LASTEN DYSLIPIDEMIOIDEN ERI MAIDEN KANSALLISET HOITOSUOSITUKSET
Tytti Hämäläinen Tutkielma
Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto
Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Lastentaudit Huhtikuu 2021
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
HÄMÄLÄINEN, TYTTI: Lasten dyslipidemioiden eri maiden kansalliset hoitosuositukset
Opinnäytetutkielma, 35 sivua, 0 liitettä Ohjaajat: LT Jarmo Jääskeläinen
Huhtikuu 2021________________________________________________________
Avainsanat: dyslipidemia, hyperlipidemia, hyperkolesterolemia, statiinit, pediatria
Tässä tutkielmassa tarkasteltiin eri maiden kansallisia lasten dyslipidemioiden hoitosuosituksia. Tutkimusmenetelmänä käytettiin systemaattista kirjallisuuskatsausta.
Dyslipidemiat ovat joukko rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä, jotka hoitamattomina johtavat eri valtimotautien kehittymiseen, esimerkiksi sepelvaltimotautiin.
Ateroskleroottisia muutoksia verisuonten seinämissä voidaan nähdä jo lapsuusiässä, minkä vuoksi dyslipidemioiden varhainen diagnosointi ja hoito on tärkeää. Dyslipidemiat jaetaan perinnöllisiin ja sekundaarisiin dyslipidemioihin.
Suomessa dyslipidemioita seulotaan vain tiettyihin riskiryhmiin kuuluvilta lapsilta, mutta valtaosa uusista muiden maiden kansallisista hoitosuosituksista suositteli kohdennetun seulonnan lisäksi kohdentamatonta seulontaa kaikille lapsille kertaalleen 9–11 vuoden iässä.
Hoitosuositukset nostivat elintapahoidon ensisijaiseksi dyslipidemioiden hoitomuodoksi.
Dyslipidemioiden elintapahoito koostuu normaalipainoon pyrkimisestä, terveellisestä ja monipuolisesta ruokavaliosta, tyydyttyneiden rasvojen ja nopeiden hiilihydraattien rajoittamisesta, riittävästä kuidun saannista sekä fyysisestä aktiivisuudesta.
Dyslipidemioihin lapsilla käytetyillä lääkkeillä ei ole havaittu tutkimuksissa merkittäviä haittavaikutuksia. Kuitenkin lääkkeiden käytöstä lapsilla on vielä melko vähän tutkimusnäyttöä, ja sen takia hoitosuosituksissa suositeltiin lääkehoitoa vain vaikeissa tapauksissa, kuten perinnöllisissä dyslipidemioissa, mikäli elintapahoidolla ei saada riittävää vastetta. Vähäisen tutkimusnäytön vuoksi lääkehoitoa myös suositeltiin yleensä vasta 10 vuoden iästä alkaen. Kuten aikuisilla, myös lapsilla ensisijainen lääke hyperkolesterolemiassa on statiini. Muita lapsilla käytettäviä lääkkeitä ovat fibraatit, resiinit, etsetimibi ja omega-3-valmisteet.
Kansalliset hoitosuositukset olivat monilta osin yhteneviä Suomen dyslipidemioiden Käypä hoito -suosituksen kanssa, mutta myös eroavaisuuksia havaittiin. Lisäksi kansalliset hoitosuositukset täydensivät ja tarkensivat Käypä hoito -suosituksesta löytyvää informaatiota.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine
Medicine
HÄMÄLÄINEN, TYTTI: National Guidelines of Pediatric Dyslipidemia Thesis, 35 pages, 0 appendixes
Tutors: PhD Jarmo Jääskeläinen
April 2021________________________________________________________
Keywords: dyslipidemia, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, statins, pediatrics
This study examined national guidelines for pediatric dyslipidemias in different countries. A systematic literature review was used as a research method.
Dyslipidemias are disorders of lipid metabolism that, when untreated, may lead to arterial diseases, such as coronary heart disease or stroke. Atherosclerotic changes in arterias can be detected already in childhood and therefore an early diagnosis and treatment are important. Dyslipidemias are divided into hereditary and secondary dyslipidemias.
In Finland, dyslipidemias are screened only among children in certain risk groups, but the majority of new national guidelines in other countries recommended, in addition to targeted screening, non-targeted screening for all children aged 9–11 years.
The guidelines raised lifestyle modifications as the primary treatment for dyslipidemias.
Lifestyle modifications aim at obtaining a normal weight, healthy diet, limiting saturated fats and simple carbohydrates, adequate dietary fiber intake and physical activity.
No serious adverse events have been found with using drugs for dyslipidemias in children. However, there is still relatively little evidence on the use of these drugs for children, and therefore the guidelines recommended pharmacologic treatment only in severe cases, such as hereditary dyslipidemias, should the lifestyle treatment fail to provide an adequate response. Due to limited evidence, pharmacologic treatment was also generally recommended only from the age of ten years. As with adults, the primary drug for hypercholesterolemia for children is a statin. The other drugs for children include fibrates, resins, ezetimibe and omega-3 fatty acids.
The national guidelines were in many ways in line with the Finnish Current Care Guideline for dyslipidemias, but differences were also observed. In addition, the national guidelines supplemented and specified the information found in the Finnish Current Care Guideline.
SISÄLTÖ
1 JOHDANTO ... 2
2 AINEISTO JA MENETELMÄT ... 4
3 RASVA-ARVOJEN VIITEARVORAJAT JA VALTIMOTAUTIEN RISKIN ARVIO ... 6
3.1 Viitearvorajat ... 6
3.2 Valtimotautien riskitekijät ja riskiarvio ... 6
4 DYSLIPIDEMIOIDEN LUOKITTELU ... 8
4.1 Perinnölliset dyslipidemiat... 8
4.1.1 Familiaalinen hyperkolesterolemia (FH)... 8
4.1.2 Familiaalinen kombinoitunut hyperlipidemia ja familiaalinen hypertriglyseridemia ... 11
4.2 Sekundaarinen dyslipidemia ... 12
5 SEULONTA ... 14
5.1 Seulontasuositukset ... 15
5.4 Geneettinen testaus ... 17
5.5 Näytteenotto ... 18
6 ELINTAPAHOITO ... 19
6.1 Ruokavalio ... 19
6.2 Liikunta ... 20
6.3 Muu elintapahoito ... 20
7 LÄÄKEHOITO ... 22
7.1 Statiinit ... 23
7.1.1 Statiinihoidon haittavaikutukset ... 24
7.1.2 Statiinihoidon vasta-aiheet ... 24
7.2 Fibraatit ... 24
7.2.1 Fibraattien haittavaikutukset ... 25
7.3 Resiinit ... 25
7.3.1 Resiinien haittavaikutukset ... 25
7.4 Etsetimibi ... 26
7.5 Omega-3-valmisteet ... 26
7.6 Orlistaatti ... 26
7.7 Niasiini ... 27
7.8 Muut hoidot ... 27
8 HOIDON TAVOITTEET JA SEURANTA ... 28
8.1 Tavoitearvot ... 28
8.2 Seuranta ... 28
8.2.1 Lääkehoidon seuranta ... 29
9 JOHTOPÄÄTÖKSET ... 30
10 LÄHTEET ... 32
1 JOHDANTO
Tutkielmani tarkoituksena on tarkastella ja vertailla keskenään eri maiden kansallisia hoitosuosituksia lasten dyslipidemioista. Tutkimusmenetelmänä käytän systemaattista kirjallisuuskatsausta.
Dyslipidemialla tarkoitetaan yleensä rasva-aineenvaihdunnan häiriötä, jossa plasman LDL-kolesterolipitoisuus tai triglyseridipitoisuus on suurentunut tai HDL- kolesterolipitoisuus alentunut siten, että tästä katsotaan olevan terveydellistä haittaa, lähinnä valtimoterveydelle. Dyslipidemioita hoitamalla ehkäistään ateroskleroosia ja sitä kautta eri valtimotautien esiintymismuotoja, joita ovat sepelvaltimo- ja aivovaltimotauti sekä perifeerinen valtimotauti (Dyslipidemiat: Käypä hoito -suositus, 2020). Tutkimukset osoittavat, että alkavia muutoksia verisuonten seinämissä voidaan havaita jo lapsuusiässä, ja näiden muutosten ilmaantuvuus sekä vaikeusaste ovat suorassa yhteydessä veren rasva- arvoihin. Sydän- ja verisuonitautien ehkäisemiseksi dyslipidemiat tulisikin diagnosoida ja hoitaa mahdollisimman varhaisessa vaiheessa (Jellinger ym. 2017).
Suomen Dyslipidemioiden Käypä hoito -suositus käsittelee lyhyesti lasten dyslipidemioita, niiden seulontaa sekä hoitoa. Dyslipidemiat jaetaan suosituksessa kahteen luokkaan, perinnölliseen ja sekundaariseen dyslipidemiaan, joista tärkeimmäksi perinnölliseksi dyslipidemiaksi nimetään familiaalinen hyperkolesterolemia.
Sekundaarisiksi syiksi lukeutuvat ylipaino, hypotyreoosi, maksa- ja munuaissairaudet, eräät kertymäsairaudet sekä tietyt lääkehoidot, kuten kortikosteroidit. Suomessa ei toistaiseksi seulota väestötasoisesti lasten dyslipidemioita vaan seulontaa suositetaan seuraavien erityisryhmien kohdalla: lapset, joiden lähisuvussa on familiaalista hyperkolesterolemiaa, tyypin 1 diabeetikot, sydän- tai munuaissiirteen saaneet sekä syövän sairastaneet lapset. Perheissä, joissa on familiaalista hyperkolesterolemiaa, seulonta suositellaan tehtäväksi 2–10-vuotiaana (Dyslipidemiat: Käypä hoito -suositus, 2020).
