SFMBT1 TOISEN INTRONIN TOISTOJAKSODELEETION
ESIINTYVYYS SUOMALAISILLA JA NORJALAISILLA iNPH-POTILAILLA
Ilari Jokinen Kirjallisuuskatsaus Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Lääketiede Toukokuu 2021 Ohjaajat: Leinonen Ville & Korhonen Ville
Tiivistelmä
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
Jokinen Ilari: SFMBT1 toisen intronin toistojaksodeleetion esiintyvyys suomalaisilla ja norjalaisilla iNPH-potilailla
Opinnäytetutkielma, 34 sivua, 2 liitettä (6 sivua) Tutkielman ohjaajat: Leinonen Ville, Korhonen Ville Toukokuu 2021
Asiasanat: iNPH, SFMBT1, lääketiede
Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida SFMBT1 deleetion vaikutusta suomalaisessa sekä norjalaisessa populaatiossa ja tutkimustehtävänäni oli tutkia SFMBT1 deleetion esiintyvyyttä suomalaisten ja norjalaisten diagnoosiltaan mahdollista idiopaattista normaalipaineista hydrokefaliaa sairastavien potilaiden joukossa verrattuna kontrolliryhmään.
Idiopaattinen normaalipaineinen hydrokefalia (iNPH) on melko harvinainen muistisairaus, jossa havaitaan aivokammioiden koon kasvu ilman merkittävää kallonsisäisen paineen nousua. Se on muistisairaus, johon on tarjolla sunttihoito, jolla voidaan joissain tapauksissa merkittävästi parantaa potilaan elämänlaatua ja hoitaa oireita. Normaalipaineinen hydrokefalia luokitellaan sekundaariseen tai idiopaattiseen tyyppiiin, mutta lisäksi familiaalisen tyypin mahdollisesta esiintymisestä on viitteitä. SFMBT1 on geeni, jonka mRNA:ta esiintyy monissa soluissa ja kudoksissa mukaan lukien aivoissa.
Aineisto koostui 508:n neurologisesti terveen suomalaisen iäkkään kontrollin, sekä 567:n suomalaisen ja 377:n norjalaisen diagnoosiltaan mahdollista iNPH:aa sairastavan potilaan laskimoverinäytteistä. SFMBT1 deleetion esiintyvyys mitattiin kvantitatiivisella PCR:llä.
SFMBT1 deleetio havaittiin 9,9 prosentilla suomalaisista ja 21 prosentilla norjalaisista iNPH-potilaista verrattuna 5,4 prosenttiin suomalaisessa kontrolliryhmässä. Tilastollisesti merkitsevät erot SFMBT1 deleetion esiintyvyydessä havaittiin kaikkien potilasryhmien välillä.
Tämä oli ensimmäinen ja suurin monikansallisessa kaukasialaisessa populaatiossa tehty tutkimus, joka raportoi SFMBT1 deleetion esiintyvyyden lisääntyneen iNPH- potilailla antaen lisää todisteita sen osuudesta iNPH:ssa. SFMBT1 deleetion patofysiologinen rooli iNPH:n keskuudessa on edelleen epäselvä ja lisää tutkimuksia aiheesta tarvitaan.
Abstract
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of health sciences School of medicine
Medical studies
Jokinen Ilari: The prevalence of the copy number loss in intron 2 of SFMBT1 among Finnish and Norwegian patients with iNPH
Thesis, 34 pages, 2 appendices (6 pages)
Thesis instructors: Leinonen Ville, Korhonen Ville May 2021
Keywords: iNPH, SFMBT1, medicine
The aim of the study was to evaluate the role of the SFMBT1 deletion in Finnish and Norwegian populations and my research objective was to investigate the prevalence of the SFMBT1 deletion among Finnish and Norwegian patients with a possible diagnosis of idiopathic normal pressure hydrocephalus compared to the control group.
Idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH) is a fairly rare memory disorder in which an increase in ventricular size is observed without a significant increase in intracranial pressure. It is a memory disorder for which shunt treatment is available that can in some cases significantly improve a patient’s quality of life and relieve symptoms. Normal pressure hydrocephalus is classified into the secondary or idiopathic type, but there are also indications of the possible occurrence of the familial type. SFMBT1 is a gene whose mRNA is present in many cells and tissues, including the brain.
The data consisted of venous blood samples from 508 neurologically healthy Finnish elderly controls, as well as 567 Finnish and 377 Norwegian patients with a possible diagnosis of iNPH. The prevalence of the SFMBT1 deletion was measured by quantitative PCR.
SFMBT1 deletion was observed in 9.9% of Finnish and 21% of Norwegian iNPH patients, compared with 5.4% in the Finnish control group. Statistically significant differences in the prevalence of the SFMBT1 deletion were observed between every patient group.
This was the first and largest study in a multinational Caucasian population to report an increased prevalence of the SFMBT1 deletion among iNPH patients, providing further evidence of its role in iNPH. The pathophysiological role of the SFMBT1 deletion among iNPH remains unclear and further studies on the subject are needed.
Esipuhe
Laboratoriotutkimuksessa 2017 mukana olivat lisäksi LK Aleksi Jokinen ja LK Juha- Matti Lehtola. Tätä työtä on käytetty julkaisussa ”Copy number loss in SFMBT1 is common among Finnish and Norwegian patients with iNPH” (Korhonen VE et al., 2018). Syventävien opintojen pääohjaajana toimi LT Ville Leinonen ja toisena ohjaajana LL Ville Korhonen.
Sisällys
Tiivistelmä ...II Abstract ... III Esipuhe... IV Sisällys ... V Symbolien, lyhenteiden ja merkkien selitesivu ... VI
1. Johdanto ...2
2. Teoreettinen tausta ...4
2.1 Idiopaattinen normaalipaineinen hydrokefalia ...4
2.1.1 NPH:n kliiniset fenotyypit ...4
2.1.2 Epidemiologia ...5
2.1.3 Etiologia ...5
2.2 Diagnostiset kriteerit ...7
2.3 Kliininen taudinkuva ...7
2.3.1 Oiretriadi ...7
2.4 Neurokuvantaminen ...8
2.5 Hoito ...9
3. Tutkimustehtävä ... 10
4. Aineisto ja menetelmät ... 11
5. Tulokset ... 13
6. Pohdinta ... 14
7. Lähteet ... 15
8. Liitteet ... 24
Symbolien, lyhenteiden ja merkkien selitesivu
CI Luottamusväli
CT Tietokonetomografia
DESH Disproportionally enlarged subarachnoid space
hydrocephalus
EI Evansin indeksi
iNPH Idiopaattinen normaalipaineinen hydrokefalia
MRI Magneettikuvaus
NPH Normaalipaineinen hydrokefalia
OR Vetosuhde
SFMBT1 Scm-like with four MBT domains 1
sNPH Sekudaarinen normaalipaineinen hydrokefalia
1. Johdanto
Idiopaattinen normaalipaineinen hydrokefalia (iNPH) on iäkkäillä esiintyvä etenevä muistisairaus, jossa aivokammiot laajenevat ilman merkittävää aivo- selkäydinnesteen paineen nousua ja jonka klassiseen oiretriadiin kuuluu kävelyvaikeus, virtsan pidätyskyvyttömyys ja kognitiivinen heikentyminen (49,60) (liite 1, liite 2). Hoito toteutetaan suntilla, jolla ohjataan aivo-selkäydinnestettä vapaaseen vatsaonteloon, tai vähenevissä määrin sydämen oikeaan eteiseen (49, 75). INPH:ssa kävelyn parantuminen on merkittävin, useimmin esiintyvä ja yleensä varhaisin sunttivasteen merkki verrattuna virtsankarkailun tai kognition parannuksiin (47).
iNPH-potilaille on tunnusomaista poikkeuksellinen aivo-selkäydinnesteen kierto ja aivojen puhdistuman viivästyminen (61). Diagnoosia helpottavia biomarkkereita ei ole kuitenkaan löydetty ja iNPH:n etiologia on edelleen epäselvä, mutta mahdollisista geneettisistä altistavista tekijöistä on viitteitä enenevissä määrin (10,14,33,38,46,56,68,78,79). Familiaalisen iNPH:n - iNPH esiintyy vähintään kahdella ensimmäisen asteen sukulaisella - esiintyvyydeksi on raportoitu 4,8 % – 7
% (14,46) ja myös identtisiltä kaksosilta on havaittu iNPH:aa (14). Lisäksi on havaittu perheitä, joiden sukupuiden perusteella iNPH:lla on piirteitä autosomaalisesti dominantista periytyvyydestä (10,38,46,56,68,78,79).
