävällä suntin läpällä kiinteäasetuksisen (20). Käytännön ohjeissa vuonna 2015 vakavien haittojen riskiksi arvi- oitiin 11 % (26).
Vuonna 2013 julkaistussa katsauksessa komplikaatioita havaittiin 8,2 % potilaista. Subdu- raalivuotoja oli 6,3 %:lla, aivokudoksen sisäisiä vuotoja 0,4 %:lla, infektioita 3 %:lla ja uusia kohtauksia 0,7 %:lla. Suntti revisioitiin 16 % tapauksista. Kun otettiin huomioon 2006 jäl- keen julkaistut tutkimukset, potilaita kertyi 1505 ja kuolleisuus oli 0,2 %. Komplikaatioita oli 4,5 %:lla potilaista, joista 4,5 %:lla kovakalvonalainen verenvuoto, 3,5 %:lla infektio ja ai- vokudoksen sisäinen vuoto 0,2 %:lla tapauksista. (11)
7. SFMBT1-deleetio
SFMBT1-deleetio on toistojaksovariaation puutos intronissa 2. SFMBT1-proteiinia on ha- vaittu immunohistokemiallisesti aivovaltimoiden seinämissä, ependyymisoluissa ja aivo- kammioiden pleksus korioideuksen epiteelisoluissa. Pleksus korioideus osallistuu ai- voselkäydinnesteen eritykseen, virtaukseen ja imeytymiseen. (17,41)
Tutkimuksessa kahdesta Japanin yhteisöstä seulottiin 61-vuotiaat ja 70–72-vuotiaat ja heille tehtiin pään MRI. Laajentuneet aivokammiot luokiteltiin Evansin indeksiä käyttäen.
Tutkimusjoukolta seulottiin genomista toistovariaatioita, jolloin SFMBT1-geeni nostettiin hypoteettisestä mahdolliseksi geneettiseksi riskiksi potilailla, joilla aivokammiot olivat laa- jat. Tähän ryhmään kuuluivat myös oireettomat potilaat. (33)
Japanissa 2016 tehty tutkimus viittaa SFMBT1-geenideleetion olevan riskitekijä suntti- vasteisessa todennäköisessä iNPH:ssa. Pienessä 50 potilaan tutkimusjoukossa havait- tiin deleetion osuudeksi 26 %, kun se oli terveillä verrokeilla vain 4,2 %. (18)
Suomalaisessa ja norjalaisessa yhteensä 944 iNPH-potilaan aineistossa havaittiin
SFMBT1-deleetion esiintyvyydeksi suomalaisten potilaiden joukossa 10 % ja norjalaisten potilaiden joukossa 21 %. Neurologisesti terveillä suomalaisesta populaatiosta valituilla verrokeilla esiintyvyys oli 5.4 %. Kakkostyypin diabeteksella, verenpainetaudilla tai sunt- tivasteella ei havaittu eroa potilasryhmissä SFMBT1-deleetion suhteen. (16)
24
8. Tulokset
Kerätyistä ja analysoiduista muuttujista kahdeksan oli yleisiä muuttujia, kolme komorbi- diteetteja ja kymmenen liittyi diagnostiikkaan. Näistä vain samanaikainen Alzheimerin tauti oli p-arvoltaan merkitsevä 0,049 eli sitä esiintyi SFMBT1-deleetion kantajilla ei-kan- tajiin verrattuna vähemmän. Muissa muuttujissa ei nähty tilastollisesti merkittävää eroa suomalaisessa iNPH-potilaiden aineistossa, kun potilaat oli jaettu kahteen ryhmään SFMBT1-deleetion suhteen.
Yleisiä muuttujia olivat sukupuoli, täysi oiretriadi (virtsankarkailu, kävelyvaikeudet ja kog- nition ongelmat), ikä oireiden alkaessa (onset-ikä) ja ikä suntattaessa, preoperatiivinen MMSE ja postoperatiivinen MMSE kolmen kuukauden ja yhden vuoden kohdalla.