Suomessa lasten dyslipidemioita on hoidettu ensisijaisesti ruokavalio- ja elämäntapamuutoksilla. Ravitsemus- ja elintapasuositukset ovat samoja kuin aikuistenkin dyslipidemioiden hoidossa; tyydyttyneen rasvan vähentäminen,
kasvisstanolien ja -sterolien käyttö sekä normaalipainoon pyrkiminen. Nykyisen hoitosuosituksen mukaan dyslipidemioiden lääkehoito on tarpeellista lasten kohdalla ainoastaan hyvin vaikeissa tapauksissa familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavilla, sydänsiirteen saaneilla sekä silloin kun plasman LDL-kolesterolipitoisuus on yli 4,0 mmol/l tyypin 1 diabeetikoilla, pitkäaikaisissa munuaissairauksissa tai munuaissiirteen saaneilla (Dyslipidemiat: Käypä hoito -suositus, 2020).
2 AINEISTO JA MENETELMÄT
Suoritin tutkielman tiedonhaun kansainvälisessä PubMed-tietokannassa. Hakutermeinä käytin sanoja (pediatric OR child* OR youth OR young) AND (dyslipidemia* OR dyslipidaemia* OR hyperlipidemia* OR hypercholesterol* OR ”lipid abnormality” OR
”lipid abnormalities” OR ”lipid management”). Tiedonhaussa oli seuraavat kriteerit;
julkaisuvuosi: 2010–2020, artikkelityyppi: hoitosuositus (guidelines ja practise guidelines), laji: ihminen, ikä: lapsi, 0–18-vuotias. Lisäksi artikkelista tuli olla koko teksti saatavilla. Haku tuotti yhteensä 16 tulosta.
Hakutulosten relevanssin arvioin ensin otsikoiden perusteella, jonka jälkeen luin tiivistelmät, ja tarvittaessa silmäilin koko tekstin, mikäli tiivistelmä ei vielä kertonut, sisältääkö artikkeli haluttua informaatiota. Karsinnan jälkeen jäljelle jäi 11 artikkelia, jotka täyttivät sisäänottokriteerit. Nämä artikkelit ovat dyslipidemioiden hoitosuosituksia Yhdysvalloista, Britanniasta, Etelä-Koreasta, Puolasta, Brasiliasta ja Chilestä. Ne käsittelevät kokonaisuudessaan tai osittain lasten dyslipidemioita. Karsinnassa poisrajautuneista artikkeleista neljä oli sisällöltään liian rajautuneita; ne käsittelivät dyslipidemioita vain tiettyjä munuaissairauksia sairastavilla potilailla tai pelkästään yhden etnisen ihmisryhmän osalta, ja yksi artikkeli käsitteli ainoastaan PCKS9-estäjien käyttöä dyslipidemioiden hoidossa. Lisäksi yksi artikkeli karsiutui pois, sillä lapsia käsittelevä osio jäi informaatioltaan hyvin niukaksi.
Lisäksi selvitin vapaalla tiedonhaulla, onko muissa Pohjoismaissa Suomen Käypä hoito - suositusta vastaavia lasten dyslipidemioiden hoitosuosituksia. Virallinen hoitosuositus oli Suomen ohella ainoastaan Norjalla, ja sisällytin tämän Norjan kansanterveyslaitoksen laatiman hoitosuosituksen mukaan aineistooni.
TAULUKKO 1. Aineistoon sisällytetyt hoitosuositukset.
Hoitosuositus Tekijät Maa Julkaisu-
vuosi Clinical Practice Recommendations for
Pediatric Dyslipidemia
Elkins ym. Yhdysvallat 2019 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/
ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/
NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol
Grundy ym. Yhdysvallat 2019
American Association Of Clinical Endocrinologists And American College Of Endocrinology Guidelines For Management Of Dyslipidemia And Prevention Of Cardiovascular Disease
Jellinger ym. Yhdysvallat 2017
Screening for Lipid Disorders in Children and Adolescents: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement
Bibbins- Domingo ym.
Yhdysvallat 2016
National Lipid Association
Recommendations for Patient-Centered Management of Dyslipidemia: Part 2
Jacobson ym. Yhdysvallat 2015
Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents:
Summary Report
Expert Panel Yhdysvallat 2011
Current management of children and young people with heterozygous familial hypercholesterolaemia - HEART UK statement of care
Ramaswami ym.
Iso-Britannia 2019
2018 Guidelines for the management of dyslipidemia
Rhee ym. Etelä-Korea 2019
Hyperlipidemi hos barn Tonsdad ym. Norja 2017
Recommendations of the Nutrition Branch of the Chilean Society of Pediatrics
Barja ym. Chile 2014
Management in familial
hypercholesterolaemia in children and adolescents. Position of the Lipid Expert Forum
Myśliwiec ym.
Puola 2013
Brazilian Guidelines on Dyslipidemias and Prevention of Atherosclerosis
Xavier ym. Brasilia 2013
3 RASVA-ARVOJEN VIITEARVORAJAT JA VALTIMOTAUTIEN RISKIN ARVIO
3.1 Viitearvorajat
Yhdysvaltain NHLBI-tutkimuslaitoksen (National Heart, Lung, and Blood Institute) vuonna 1985 perustama National Cholesterol Education Program (NCEP) määritteli vuonna 1991 plasman rasva-arvojen viitearvorajat lapsilla ja päivitti ne viimeksi vuonna 2001. NCEP:n laatimat viitearvorajat on esitetty suurimmassa osassa aineiston hoitosuosituksissa. Näistä viitearvorajoista poikkesi ainoastaan Brasilian hoitosuositus, jossa rajat olivat kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuuksissa tiukemmat, kun taas triglyseridipitoisuuksissa löyhemmät kuin NCEP:n laatimassa suosituksessa. Lisäksi neljässä hoitosuosituksessa ei käsitelty lainkaan rasva-arvojen viitearvorajoja. NCEP on luokitellut rasva-arvot hyväksyttäviin, raja-arvoisiin ja epänormaaleihin (Taulukko 2).
TAULUKKO 2. NCEP:n määrittämät plasman rasva-arvojen viitearvorajat lapsilla.
(mukaellen Grundy ym. 2019, Rhee ym. 2019)
3.2 Valtimotautien riskitekijät ja riskiarvio
Riski valtimosairauksien kehittymiselle on riippuvainen useista tekijöistä, kuten elintavoista, painosta ja tietyistä sairauksista. Yhdysvaltain NHLBI-tutkimuslaitoksen asiantuntijapaneeli on jakanut hoitosuosituksessaan riskitekijät kahteen luokkaan, korkean asteen sekä kohtalaisen asteen riskitekijöihin (Expert Panel, 2011). Näihin riskiluokkiin ovat viitanneet sittemmin hoitosuosituksissaan myös Jacobson ym. (2015) sekä Elkins ym. (2019). Nämä riskitekijät on lueteltu taulukossa 3. Lisäksi lapsen riskiin sairastua valtimotauteihin vaikuttaa olennaisesti sukutausta. Sukuanamneesissa tulee
Arvo (mmol/l) Hyväksyttävä Raja-arvoinen Epänormaali
Kokonaiskolesteroli <4,3 4,3–5,1 >5,1
LDL-kolesteroli <2,8 2,8–3,3 >3,3
HDL-kolesteroli >1,2 1,0–1,2 <1,0
Triglyseridit 0-9-v. <0,8 0,8–1,1 >1,1
Triglyseridit 10-19-v. <1,0 1,0–1,4 >1,4
kiinnittää huomiota erityisesti varhaisiin kardiovaskulaaritapahtumiin. Näillä tarkoitetaan vanhemmalla, isovanhemmalla, sisaruksella, sedällä tai tädillä esiintynyttä sydäninfarktia, aivoinfarktia, angina pectorista, sydänperäistä äkkikuolemaa, tai ohitusleikkausta, miehillä alle 55-vuotiaana ja naisilla alle 60-vuotiaana (Expert Panel, 2011).
Riskitekijöitä tulisi kartoittaa kaikilta lapsilta, ja mikäli riskitekijöitä todetaan, suoritetaan kohdennettu seulonta dyslipidemioiden varalta. Riskitekijät vaikuttavat seulonnan lisäksi myös dyslipidemian hoidon valintaan (Ramaswami ym. 2019, Dyslipidemiat: Käypä hoito -suositus, 2020).
TAULUKKO 3. Valtimotautien riskin arvio.
(mukaellen Expert Panel 2011) Korkean asteen
riskitekijät
Kohonnut verenpaine, joka vaatii lääkehoitoa Tupakointi
BMI ≥ 97 %
Jokin seuraavista korkean riskin tiloista: Tyypin 1 tai 2 diabetes, krooninen munuaissairaus tai munuaissiirre, sydänsiirre, Kawasakin tauti, jonka seurauksena pysyviä koronaarianeyrysmia
Kohtalaisen asteen riskitekijät
Kohonnut verenpaine, joka ei vaadi lääkehoitoa BMI ≥ 95 %, mutta < 97 %
HDL ≤ 1.0 mmol/l
Jokin seuraavista kohtalaisen riskin tiloista: Kawasakin tauti, johon liittynyt ohimenevästi koronaarianeyrysmia, tulehduksellinen autoimmuunisairaus (SLE, lastenreuma), HIV, nefroottinen syndrooma
4 DYSLIPIDEMIOIDEN LUOKITTELU
Dyslipidemiat jaetaan kansallisissa hoitosuosituksissa Suomen Käypä hoito -suosituksen tavoin perinnöllisiin ja sekundaarisiin dyslipidemioihin. On huomioitava, että myös sekundaaristen dyslipidemioiden taustalla on usein joukko perintötekijöitä, jotka altistavat dyslipidemioille. Yleisin dyslipidemian ilmentymä lapsilla on ylipainosta johtuva sekamuotoinen dyslipidemia, jossa LDL- ja triglyseridipitoisuudet ovat koholla ja HDL-pitoisuus matala (Expert Panel, 2011).