SFMBT1 -geenin toisen intronin toistojaksodeleetio havaittiin japanilaisissa tutkimuksissa 50 %:lla potilaista, joilla oli magneettikuvantamisella todennetut suurentuneet aivokammiot sekä muita iNPH:n piirteitä (25) ja 26 %:lla iNPH- potilaista, jotka hyötyivät sunttihoidosta (64). Näitä tuloksia ei ole aiemmin varmistettu Japanin ulkopuolella eikä tarpeeksi suuressa tutkimuskohortissa.
Varsinkin japanilaisessa tutkimuksessa, jossa SFMBT1 deleetio havaittiin 50 %:lla potilaista (25), tutkimuskohortti oli varsin pieni (n=8). Toisaalta toisessa japanilaisessa tutkimuksessa (64) tutkimuskohortin (n=50) potilaat sairastivat diagnoosiltaan varmaa iNPH:ta (Liite 1), eikä vertailuryhmänä ollut ei-suntattuja tai sunttihoidosta hyötymättömiä (64).
Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida SFMBT1 toisen intronin toistojaksodeleetion vaikutusta kahdessa suuressa geneettisesti ja maantieteellisesti eriävässä populaatiossa. Tutkimustehtävänäni oli tutkia SFMBT1 toistojaksodeleetion esiintyvyyttä suomalaisten ja norjalaisten diagnoosiltaan mahdollista idiopaattista normaalipaineista hydrokefaliaa sairastavien potilaiden joukossa verrattuna kontrolliryhmään.
2. Teoreettinen tausta
2.1 Idiopaattinen normaalipaineinen hydrokefalia
2.1.1 NPH:n kliiniset fenotyypit
Normaalipaineista hydrokefaliaa on kolmea tyyppiä: sekundaarista, idiopaattista ja
*familiaalista tyyppiä. Sekundaarisissa NPH-tapauksissa (sNPH) on osoitettavissa jokin altistava tekijä, kuten aivovamma tai lukinkalvonalainen verenvuoto, idiopaattisessa muodossa selvää altistavaa tekijää ei ole osoitettavissa ja
*familiaalisessa muodossa iNPH taudinkuva löytyy myös joltakin ensimmäisen asteen sukulaiselta (14,73). Lisäksi iNPH:sta esiintyy erilaisen neuroradiologian omaava muoto DESH (disproportionately enlarged subarachnoid space hydrocephalus), joka havaittiin v. 1998 japanilaisen tutkimusryhmän toimesta MRI kuvantamisella. Tässä erilaisen neuroradiologian sairaudessa potilaiden Sylviuksen uurteet olivat laajentuneet samanaikaisesti epäsuhtaisen tiiviiden parasagittaalisten uurteiden kanssa (28).
Kuva 1. Hydrokefalian (NPH) kliiniset fenotyypit mukaillen Mori ym. 2012. (49).
Lyhenteet: DESH, disproportionately enlarged subarachnoid space hydrocephalus. *Ei tunnustettu viralliseksi NPH -alatyypiksi.
NPH
iNPH
DESH Non-DESH
Sekundaarinen NPH
Hankitut Etiologiat Synnynnäiset/
Kehitykselliset Etiologiat
*Familiaalinen NPH
2.1.2 Epidemiologia
INPH:n epidemiologia on suhteellisen huonosti tunnettu, sillä siitä tehtyjä väestöön pohjautuvia tutkimuksia on vähäisesti (43). INPH:n epidemiologian tutkiminen ja eri epidemiologisten tutkimusten tulosten keskinäinen vertaileminen on kuitenkin ongelmallisia, sillä iNPH:n diagnosoimiseen ei ole yhtä ainoaa vakiintunutta iNPH- kriteeristöä (2).
INPH:n esiintyvyys ja ilmaantuuvuus kasvaa iän myötä ja niiden suuruuteen vaikuttaa lisäksi tarkastellun tutkimuskohortin ja käytettyjen diagnostisten kriteerien valinta (77). Tuoreimman systemaattisen epidemiologisen katsauksen (77) mukaan kansallisessa väestössä diagnoosiltaan todennäköisen iNPH:n esiintyvyys vaihtelee noin 10/100 000 (35,36) ja noin 22/100 000 (5) välillä ja diagnoosiltaan mahdollisen iNPH:n esiintyvyys on noin 29/100 000 (5). Vähintään 65-vuotiailla iNPH:n esiintyvyys vaihteli 2,9% (mahdollinen iNPH) (13) ja 3,7% (modifioitu todennäköinen iNPH) (1) välillä. 61-vuotiailla ja 70-72-vuotiailla mahdollisen iNPH:n esiintyvyys oli noin 0,5% (16), 70-79-vuotiailla todennäköisen iNPH:n esiintyvyys oli 0,2% (23), mutta vähintään 80-vuotiailla todennäköisen iNPH:n esiintyvyys oli jo 5,9% (23). Korkein mahdollisen iNPH:n esiintyvyys oli 7,5%, joka havaittiin laitostuneilla alle 85-vuotiailla potilailla (42). INPH:n ilmaantuvuutta mittaavissa tutkimuksissa ilmaantuvuus vaihteli välillä 1,8/100 000 (58) ja 7.3/100 000 (5) vuodessa kansallisessa väestössä. Alle 60-vuotiailla iNPH:n ilmaantuvuus oli 0.07/100 000 vuodessa (44) ja vähintään 70-vuotiailla iNPH:n ilmaantuvuus oli 1.2/1000 vuodessa (17).
2.1.3 Etiologia
Noin puolet NPH-tapauksista on idiopaattisia, jolloin altistavaa tekijää ei ole osoitettavissa ja noin puolet johtuvat sekundaarisista syistä, kuten aivovammasta tai lukinkalvonalaisesta verenvuodosta (73). Toisaalta NPH:sta on löydetty viitteitä myös familiaalisen entiteetin esiintymisestä, jolloin tautia esiintyy myös ensimmäisen asteen sukulaisilla (14).
Aivo-selkäydinneste muodostuu pääosin aivokammioiden plexus choroideusten, mutta myös aivokammioiden pintaa verhoavan ependyymin ja aivokammioiden parenkyymin alueilta (6,45,48). Aivo-selkäydinnestettä muodostuu 20 ml/h, eli noin 500 ml vuorokaudessa (45). Klassisen mallin mukaan aivojen sivukammioissa
muodostunut aivo-selkäydinneste virtaa intraventrikulaaristen aukkojen kautta kolmanteen aivokammioon ja edelleen aivonesteviemärin kautta neljänteen aivokammioon (48). Aivo-selkäydinneste poistuu neljännestä aivokammiosta mediaaliaukon ja lateraalisten aukkojen kautta subaraknoidaalitilaan tai obexin läpi spinaalikanavaan (48). Subaraknoidaalitilasta aivo-selkäydinneste absorboituu lukinkalvon villusten kautta verenkiertoon (6,45,48). Aivo-selkäydinnesteen tuotannon ja absorption ollessa tasapainossa on aivo-selkäydinnestettä kokonaisuudessaan noin 140 ml, josta noin 25 ml on aivokammioissa (72).