Komorbiditeeteista huomioitiin verenpainetauti, kakkostyypin diabetes ja Alzheimerin tauti. Kakkostyypin diabeteksella tai verenpainetaudilla ei havaittu tilastollisesti merkitse- vää eroa SFMBT1-deleetion suhteen suomalaisessa populaatiossa. Alzheimerin tauti huomioitiin analyyseissä, mutta dementian diagnoosi-ikää ei.
Diagnostisia muuttujia olivat sunttivaste, Evansin indeksi (primaari ja seurannassa), CA (callosal angle, kammiokulma), likvortilojen superiorinen konveksiteetti (kuvattuna TT:llä ja MRI:llä), Aβ (beeta-amyloidi), HPτ (hyperfosforyloitu tau) ja DESH kuvattuna TT:llä tai MRI:llä.
Potilaista SFMBT1-deleetio havaittiin 11 % (46/413). Sukupuolella ei ollut tilastollisesti merkittävää eroa eri ryhmien välillä (p = 0,356 Pearsonin χ²-testi). Keski-ikä oireiden al- kaessa deleetiota ilmentävillä potilailla oli 69,9 vuotta, kun taas verrokkiryhmällä ilman deleetiota keski-ikä oli 69,6 vuotta (p = 0,597). Keski-ikä suntattaessa oli ilman deleetiota 71,3 vuotta ja deleetion kantajilla 71,4 vuotta. Ikää arvioitaessa p-arvot laskettiin Mann- Whitneyn U-testillä.
Ensioireesta ei saatu vertailtavaa tietoa käytetyillä testeillä, joten se jätettiin analyysien ulkopuolelle. Täysi oiretriadi (kävelyvaikeudet, virtsankarkailu ja etenevät muistiongel- mat) havaittiin SFMBT1-deleetioryhmässä 51,9 % tapauksista (14/27). Ilman deleetiota
osuus oli hieman suurempi, 61,4 % (143/233). P-arvo ei kuitenkaan ollut merkitsevä Pearsonin χ²-testillä (0,338).
Komorbiditeeteista verenpainetauti oli hieman yleisempi iNPH-potilailla ilman SFMBT1- deleetiota, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,368 Pearsonin χ²-testi).
SBMBT1-deleetioryhmässä 50 % oli verenpainetauti, mutta tieto oli saatavilla vain 34 po- tilaan sairaskertomuksista. Ilman deleetiota verenpainetautia sairastavien osuus oli hie- man suurempi (188/324, 58 %), mutta tämäkin jäi alle tilastollisen merkitsevyyden. Dia- betesta sen sijaan havaittiin hieman enemmän SMFBT1-deleetioryhmässä, mutta tämä- kään ei yltänyt tilastollisesti merkittäväksi (p = 0,851 Pearsonin χ²-testi). Deleetiopoti- laista 32,6 % oli diabetes (14/43), verrokkiryhmällä sen sijaan 34 % (139/409). Alzheime- rin tautia ei havaittu lainkaan SFMBT1-deleetioryhmässä niiltä potilailta, joilta tieto oli saatavilla (n = 22), kun taas ilman deleetiota osuus oli 15,3 % (26/170). Tästä saatiin ti- lastollisesti merkittävä p-arvo 0,049 käyttäen Fisherin tarkkaa testiä. Potilasmäärä jää kuitenkin pieneksi, ja yli puolelta tutkituista potilaista puuttui tieto Alzheimerin taudista.
Tämän suhteen tutkimusta tarvitaan siis lisää suuremmilla ja kattavammilla potilasaineis- toilla.
Preoperatiivinen MMSE oli deleetiopotilailla keskimäärin 23,57 (± 3,9), kun taas ilman deleetiota tulos oli hieman matalampi ollen 22,55 (± 4,9). Tiedot olivat saatavilla delee- tioryhmässä 23:lta ja ilman deleetiota 207:lta potilaalta. Pearsonin χ²-testillä tulos ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,386). Postoperatiivinen MMSE kolmen kuukauden koh- dalla oli deleetiopotilailla 23,4 eli 0,17 pistettä preoperatiivista MMSE:tä pienempi, mutta tulos oli saatavilla vain 16 potilaalla verrattuna preoperatiiviseen 23 potilaaseen. Ei-de- leetiopotilailla postoperatiivinen MMSE kolmen kuukauden kohdalla oli keskimäärin 23,1, joka oli preoperatiivista tulosta 0,55 pistettä pienempi. Tulos oli käytettävissä 129 poti- laalta, eli tässäkin ryhmässä postoperatiivinen MMSE oli käytettävissä harvemmin kuin preoperatiivinen MMSE. Fisherin tarkkaa testiä käyttäen kummassakaan tilanteessa p- arvo ei ollut merkitsevä (preoperatiivinen MMSE p = 0,386, postoperatiivinen MMSE p = 1,000).