4.1 Perinnölliset dyslipidemiat
4.1.1 Familiaalinen hyperkolesterolemia (FH)
Familiaalinen hyperkolesterolemia on autosomaalinen dominantisti periytyvä sairaus, joka vaikuttaa kolesterolin metaboliaan ja jolle on tyypillistä korkeat LDL-pitoisuudet jo lapsuudesta lähtien. Familiaalisen hyperkolesterolemian aiheuttaja on yleisimmin mutaatio LDL-reseptorigeenissä, ja harvemmin mutaatio APOB- tai PCSK9-geenissä. FH johtaa hoitamattomana valtimotautien kehittymiseen varhaisessa iässä. Tutkimusten mukaan 50 prosenttia miehistä ja 30 prosenttia naisista, joilla on familiaalinen hyperkolesterolemia, sairastuu sepelvaltimotautiin 60 ikävuoteen mennessä (Bibbins- Domingo, Grossman et al. 2016). Sydän- ja aivoinfarktit ennen 20 vuoden ikää ovat kuitenkin erittäin harvinaisia. Hoidettuna heterotsygoottinen FH ei vaikuta eliniän odotteeseen. Heterotsygoottisen muodon esiintyvyys on Euroopassa noin 1/200–500, kun taas homotsygoottisen muodon esiintyvyys on vain 1/1 000 000 (Bouhairie & Goldberg, 2015, Rhee ym. 2019).
Heterotsygoottisen muodon omaavat lapset ovat usein oireettomia ja heidän LDL- kolesterolitasonsa vaihtelee välillä 4.0–12.9 mmol/l. Heterotsygoottista FH:a sairastavilla lapsilla LDL- ja triglyseriditasot ovat keskimäärin 2–3 kertaa korkeampia verrattuna ikäryhmän keskiarvoon. Homotsygoottisessa muodossa LDL-taso on huomattavasti korkeampi, yleensä vähintään 13 mmol/l (Nordestgaard ym. 2013). Molemmissa muodoissa voi esiintyä hoitamattomana jänneksantoomia sekä arcus cornealista jo nuoremmalla iällä ja lisäksi homotsygoottisessa muodossa myös ksantelasmoja, ihon
laakeita ksantoomia, kyhmyksantoomia sekä aorttastenoosia. Nämä muutokset ovat kuitenkin nykyään harvinaisia seulonnan ja hoidon kehittymisen myötä (Bibbins- Domingo ym. 2016, Elkins ym. 2019).
Familiaalista hyperkolesterolemiaa tulisi epäillä potilailla, joiden lähisuvussa on varhaista valtimotautia alle 55-vuotiailla miehillä tai alle 60-vuotiailla naisilla.
Sekundaariset hyperkolesterolemian syyt tulisi poissulkea. Diagnoosin asettamisessa käytetään geenitestiä tai kliinistä kriteeristöä. Kliinisiä kriteeristöjä ovat Dutch Lipid Clinic Network -pisteytys (Taulukko 4), jota myös Suomen Käypä hoito -suosituksessa suositellaan käytettäväksi FH:n kliinisen todennäköisyyden määrittämisessä, ja tämän lisäksi Simon Broomen kriteerit (Taulukko 5) sekä MED/PED kriteerit (Taulukko 6).
Mikäli suvussa todetaan familiaalista hyperkolesterolemiaa, tulisi suorittaa kaskadiseulonta (Rhee ym.2019, Dyslipidemiat: Käypä hoito -suositus, 2020). Seulontaa käsitellään luvussa 4.
TAULUKKO 4. Dutch Lipid Clinic Network -pisteytys.
Kriteeri Pisteet
Kohta 1: Sukutausta (maksimi 2 pistettä)
a) Ensimmäisen asteen sukulaisella varhainen* sepelvaltimo- tai muu valtimotauti TAI
b) Ensimmäisen asteen sukulaisella LDL-taso suurentunut yli 95 %
1
c) Ensimmäisen asteen sukulaisella jänneksantoomia ja/tai arcus cornealis TAI
d) Alle 18-vuotiaalla LDL-taso suurentunut yli 95 %
2
Kohta 2: Sairaushistoria (maksimi 2 pistettä)
a) Tutkittavalla varhainen* sepelvaltimotauti 2
b) Tutkittavalla varhainen* aivovaltimotauti tai perifeerinen valtimotauti 1 Kohta 3: Kliiniset löydökset (maksimi 6 pistettä)
a) Jänneksantoomia 6
b) Arcus cornealis ennen 45 vuoden ikää 4
Kohta 4: LDL-kolesterolitaso (mmol/l) (maksimi 8 pistettä)
≥8.5 8
6.5–8.4 5
5.0–6.4 3
4.0–4.9 1
Kohta 5: Geenitesti (maksimi 8 pistettä)
Toiminnallinen mutaatio LDL-reseptori-, ApoB- tai PCSK9-geenissä 8 Diagnoosi
• Varma FH >8
• Todennäköinen FH 6-8
• Mahdollinen FH 3-5
• Epätodennäköinen FH <3
* Varhainen ≤ 55-vuotiaana miehillä; < 60-vuotiaana naisilla
Kustakin kohdasta 1–4 lasketaan vain korkeimman pistemäärän antava kriteeri. Esim.
sukutaustasta saa 2 pistettä, vaikka kaikki kriteerit a)-d) täyttyisivät.
(mukaellen Dyslipidemiat: Käypä hoito -suositus, 2020)
TAULUKKO 5. Simon Boomen kriteerit.
*Kolesterolipitoisuuskriteerit: <16-vuotiaalla kokonaiskolesteroli >6,7 mmol/l, tai LDL- kolesteroli >4, ≥16-vuotiaalla kokonaiskolesteroli >7,5 mmol/l tai LDL-kolesteroli >4.9 mmol/l.
**Ensimmäisen asteen sukulainen: vanhempi, sisarus. Toisen asteen sukulainen: isovanhempi, vanhemman sisarus.
(mukaellen Rhee ym. 2019)
TAULUKKO 6. MEDPED-kriteerit.
* jos sukulaisella ei ole diagnosoitu familiaalista hyperkolesterolemiaa, raja-arvona käytetään yleisen väestön raja-arvoja.
(mukaellen Henderson ym. 2016)
4.1.2 Familiaalinen kombinoitunut hyperlipidemia ja familiaalinen hypertriglyseridemia
Familiaalinen hypertriglyseridemia ja familiaalinen kombinoitunut hyperlipidemia kuuluvat primaarisiin polygeenisiin hypertriglyseridemioihin, jotka ovat huomattavasti yleisempiä kuin monogeeniset hypertriglyseridemiat, ja niissä triglyseriditasojen nousu
Varma FH Vähintään jompikumpi seuraavista kriteereistä täyttyy:
1) Kolesterolipitoisuuskriteerit* täyttyvät ja tutkittavalla tai hänen ensimmäisen tai toisen asteen sukulaisellaan**
esiintyy jänneksantoomia.
2) Geenitestin tulos on positiivinen LDL-reseptorimutaation, APOB-100:n tai PCK9-mutaation osalta.
Mahdollinen FH Kun kolesterolipitoisuuskriteerit täyttyvät ja vähintään yksi seuraavista kriteereistä täyttyy:
1) Sukuanamneesissa sydäninfarkti ensimmäisen asteen sukulaisella alle 60-vuotiaana, tai toisen asteen sukulaisella alle 50-vuotiaana
2) Sukuanamneesissa hyperkolesterolemiaa:
Kokonaiskolesteroli > 7,5 mmol/l ensimmäisen asteen sukulaisella, joka on vähintään 16-vuotias, tai kokonaiskolesteroli > 6.7 lapsella tai hänen sisaruksellaan, joka on vähintään 16-vuotias.
FH on kliinisesti todennäköinen, jos tutkittavan kokonaiskolesterolipitoisuus ylittää seuraavat raja-arvot (mmol/l)
Ikä (v) Ensimmäisen asteen
sukulaisella FH
Toisen asteen sukulaisella FH
Kolmannen asteen sukulaisella FH
Yleinen väestö*
< 20 5,7 5,9 6,2 7,0
20-29 6,2 6,5 6,7 7,5
30-39 7,0 7,2 7,5 8,8
≥40 7,5 7,8 8,0 9,3
on maltillisempaa. Familiaalista hypertriglyseridemiaa sekä familiaalista kombinoitunutta hyperlipidemiaa tavataan kumpaakin noin yhdellä prosentilla väestöstä.
Familiaalisessa hypertriglyseridemiassa triglyseridipitoisuus on yleensä 2,8–11.3 mmol/l eikä potilailla usein ole kliinisiä löydöksiä. Familiaalisessa kombinoituneessa hyperlipidemiassa triglyseridipitoisuuden lisäksi myös kolesterolipitoisuus on kohonnut johtuen ApoB:n liikatuotannosta sekä VLDL-lipoproteiinipartikkelien lisääntymisestä (Hegele ym. 2014).
Monogeenisen hyperkylomikronemian aiheuttajia ovat mutaatiot lipoproteiinilipaasissa sekä APOCII- ja APOA5-geeneissä. Familiaalinen kylomikronemiaoireyhtymä on erittäin harvinainen geneettinen sairaus, jossa lipoproteiinilipaasia ei muodostu normaalisti, mikä johtaa vaikeaan hypertriglyseridemiaan kylomikronien kertyessä elimistöön.