Aivo-selkäydinnestekierron klassista mallia on kuitenkin viime vuosina kyseenalaistettu. Esimerkiksi hiiriltä on löydetty lymfaattista suonitusta kovakalvoista, jonka kautta osa subaraknoidaalitilan aivo-selkäydinnesteestä on arveltu absorboituvan (4,39). Vastaavanlaisesta lymfaattisesta rakenteesta on viitteitä myös ihmisen kovakalvolla ainakin superiorisen sagittaalisinuksen alueella (74). Toisaalta kissoilla tehdyissä tritiumvesitutkimuksissa aivojen sivukammioihin infusoidun nesteen nähtiin absorboituvan aivokammioista suoraan periventrikulaarisiin kapillaareihin (7). Aivo-selkäydinnesteen kiertoon, tuotantoon, absorptioon ja säätelyyn liittyvät tekijät ovatkin jatkuvan tutkimuksen kohteena ja niiden monimutkaisuuden ymmärtämiseen tarvitaan lisää tutkimustyötä (27).
iNPH:n etiologia on edelleen tuntematon, mutta on esitetty, että potilaiden oireiden taustalla olisi aivo-selkäydinnesteen fysiologiset poikkeavuudet ja sen kierron häiriöt (11,49,72). Tätä hypoteesia tukien useissa tutkimuksissa on havaittu iNPH- potilaiden aivo-selkäydinnesteen kiertoon liittyviä häiriöitä, kuten sydämen toimintaan liittyviä kallonsisäisen paineen heilahteluja tai ajoittaisia aivo- selkäydinnesteen paineen nousuja (B-aaltoja) (49,59,65,71,72). Toisaalta hypoteesia tukee myös se, että iNPH-potilaiden neurologisia oireita on saatu lievitettyä aivo-selkäydinnesteen kiertoa mekaanisesti muuttaen (26,70).
INPH-potilailla on usein kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, kuten diabetesta, verenpainetautia tai dyslipidemiaa ja näiden manifestaatioita kuten aivoverenkierron häiriöitä ja onkin esitetty, että kardiovaskulaarisilla riskitekijöillä olisi merkittävä rooli iNPH:n patofysiologiassa (21,41,49).
Kaiken kaikkiaan iNPH:lle esitetyt etiologiat liittyvät yleensä aivoille epäedulliseen aivo-selkäydinnestekiertoon (11,49,72) ja kardiovaskulaaristen riskitekijöiden läsnäoloon (21,41,49). Toisaalta on jopa ehdotettu, että iNPH ei olisi itsenäinen sairaus, vaan, että iNPH olisi vaskulaarisen dementian alatyyppi (20). Mahdollisesti spesifisen patogeneesin etiologiaa on taasen ajanut tutkimuksessammekin esiintynyt SFMBT1 toisen intronin toistojaksodeleetio (25) ja myös että iNPH:n familiaalisesta muodosta on viitteitä (14).
2.2 Diagnostiset kriteerit
iNPH:n diagnosoimista varten on kehitetty kaksi kansainvälisesti tunnustettua kriteeristöä: japanilaisen iNPH-kriteeristön toinen painos (49) ja kansainvälinen iNPH-kriteeristö (60). Molemmissa kriteeristöissä kartoitetaan potilaan todennäköisyyttä sairastaa iNPH:aa, mikä kasvaa positiivisten anamnestisten tietojen, kliinisten löydösten ja tutkimustulosten kertyessä (49,60). Japanilaisessa kriteeristössä diagnoosin todennäköisyyttä kuvaillaan termein mahdollinen - todennäköinen - varma ja kansainvälisessä kriteeristössä termein epätodennäköinen - mahdollinen - todennäköinen.
Japanilaisen iNPH-kriteeristön toinen painos suomennettuna on liitteenä 1 ja kansainvälinen iNPH-kriteeristö suomennettuna on liitteenä 2. Japanilaisesta iNPH- kriteeristöstä julkaistiin alkuvuodesta 2021 kolmas painos (50), jota ei tämän kirjallisuuskatsauksen puitteissa kuitenkaan käsitellä.
2.3 Kliininen taudinkuva
2.3.1 Oiretriadi
NPH-tyyppioireisiin kuuluu kävelyvaikeus, virtsankarkailu ja kognitiivinen heikentyminen, joiden yhdistelmät vaihtelevat (73). Yleensä ensioireena on kävelyvaikeus ja se saattaa joskus olla ainoana oireena (73). Tavallisin yhdistelmä on muistin ja kävelyn vaikeudet ja täysi oirekuva (triadi) ilmenee noin 60%:lla potilaista (73).
iNPH-potilaiden kävelyvaikeus ilmenee monella tapaa: vaikeutena aloittaa kävely, joka on leveä- ja lyhytaskelista, ylös nousemisen ja istumaan menemisen hankaloitumisena, tasapainovaikeutena ja kääntymisen vaikeutena (49,66,67,75,76).
Yleisimmin iNPH-potilaiden virtsaamisvaivat ovat luonteeltaan kerääntymisoireita.
Kerääntymisoireita ovat tiheä virtsaamistarve, yövirtsaaminen, virtsauspakko ja virtsauspakkoon liittyvä virtsan karkaaminen. INPH-potilailla esiintyy myös melko yleisesti tyhjennysoireita, joita ovat virtsantulon viipyminen, heikentynyt virtsasuihku, ponnistelun tarve virtsatessa, virtsauksen keskeytyminen, sekä tunne, ettei rakko tyhjene kokonaan (34,63). Lopulta iNPH-potilaille voi kehittyä myös ulosteinkontinenssi (63). Huolimatta tyhjennysoireiden ilmaantumisesta, detrusor- lihaksen yliaktiivisuus on läsnä lähes kaikilla virtsankarkailusta kärsivillä iNPH- potilailla (34,63). Toisaalta täytyy ottaa huomioon myös se, että iNPH:n aiheuttama kävelyvaikeus tai kognition alenema saattaa aiheuttaa toiminnallista virtsankarkailua, sillä potilas ei välttämättä kykene, syystä tai toisesta, käyttämään saniteettitiloja (53,63).
iNPH:aa sairastavat potilaat kärsivät usein heikentyneestä tarkkaavaisuudesta ja keskittymiskyvystä. Tyypillistä on, että he ovat psykomotorisesti hidastuneita sekä heidän kykynsä ohjata toimintaa, oppia ja muistaa on myös usein heikentynyt (12,15,69). Yleisesti iNPH:n aiheuttama kognitiivinen heikentyminen näkyy aivojen etuaivokuorenalaisen alueen kontrolloimien toimintojen häiriöinä (12). Tämä on nähtävissä sekä potilaiden neuropsykologisessa ulkoasussa että kuvantamislöydöksissä (12,15,51,69). Myös muihin neurodegeneratiivisiin tauteihin, kuten Alzheimerin tautiin, liittyvää kognitiivisten taitojen heikentymistä voi ilmetä iNPH-potilailla (15) ja lisäksi vaihtelevia neuropsykiatrisia oireita masennuksesta ja apatiasta psykoottisuuteen voi ilmetä (9,19,29,37,40,52,55,57,62). Puolet iNPH- potilaista sairastuu dementiaan sunttihoidosta huolimatta (30).
2.4 Neurokuvantaminen
Aivojen kuvantamisessa magneettikuvaus on ensisijainen ja erotusdiagnostisesti ylivoimainen, mutta NPH:lle tyypilliset muutokset voidaan todeta myös tietokonetomografialla (73). Neurokuvantamisessa näkyvä aivokammioiden laajentuma ilman näkyvää aivo-selkäydinnesteen virtausta estävää obstruktiota on osa iNPH:n diagnoosin perustaa (49,60) (liite 1 ja 2).
Aivokammioiden laajentuma arvioidaan yleensä Evansin indeksillä (EI) (EI > 0,3), joka määritetään jakamalla frontaalisten sivukammioiden maksimileveys kallonsisäisen tilan maksimileveydellä (22,49,60). EI on vakiintunein radiologinen
markkeri iNPH:ssa (31). Tarkimmat arviot aivokammioiden koosta saataneen ventrikkelien volumetrialla, mutta toistaiseksi kliinisessä työssä manuaalisesti tehtävät aivokammioiden kokoa epäsuorasti arvioivat menetelmät ovat helppoutensa ja nopeutensa vuoksi ensisijaisia työkaluja (31). Lisäksi muita NPH:aan viittaavia magneettikuvantamislöydöksiä ovat pienentynyt aivokammiokulma koronaalileikkeestä isoaivojen takaliittimen (commissuura posterior) kohdalla < 90 astetta (18) tai aivokurkiaisen keskikohdalla < 123 astetta (8) ja erotuksena muiden aivorappeumasairauksien aiheuttamasta aivojen atrofiasta parasagittaaliset uurteet ovat tiiviit suhteessa aivokammiokokoon (31).