Sunttivaste saatiin deleetioryhmässä 93,2 %:lla (41/44), eli vain kolmella suntatuista poti- laista ei havaittu minkäänlaista vastetta. Ilman deleetiota osuus oli matalampi 89,8 % (354/394), jolloin sunttivastetta ei saatu 40:llä potilaalla. Ero deleetioryhmän parempaan
26 sunttausvasteeseen ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,602 Fisherin tarkka testi).
HPτ (hyperfosforyloitu tau) havaittiin 14,8 % deleetiopotilaista (4/27) ja 13,4 % (31/232) ilman deleetiota. Fisherin tarkalla testillä tulos ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,770).
Radiologisista kuvista kammiokulma oli deleetioryhmällä keskimäärin 59,8 astetta (n = 7) ja verrokkiryhmällä hieman suurempi 62,5 astetta (n = 61). Potilasmäärät jäivät pieneksi mittaustulosten puuttuessa suurelta osalta tutkimusjoukkoa. Ero ei ollut Mann-Whitneyn U-testillä merkitsevä (p = 0,203). Evansin indeksi primaarivaiheessa oli deleetioryh- mässä 0,3840 ja verrokkiryhmässä 0,3827, joten ero jää hyvin pieneksi. Deleetioryh- mässä lukemat oli saatavilla vain 19 tapauksesta, verrokeista 129:lta. Mann-Whitneyn U- testillä p-arvo jäi alle merkitsevän (p = 0,934). Evansin indeksi seurantavaiheessa oli de- leetioryhmässä pienentynyt ollen 0,3671, kun verrokkiryhmällä vastaava luku oli 0,3704.
Ero jäi edelleen tilastollisen merkitsevyyden ulkopuolelle (p = 0,717, Mann-Whitneyn U- testi). TT- ja MRI-kuvista DESH ei kyetty näillä tilastollisilla menetelmillä vertailemaan.
Likvortilojen superiorinen konveksiteetti oli pienentynyt TT-kuvissa deleetioryhmässä 69,2 %:lla (9/13) ja verrokkiryhmällä hieman suuremmalla osuudella 76,4 %:lla (94/123).
Löydös jäi alle tilastollisen merkitsevyyden Fisherin tarkalla testillä (p = 0,516). MRI:llä tarkasteltaessa likvortilojen superiorinen konveksiteetti oli pienentynyt deleetioryhmässä 58,3 % (7/12) ja verrokkiryhmässä 61,6 % (53/86). Fisherin tarkalla testillä p-arvo oli 1,000. Epäselväksi jää, johtuvatko TT- ja MRI-laitteiden likvortilojen superiorisen konvek- siteetin vertailussa olevat erot menetelmien tarkkuudesta vai raportoiduista tapauksista.
Vertailua ei tehty, oliko samoilta potilailta otettu sekä TT- että MRI-kuvat. Kuvista mitatut arvot puuttuivat myös suurelta osalta potilaista kokonaan.
9. Pohdinta
Analysoituja muuttujia oli kokonaisuudessaan 21 mutta vain Alzheimerin taudin esiinty- misessä oli tilastollisesti merkitsevä p-arvo. Ottaen huomioon muuttujien määrän, on odotettavissa että ainakin yksi kahdestakymmenestä p-arvosta satunnaisia muuttujia käyttäen olisi merkitsevä. Näin ollen vaikka Alzheimerin taudin p-arvo ylsi tilastollisesti merkitseväksi, ei voida suoraan väittää, ettei SFMBT1-deleetiota ilmentävillä iNPH-poti- lailla olisi Alzheimerin tautia. Täytyy myös huomioida, että tyypillisesti Alzheimer puh- keaa iäkkäässä väestössä, eikä tauti ole näin ollen välttämättä ilmentynyt vielä kaikilla potilailla. Tätä mahdollisuutta tukee myös se, ettei aivobiopsioissa havaittu eroa ryhmien välillä. Tällöin ainakin osalla deleetiota kantavista potilailla on odotettavissa myös kliini- sesti ilmentyvä Alzheimerin tauti. Toisaalta Alzheimerin tautia ei ollut lainkaan havaitta- vissa deleetion omaavilla potilailla, joten tutkimusta tarvitaan lisää. Tutkimusjoukko oli kuitenkin verrattain pieni ja suurempi potilasaineisto olisi toivottava.