Kylomikronemiaoireyhtymässä plasman triglyseridipitoisuus on keskimäärin 11 mmol/l (Davidson ym. 2018). Oireyhtymään liittyviä oireita ovat pahoinvointi, oksentelu, eruptiiviset ksantoomat, lipemia retinalis, hepatosplenomegalia sekä toistuvat akuutit pankreatiitit. Toinen monogeeninen hypertriglyseridemia on dysbetalipoproteinemia, joka aiheutuu APOE-mutaatiosta. Sille on tyypillistä kämmenen kyhmyksantoomat sekä kämmenen ihopoimujen värjäytyminen oranssiksi. Dysbetalipoproteinemiaa sairastavilla lapsilla triglyseridipitoisuus vaihtelee välillä 6–23 mmol/l (Elkins ym. 2019).
4.2 Sekundaarinen dyslipidemia
Yleisimpiä sekundaarisen dyslipidemian aiheuttajia ovat ylipaino, diabetes, hypotyreoosi sekä maksa- ja munuaissairaudet. Myös jotkin lääkkeet voivat aiheuttaa dyslipidemiaa (Wilson ym. 2015). Kun lapsella todetaan dyslipidemia, mahdolliset sekundaariset syyt dyslipidemian taustalla tulisi selvittää anamneesilla, kliinisellä tutkimuksella ja laboratoriokokein, joista suositellaan katsottavaksi ainakin maksa- ja kilpirauhaskokeet, kreatiniini sekä virtsakoe (Xavier ym. 2013, Barja ym. 2014). Sekundaarisen dyslipidemian aiheuttajat luetellaan taulukossa 7.
TAULUKKO 7. Sekundaarisen dyslipidemian aiheuttajia Eksogeeniset Alkoholi
Kortikosteroidit Androgeeniset steroidit Proteaasi-inhibiittorit Isotretinoiini
Betasalpaajat E-pillerit
Eräät viruslääkkeet Endokriiniset Hypotyreoosi
Hypopituitarismi Tyypin 2 diabetes Raskaus
Polykystiset munasarjat Lipodystrofia
Munuaisperäiset Krooniset munuaissairaudet Nefroottinen syndrooma
Infektiot Akuutit virus- tai bakteeri-infektiot HIV
Hepatiitit
Maksaperäiset Obstruktiiviset maksa- ja sappitiesairaudet Biliaarinen kirroosi
Autoimmuunisairaudet SLE
Juveniili idiopaattinen artriitti
Muita Kawasakin tauti
Anoreksia Elinsiirre Sairastettu syöpä (mukaellen Elkins ym. 2019)
5 SEULONTA
Lasten dyslipidemioiden seulonnan tarkoituksena on estää ateroskleroosin varhaiset ilmentymät ja estää tai hidastaa valtimotautien kehittymistä. Seulonta voidaan tehdä joko kohdennetusti tai kohdentamattomasti.
Kohdennettu seulonta tarkoittaa tietyn potilas- tai riskiryhmän seulomista. Plasman kolesterolitasoihin vaikuttavat erilaiset metaboliset, geneettiset sekä ympäristötekijät, ja lisäksi ikä, sukupuoli sekä etnisyys (Gooding ym. 2015). Lasten dyslipidemioissa kohdennetun seulonnan potilasryhmänä ovat lapset, joiden lähisuvussa on varhaista valtimotautia tai lapsella todetaan merkittäviä dyslipidemian riskitekijöitä, joita ovat esimerkiksi lihavuus ja hypertensio, tai dyslipidemia huonontaa muun sairauden, kuten diabeteksen, ennustetta (Elkins ym. 2019, Dyslipidemiat: Käypä hoito -suositus, 2020).
Kohdennettua seulontaa ei suositella tehtävän ennen kahta ikävuotta, koska imeväisillä kolesterolipitoisuudessa tapahtuu huomattavaa vaihtelua (Expert Panel 2011, Barja ym.
2014).
Kohdentamattomalla seulonnalla tarkoitetaan väestötasoisesti tietyn ikäryhmän seulomista. Dyslipidemioiden kohdentamatonta seulontaa ei suositella tehtävän 12–16 vuoden iässä, koska tällöin rasva-arvot laskevat fysiologisesti noin 10–20 prosenttia, mikä voi johtaa väärään negatiiviseen tulokseen dyslipidemioiden seulonnassa (Jacobson ym. 2015).
Kaskadiseulonta tarkoittaa tutkittavan perheenjäsenten tai muiden lähisukulaisten seulomista sen jälkeen, kun tutkittavalla on todettu jokin sairaus tai lääketieteellinen tila, jonka taustalla voi olla geneettinen poikkeavuus. Käänteisellä kaskadiseulonnalla tarkoitetaan yleensä vanhemman sukupolven, esimerkiksi vanhempien, seulomista sen jälkeen, kun lapsella on todettu jokin sairaus (Knowles ym. 2017).
Kun lapsella todetaan kohtalainen tai merkittävä dyslipidemia, suositellaan kaskadiseulontaa, eli ensimmäisen, toisen ja joissain tapauksissa myös kolmannen asteen sukulaisten rasva-arvojen seulomista perinnöllisten dyslipidemioiden varalta. Käänteinen kaskadiseulonta on dyslipidemioissa tärkeää, sillä iän myötä kardiovaskulaaristen
päätetapahtumien riski kasvaa, minkä vuoksi diagnosoimaton dyslipidemia vanhemmalla on paljon vaarallisempaa kuin lapsella (McKenney ym. 2015).
5.1 Seulontasuositukset
Suomessa dyslipidemiaa on toistaiseksi seulottu kohdennetusti vain tiettyihin riskiryhmiin kuuluvilta lapsilta. Myös Norjan hoitosuositus vastaa seulontasuositusten osalta pitkälti Suomen Käypä hoito -suositusta. Norjan suositus ei katso väestötasoista kohdentamatonta seulontaa tarpeelliseksi, koska sen vaikuttavuudesta ei ole tarpeeksi tutkimusnäyttöä. Sen sijaan se suosittaa seulontaa potilailla, joilla on jokin sekundaarista dyslipidemiaa aiheuttava tai valtimotautien riskiä lisäävä sairaus tai tila, kuten diabetes, verenpainetauti, lihavuus, maksasairaus, krooninen munuaissairaus, nefroottinen oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen sairaus, elinsiirto tai HIV-infektio (Tonsdad ym.
2017).
Kohdentamatonta seulontaa vastaan on myös US Preventive Task Forcen (USPTF) laatima lasten dyslipidemioiden seulontasuositus. Se pohjaa kantansa Norjan tavoin riittämättömään tutkimusnäyttöön siitä, että lasten ja alle 21-vuotiaiden aikuisten dyslipidemioiden seulonnan hyödyt ohittaisivat haitat. Suosituksessa viitataan tutkimuksiin, joiden mukaan seuraamalla rasva-arvoja lapsuudessa ei voida ennustaa, keillä LDL- tai triglyseridipitoisuus on koholla vielä aikuisena (Lozano ym. 2016). Myös lapsuuden monitekijäisen dyslipidemian ja aikuisena ilmaantuvien sydän- ja verisuonitautien yhteys on vielä epäselvä. Lisäksi USPTF huomauttaa, että useimmat lapset, joilla todetaan koholla olevat rasva-arvot sekundaarisen dyslipidemian pohjalta, eivät kehitä aikuisuudessa merkittävää rasva-aineenvaihdunnan häiriötä tai sairastu varhain sydän- ja verisuonitauteihin. Suosituksessa myös todetaan, että LDL- ja triglyseridipitoisuuksille asetetut viitearvorajat pohjautuvat väestön keskiarvoihin, eivätkä varsinaisesti terveysvaikutuksiin, ja on vielä epäselvää, kuinka korkeat arvot lapsilla ovat yhteydessä myöhempään riskiin sairastua sydän- ja verisuonitauteihin.
Tämän vuoksi suositus mainitsee seulonnan haitoiksi ylidiagnostiikan, turhan huolen herättämisen sekä tarpeettomien testien ja hoitojen läpikäymisen. Dyslipidemian seulomisen sijaan USPSTF suosittaa ylipainon seulomista 6-vuotiailta ja tarvittaessa ylipainon hoitona elintapainterventiota (Bibbins-Domingo ym. 2016).
Edellä mainitut seulontasuositukset kuuluvat kuitenkin vähemmistöön, sillä valtaosa uusimmista lasten dyslipidemioiden kansallisista hoitosuosituksista, jotka sisältävät seulontasuosituksen, on väestötasoisen kohdentamattoman seulonnan kannalla. Vuonna 2011 Yhdysvaltain NHLBI-tutkimuslaitoksen asiantuntijapaneeli suositteli ensimmäisen kerran dyslipidemian kohdentamatonta seulontaa kaikille lapsille 9–11 vuoden iässä ja uudelleen 7–21 vuoden iässä, ja pian tämän jälkeen muutkin kansalliset hoitosuositukset yhtyivät näkemykseen. Kohdentamatonta seulontaa suosittelevat NHLBI:n ohella Yhdysvaltojen hoitosuosituksista myös Jacobson ym. (2015), Elkins ym. (2019) sekä Grundy ym. (2019) ja lisäksi Etelä-Korean hoitosuositus (Rhee ym. 2019). American Association of Clinial Endocrinologist (AACE) on myös kohdentamattoman seulonnan kannalla, mutta se poikkeaa edellä mainituista hoitosuosituksista siten, että se suosittelee kohdentamatonta seulontaa vain kertaalleen yli 16-vuotiaille nuorille (Jellinger ym.
2017). Kohdentamattoman seulonnan puolesta puhuu tutkimustulokset, joiden mukaan kohdennetun seulonnan ulkopuolelle jää jopa 30–60 prosenttia lapsista, joilla on dyslipidemia (Expert Panel, 2011, Yoon 2014, Jacobson ym. 2015). NHLBI:n laatimat seulontasuositukset määritellään taulukossa 8.
TAULUKKO 8. Lasten dyslipidemioiden seulontasuositukset (NHLB:n malli).