NPH:ssa kallonpohjan aivo-selkäydinnestetilat voivat laajentua niiden tyypillisesti pienentyessä kallonsisäisen paineen kohotessa (31). Parasagittaalisten uurteiden ollessa tiiviit voivat laajentuneet Sylviuksen uurteet (iNPH:n DESH-alatyypissä - disproportionately enlarged Sylvian fissures) ja muut yksittäiset laajentuneet kortikaaliset aivo-selkäydinnestetilat liittyä aivoatrofian sijasta nimenomaisesti NPH:aan (28,49).
2.5 Hoito
NPH:aa hoidetaan aivo-selkäydinnestesuntilla, joka on ainoa tehokkaaksi todettu NPH:n hoito ja sillä saadaan lievitettyä joitain NPH:n oireita keskimäärin 70%
potilaista (26). Kävelyvaikeudet helpottuvat yleensä useimmin verrattuna muihin oireisiin, mutta myös virtsainkontinenssi voi parantua jopa täysin (49). Kognitiiviset ongelmat voivat parantua sunttihoidon myötä merkittävästi, mikäli taustalla ei ole muuta aivorappeumasairautta tai ne eivät lähtökohtaisesti ole liian vaikea-asteisia (54). Hoitovaste on sitä parempi, mitä varhaisemmassa vaiheessa aivo- selkäydinnestesuntti asetetaan, ja toisaalta, mitä pidemmälle oireet ovat edenneet, sitä heikommaksi potilaiden tilanne keskimäärin jää (3).
3. Tutkimustehtävä
Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida SFMBT1 toisen intronin toistojaksodeleetion vaikutusta suomalaisessa sekä norjalaisessa populaatiossa ja tutkimustehtävänäni oli tutkia SFMBT1 toistojaksodeleetion esiintyvyyttä suomalaisten ja norjalaisten diagnoosiltaan mahdollista iNPH:aa sairastavien potilaiden joukossa verrattuna kontrolliryhmään.
4. Aineisto ja menetelmät
Tutkimus suoritettiin yhteistyössä Kuopion yliopistollisen sairaalan neurokirurgisen osaston, Kuopion yliopistollisen sairaalan aivotutkimusyksikön ja Oslon yliopistollisen sairaalan neurokirurgisen yksikön kanssa. Tutkimus on saanut puoltavan lausunnon Eettiseltä toimikunnalta Suomessa ja Norjassa. Tutkimukseen osallistuneilta potilailta ja terveiltä kontrolleilta on kerätty kirjallinen suostumus ja varmistettu täten suostumus osallisuudesta. Lisäksi tutkimuksessa noudatettiin Helsingin julistusta.
Aineisto koostui 508:n neurologisesti terveen suomalaisen iäkkään kontrollin, sekä 567:n suomalaisen ja 377:n norjalaisen iNPH-potilaan laskimoverinäytteistä.
Terveet kontrollit testattiin kognitiivisen heikentymisen varalta kokeneen neurologin toimesta kliinisesti ja neuropsykologisesti. Kaikki suomalaiset ja norjalaiset potilaat, joilla epäiltiin iNPH:aa, arvioitiin ensin neurologin toimesta. Neurologi ohjasi potilaat neurokirurgille, mikäli potilaalla esiintyi yksi tai useampi iNPH:n tyyppioireista (kävelyvaikeus, kognition heikentymä, virtsan karkailu) sekä samanaikaisesti CT:llä tai MRI:llä havaitut suurentuneet aivokammiot (EI > 0,3) ilman muuta erillistä oireita selittävää syytä. Lisäksi suurimmalle osalle suomalaisista ja norjalaisista potilaista tehtiin sunttihoidosta hyötymisen arvioimiseksi joko aivo-selkäydinnesteen koepoisto (Tap-testi), aivo-selkäydinnestekierron infuusiotesti, 24 tunnin aivo- selkäydinnestepaineen mittaus aivokammioista tai pidempikestoinen aivo- selkäydinnesteen poistotesti. Potilaita voitiin negatiivisista prognostisista testilöydöksistä huolimatta pitää ehdokkaina sunttileikkaukseen kliinisen uudelleenarvioinnin perusteella (24).
Laskimoverinäytteiden genominen DNA eristettiin QIAcube-systeemillä (QIAGEN) ja eristettyjen DNA-näytteiden pitoisuudet mitattiin NanoDrop 1000 spektrometriä apuna käyttäen. Tämän jälkeen kaikki DNA-näytteet laimennettiin tislatulla vedellä pitoisuuteen 10µg/ml, jotta tulokset olisivat jälkeenpäin keskenään vertailukelpoisia.
SFMBT1 toisen intronin toistojaksodeleetion esiintyvyys mitattiin kvantitatiivisella PCR:llä.
Tilastolliset analyysit toteutettiin SPSS statistic version 23 (IBM corp. USA) avulla.
χ2 -testiä käytettiin muuttujien kategorisoimiseen dikotomisesti, jonka jälkeen Fisherin tarkalla testillä arvioitiin dikotomisten muuttujien arvojen suhteelliset
osuudet populaatioiden välillä (parittainen vertailu). Tutkimustulosten tulkintaan käytettiin monimuuttujamallia.
Taulukko 1: Tutkimuskohortin rakenne
Muuttujat Tapaukset Miehet Naiset Mediaani-ikä, (keskihajonta) Norjalaiset
iNPH-potilaat 377 190 187 68 (11)
Suomalaiset
iNPH-potilaat 567 255 312 70 (8,3)
Kontrollit 508 207 301 70 (5,1)
5. Tulokset
SFMBT1 toistojaksodeleetio todettiin 21 %:lla (79/377) norjalaisista iNPH-potilaista, 9,9 %:lla (56/567) suomalaisista iNPH-potilaista ja 5.4 %:lla (27/508) suomalaisista kontrolleista. Tilastollisesti merkitsevä ero (p < 0,05) havaittiin; norjalaisten iNPH- potilaiden ja suomalaisten kontrollien välillä (OR = 4,7; CI 95% 3,0 – 7,5; p < 0,001), suomalaisten iNPH-potilaiden ja suomalaisten kontrollien välillä (OR = 1,9; CI 95%
1,2 – 3,1; p = 0,0078) ja norjalaisten iNPH-potilaiden ja suomalaisten iNPH- potilaiden välillä (OR = 2,5; CI 95% 1,7 – 3,6; p < 0,001). SFMBT1 toistojakson kopiomäärän kasvua ei havaittu yhdelläkään tutkimusryhmien potilaista.
Kuva 2: SFMBT1 -toistojaksodeleetion vallitsevuus tutkimuskohortissa.
0 5 10 15 20 25
SFMBT1-toistojaksodeleetion vallitsevuus (%)
Norjalaiset iNPH-potilaat Suomalaiset iNPH-potilaat Suomalaiset terveet kontrollit
6. Pohdinta
Tulosten perusteella vaikuttaa siltä, että SFMBT1 toisen intronin toistojaksodeleetion esiintyvyys on vain noin 10 % - 20 % iNPH-potilailla, joka viittaisi siihen, että iNPH on etiologialtaan monitekijäinen. Suomalaisten ja norjalaisten iNPH-potilaiden välillä nähtiin tilastollisesti merkitsevä ero toistojaksodeleetion esiintyvyydessä (norjalaisilla iNPH-potilailla esiintyvyys oli hieman yli kaksinkertainen), joten näyttäisi siltä, että etnisyydellä on vaikutusta tämän geenivariantin esiintyvyyteen. On kuitenkin huomioitavaa, että SFMBT1 toistojaksodeleetion rooli tulisi arvioida myös muiden (muisti)sairauksien osalta, jotta voitaisiin selvittää onko SFMBT1 toistojaksodeleetio spesifisti iNPH:aan liittyvä tekijä. Toisaalta myös neurologisesti terveillä iäkkäillä kontrolleilla tätä geenivarianttia esiintyi pienessä määrin, joka viittaisi siihen, että SFMBT1 toistojaksodeleetio olisi ainoastaan iNPH:n sairastumisriskiä lisäävä genotyyppi eikä kausatiivinen muutos. Lisäksi on huomioitavaa, että yhdelläkään tutkimuskohortin potilaista ei löytynyt SFMBT1 toistojaksokopiota, joka viittaisi siihen, että SFMBT1 toisen intronin toistojaksoalueen genominen epästabiliteetti liittyisi iNPH:aan vain toistojaksodeleetion osalta.