Tilastollista vinoumaa käytetyssä aineistossa saattaa aiheuttaa myös se, ettei läheskään kaikilta potilailta ollut saatavilla analysoituja muuttujia. Alzheimerin taudin suhteen tieto oli saatavilla vain 22 iNPH-potilaalla, kun aineistossa deleetiota ilmentäviä iNPH-potilaita oli 46. Tämä virheen mahdollisuus ilmeni lähes kaikissa muuttujissa jollain tasolla. Tätä vinouman muotoa voisi jatkossa pyrkiä välttämään tarkemmilla potilasaineistoilla.
Ottaen huomioon että tutkimus on tehty retrospektiivisestä aineistosta ja potilaita on seu- rattu esimerkiksi sunttivasteen suhteen, tarkempiin potilaskirjauksiin tulisi kiinnittää huo- miota. Myös jonkinlaisia strukturoituja tilastointitapoja voisi harkita kaikista potilaista, joilla epäillään iNPH:ta. Yksi vaihtoehto voisi olla systemaattinen kirjaustapa kaikilla epäillyillä iNPH-potilailla mahdollisesti tautiin liittyvien tekijöiden suhteen, kuten komorbi- diteeteista ja biomarkkereista. Toisaalta tämäkään ei ole aukoton tapa, sillä uutta tutki- mustietoa mahdollisista tekijöistä iNPH-potilaan ilmentämään taudinkuvaan ja diagnos- tiikkaan saadaan jatkuvasti lisää.
Todennäköisesti iNPH on tautina heterogeeninen ryhmä, ja on viitteitä, että taudissa voisi olla myös geneettistä komponenttia. Lisää tutkimusta tarvitaan ja genetiikka onkin yksi kiinnostava tutkimuksen kohde ja nyt havaittu deleetio on mahdollisesti vain yksi osa sairauden monimuotoista genetiikkaa. SFMBT1-deleetion on kuitenkin havaittu olevan
28 verrokkiväestöä yleisempi iNPH-potilaiden joukossa, joten geeni on edelleen potentiaali- nen tutkimuskohde. Geenideleetion merkitys on vielä pitkälti epäselvä. Nähtäväksi jää, millä tavoin deleetio vaikuttaa potilaiden taudinkuvaan ja onko sillä diagnostista merki- tystä tai apua jatkossa esimerkiksi hoidon suuntaamisen suhteen. Geenin epäillään liitty- vän jotenkin aivo-selkäydinnesteen tuotantoon tai poistumiseen, joten sen merkitys tau- din synnyssä on kiinnostava tutkimuskohde ja voi mahdollisesti luoda uutta tietoa taudin syntymekanismista.
10. LÄHDELUETTELO
1. Huovinen J, Kastinen S, Komulainen S, Oinas M, Avellan C, Frantzen J, et al. Familial idiopathic normal pressure hydrocephalus. J Neurol Sci. 2016 Sep 15;368:11–8.
2. MORI E, ISHIKAWA M, KATO T, KAZUI H, MIYAKE H, MIYAJIMA M, et al. Guidelines for Management of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: Second Edition. Neurol Med Chir (Tokyo). 2012;52(11):775–809.
3. Erkinjuntti T, Remes A, Rinne J, Soininen H, Alafuzoff I, Piispa S. Muistisairaudet. 2.
Erkinjuntti, Timo; Soininen, Hilkka;Remes, Anne;Rinne J, editor. Duodecim Oy; 2015.
688 p.