(mukaellen Elkins ym. 2019) 0–2-vuotiaat Ei seulontaa
2–8-vuotiaat Kohdennettu seulonta, jos
• vanhemmalla, isovanhemmalla, sisaruksella tai vanhemman sisaruksella on todettu varhainen sepelvaltimo- tai muu valtimotauti
• vanhemmalla kokonaiskolesteroli ≥ 6.2 mmol/l
• lapsella on vähintään yksi seuraavista riskitekijöistä:
diabetes hypertensio BMI > 95%
tupakointi tai passiivinen tupakointi krooninen munuaissairaus
Sydän- tai munuaissiirre
Kawasakin tauti, jonka komplikaationa koronaarianeyrysmat Autoimmuunisairaudet
9–11-vuotiaat Suositellaan kohdentamatonta seulontaa kaikille.
12–16-vuotiaat Kohdentamatonta seulontaa ei suositella.
Kohdennettu seulonta samoin kriteerein kuin 2–8-vuotiailla, mikäli aiemmin jäänyt jostakin syystä seulomatta.
17–21-vuotiaat Suositellaan kohdentamatonta seulontaa kaikille.
5.4 Geneettinen testaus
Familiaalisen hyperkolesterolemian geenitestin saatavuus ei maailmanlaajuisesti ole erityisen kattava, minkä vuoksi useassa maassa käytetään familiaalisen hyperkolesterolemian diagnosointiin erilaisia kriteeristöjä. Pohjoismaissa FH:n diagnostiikka perustuu ensisijaisesti geenitestiin, joka tehdään usein lapselle kaskadiseulontana, kun vanhemmalla on todettu FH. Jos suvussa ei ole todettu FH:aa, geenitestin tarpeellisuus arvioidaan FH:n kliinisen todennäköisyyden perusteella, jonka määrittämiseen suositellaan Suomessa käytettäväksi Dutch Lipid Clinic Network - pisteytystä (Taulukko 4). Mikäli FH on pisteytyksen perusteella varma tai todennäköinen, tehdään geenitesti, joka sisältää seitsemän yleisintä Suomessa tavattavaa LDL- reseptorigeenin mutaatiota. Mikäli näiden mutaatioiden osalta geenitestin tulos jää negatiiviseksi, voidaan harkita laajempaa geenitutkimusta, joka käsittää LDL- reseptorigeenin sekvensoinnin ja tarvittaessa tämän jälkeen muiden monogeenista dyslipidemiaa aiheuttavien geenien sekvensoinnin paneelitutkimuksella. Jos laajemmissakaan tutkimuksissa ei saada diagnoosia, kyseessä saattaa olla polygeeninen FH-fenotyyppi, jonka muodostavat useat yksilölle kerääntyneet epäsuotuisat geenit sekä ympäristötekijät. 2–3 prosentilla perheistä, joissa ilmenee klassinen FH-fenotyyppi, geenitesti jää negatiiviseksi. Heitä voidaan hoitaa kliiniseen diagnoosiin perustuen samoin periaattein kuin FH-potilaita. Joskus taustalla voi olla myös harvinainen sitosterolemia, jossa kasvisterolien imeytyminen on häiriintynyt (Dyslipidemiat: Käypä hoito -suositus, 2020). Geenitestin tulos on luonnollisesti riippumaton kolesteroliarvoista tai lääkehoidosta, joten se voidaan tehdä milloin tahansa, jopa heti syntyessä napanuoran verinäytteestä. Geenitesti suositellaan kuitenkin tehtäväksi viimeistään ennen kuutta ikävuotta. Normaalit kolesteroliarvot lapsella, jonka perheessä on FH:a, vähentävät taudin todennäköisyyttä, mutta eivät poissulje sitä (Tonsdad ym. 2017).
Norjan hoitosuosituksen mukaan lapsen kokonaiskolesterolitason ollessa yli 5–6 mmol/l, tulisi selvittää dyslipidemioiden ja varhaisten valtimotautien esiintyminen lähisuvussa.
Mikäli nämä todetaan lapsen vanhemmalla, tehdään geenitesti ensisijaisesti vanhemmalle, ja jos vanhemmalla havaitaan mutaatio, sama mutaatio testataan lapselta (Tonsdad ym. 2017).
5.5 Näytteenotto
Lipidiarvoja ei tulisi määrittää infektion aikana, vaan näytteenotto tulisi suorittaa silloin kun lapsi on terve. Nykyään LDL-kolesteroli voidaan määrittää yhtä luotettavasti ilman näytteenottoa edeltävää paastoa, sillä LDL-pitoisuus mitataan näytteestä suoraan, kun aiemmin se laskettiin kaavan avulla. Triglyseridipitoisuuden määrityksessä suositellaan kuitenkin käytettäväksi paastonäytettä, sillä vastanautittu ateria suurentaa plasman triglyseridipitoisuutta (Tonsdad ym. 2017, Dyslipidemiat: Käypä hoito -suositus, 2020).
6 ELINTAPAHOITO
Lasten dyslipidemioiden ensisijainen hoito on elintapahoito, joka muodostuu terveellisestä ruokavaliosta, painonhallinnasta, liikunnasta, tupakoimattomuudesta sekä riittävästä unensaannista. Ruokavalio tulisi suunnitella asiaan perehtyneen ammattilaisen toimesta. Vanhemmilla on tärkeä rooli ja vastuu lapsen elintapahoidon onnistumisessa (Elkins ym. 2019).
6.1 Ruokavalio
Kolesterolin alentamiseksi kokonaisrasvan sekä erityisesti tyydyttyneen rasvan ja kolesterolin saantia pyritään vähentämään ja tämän rinnalla kuitujen saantia lisäämään nauttimalla hedelmiä, vihanneksia ja täysjyvätuotteita. Rasvan saannin tulisi kattaa enintään 30 prosenttia kokonaisenergiansaannista ja tyydyttyneen rasvan enintään 7–10 prosenttia. Kolesterolin saanti ruokavaliosta tulisi rajoittaa alle 300 milligrammaan päivässä. Kuidun saantisuositus on 10–25 grammaa päivässä. Mikäli näillä muutoksilla ei päästä kolmessa kuukaudessa haluttuihin kolesterolipitoisuustavoitteisiin, rasvan saantia suositellaan vähentämään 25–30 prosenttiin kokonaisenergiansaannista, tyydyttyneen rasvan osuus alle 7 prosenttiin ja kolesterolin määrää alle 200 milligrammaan päivässä. Ruokavalion tulisi olla ravitsemusterapeutin suunnittelema ja yksilöllisesti laadittu (Jellinger ym. 2017, Expert Panel 2011).
Ylipaino on merkittävä dyslipidemialle altistava tekijä, ja tämän vuoksi normaalipainoon pyritään tai sopivaa painoa ylläpidetään säätämällä päivittäistä energiansaantia yksilöllisesti optimaaliselle tasolle (Jellinger ym. 2017).
Aiemmin uskottiin, että vähärasvainen ruokavalio lapsilla johtaa kasvun hidastumiseen ja erilaisiin vitamiinien ja hivenaineiden puutostiloihin, mutta nykyään on todistettu, että rasvojen saannin rajoittaminen ei vaikuta negatiivisesti lapsen kasvuun, kunhan ruokavalio on muilta osin monipuolinen. Vähärasvaista ruokavaliota voidaankin toteuttaa turvallisesti jo 7 kuukauden iästä lähtien (Myśliwiec, Walczak et al. 2013, Jellinger, Handelsman et al. 2017). Vähärasvainen ruokavalio saattaa kuitenkin heikentää
rasvaliukoisten vitamiinien ja hivenaineiden imeytymistä, minkä vuoksi riittävästä vitamiinien saannista tulee huolehtia ja tarvittaessa kontrolloida vitamiinipitoisuuksia.
Lisäksi vähärasvaisen ruokavalion haittapuolena on todettu plasman HDL-pitoisuuden pienentymistä. Tämä voidaan välttää rajoittamalla yksinkertaisia sokereita ja suosimalla pitkäketjuisia ja kuitupitoisia hiilihydraatteja. Yksinkertaisten sokerien rajoittaminen ja kohtuullinen hiilihydraattien käyttö laskee myös plasman triglyseridipitoisuutta.
Kasvisteroleita ja -stanoleita voidaan hyödyntää dyslipidemioiden hoidossa. Kahden gramman päivittäinen kasvisteroli- tai -stanoliannos alentaa tutkitusti LDL-pitoisuutta 8–
10 prosenttia ja triglyseridipitoisuutta 6–9 prosenttia (Gylling ym. 2014). Myös kalanmaksaöljyllä on todettu triglyseridipitoisuutta alentava vaikutus (Jellinger ym.
2017).
Mitä nuorempi lapsi on kyseessä, sen tärkeämpi rooli vanhemmilla on lapsen elintapamuutosten onnistumisessa. Lapsi myös perii terveystottumukset vanhemmiltaan.
Tämän vuoksi elintapaedukaatio tulisi kohdistaa vanhempiin, ja kannustaa perhettä terveyttä edistävien elämäntapojen noudattamiseen; terveelliseen ruokavalioon, sopiviin annoskokoihin, riittävään unensaantiin, ruutuajan minimointiin ja fyysisen aktiviteetin lisäämiseen (Savage ym. 2007, Elkins ym. 2019).
6.2 Liikunta
Liikuntaa suositellaan harrastamaan vähintään tunti päivässä, ja sen tulisi olla joko kohtalaisen kuormittavaa tai raskasta aerobista urheilua (Jacobson ym. 2015). Liikunnan on todettu alentavan sekä LDL- että triglyseriditasoja, sekä nostavan HDL-tasoa. Lisäksi se alentaa verenpainetta, auttaa painonhallinnassa ja vähentää insuliiniresistenssiä (Expert Panel, 2011).