Tutkimuksemme merkittävimpänä vahvuutena on suuri monikansallinen tutkimuskohortti. Merkittävimpänä heikkoutena terveiden norjalaisten kontrollien puuttuminen, joka herättää ajatuksen siitä, että SFMBT1 toistojaksodeleetion esiintyvyys voi olla erilainen eri etnisyyden omaavilla neurologisesti terveillä populaatioilla.
7. Lähteet
(1) Andersson J, Rosell M, Kockum K, Lilja-Lund O, Söderström L, Laurell K.
Prevalence of idiopathic normal pressure hydrocephalus: a prospective, population-based study. PLoS ONE. 2019; 14(5):e0217705.
(2) Andersson J, Rosell M, Kockum K, Söderström L, Laurell K. Challenges in diagnosing normal pressure hydrocephalus: Evaluation of the diagnostic guidelines. eNeurologicalSci. 2017 Apr 11;7:27-31.
(3) Andren K, Wikkelso C, Tisell M, Hellstrom P. Natural course of idiopathic normal pressure hydrocephalus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014
Jul;85(7):806-810.
(4) Aspelund A, Antila S, Proulx ST, Karlsen TV, Karaman S, Detmar M, et al. A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and
macromolecules. J Exp Med 2015 Jun 29;212(7):991-999.
(5) Brean A, Eide PK. Prevalence of probable idiopathic normal pressure
hydrocephalus in a Norwegian population. Acta Neurol Scand. 2008; 118(1): 48- 53.
(6) Brinker T, Stopa E, Morrison J, Klinge P. A new look at cerebrospinal fluid circulation. Fluids Barriers CNS 2014 May 1;11:10-8118-11-10. eCollection 2014.
(7) Bulat M, Lupret V, Orehković D, Klarica M. Transventricular and transpial absorption of cerebrospinal fluid into cerebral microvessels. Coll Antropol. 2008 Jan;32 Suppl 1:43-50.
(8) Cagnin A, Simioni M, Tagliapietra M, ym. A Simplified Callosal Angle Measure Best Differentiates Idiopathic-Normal Pressure Hydrocephalus from
Neurodegenerative Dementia. J Alzheimers Dis 2015;46:1033-8.
(9) Chopra VK, Sinha VK, Das S. Normal pressure hydrocephalus presenting as psychotic depression : moderately successful treatment with a course of ect &
pharmacotherapy : a case report. Indian J Psychiatry 2002 Jan;44(1):71-75.
(10) Cusimano MD, Rewilak D, Stuss DT, Barrera-Martinez JC, Salehi F,
Freedman M. Normal-pressure hydrocephalus: is there a genetic predisposition?
Can J Neurol Sci 2011;38:274–281.
(11) Hakim S, Adams R. The special clinical problem of symptomatic hydrocephalus with normal cerebrospinal fluid pressure: observations on cerebrospinal fluid hydrodynamics. J Neurol Sci 1965;2(4):307-327.
(12) Hellstrom P, Edsbagge M, Archer T, Tisell M, Tullberg M, Wikkelso C. The neuropsychology of patients with clinically diagnosed idiopathic normal pressure hydrocephalus. Neurosurgery 2007 Dec;61(6):1219-28.
(13) Hiraoka K, Meguro K, Mori E. Prevalence of idiopathic normal-pressure hydrocephalus in the elderly population of a Japanese rural community. Neurol Med Chir (Tokyo). 2008; 48(5): 197- 200.
(14) Huovinen J, Kastinen S, Komulainen S, Oinas M, Avellan C, Frantzen J, Rinne J, Ronkainen A, Kauppinen M, Lönnrot K, Perola M, Pyykkö OT, Koivisto AM, Remes AM, Soininen H, Hiltunen M, Helisalmi S, Kurki M, Jääskeläinen JE, Leinonen V. Familial idiopathic normal pressure hydrocephalus. J Neurol Sci. 2016 Sep 15;368:11-8.
(15) Iddon JL, Pickard JD, Cross JJ, Griffiths PD, Czosnyka M, Sahakian BJ.
Specific patterns of cognitive impairment in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus and Alzheimer's disease: a pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999 Dec;67(6):723-732.
(16) Iseki C, Kawanami T, Nagasawa H, et al. Asymptomatic ventriculomegaly with features of idiopathic normal pressure hydrocephalus on MRI (AVIM) in the
elderly: a prospective study in a Japanese population. J Neurol Sci. 2009; 277(1–
2): 54- 57.
(17) Iseki C, Takahashi Y, Wada M, Kawanami T, Adachi M, Kato T. Incidence of idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH): a 10-year follow-up study of a rural community in Japan. J Neurol Sci 2014 Apr 15;339(1-2):108-112.
(18) Ishii K, Kanda T, Harada A, Miyamoto N, Kawaguchi T, Shimada K, et al.
Clinical impact of the callosal angle in the diagnosis of idiopathic normal pressure hydrocephalus. Eur Radiol 2008 Nov;18(11):2678-2683.
(19) Israelsson H, Allard P, Eklund A, Malm J. Symptoms of Depression are Common in Patients With Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: The INPH- CRasH Study. Neurosurgery 2016 Feb;78(2):161-168.
(20) Israelsson H, Carlberg B, Wikkelsö C, Laurell K, Kahlon B, Leijon G, et al.
Vascular risk factors in INPH A prospective case-control study (the INPH-CRasH study). Neurology 2017:10.1212/WNL. 0000000000003583.
(21) Jaraj D, Agerskov S, Rabiei K, Marlow T, Jensen C, Guo X, et al. Vascular factors in suspected normal pressure hydrocephalus: A population-based study.
Neurology 2016 Feb 16;86(7):592-599.
(22) Jaraj D, Rabiei K, Marlow T, Jensen C, Skoog I, Wikkelso C. Estimated ventricle size using Evans index: reference values from a population-based sample. Eur J Neurol 2017 Mar;24(3):468-474.
(23) Jaraj D, Rabiei K, Marlow T, Jensen C, Skoog I, Wikkelso C. Prevalence of idiopathic normal-pressure hydrocephalus. Neurology. 2014; 82(16): 1449- 1454.
(24) Junkkari A, Luikku AJ, Danner N, Jyrkkänen HK, Rauramaa T, Korhonen VE, Koivisto AM, Nerg O, Kojoukhova M, Huttunen TJ, Jääskeläinen JE, Leinonen V.
The Kuopio idiopathic normal pressure hydrocephalus protocol: initial outcome of 175 patients. Fluids Barriers CNS. 2019 Jul 25;16(1):21.
(25) Kato T, Sato H, Emi M, Seino T, Arawaka S, Iseki C, et al. Segmental copy number loss of SFMBT1 gene in elderly individuals with ventriculomegaly: a community-based study. Intern Med 2011;50(4):297-303.
(26) Kazui H, Miyajima M, Mori E, Ishikawa M, SINPHONI-2 Investigators.
Lumboperitoneal shunt surgery for idiopathic normal pressure hydrocephalus (SINPHONI-2): an open-label randomised trial. Lancet Neurol 2015 Jun;14(6):585- 594.
(27) Khasawneh AH, Garling RJ, Harris CA. Cerebrospinal fluid circulation: What do we know and how do we know it? Brain Circ. 2018 Jan-Mar;4(1):14-18.
(28) Kitagaki H, Mori E, Ishii K, Yamaji S, Hirono N, Imamura T. CSF spaces in idiopathic normal pressure hydrocephalus: morphology and volumetry. AJNR Am J Neuroradiol 1998 Aug;19(7):1277-1284.
(29) Kito Y. Neuropsychiatric symptoms in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus. Behavioural Neurology 2009;21(3):165-174.
(30) Koivisto AM, Alafuzoff I, Savolainen S, Sutela A, Rummukainen J, Kurki M, et al. Poor cognitive outcome in shunt-responsive idiopathic normal pressure
hydrocephalus. Neurosurgery 2013 Jan;72(1):1-8.