4. Malm J, Graff-Radford NR, Ishikawa M, Kristensen B, Leinonen V, Mori E, et al.
Influence of comorbidities in idiopathic normal pressure hydrocephalus — research and clinical care. A report of the ISHCSF task force on comorbidities in INPH. Fluids
Barriers CNS. 2013;10(1):22.
5. Ishikawa M. Clinical Guidelines for Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus. Neurol Med Chir. 2004;44.
6. Relkin N, Marmarou A, Klinge P, Bergsneider M, Black PM. Diagnosing Idiopathic Normal-pressure Hydrocephalus. Neurosurgery. 2005 Sep;S2-4-S2-16.
7. McGirt MJ, Woodworth G, Coon AL, Thomas G, Williams MA, Rigamonti D. Diagnosis, Treatment, and Analysis of Long-term Outcomes in Idiopathic Normal-Pressure
Hydrocephalus. Neurosurgery. 2005 Oct;699–705.
8. Selge C, Schoeberl F, Bergmann J, Kreuzpointner A, Bardins S, Schepermann A, et al.
Subjective body vertical: a promising diagnostic tool in idiopathic normal pressure hydrocephalus? J Neurol. 2016 Sep 22;263(9):1819–27.
9. Kojoukhova M, Koivisto AM, Korhonen R, Remes AM, Vanninen R, Soininen H, et al.
Feasibility of radiological markers in idiopathic normal pressure hydrocephalus. Acta Neurochir (Wien). 2015 Oct 21;157(10):1709–18; discussion 1719.
10. Karppinen A. Aivokammiosunttien ongelmat. Duodecim. 2012;128(16):1691–8.
11. Toma AK, Papadopoulos MC, Stapleton S, Kitchen ND, Watkins LD. Systematic review of the outcome of shunt surgery in idiopathic normal-pressure hydrocephalus. Acta Neurochir (Wien). 2013 Oct 23;155(10):1977–80.
12. Ristiintaulukointi - Duodecim Oppiportti [Internet]. [cited 2020 Dec 3]. Available from:
https://www.oppiportti.fi/op/ejb01002/do?p_haku=fisherin#q=fisherin
13. Kahden ryhmän vertailu - Duodecim Oppiportti [Internet]. [cited 2020 Dec 3]. Available
30 from: https://www.oppiportti.fi/op/ejb00802/do?p_haku=mann-whitney#q=mann-whitney 14. Jeppsson A, Zetterberg H, Blennow K, Wikkelsø C. Idiopathic normal-pressure
hydrocephalus Pathophysiology and diagnosis by CSF biomarkers. Neurology. 2013 Apr 9;80(15):1385–92.
15. Israelsson H, Carlberg B, Wikkelsö C, Laurell K, Kahlon B, Leijon G, et al. Vascular risk factors in INPH: A prospective case-control study (the INPH-CRasH study). Neurology.
2017 Feb 7;88(6):577–85.
16. Korhonen VE, Helisalmi S, Jokinen A, Jokinen I, Lehtola J-M, Oinas M, et al. Copy number loss in SFMBT1 is common among Finnish and Norwegian patients with iNPH.
Neurol Genet. 2018 Dec;4(6):e291.
17. Kato T, Sato H, Takahashi Y. A genetic risk factor for idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH). Fluids Barriers CNS. 2015 Sep 18;12(Suppl 1):O51.
18. Sato H, Takahashi Y, Kimihira L, Iseki C, Kato H, Suzuki Y, et al. A Segmental Copy Number Loss of the SFMBT1 Gene Is a Genetic Risk for Shunt-Responsive, Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus (iNPH): A Case-Control Study. Palau F, editor. PLoS One. 2016 Nov 18;11(11):e0166615.
19. Hakim S, Adams RD. The special clinical problem of symptomatic hydrocephalus with normal cerebrospinal fluid pressure. Observations on cerebrospinal fluid
hydrodynamics. J Neurol Sci. 1965;2(4):307–27.
20. Ishikawa M. Clinical Guidelines for Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus. Neurol Med Chir (Tokyo). 2004 Apr;44(4):222–3.
21. Relktin N, Marmarou A, Klinge P, Bergsneider M, Black PML. INPH guidelines, part II:
Diagnosing idio-pathic normal-pressure hydrocephalus. Vol. 57, Neurosurgery.
