IVD-testien tuotantoon vaikuttaa huomattava määrä viranomaissääntelyä. Tässä kappaleessa on tarkasteltu mitä vaatimuksia viranomaisvaatimukset saattavat asettaa tuotantolaitteiden vaati-musmäärittelylle.
2.2.1 Yleistä
Globaaleilla markkinoilla toimittaessa vaikuttavat tuotteeseen useat eri viranomaisvaatimukset.
IVD-testejä käsitellään lakiteknisesti Suomessa terveydenhuollon laitteena (myös lääkinnälli-nen laite), joten Suomessa tulee ottaa huomioon Suomen laki terveydenhuollon laitteista ja tar-vikkeista (629/2010). Suomessa vaatimusten mukaisuutta valvoo Valvira (Ståhlberg 2015).
Euroopan tasolla tärkeimpiä viranomaisvaatimuksia ovat vanha Euroopan parlamentin ja neu-voston direktiivi 98/79/EY in vitro-diagnostiikkaan tarkoitetuista lääkinnällisistä laitteista, sekä uusi asetus (EU) 2017/746, joka korvaa vanhan direktiivin siirtymäajan jälkeen. Laadunhallin-tajärjestelmän osalta noudatetaan Euroopan osalta standardia ISO 13485. Lisäksi on olemassa erikseen EU:n määrittämä GMP-ohjeistus lääkinnällisten tuotteiden osalta.
Amerikan markkinoilla ylin valvova elin on FDA. FDA tunnustaa ISO 13485-standardin, mutta se ei silti takaa vaatimustenmukaisuutta Amerikassa toimiessa. Tämä vaatii vielä toistaiseksi paikallisen auditoinnin.
2.2.2 Suomen lainsäädäntö
Suomen lainsäädäntö on yksi selkeimmin tulkittavista Euroopan tasolla (Ståhlberg 2015). Kun tarkastellaan lain olennaisia kohtia vaatimusten, dokumentoinnin ja laadun osalta, havaitaan että tärkein kohta on lain kuudes pykälä olennaisista vaatimuksista;
”Terveydenhuollon laitteen tulee täyttää sitä koskevat olennaiset vaatimukset. Aktiivisiin im-plantoitaviin terveydenhuollon laitteisiin sovelletaan AIMD-direktiivin liitteen I vaatimuksia, in vitro -diagnostiikkaan tarkoitettuihin laitteisiin sovelletaan IVD-direktiivin liitteen I vaati-muksia ja muihin laitteisiin MD-direktiivin liitteen I vaativaati-muksia.
Terveydenhuollon laite täyttää olennaiset vaatimukset silloin, kun se on suunniteltu, valmistettu ja varustettu sitä koskevien kansallisten standardien mukaisesti, jos nämä standardit on annettu yhdenmukaistettujen standardien nojalla, joita koskevat viittaukset on julkaistu Euroopan unio-nin virallisessa lehdessä. Olennaiset vaatimukset voidaan täyttää myös muutoin kuin edellä tar-koitettuja standardeja noudattamalla.
Laitteen tulee olla käyttötarkoitukseensa sopiva ja sen tulee käyttötarkoituksensa mukaisesti käytettynä saavuttaa sille suunniteltu toimivuus ja suorituskyky. Laitteen asianmukainen käyttö ei saa tarpeettomasti vaarantaa potilaan, käyttäjän tai muun henkilön terveyttä tai turvallisuutta.
Sosiaali- ja terveysalan lupa- ja valvontavirasto voi antaa tarkempia määräyksiä olennaisten vaatimusten sisällöstä. ” (Laki terveydenhuollon laitteista ja tarvikkeista 629/2010 § 6).
Suomen lainsäädännössä käytetään siis termiä ”Oleelliset vaatimukset”, jotka on IVD-laitteiden osalta määritetty EU:n direktiivin liitteessä 1. Näitä tarkastellaan tarkemmin seuraavassa kap-paleessa. Lisäksi voidaan tulkita, että laite täyttää vaatimukset, jos se on valmistettu standardeja noudattaen. Vaatimusten täyttämisestä on kirjoitettu myös yhdeksännessä pykälässä: CE-merkinnällä valmistaja osoittaa, että terveydenhuollon laite täyttää sitä koskevat olennaiset vaa-timukset. Kun laite saatetaan markkinoille, se on varustettava CE-merkinnällä (Laki terveyden-huollon laitteista ja tarvikkeista 629/2010 § 9).