6.3 Muu elintapahoito
Ruutuaika tulisi rajata alle kahteen tuntiin päivässä. Tupakoimattomuuteen tulee pyrkiä ja minimoida myös passiivisesti tupakan savulle altistuminen. (Expert Panel, 2011).
Riittävästä unensaannista tulee huolehtia, sillä liian vähäisen unenmäärän on havaittu
olevan yhteydessä lapsuuden obesiteettiin, joka puolestaan altistaa dyslipidemioille (Elkins ym. 2019).
7 LÄÄKEHOITO
Lasten dyslipidemioissa lääkehoito tulee kyseeseen vain vaikeissa tapauksissa, kuten perinnöllisissä dyslipidemioissa, silloin kun elintapahoidolla ei saavuteta riittävää vastetta. Kolesterolilääkkeiden käytöstä lapsilla on edelleen melko vähän tutkimustietoa, eikä lääkkeiden mahdollisia pitkäaikaisvaikutuksia tunneta tarkasti. Lääkkeiden käyttö pohjautuukin edelleen suurimmaksi osaksi empiiriseen näyttöön. Tämän vuoksi lääkityksen aloittamista tulisi harkita tarkkaan ja se tulisi tehdä asiaan perehtyneen lastenlääkärin toimesta. Lääkehoito suositellaan yleensä aloitettavaksi aikaisintaan 10 vuoden iässä. Poikkeuksena on homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia, jossa lääkehoito aloitetaan usein jo 2-vuotiaana. Ennen lääkityksen aloittamista elintapahoitoa tulisi noudattaa ainakin 6–12 kuukauden ajan (Jellinger ym. 2017).
Taulukossa 9 on lueteltu tilanteet, joissa lääkehoito on aiheellista. Suositus on alun perin NCEP:n laatima, ja sitä puoltavat Yhdysvaltojen hoitosuosituksista Expert Panel 2011, Jacobson ym. 2015, Grundy ym. 2019, sekä Puolan, Brasilian ja Chilen hoitosuositukset.
On kuitenkin huomioitava, että tietyissä sairauksissa, kuten tyypin 1 diabeteksessa sekä kroonisissa munuaissairauksissa, lääkehoito voi olla aiheellista jo matalammilla LDL- kolesterolipitoisuuksilla kuin taulukossa on mainittu (Barja ym. 2014).
TAULUKKO 9. Hyperkolesterolemian hoitomuodon valinta.
Lääkehoito • LDL-kolesteroli > 4,9 mmol/l, kun elintapahoitoa on noudatettu vähintään 6 kuukauden ajan 10-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla lapsella.
• LDL-kolesteroli 4,1–4,9 mmol/l, kun elintapahoitoa on noudatettu vähintään 6 kuukauden ajan 10-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla lapsella, ja lisäksi ensimmäisen asteen sukulaisella on varhainen valtimotauti/kardiovaskulaarinen päätetapahtuma tai lapsella on vähintään 1 korkean asteen riskitekijä tai vähintään 2 kohtalaisen asteen riskitekijää*.
Elintapahoito ja
painonhallinta. • LDL-kolesteroli 3,3–4,9 mmol/l, eikä ensimmäisen asteen sukulaisella ole varhaista valtimotautia/kardiovaskulaarista päätetapahtumaa, eikä lapsella ole valtimotautien riskitekijöitä.
*Riskitekijät on lueteltu taulukossa 3.
(mukaellen Expert Panel, 2011)
Päätös lääkehoidon aloituksesta tulisi perustua kahdella eri näytteenottokerralla saatujen tulosten keskiarvoon. Näytteenottokertojen välillä tulisi olla vähintään kaksi viikkoa, mutta ei yli kolmea kuukautta (Rhee ym. 2019).
On ensisijaisen tärkeää jatkaa elintapahoitoa myös lääkehoidon aloituksen jälkeen, sillä niiden yhdistelmä on pelkkää lääkehoitoa tehokkaampi, ja mahdollistaa myös pienempien lääkeannosten käyttämisen, jolloin esimerkiksi mahdolliset lääkkeen haittavaikutukset jäävät vähäisemmiksi. Kolesterolilääkitysten haittavaikutusten on todettu olevan vähäisiä lapsilla. Todetut haittavaikutukset ovat olleet vastaavanlaisia kuin aikuisilla. On kuitenkin huomioitava, että haittavaikutusten laajuudesta ei ole vielä riittävää tutkimustietoa johtuen kolesterolilääkkeiden vähäisestä käytöstä lapsipotilailla (Elkins ym. 2019).
7.1 Statiinit
Statiini suositellaan aloitettavaksi pienellä annoksella, ja mikäli tällä ei saavuteta hoitotavoitteita, annosta nostetaan, kunnes rasva-arvot ovat laskeneet halutulle tasolle.
On huomioitava, että statiiniannosta kaksinkertaistamalla saavutetaan kuitenkin vain keskimäärin 6 prosentin lasku LDL-pitoisuudessa. Mikäli statiinista on käytössä maksimaalinen annos, eikä silti ole saatu riittävää vastetta, tai jos suuremmilla annoksilla ilmaantuu haittavaikutuksia, voidaan harkita kahden eri kolesterolilääkkeen yhdistelmähoitoa. Tällöin statiinihoitoon yhdistetään useimmiten etsetimibi (Elkins ym.
2019).
Statiineja voidaan käyttää lapsilla dyslipidemian hoitoon 10 ikävuodesta lähtien.
Statiinien käytöstä lapsilla on tehty joitakin tutkimuksia. Esimerkiksi lovastatiinilla saatiin tutkimuksessa 17–27 prosentin lasku LDL-pitoisuudessa, kun käytettiin 10–40 mg annoksia. Lovastatiinin ei havaittu vaikuttavan kasvuun, ravitsemustilaan tai hormonitoimintaan. Myös pravastatiinilla saatiin vastaavia tuloksia; familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavilla lapsilla saatiin keskimäärin 24 prosentin LDL- pitoisuuden lasku 20–40 mg annoksella ja lisäksi näillä potilailla havaittiin merkittävää palautumista karotisvaltimon ateroskleroosissa. Merkittäviä haittavaikutuksia ei havaittu.
Raskaus on statiinihoidon vasta-aihe, joten naisilla raskaudenehkäisystä on huolehdittava (Jellinger ym. 2017).
7.1.1 Statiinihoidon haittavaikutukset
Statiinien haittavaikutuksina on raportoitu lihasoireita, maksa-arvojen kohoamista ja hyperglykemiaa. Riski haittavaikutusten ilmaantumiselle kasvaa statiiniannoksen suurenemisen myötä. Lihasoireet ja myalgia ovat yleisimpiä statiinien haittavaikutuksia, ja mahdollisten lihasoireiden pelossa statiinin aloitusta lapsilla yritetään usein viivästyttää tai kokonaan välttää. Tutkimuksessa, jossa vertailtiin statiinia parhaillaan käyttäviä lapsia, aiemmin statiinia käyttäneitä ja lapsia, jotka eivät olleet käyttäneet statiinia, ei kuitenkaan havaittu kliinisesti merkittävää eroa kreatiinikinaasitasossa. Niillä harvoilla, joilla ilmaantui lihasoireita tai kreatiinikinaasitaso nousi statiinin aloituksen myötä, oireet olivat useimmiten ohimeneviä (Jacobson ym. 2015, Johnson ym. 2017).
Aiemmin pelättiin, että kolesterolisynteesiä vähentämällä statiini vaikuttaisi negatiivisesti aivojen kehitykseen ja toimintaan, mutta tällaisesta ei ole nähty viitteitä tutkimuksissa, joissa homotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavilla lapsilla käytettiin statiinia jo 2-vuotiaasta lähtien (Elkins ym. 2019).
7.1.2 Statiinihoidon vasta-aiheet
Statiinilääkityksen vasta-aiheita ovat lääkeaineyliherkkyys, aktiivinen maksasairaus tai jatkuvasti koholla olevat transaminaasiarvot, transaminaasiarvon nousu yli kolminkertaiseksi viitearvon ylärajaan nähden sekä raskaus ja imetys. Suhteellisia vasta- aiheita ovat vaikea munuaisten vajaatoiminta, perinnölliset lihassairaudet, vakavat infektiot, suuret kirurgiset operaatiot sekä vaikeat aineenvaihdunta-, elektrolyytti- tai hormonaaliset häiriöt (Myśliwiec ym. 2013).
7.2 Fibraatit
Fibraatteja voidaan käyttää yli 10-vuotiailla vaikeassa hypertriglyseridemiassa triglyseridipitoisuuden ollessa yli 5,6 mmol/l, ja erityisesti tyypin I tai V
hyperlipoproteinemiapotilailla. Lääkitys pienentää vaikeaan hypertriglyseridemiaan liittyvän pankreatiitin riskiä. Fibraattien käyttöä lapsilla ei kuitenkaan ole vielä tutkittu riittävästi. Fibraateilla saavutetaan keskimäärin 40–50 prosentin lasku triglyseridipitoisuudessa. Suositeltava fenofibraattiannos lapsilla on 5 mg/kg/vrk (Barja ym. 2014, Jellinger ym. 2017).