Lippincott Williams and Wilkins; 2005.
22. Jaraj D, Rabiei K, Marlow T, Jensen C, Skoog I, Wikkelsø C. Prevalence of idiopathic normal-pressure hydrocephalus. Neurology. 2014 Apr 22;82(16):1449–54.
23. Conn HO. Normal pressure hydrocephalus (NPH): More about NPH by a physician who is the patient. Vol. 11, Clinical Medicine, Journal of the Royal College of
Physicians of London. Royal College of Physicians; 2011. p. 162–5.
24. Brean A, Eide PK. Prevalence of probable idiopathic normal pressure hydrocephalus in a Norwegian population. Acta Neurol Scand. 2008 Jul 1;118(1):48–53.
25. Marmarou A, Black P, Bergsneider M, Klinge P, Relkin N. Guidelines for management of idiopathic normal pressure hydrocephalus: Progress to date. In: Acta
Neurochirurgica, Supplementum. Springer Wien; 2005. p. 237–40.
26. Halperin JJ, Kurlan R, Schwalb JM, Cusimano MD, Gronseth G, Gloss D. Practice guideline: Idiopathic normal pressure hydrocephalus: Response to shunting and predictors of response. Neurology. 2015 Dec 8;85(23):2063–71.
27. Marmarou A, Bergsneider M, Klinge P, Relkin N, Black PM. The Value of Supplemental Prognostic Tests for the Preoperative Assessment of Idiopathic Normal-pressure
Hydrocephalus. Neurosurgery. 2005 Sep 1;57(suppl_3):S2-17-S2-28.
28. Ishikawa M, Hashimoto M, Mori E, Kuwana N, Kazui H. The value of the cerebrospinal fluid tap test for predicting shunt effectiveness in idiopathic normal pressure
hydrocephalus. Fluids Barriers CNS. 2012 Jan 13;9(1):1.
29. Santamarta D, González-Martínez E, Fernández J, Mostaza A. The prediction of shunt response in idiopathic normal-pressure hydrocephalus based on intracranial pressure monitoring and lumbar infusion. Acta Neurochir Suppl. 2016 May 1;122:267–74.
30. Leinonen V, Menon LG, Carroll RS, Dello Iacono D, Grevet J, Jääskeläinen JE, et al.
Cerebrospinal fluid biomarkers in idiopathic normal pressure hydrocephalus. Int J Alzheimers Dis. 2011;2011:312526.
31. Pyykkö OT, Helisalmi S, Koivisto AM, Mölsä JAA, Rummukainen J, Nerg O, et al.
APOE4 predicts amyloid-β in cortical brain biopsy but not idiopathic normal pressure hydrocephalus. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Nov;83(11):1119–24.
32. Schirinzi T, Sancesario GM, Ialongo C, Imbriani P, Madeo G, Toniolo S, et al. A Clinical and Biochemical Analysis in the Differential Diagnosis of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus. Front Neurol. 2015 Apr 23;6(APR):86.
33. Kato T, Iseki C, Takahashi Y, Wada M, Kawanami T, Sato H, et al. [iNPH (Idiopathic normal pressure hydrocephalus) and AVIM (asymptomatic ventriculomegaly with features of iNPH on MRI)]. Rinsho Shinkeigaku. 2010 Nov;50(11):963–5.
34. Ventricular Volume Is More Strongly Associated with Clinical Improvement Than the Evans Index after Shunting in Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus - PubMed [Internet]. [cited 2020 Nov 3]. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32527841/
35. Palm WM, Walchenbach R, Bruinsma B, Admiraal-Behloul F, Middelkoop HAM, Launer LJ, et al. Intracranial Compartment Volumes in Normal Pressure Hydrocephalus:
Volumetric Assessment versus Outcome. Am J Neuroradiol. 2006;27(1).
36. Ishii K, Kanda T, Harada A, Miyamoto N, Kawaguchi T, Shimada K, et al. Clinical impact of the callosal angle in the diagnosis of idiopathic normal pressure
hydrocephalus. Eur Radiol. 2008;18(11):2678–83.