(31) Kojoukhova M. Radiological markers in idiopathic normal pressure
hydrocephalus –associations with diagnosis, intracranial pressure, brain biopsy findings and mortality. Itä-Suomen yliopisto, 2018. http://urn.fi/URN:ISBN:978-952- 61-2788-0.
(32) Korhonen VE, Helisalmi S, Jokinen A, Jokinen I, Lehtola JM, Oinas M,
Lönnrot K, Avellan C, Kotkansalo A, Frantzen J, Rinne J, Ronkainen A, Kauppinen M, Junkkari A, Hiltunen M, Soininen H, Kurki M, Jääskeläinen JE, Koivisto AM, Sato H, Kato T, Remes AM, Eide PK, Leinonen V. Copy number loss in SFMBT1 is common among Finnish and Norwegian patients with iNPH. Neurology:
Genetics, 2018 Dec 3;4(6):e291.
(33) Korhonen VE, Solje E, Suhonen NM, Rauramaa T, Vanninen R, Remes AM, Leinonen V. Frontotemporal dementia as a comorbidity to idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH): a short review of literature and an unusual case.
Fluids Barriers CNS. 2017 Apr 19;14(1):10.
(34) Krzastek SC, Bruch WM, Robinson SP, Young HF, Klausner AP.
Characterization of lower urinary tract symptoms in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus. Neurourol Urodyn 2017 Apr;36(4):1167-1173.
(35) Kuriyama N, Miyajima M, Nakajima M, et al. Nationwide hospital-based survey of idiopathic normal pressure hydrocephalus in Japan: epidemiological and clinical characteristics. Brain Behav. 2017; 7(3):e00635.
(36) Lemcke J, Stengel D, Stockhammer F, Guthoff C, Rohde V, Meier U.
Nationwide Incidence of Normal Pressure Hydrocephalus (NPH) Assessed by Insurance Claim Data in Germany. Open Neurol J 2016 May 26;10:15-24.
(37) Lindqvist G, Andersson H, Bilting M, Blomstrand C, Malmgren H, Wikkelso C.
Normal pressure hydrocephalus: psychiatric findings before and after shunt operation classified in a new diagnostic system for organic psychiatry. Acta Psychiatr Scand Suppl 1993;373:18-32.
(38) Liouta E, Liakos F, Koutsarnakis C, Katsaros V, Stranjalis G. Novel case of familial normal pressure hydrocephalus. Psychiatry Clin Neurosci.
2014;68(7):583–584.
(39) Louveau A, Smirnov I, Keyes TJ, Eccles JD, Rouhani SJ, Peske JD, et al.
Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels.
Nature 2015 Jul 16;523(7560):337-341.
(40) Lying-Tunell U. Psychotic symptoms in normal-pressure hydrocephalus. Acta Psychiatr Scand 1979 Apr;59(4):415-419.
(41) Malm J, Graff-Radford NR, Ishikawa M, Kristensen B, Leinonen V, Mori E, et al. Influence of comorbidities in idiopathic normal pressure hydrocephalus -
research and clinical care. A report of the ISHCSF task force on comorbidities in INPH. Fluids Barriers CNS 2013 Jun 10;10(1):22-8118-10-22.
(42) Marmarou A, Young HF, Aygok GA. Estimated incidence of normal-pressure hydrocephalus and shunt outcome in patients residing in assisted-living and extended-care facilities. Neurosurg Focus. 2007; 22(4): 1- 8.
(43) Martin-Laez R, Caballero-Arzapalo H, Lopez-Menendez LA, Arango-Lasprilla JC, Vazquez-Barquero A. Epidemiology of Idiopathic Normal Pressure
Hydrocephalus: A Systematic Review of the Literature. World Neurosurg 2015 Dec;84(6):2002-2009.
(44) Martín-Láez R, Caballero-Arzapalo H, Valle-San Román N, López-Menéndez LÁ, Arango-Lasprilla JC, Vázquez-Barquero A. Incidence of idiopathic normal- pressure hydrocephalus in northern Spain. World Neurosurg. 2016; 87: 298- 310.
(45) McComb JG. Recent research into the nature of cerebrospinal fluid formation and absorption. J Neurosurg 1983 Sep;59(3):369-383.
(46) McGirr A, Cusimano MD. Familial aggregation of idiopathic normal pressure hydrocephalus: novel familial case and a family study of the NPH triad in an iNPH patient cohort. J Neurol Sci 2012;321:82–88.
(47) McGirt MJ, Woodworth G, Coon AL, Thomas G, Williams MA, Rigamonti D.
Diagnosis, treatment, and analysis of long-term outcomes in idiopathic normal- pressure hydrocephalus. Neurosurgery. 2005 Oct;57(4):699-705; discussion 699- 705.
(48) Milhorat TH. The third circulation revisited. J Neurosurg 1975 Jun;42(6):728- 645.
(49) Mori E, Ishikawa M, Kato T, Kazui H, Miyake H, Miyajima M, et al. Guidelines for management of idiopathic normal pressure hydrocephalus: second edition.
Neurol Med Chir (Tokyo) 2012;52(11):775-809.
(50) Nakajima M, Yamada S, Miyajima M, Ishii K, Kuriyama N, Kazui H., . . . Arai H; research committee of idiopathic normal pressure hydrocephalus. Guidelines for Management of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus (Third Edition):
Endorsed by the Japanese Society of Normal Pressure Hydrocephalus. Neurol Med Chir (Tokyo). 2021 Feb 15;61(2):63-97.
(51) Ogino A, Kazui H, Miyoshi N, Hashimoto M, Ohkawa S, Tokunaga H, et al.
Cognitive impairment in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus.
Dement Geriatr Cogn Disord 2006;21(2):113-119.
(52) Oliveira MF, Oliveira JR, Rotta JM, Pinto FC. Psychiatric symptoms are present in most of the patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus. Arq Neuropsiquiatr 2014 Jun;72(6):435-438.
(53) Ouslander JG. Intractable incontinence in the elderly. BJU Int 2000 May;85 Suppl 3:72-8; discussion 81-2.
(54) Peterson KA, Savulich G, Jackson D, Killikelly C, Pickard JD, Sahakian BJ.
The effect of shunt surgery on neuropsychological performance in normal pressure hydrocephalus: a systematic review and meta-analysis. J Neurol 2016
Aug;263(8):1669-1677.
(55) Pinner G, Johnson H, Bouman WP, Isaacs J. Psychiatric manifestationsof normal-pressure hydrocephalus: a short review and unusual case. Int
Psychogeriatr 1997 Dec;9(4):465-470.
(56) Portenoy RK, Berger A, Gross E. Familial occurrence of idiopathic normal- pressure hydrocephalus. Arch Neurol 1984;41:335–337.
(57) Price TR, Tucker GJ. Psychiatric and behavioral manifestations of normal pressure hydrocephalus. A case report and brief review. J Nerv Ment Dis 1977 Jan;164(1):51-55.
(58) Pyykkö OT, Nerg O, Niskasaari HM, Niskasaari T, Koivisto AM, Hiltunen M, Pihlajamäki J, Rauramaa T, Kojoukhova M, Alafuzoff I, Soininen H, Jääskeläinen JE, Leinonen V. Incidence, Comorbidities, and Mortality in Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus. World Neurosurg. 2018 Apr;112:e624-e631.
(59) Qvarlander S, Lundkvist B, Koskinen LO, Malm J, Eklund A. Pulsatilityin CSF dynamics: pathophysiology of idiopathic normal pressure hydrocephalus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013 Jul;84(7):735-741.
(60) Relkin N, Marmarou A, Klinge P, Bergsneider M, Black PM. Diagnosing idiopathic normal-pressure hydrocephalus. Neurosurgery 2005 Sep;57(3 Suppl):S4-16; discussion ii-v.
(61) Ringstad G, Vatnehol SAS, Eide PK. Glymphatic MRI in idiopathic normal pressure hydrocephalus. Brain 2017;140:2691–2705.
(62) Rosen H, Swigar ME. Depression and normal pressure hydrocephalus. A dilemma in neuropsychiatric differential diagnosis. J Nerv Ment Dis 1976 Jul;163(1):35-40.
(63) Sakakibara R, Kanda T, Sekido T, Uchiyama T, Awa Y, Ito T, et al.