2.2.3 EU-direktiivi
Vanha EU:n direktiivi Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 98/79/EY in vitro-diag-nostiikkaan tarkoitetuista lääkinnällisistä laitteista on ollut voimassa jo vuodesta 1998. Vaikka uusi regulaatio astui voimaan jo 2017, on siirtymäaikaa vaatimusten osalta vuoteen 2022 saakka (Fimea 2020).
Kuten aikaisemmassa kappaleessa todettiin, määritettiin oleelliset vaatimukset, jotka laitteen tulee täyttää tämän direktiivin liitteessä 1. Lisäksi liitteessä 3 käsitellään vaatimustenmukai-suutta, liitteessä 4 laatujärjestelmää ja liitteessä 7 tuotannon laadunvarmistusta.
Liite 1 on jaettu yleisiin vaatimuksiin, sekä suunnittelua ja valmistusta koskeviin vaatimuksiin.
Yleisten vaatimusten olennaisin osa on tiivistetty ensimmäiseen kohtaan;
Laitteet on suunniteltava ja valmistettava siten, että ne eivät suunnitelluissa olosuhteissa ja tar-koituksessa käytettyinä suoraan tai välillisesti vaaranna potilaiden terveydentilaa, käyttäjien ja
mahdollisesti muiden henkilöiden terveyttä ja turvallisuutta eivätkä omaisuutta (Euroopan par-lamentin ja neuvoston direktiivi 98/79/EY, liite 1).
Lisäksi liitteen yksi kohdassa kaksi käsitellään standardien käyttöä (vrt. Suomen laki tervey-denhuollon laitteista):
Valmistajan valitsemien laitteiden suunnittelua ja rakennetta koskevien ratkaisujen on oltava turvallisuuden yhdentämistä koskevien periaatteiden mukaisia yleisesti tunnustettu alan kehitys huomioon ottaen. Valitakseen sopivimmat ratkaisut valmistajan on sovellettava seuraavia peri-aatteita annetussa järjestyksessä:
poistettava tai vähennettävä siinä määrin kuin mahdollista vaarat (jo suunnittelu- ja val-mistusvaiheessa huomioon otettu turvallisuus),
toteutettava tarvittaessa aiheelliset suojelutoimenpiteet vaarojen osalta, joita ei voida poistaa,
tiedotettava käyttäjille jäljellä olevista vaaroista, jotka johtuvat suojelutoimenpiteiden riittämättömyydestä (Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 98/79/EY, liite 1).
Tärkeää on käsite vaarojen vähentämisestä siinä määrin kuin mahdollista.
Suunnittelua ja valmistusta koskevat vaatimukset on jaoteltu eri osa-alueisiin. Kuitenkin kohta 1.1. tiivistää vaatimusten yleisen hengen:
Laitteet on suunniteltava ja valmistettava siten, että saavutetaan A osassa ’Yleiset vaatimukset’
tarkoitetut ominaisuudet ja suorituskyky (Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 98/79/EY, liite 1). Tuotantolaitteiden ja valmistusprosessin tulee siis toimia niin että tuotteet säilyttävät suorituskykynsä.
Liitteessä 3 todetaan että valmistajan on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet varmistaakseen, että valmistusprosessi on valmistettaville tuotteille tarkoituksenmukaisten laadunvarmistuksen periaatteiden mukainen (Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 98/79/EY, liite 3). Käy-tännössä tämä on suora viittaus laadunhallintajärjestelmään, jota käsitellään liitteessä 4. Ylei-sesti laatujärjestelmällä tarkoitetaan järjestelmää, jolla varmistetaan, että direktiivissä asetetut vaatimukset täyttyvät. Lisäksi tuotantolaitteiden osalta tulee huomioida, että laatujärjestelmässä tulee kuvata tarkastus- ja laadunvarmistusmenetelmät valmistusvaiheessa, sekä ennen tuotan-toa, tuotannon aikana ja tuotannon jälkeen suoritettavat asianmukaiset testit ja kokeet, niiden suoritustiheys ja käytettävä testauslaitteisto (Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 98/79/EY, liite 4).
Yhteenvetona direktiivi ei siis määritä millään tavalla tuotantolaitteiden vaatimuksia, mutta to-teaa että käytössä tulee olla laatujärjestelmä, jolla varmistetaan, että laite (eli tuotantolaitteen näkökulmasta lopputuote) täyttää sille asetetut oleelliset vaatimukset.
2.2.4 IVDR
Uusi EU:n regulaatio IVD-tuotteille (IVDR) tuli voimaan 26.5.2017. Tämä korvaa aiemmin käytössä olleen direktiivin, jota käsiteltiin edellisessä luvussa.