32 37. Ramos-Estebanez C, Moral-Arce I, Gonzalez-Mandly A, Dhagubatti V, Gonzalez-
Macias J, Munoz R, et al. Vascular cognitive impairment in small vessel disease:
clinical and neuropsychological features of lacunar state and Binswanger’s disease.
Age Ageing. 2011 Mar 1;40(2):175–80.
38. Klinge P, Marmarou A, Bergsneider M, Relkin N, Black PM. Outcome of Shunting in Idiopathic Normal-pressure Hydrocephalus and the Value of Outcome Assessment in Shunted Patients. Neurosurgery. 2005 Sep;S2-40-S2-52.
39. Bergsneider M, Black PM, Klinge P, Marmarou A, Relkin N. Surgical Management of Idiopathic Normal-pressure Hydrocephalus. Neurosurgery. 2005 Sep 1;57(suppl_3):S2- 29-S2-39.
40. Petersen RC, Mokri B, Laws ER. Surgical treatment of idiopathic hydrocephalus in elderly patients. Neurology. 1985 Mar 1;35(3):307–11.
41. Kato T, Sato H, Emi M, Seino T, Arawaka S, Iseki C, et al. Segmental copy number loss of SFMBT1 gene in elderly individuals with ventriculomegaly: a community-based study. Intern Med. 2011;50(4):297–303.
Liitteet
Taulukko 1. Muuttujat
Muuttuja Keskiarvo
tai n
SD tai
%
Havain- tojen lkm
Mann- Whitney U/χ²- testi
P- arvo
Sukupuoli (nainen)
Deleetio 29 63,0 46 ,852 ,356b
Ei deleetiota 231 55,9 413 Ikä
(oireiden alka- essa)
Deleetio 69,6 5,4 21 1786 ,597a
Ei deleetiota 69,9 8,2 183 Ikä
(suntattaessa)
Deleetio 71,4 6,3 44 8242,50
0
,749a Ei deleetiota 71,3 7,8 386
Verenpainetauti Deleetio 17 50,0 34 ,810 ,368b
Ei deleetiota 188 58,0 324
Diabetes Deleetio 14 32,6 43 ,035 ,851b
Ei deleetiota 139 34,0 409
Alzheimerin tauti Deleetio 0 0,0 22 ,049c
Ei deleetiota 26 15,3 170
Täysi oiretriadi Deleetio 14 51,9 27 ,917 ,338b
Ei deleetiota 143 61,4 233
PreopMMSE Deleetio 23,57 3,9 23 2642 ,386a
Ei deleetiota 22,55 4,9 207 PostopMMSE
3kk
Deleetio 23,4 3,6 16 1032 1,000
a Ei deleetiota 23,1 4,4 129
Sunttivaste Deleetio 41 93,2 44 ,602c
Ei deleetiota 354 89,8 394
HPτ Deleetio 4 14,8 27 ,770c
34 Ei deleetiota 31 13,4 232
Aβ Deleetio 11 40,7 27 ,131 ,838c
Ei deleetiota 103 44,4 232 Kammiokulma,
CA
Deleetio 59,8 24,8 7 150,500 ,203a
Ei deleetiota 62,5 12,4 61 Evansin indeksi
(primaari)
Deleetio ,3840 ,04328 19 1240 ,934a
Ei deleetiota ,3827 ,04692 129 Evansin indeksi
(seuranta)
Deleetio ,3671 ,05119 15 756 ,717a
Ei deleetiota ,3704 ,05870 107 Ei deleetiota
Likvortilat supe- riorinen konvek- siteetti CT (pienentyneet)
Deleetio 9 69,2 13 ,516c
Ei deleetiota 94 76,4 123 Likvortilat supe-
riorinen konvek- siteetti MRI (pienentyneet)
Deleetio 7 58,3 12 1,000
c
Ei deleetiota 53 61,6 86
Evansin indeksi = frontaalisarvien leveys / kallon sisämitta
Kammiokulma = CA, callosal angle
MMSE = mini-mental state exam, muistitesti, preoperatiivinen ja postoperatiivinen Täysi oiretriadi = kävelyvaikeus, muistivaikeus, inkontinenssi
Aβ = alfabeta-amyloidi HPτ = hyperfosforyloitu tau