Mechanism of bladder dysfunction in idiopathic normal pressure hydrocephalus.Neurourol Urodyn 2008;27(6):507-510.
(64) Sato H, Takahashi Y, Kimihira L, et al. A segmental copy number loss of the SFMBT1 gene is a genetic risk for shunt-responsive, idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH): a case-control study. PLoS One 2016;11:e0166615.
(65) Stephensen H, Andersson N, Eklund A, Malm J, Tisell M, Wikkelso C.
Objective B wave analysis in 55 patients with non-communicating and
communicating hydrocephalus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005 Jul;76(7):965- 970.
(66) Stolze H, Kuhtz-Buschbeck JP, Drucke H, Johnk K, Diercks C, Palmie S, et al. Gait analysis in idiopathic normal pressure hydrocephalus--which parameters respond to the CSF tap test? Clin Neurophysiol 2000Sep;111(9):1678-1686.
(67) Stolze H, Kuhtz-Buschbeck JP, Drucke H, Johnk K, Illert M, Deuschl G.
Comparative analysis of the gait disorder of normal pressure hydrocephalus and Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001 Mar;70(3):289-297.
(68) Takahashi Y, Kawanami T, Nagasawa H, Iseki C, Hanyu H, Kato T. Familial normal pressure hydrocephalus (NPH) with an autosomal-dominant inheritance: a novel subgroup of NPH. J Neurol Sci 2011;308:149–151.
(69) Thomas G, McGirt MJ, Woodworth G, Heidler J, Rigamonti D, Hillis AE, et al.
Baseline neuropsychological profile and cognitive response to cerebrospinal fluid shunting for idiopathic normal pressure hydrocephalus. Dement Geriatr Cogn Disord 2005;20(2-3):163-168.
(70) Toma AK, Papadopoulos MC, Stapleton S, Kitchen ND, Watkins LD.
Systematic review of the outcome of shunt surgery in idiopathic normal-pressure hydrocephalus. Acta Neurochir (Wien) 2013 Oct;155(10):1977-1980.
(71) Vanneste JA. Diagnosis and management of normal-pressure hydrocephalus.
J Neurol 2000 Jan;247(1):5-14.
(72) Verrees M, Selman WR. Management of normal pressure hydrocephalus. Am Fam Physician 2004 Sep 15;70(6):1071-1078.
(73) Ville Leinonen, Anne M Koivisto. Duodecim, Muistisairaudet, Normaalipaineinen hydrokefalia 2015.
(74) Visanji NP, Lang AE, Munoz DG. Lymphatic vasculature in human dural superior sagittal sinus: Implications for neurodegenerative proteinopathies.
Neurosci Lett 2017 Nov;665:18-21.
(75) Williams MA, Malm J. Diagnosis and Treatment of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus. Continuum (Minneap Minn) 2016 Apr;22(2 Dementia):579-599.
(76) Williams MA, Thomas G, de Lateur B, Imteyaz H, Rose JG, Shore WS, et al.
Objective assessment of gait in normal-pressure hydrocephalus. Am J Phys Med Rehabil 2008 Jan;87(1):39-45.
(77) Zaccaria V, Bacigalupo I, Gervasi G, Canevelli M, Corbo M, Vanacore N, Lacorte E. A systematic review on the epidemiology of normal pressure hydrocephalus. Acta Neurologica Scandinavica 2020 Feb;141(2):101-114.
(78) Zhang J, Carr CW, Rigamonti D, Badr A. Genome-wide linkage scan maps ETINPH gene to chromosome 19q12-13.31. Hum Hered. 2010;69(4):262–267.
(79) Zhang J, Williams MA, Rigamonti D. Heritable essential tremor-idiopathic normal pressure hydrocephalus (ETINPH) Am J Med Genet A. 2008;146A(4):433–
439.
8. Liitteet
Liite 1. Japanilaisen iNPH-kriteeristön toinen painos suomennettuna. Mukaillen Mori ym. 2012.
A) Mahdollinen iNPH________________________________________________
Sisältää seuraavat viisi tekijää:
1. Potilaat kehittävät oireensa vähintään 60 vuotiaana.
2. Vähintään yksi tekijä oiretriadista oltava esillä: kävelyvaikeus, virtsankarkailu, kognitiivinen heikentyminen.
3. Aivokammioiden laajentuma (Evansin indeksi > 0,3).
4. Yllä mainittuja kliinisiä oireita ei voi täysin selittää muulla sairaudella.
5. Aikaisemmat sairaudet, jotka mahdollisesti aiheuttavat kammion laajenemisen, eivät ole ilmeisiä, kuten subaraknoidaalinen verenvuoto, aivokalvontulehdus, pään vamma, synnynnäinen vesipäisyys tai aivonesteviemärin stenoosi.
Mahdollista iNPH:aa tukevat tekijät:
1. Lyhytaskelinen ja laahaava kävely, tasapainovaikeudet kävellessä ja kääntyessä.
2. Oireet kehittyvät hitaasti. Joskus kuitenkin havaitaan oireiden aaltoileva kulku, jossa oireiden kehitys väliaikaisesti keskeytyy ja jälleen pahenee.
3. Kävelyvaikeus on kaikista yleisin piirre, jota seuraa kognitiivinen heikentyminen ja virtsankarkailu.
4. Kognitiivinen heikentyminen todetaan kognitiota mittaavilla testeillä.
5. Sylviuksen uurteet ja aivonestesammiot ovat yleensä laajentuneet.
6. Muut neurologiset sairaudet kuten Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti ja aivoverenkierron sairaudet voivat esiintyä samanaikaisesti - niiden tulisi kuitenkin olla luonteeltaan lieviä.
7. Periventrikulaariset muutokset eivät ole välttämättömiä.
8. Aivoveren virtauksen mittaaminen on hyödyllistä erottaakseen iNPH:n muista dementiaa aiheuttavista sairauksista.
Mahdollinen iNPH magneettikuvauksen tukemana:
Magneettikuvaus tukee mahdollisen iNPH:n diagnoosia, kun siinä nähdään laajentuneet Sylviuksen uurteet samanaikaisesti epäsuhtaisen tiiviiden
parasagittaalisten uurteiden kanssa (DESH). Tätä diagnosointiluokkaa voidaan käyttää olosuhteissa, joissa aivo-selkäydinnesteen tutkiminen ei ole käytettävissä, kuten esimerkiksi populaatiopohjaisessa kohorttitutkimuksessa.
B. Todennäköinen iNPH_____________________________________________
Sisältää seuraavat kolme tekijää:
1. Sisältää kaikki mahdollisen iNPH:n viisi tekijää.
2. Aivo-selkäydinnesteen paine on korkeintaan 200 mmH2O ja aivo- selkäydinneste on koostumukseltaan normaalia.
3. Yksi seuraavista kolmesta tutkimuksellisesta piirteestä:
a) Neurokuvantamisella nähdään laajentuneet Sylviuksen uurteet samanaikaisesti epäsuhtaisen tiiviiden parasagittaalisten uurteiden kanssa (DESH) kävelyvaikeuden ollessa myös läsnä.
b) Oireiden helpottuminen aivo-selkäydinnesteen kertapoiston jälkeen.
c) Oireiden helpottuminen aivo-selkäydinnesteen jatkuvan poistotestin jälkeen.
C. Varma iNPH:____________________________________________________
Oireiden helpottuminen aivo-selkäydinnestesuntin jälkeen.
Liite 2. iNPH:n diagnostinen luokitus kansainvälisen hoitosuosituksen mukaan suomennettuna. Mukaillen Relkin ym. 2005.
A) Todennäköinen iNPH_____________________________________________
Todennäköisen iNPH:n diagnoosi perustuu suotuisaan anamneesiin, neurokuvantamiseen, fyysisiin löydöksiin ja fysiologisten kriteerien täyttymiseen.
1. Anamneesi: Ilmoitetut oireet tulisi vahvistaa lähteestä, joka tuntee potilaan sairautta edeltäneen ja nykyisen tilan. Oireiden tulee sisältää seuraavat tekijät:
a. Salakavala puhkeaminen (ei akuutti).
b. Alku yli 40-vuotiaana.
c. Kesto vähintään 3-6 kuukautta.
d. Ei tietoa edeltäneestä mahdollisesti sekundaarista hydrokefaliaa aiheuttavasta tekijästä, kuten pään traumasta, aivojen sisäisestä verenvuodosta tai aivokalvontulehduksesta.
e. Eteneminen ajan myötä.
f. Ei muuta neurologista, psykiatrista tai yleislääketieteellistä tilaa, joka voisi selittää potilaan oireet.