7.2.1 Fibraattien haittavaikutukset
Fibraattien yleisimpiä haittavaikutuksia ovat myopatia, sappikivet ja plasman kreatiniinin nousu. Kreatiniini nousee keskimäärin 12 prosenttia fibraattihoidon aikana. Muutos on palautuva, mikäli fibraatin käyttö lopetetaan. (Elkins ym. 2019)
7.3 Resiinit
Resiinit ovat sappihappojen sitojia, ja näin ollen vähentävät kolesterolin imeytymistä ruuansulatuskanavasta. Resiineihin kuuluvat kolestyramiini, kolesevelaami ja kolestipoli, joista yleisimmin käytetty on kolestyramiini. Kolestipolilla ei ole myyntiluvallisia valmisteita Suomessa. Resiinejä voidaan käyttää turvallisesti yli 8-vuotiaille lapsille, ja kolestyramiinia jopa 6-vuotiaasta alkaen. Resiineillä on aikaansaatu tutkimuksissa 15–20 prosentin lasku LDL-pitoisuudessa, ja on näyttöä, että vaikutus saadaan jo suhteellisen pienillä lääkeannoksilla. Suositeltava kolestyramiinin päiväannos lapsilla on painosta riippumatta alle 8 grammaa. Resiinit huonontavat joidenkin ravintoaineiden, kuten foolihapon ja kolekalsiferolin imeytymistä, joten siksi niiden käytön yhteydessä suositellaan käyttämään monivitamiinilisää (Jellinger ym. 2017, Elkins ym. 2019).
7.3.1 Resiinien haittavaikutukset
Resiinit eivät imeydy ruuansulatuskanavasta, joten niillä ei juurikaan ole systeemisiä haittavaikutuksia. Ne voivat kuitenkin aiheuttaa gastrointestinaalisia haittavaikutuksia, kuten ummetusta, ilmavaivoja ja turvotusta. Haittavaikutuksia voi ehkäistä nauttimalla riittävästi kuitua ja nesteitä. Jopa 30 prosenttia kolestyramiinia käyttävistä potilaista kuitenkin keskeyttää lääkehoidon juuri ruuansulatushaittojen vuoksi (Yoon, 2014).
Esimerkiksi Suomessa ja Norjassa ei käytetä tämän vuoksi käytännössä ollenkaan
resiinejä lasten dyslipidemioiden hoidossa (Tonsdad ym. 2017). Kolestyramiini voi nostaa plasman triglyseridipitoisuutta, joten sitä tulee käyttää varoen potilailla, joiden triglyseridipitoisuus on yli 2,8 mmol/l, eikä sitä suositella käytettäväksi, mikäli triglyseridipitoisuus on yli 5,6 mmol/l (Jellinger ym. 2017, Elkins ym. 2019).
7.4 Etsetimibi
Etsetimibin käytöstä lapsilla on hyvin vähän tutkimustuloksia. Etsetimibiä ei tämän vuoksi suositella alle 10-vuotiaille lapsille ja sitä onkin käytetty vain familiaalisen hyperkolesterolemian ja sitosterolemian hoidossa. Etsetimibi yhdistetään useimmiten statiinihoitoon, jos statiinilla ei saada riittävää hoitovastetta. Sitä voidaan käyttää myös itsenäisesti, mikäli statiinihoito on vasta-aiheinen, mutta teho jää tällöin melko rajalliseksi (Jellinger ym. 2017, Elkins ym. 2019, Ramaswami ym. 2019).
7.5 Omega-3-valmisteet
Omega-3-rasvahapot eivät alenna plasman kolesterolipitoisuuksia, mutta sen sijaan ne laskevat triglyseridipitoisuutta, minkä vuoksi niitä käytetään hypertriglyseridemian hoidossa. Vaste saavutetaan 2–4 gramman päiväannoksella. Omega-3-rasvahappojen haittavaikutuksena on lähinnä verenvuotoriskin kasvaminen. Harvinaisena haittavaikutuksena myös maksaentsyymien nousua on raportoitu, minkä vuoksi maksa- arvoja suositellaan seuraamaan (Rhee ym. 2019). On huomioitava, että omega-3-tuotteet, jotka sisältävät dokosaheksaeenihappoa, voivat nostaa LDL-tasoa jopa 45 prosenttia. Sen sijaan valmisteilla, jotka sisältävät ainoastaan eikosapentaeenihappoa, ei ole havaittu LDL-tason nousua (Elkins ym. 2019).
7.6 Orlistaatti
Orlistaattia käytetään ateriaa edeltävästi niukkarasvaiseen ruokavalioon yhdistettynä perinnöllisissä lipoproteiinilipaasin puutoksesta aiheutuvissa hypertriglyseridemioissa, joissa ravinnosta peräisin olevia kylomikroneja kertyy verenkiertoon. Nämä oireyhtymät reagoivat huonosti muille lääkehoidoille. Orlistaatin on todettu pienentävän plasman triglyseridipitoisuutta ja vähentävän pankreatiitin riskiä (Blackett ym. 2015).
7.7 Niasiini
Niasiinin käyttöä ei vielä ole tutkittu lapsilla, joten sen käyttöön tulee suhtautua varoen (Jellinger ym. 2017).
7.8 Muut hoidot
Homotsygoottista FH:a sairastavilla lapsilla tavanomaisella kolesterolilääkityksellä ei saada riittävää vastetta, vaan hoitona joudutaan käyttämään LDL-afereesia. Siinä potilaan verta johdetaan laitteeseen, joka poistaa verestä LDL-partikkeleita. Menetelmä on kallis ja aikaa vievä. FH-potilailla, joilla on PCSK9-mutaatio, voidaan hoitona käyttää myös PCSK9-estäjiä (Tonsdad ym. 2017).
TAULUKKO 10. Lapsilla käytetyt kolesterolilääkkeet.
* Heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia **Homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia
(mukaellen Bays ym. 2016)
Lääkeaine Ikä (v) Annos Indikaatio Odotettavissa
oleva LDL- pitoisuuden lasku (%) Rosuvastatiini 8–9
10–17
5–10 mg 5–20 mg
HeFH* 44–52
44–63 Pravastatiini 8–13
14–17
20 mg 40 mg
HeFH 30
36
Atorvastatiini 10–17 10–20 mg HeFH 37–42
≥10 10–80 mg HoFH** 37–60
Fluvastatiini 10–16 20–80 mg HeFH 20–36
Simvastatiini 10–17 10–40 mg HeFH 30–40
Lovastatiini 10–17 10–40 mg HeFH 20–30
Kolesevelaami 10–17 3,750 mg HeFH 10–15
Kolestyramiini 6–12 80 mg/kg kolmesti päivässä, maksimiannos 8 g päivässä
hyper-
kolesterolemia 20
13–17 4 g kahdesti päivässä
Etsetimibi 10–17 10 mg HeFH 20
8 HOIDON TAVOITTEET JA SEURANTA
8.1 Tavoitearvot
Lapsilla hyperkolesterolemian hoidon tavoitteena on LDL-pitoisuuden pieneneminen kohtalaisen riskin potilailla alle 3,3 mmol/l ja korkean riskin potilailla alle 2,5 mmol/l.
Hypertriglyseridemiassa tavoitteena on triglyseridipitoisuuden pieneneminen kohtalaisen riskin potilailla alle 1,5 mmol/l ja korkean riskin potilailla alle 1,0 mmol/l (Expert Panel, 2011). Riskiluokat on määritelty taulukossa 3.
Familiaalisessa hyperkolesterolemiassa lääkehoidon tavoitteena on LDL- kolesterolipitoisuuden pieneminen alle 2,5 mmol/l, mikäli potilaalla ei ole valtimotautia tai muita merkittäviä riskitekijöitä. Mikäli näitä on, tavoitteena on LDL-pitoisuuden pieneminen alle 1,8 mmol/l. FH:a sairastavilla LDL-kolesterolipitoisuus kuitenkin harvoin laskee maksimaalisesta lääkityksestä huolimatta alle 1,8 mmol/l. Tästä syystä LDL-tavoitteeksi kannattaa asettaa se pitoisuus, joka saavutetaan maksimaalisella lääkeannoksella, jolla ei vielä ilmene haittavaikutuksia. Tavoitteena voidaan pitää myös LDL-pitoisuuden pienenemistä 50 prosentilla lähtöarvosta (Rhee ym. 2019).
8.2 Seuranta
Kun dyslipidemia todetaan, rasva-arvoja sekä riskitekijöitä tulisi seurata ja kartoittaa säännöllisesti riippumatta siitä, hoidetaanko dyslipidemiaa elintavoilla vai lääkehoidolla.
Rasva-arvot suositellaan kontrolloimaan 3–4 kuukauden välein. Jokaisella terveydenhuollon käynnillä tulisi myös mitata lapsen pituus, paino, BMI ja verenpaine, sekä kartoittaa hoitomyöntyvyyttä ja mahdollisia lääkehoidon haittavaikutuksia (Wilson ym. 2015, Elkins ym. 2019).
Sukuanamneesi erityisesti varhaisten valtimotauti-ilmentymien suhteen tulisi kartoittaa ensikäynnillä, mutta sukuanamneesia tulisi myös säännöllisesti muistaa päivittää. On huomioitava, että pediatrisen dyslipidemiapotilaan sisaruksilla tai vanhemmilla on nuoren iän vuoksi hyvin harvoin ehtinyt olla kardiovaskulaaritapahtumia, vaikka heillä
olisikin dyslipidemia, ja tästä syystä sukuanamneesia kannattaa laajentaa ydinperheen ulkopuolelle (Myśliwiec ym. 2013, Ramaswami ym. 2019).
8.2.1 Lääkehoidon seuranta
Kolesterolilääkitys edellyttää säännöllistä seurantaa. Rasva-arvot sekä maksaentsyymit tulisi määrittää ennen lääkehoidon aloitusta ja kontrolloida ne ensimmäisen ja toisen kuukauden jälkeen sekä tämän jälkeen 3–4 kuukauden välein. Maksa-arvot eivät saa nousta yli kolminkertaiseksi viitealueen ylärajaan nähden.