2. Neurokuvantaminen: Oireiden alun jälkeen otetussa
tietokonetomografia- (TT) tai magneettikuvantamisessa (MRI) täytyy näkyä:
a. Aivokammioiden laajeneminen ei johdu kokonaan aivojen atrofiasta tai synnynnäisestä laajenemisesta (Evansin indeksi > 0,3 tai
vastaava mitta).
b. Ei makroskooppista aivo-selkäydinnesteen virtausta estävää obstruktiota.
c. Ainakin yksi seuraavista diagnoosia tukevista piirteistä:
I. Aivojen sivukammioiden ohimolohkosarvien laajentuminen ei johdu täysin hippokampusatrofiasta.
II. Aivokammiokulma vähintään 40 astetta.
III. Todiste muuntuneesta aivojen vesipitoisuudesta mukaan lukien TT:ssa tai MRI:ssä näkyvät periventrikulaariset muutokset, jotka eivät johdu mikrovaskulaarisista iskeemisistä muutoksista tai demyelinaatiosta.
IV. MRI:ssä nähtävissä aivonesteviemärin tai neljännen aivokammion kohdalla aivo-selkäydinnesteen normaaliin virtaukseen liittyvä signaalikato - “flow void”.
2b. Muita neurokuvantamislöydöksiä, jotka voivat tukea todennäköistä iNPH-diagnoosia, mutta eivät ole sen kannalta välttämättömiä:
A) Todennäköinen iNPH_____________________________________________
I. Ennen oireita otetussa neurokuvantamisessa aivokammiot ovat pienemmät tai hydrokefaliasta ei ole viitteitä.
II. Selkäydinnestekierron gammakuvauksessa (sisternografia) nähtävissä radiomerkkiaineen viivästynyt poistuma aivojen konveksiteeteilta 48-72 tunnin jälkeen.
III. Kinemagneettikuvauksessa (tai muulla tekniikalla otetussa tutkimuksessa) nähdään kasvanut aivokammioiden
virtausnopeus.
IV. SPECT-asetatsolamidi haastetestissä periventrikulaarinen perfuusio on alentunut ja se ei muutu asetatsolamidisyötön myötä.
3. Kliiniset löydökset: Klassisten määritelmien mukaan (Fisher 1977, Hakim & Adams 1965), jne., kävely-/tasapainovaikeuden täytyy olla esillä. Tämän lisäksi kognitiivisen heikentymisen, virtsankarkailun tai molempien täytyy olla esillä.
Kävely-/tasapainovaikeuteen liittyen vähintään kahden seuraavista tulisi olla läsnä, eikä niiden pitäisi johtua kokonaan muista
sairauksista:
a. Madaltunut askeleen korkeus b. Pienentynyt askeleen pituus c. Vähentynyt askellusnopeus d. Lisääntynyt huojunta kävellessä e. Leventynyt seisoma-asento
f. Varpaiden kääntyminen ulospäin kävellessä g. Taipumus kävellä taaksepäin
h. Yli kolme askelta 180 asteen käännökseen
i. Tasapainovaikeudet kävellessä - tandemkävelyssä kahdeksaa askelta kohti vähintään kaksi korjaavaa askelta.
Kognitioon liittyen täytyy olla dokumentoituja todisteita sen
alenemasta (ikään ja koulutuksellisiin saavutuksiin suhteutettuna) ja/tai alenemaa kognitiota mittaavien työkalujen avulla saaduissa testeissä (esim. MMSE), tai todisteita vähintään kahdesta seuraavasta löydöksestä, jotka eivät täysin liity muihin sairauksiin:
a. Psykomotorinen hidastuminen b. Hidastunut hienomotoriikan nopeus c. Alentunut hienomotoriikan tarkkuus d. Vaikeus jakaa tai ylläpitää huomiota
e. Mieleenpalauttamisen häiriöt etenkin viimeaikaisten tapahtumien kohdalla.
A) Todennäköinen iNPH_____________________________________________
f. Korkeampien aivotoimintojen, kuten monivaiheisten toimenpiteiden, työmuistin, abstraktien käsitteiden muodostamisen tai oivallusten saamisen, heikentyminen.
g. Käyttäytymisen tai persoonallisuuden muutokset.
Virtsainkontinenssin oireiden dokumentoimiseksi on oltava jokin seuraavista:
a. Jaksottainen tai jatkuva virtsankarkailu, joka ei johdu ensisijaisista urologisista häiriöistä.
b. Jatkuva virtsankarkailu c. Virtsan- ja ulosteenkarkailu Tai mitkä tahansa kaksi seuraavista:
a. Virtsaamisen kiireellisyys, joka määrittyy toistuvalla kiireellisellä tyhjentämisen tarpeella
b. Virtsaamisen yleisyys, joka määrittyy yli kuudella tyhjentämisellä keskimäärin 12 tunnin aikavälillä normaalista nesteiden nauttimisesta huolimatta
c. Yövirtsaisuus, joka määrittyy virtsaamisen tarpeena yli kaksi kertaa keskimääräisen yön aikana
4. Fysiologiset löydökset
Lannepistolla (makuulla) tai verrattavissa olevalla menetelmällä otetun aivo- selkäydinnesteen paine tulisi olla 5-18 mmHg (tai 70-245 mmH2O).
Asianmukaisesti mitatut painetasot, jotka ovat tätä tasoa merkittävästi korkeampia tai matalampia, eivät ole johdonmukaisia todennäköisen iNPH- diagnoosin kanssa.
B) Mahdollinen iNPH________________________________________________
Mahdollisen iNPH:n diagnoosi perustuu suotuisaan anamneesiin,
neurokuvantamiseen, sekä kliinisten ja fysiologisten kriteerien täyttymiseen.
1. Anamneesi: Ilmoitetut oireet voivat:
a. Alkaa subakuutisti tai määrittelemättömästi.
b. Alkaa minkä ikäisenä tahansa lapsuuden jälkeen.
c. Olla kestoltaan alle kolme kuukautta tai määrittämättömän ajan.
d. Seurata tapahtumia kuten pään traumaa, aivojen sisäistä
verenvuotoa, lapsuuden tai murrosiän aivokalvontulehdusta tai muita tautitiloja, jotka eivät kliinikon arvion perusteella todennäköisesti ole syy-yhteydessä.
e. Esiintyä samanaikaisesti toisten neurologisten, psykiatristen tai yleislääketieteellisten häiriöiden kanssa, mutta ilmoitetut oireet eivät kuitenkaan kliinikon arvion mukaan liity täysin näihin häiriötiloihin.
f. Olla etenemättömiä tai eivät selkeästi eteneviä.
2. Neurokuvantaminen
Aivokammioiden laajeneminen, joka on yhdenmukainen hydrokefalian kanssa, mutta liittyy jompaankumpaan seuraavista:
a. Todiste riittävän vakavasta aivojen atrofiasta, joka mahdollisesti voisi selittää aivokammioiden koon.
b. Rakenteelliset vauriot, jotka voivat vaikuttaa aivokammioiden kokoon.
3. Kliiniset oireet jommasta kummasta:
a. Virtsanpidätyskyvyttömyys ja/tai kognitiivinen heikentyminen, kun kävely- tai tasapainovaikeutta ei ole havaittavissa.
b. Kävelyvaikeus tai dementia.
4. Fysiologiset löydökset
Lannepiston (makuulla) suorittaminen ei ole mahdollista tai tuolla
menetelmällä otetun aivo-selkäydinnesteen painetaso on todennäköisen iNPH:n painetason ulkopuolella.
C. Epätodennäköinen iNPH__________________________________________
1. Ei todisteita laajentuneista aivokammioista
2. Viitteitä suurentuneesta intrakraniaalisesta paineesta, kuten näköhermon nystyn turvotus.
3. iNPH:n oiretriadi ei ole millään tasolla esillä
4. Oireet voidaan selittää muilla syillä (esim. spinaalistenoosi).