Statiinihoidon yhteydessä kreatiinikinaasitaso (CK) suositellaan mitattavaksi ennen lääkehoidon aloitusta, kuukausi aloituksen jälkeen, sekä silloin, jos lihasoireita ilmaantuu. CK-pitoisuus ei saa nousta yli kymmenkertaiseksi viitearvon ylärajaan nähden. Ennen näytteenottoa ei tulisi harrastaa raskasta liikuntaa, sillä se nostaa CK-tasoa (Expert Panel, 2011). Lisäksi ennen statiinin aloittamista suositellaan määrittämään paastosokeri sekä HbA1c ja lääkehoidon aikana seuraamaan ajoittain verensokeritasoa erityisesti lapsilta, joiden riski sairastua diabetekseen on suuri. Suositus pohjautuu siihen, että statiinilääkitystä käyttävillä nuorilla aikuisilla on todettu lisääntynyt riski tyypin 2 diabetekseen, ja tämän vuoksi myös lapsilla katsotaan aiheelliseksi seurata verensokeriarvoja statiinihoidon aikana (Mihaylova ym. 2012, Jacobson ym. 2015).
9 JOHTOPÄÄTÖKSET
Dyslipidemioiden seurauksena ateroskleroottisia muutoksia alkaa kehittyä valtimoiden seinämiin jo lapsuusiässä, ja tämän vuoksi dyslipidemiat tulisi todeta ja hoitaa mahdollisimman varhain, jolloin voidaan ehkäistä alkavien muutosten eteneminen valtimotaudeiksi.
Valtimotautien riskitekijät tulee kartoittaa, ja mikäli riskitekijöitä ilmenee, rasva-arvot tulee määrittää ja myös säännöllisesti kontrolloida. Edellä mainitun kohdennetun seulonnan ohella enemmistö kansallisista hoitosuosituksista puoltaa kohdentamatonta seulontaa dyslipidemioiden osalta kaikille lapsille 9–11 vuoden iässä ja uudelleen murrosiän jälkeen 17–21-vuotiaana.
Lasten dyslipidemioissa ensisijainen hoito on elintapahoito. Se koostuu normaalipainoon pyrkimisestä, terveellisestä ja monipuolisesta ruokavaliosta, tyydyttyneiden rasvojen ja nopeiden hiilihydraattien rajoittamisesta, riittävästä kuidun saannista sekä fyysisestä aktiivisuudesta.
Dyslipidemioihin käytettävillä lääkkeillä ei ole havaittu tutkimuksissa merkittäviä haittavaikutuksia lapsilla. Kuitenkin lääkkeiden käytöstä lapsilla on vielä melko vähän tutkimusnäyttöä, ja sen takia hoitosuosituksissa suositellaan lääkehoitoa vain vaikeissa tapauksissa, kuten perinnöllisissä dyslipidemioissa, mikäli elintapahoidolla ei saada riittävää vastetta. Vähäisen tutkimusnäytön vuoksi lääkehoitoa myös suositellaan yleensä vasta 10-vuotiaasta alkaen. Kuten aikuisilla, myös lapsilla ensisijainen lääke hyperkolesterolemiassa on statiini. Muita lapsilla käytettäviä lääkkeitä ovat fibraatit, resiinit, etsetimibi ja omega-3-valmisteet.
Kun verrataan dyslipidemioiden Käypä hoito -suositusta kansallisiin lasten dyslipidemioiden hoitosuosituksiin, merkittävin ero on seulontasuosituksissa. Valtaosa uusimmista hoitosuosituksista on Käypä hoito -suosituksesta poiketen kohdentamattoman seulonnan kannalla ja lisäksi kohdennettua seulontaa suositellaan laajemmalle kohderyhmälle kuin Käypä hoito -suosituksessa. Muilta osin ulkomaiset
hoitosuositukset ovat samassa linjassa Käypä hoito -suosituksen kanssa, mutta ne tarjoavat sen rinnalle runsaasti täydentävää ja tarkentavaa tietoa.
10 LÄHTEET
Barja, S., Cordero, M., Baeza, C., Hodgson, M. Dyslipidemia Management in children and adolescents: Recommendations of the Nutrition Branch of the Chilean Society of Pediatrics. Rev Chil Pediatr 2014;85:367–377.
Bays, H. E., Jones, P. H., Orringer, C. E., Brown, W. V., Jacobson, T. A. National Lipid Association Annual Summary of Clinical Lipidology 2016. Journal of Clinical Lipidology 2016;10:1–43.
Bibbins-Domingo, K., Grossman, D.C., Curry, S.J., Davidson, K.W., Epling, J.W., García, F.A.R., Gillman, M.W., Kemper, A.R., Krist, A.H., Kurth, A.E., Landefeld, C.S., Lefevre, M., Mangione, C.M., Owens, D.K., Phillips, W.R., Phipps, M.G., Pignone, M.P., Siu, A.L. Screening for Lipid Disorders in Children and Adolescents: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA: The journal of the American Medical Association 2016;316:625–633.
Blackett, P. R., Wilson, D. P., McNeal, C. J. Secondary hypertriglyceridemia in children and adolescents. Journal of Clinical Lipidology 2015;9:29–40.
Bouhairie, V. E., & Goldberg, C. Familial hypercholesterolemia. Clinical Cardiology, 2015;33:169–179.
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech, A., Simes, J., Barnes, E.H., Voysey, M., Gray, A., Collins, R., Baigent, C. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials.
Lancet 2012;380:581–590.
Davidson, M., Stevenson, M., Hsiesh, A., Ahmad, Z., van Lennep, J. R., Crowson, C., &
Witztum, J. L. The burden of familial chylomicronemia syndrome: Results from the global IN-FOCUS study. Journal of Clinical Lipidology 2018;12:898–907.
Dyslipidemiat. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2021 Saatavilla www-muodossa osoitteessa:
www.kaypahoito.fi (Luettu 14.3.2021)
Elkins, C., Fruh, S., Jones, L., Bydalek, K. Clinical Practice Recommendations for Pediatric Dyslipidemia. Journal of pediatric health care 2019;33:494–504.
Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents, National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents: Summary Report. Pediatrics 2011;128:213–256.
Gooding, H.C., Rodday, A.M., Wong, J.B., Gillman, M.W., Lloyd-Jones, D.M., Leslie, L.K., de Ferranti, S.D. Application of pediatric and adult guidelines for treatment of lipid levels among US adolescents transitioning to young adulthood. JAMA Pediatrics 2015;169:569–574.
Grundy, S.M., Stone, N.J., Bailey, A.L., Beam, C., Birtcher, K.K., Blumenthal, R.S., Braun, L.T., De Ferranti, S., Faiella-Tommasino, J., Forman, D.E., Goldberg, R., Heidenreich, P.A., Hlatky, M.A., Jones, D.W., Lloyd-Jones, D., Lopez-Pajares, N., Ndumele, C.E., Orringer, C.E., Peralta, C.A., Saseen, J.J., Smith, S.C., Sperling, L., Virani, S.S., Yeboah, J. AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/
ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. Journal of the American College of Cardiology 2019;73:e285-e350.
Gylling, H., Plat, J., Turley, S., Ginsberg, H.N., Ellegård, L., Jessup, W., Jones P., Lütjohann, D., Maerz, W., Masana, L., Silbernagel, G., Staels, B., Borén, J., Catapano, A., De Backer, G., Deanfield, J., Descamps, O., Kovanen, P., Riccardi, G., Tokgözoglu, L., Chapman, M. Plant sterols and plant stanols in the management of dyslipidaemia and prevention of cardiovascular disease. Atherosclerosis 2014;232:346–360.
Hegele, R., Ginsberg, H., Champman, M., Nordestgaard, B., Kuivenhoven, J., Averna, M., Wiklund, O., Borén, J., Bruckert, E., Catapano, A., Descamps, O., Hovingh, G., Humphries, S., Kovanen, P., Masana, L., Pajukanta, P., Parhofer, K., Raal, F., Ray, K., Santos, R., Stalenhoef, A., Stroes, E., Taskinen, M-R., Tybjærg-Hansen, A., Watts, G., Wiklund, O. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. The polygenic nature of hypertriglyceridemia: Implications for definition, diagnosis, and management. Lancet Diabetes & Endocrinology 2014;2:655–666.
Henderson, R., O’Kane, M., McGilligan, V., Watterson, S. The genetics and screening of familial hypercholesterolaemia. Journal of Biomedical Science 2016;23:39.
Jacobson, T.A., Maki, K.C., Orringer, C.E., Jones, P.H., Kris-Etherton, P., Sikand, G., La Forge, R., Daniels, S.R., Wilson, D.P., Morris, P.B., Wild, R.A., Grundy, S.M., Daviglus, M., Ferdinand, K.C., Vijayaraghavan, K., Deedwania, P.C., Aberg, J.A., Liao, K.P., Mckenney, J.M., Ross, J.L., Braun, L.T., Ito, M.K., Bays, H.E., Brown, W.V. National Lipid Association Recommendations for Patient-Centered Management of Dyslipidemia:
Part 2. Journal of clinical lipidology 2015;9:1–122.
Jellinger, P.S., Handelsman, Y., Rosenblit, P.D., Bloomgarden, Z.T., Fonseca, V.A., Garber, A.J., Grunberger, G., Guerin, C.K., Bell, D.S.H., Mechanick, J.I., Pessah-Pollack, R., Wyne, K., Smith, D., Brinton, E.A., Fazio, S., Davidson, M. American Association Of Clinical Endocrinologists And American College Of Endocrinology Guidelines For Management Of Dyslipidemia And Prevention Of Cardiovascular Disease. Endocrine practice, 2017;23:1–87.
Johnson, P. K., Mendelson, M. M., Baker, A., Ryan, H. H., Warren, S., Graham, D., Griggs, S., Desai, N., Yellen, E., Buckley, L., Zachariah, J., de Ferranti, S. Statin- associated myopathy in a pediatric preventive cardiology practice. Journal of Pediatrics, 2017;185:94–98.
Knowles, J. W., Rader, D. J., & Khoury, M. J. Cascade screening for familial hypercholesterolemia and the use of genetic testing. JAMA 2017;318:381–382.