Sisältö muuttuu huomattavasti laadunhallintajärjestelmän ja dokumentaation osalta. Lisäksi
’olennaiset vaatimukset’ vaihtuu terminä ’turvallisuus ja suorituskykyvaatimuksiin’. Turvalli-suus- ja suorituskykyvaatimukset ovat samankaltaiset kuten aiemmassa direktiivissä, mutta niitä on tarkennettu huomattavasti.
Liite 1 jaotellaan edelleen yleisiin vaatimuksiin ja suunnittelua ja valmistusta koskeviin osiin.
Yleisissä vaatimuksissa uutena on riskienhallinta, jota pidetään yllä koko laitteen elinkaaren
ajan. Turvallisuus- ja suorituskykyvaatimuksissa taas merkittävin uudistus on tarkennus ohjel-mistojen osalta. Lisäksi liitteeseen 1 on lisätty vaatimuksia myös laitteen mukana toimitettavien tietojen osalta, jotka tulee ottaa huomioon pakkausmateriaaleja suunnitellessa (Euroopan par-lamentin ja neuvoston asetus (EU) 2017/746, liite 1).
Liitteessä kaksi käsitellään teknisiä asiakirjoja. Kohdassa 3.2 todetaan että markkinoille saatta-misen yhteydessä tulee toimittaa tiedot, joiden avulla on mahdollista ymmärtää laitteen valmis-tusprosessit, kuten laitteen tuotanto, kokoaminen, tuotteen lopputestaus ja valmiin laitteen pak-kaaminen (Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EU) 2017/746, liite 2). Lisäksi teknisten asiakirjojen tulee sisältää asiakirjoja (esim. validointitodistukset) siitä että laite täyttää liitteen 1 vaatimukset. Lopuksi on määritelty myös asiakirjat tuotteen tarkastukseen ja validointiin liit-tyen. Tämä ei kuitenkaan aseta tuotantolaitteiden vaatimusmäärittelylle suoria dokumentaatio-vaatimuksia, pois lukien tilavalidoinnit liittyen steriileihin tuotteisiin. (Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EU) 2017/746, liite 2).
Yhteenvetona direktiivi määrää, että lopputuotteen tulee täyttää sille asetetut vaatimukset, joka tulee pystyä dokumentoinnin kautta todistamaan. Tuotantolaitteiden näkökulmasta tulee pystyä osoittamaan, että sekä laitteet ja tuotantoprosessi on suunniteltu niin että lopputuote täyttää sille asetetut vaatimukset.
2.2.5 ISO 13485
Direktiiveissä linjataan, että tuotteet tulee valmistaa standardit huomioon ottaen ja että yrityk-sellä on käytössä laatujärjestelmä. Näiden direktiivien pohjalta on laadittu standardi ISO 13485, joka määrittelee laadunhallintajärjestelmän vaatimukset terveydenhuollon laitteiden valmistuk-sessa.
Tuotantolaitteiden näkökulmasta standardin olennaisin osa on kappale tuotteen toteuttamisesta.
Tuotteen toteuttamisen suunnittelu on määritelty seuraavasti:
Organisaation on suunniteltava ja kehitettävä prosessit, joita tarvitaan tuotteen toteutta-miseen.
Tuotteen toteuttamisen suunnittelun on oltava yhdenmukainen laadunhallintajärjestel-män muiden prosessien vaatimusten kanssa.
Organisaation on dokumentoitava yksi tai useampia prosesseja tuotteen toteuttamista koskevien riskien hallitsemiseksi.
Riskinhallintatoimenpiteitä koskevia tallenteita on ylläpidettävä.
Tuotteen toteuttamisen suunnittelussa organisaation on määritettävä soveltuvin osin o tuotteen laatutavoitteet ja -vaatimukset
o prosessien ja asiakirjojen määrittelyn tarve ja tuotekohtaiset resurssitarpeet, mu-kaan lukien infrastruktuuri ja työympäristö
o tuotekohtaiset erityistarpeet, jotka koskevat todennusta, kelpuutusta, seurantaa, mittausta, tarkastusta ja testausta, käsittelyä, varastointia, jakelua ja jäljitettä-vyyttä, sekä tuotteen hyväksymiskriteerit
o tallenteet, joita tarvitaan osoittamaan, että tuotantoprosessit ja niissä syntyvät tuotteet täyttävät asetetut vaatimukset.
Suunnittelun tulokset on dokumentoitava organisaation toimintatapoihin soveltuvassa muodossa (SFS 2016).
Tuotteen vaatimuksiin liittyen todetaan, että organisaation on katselmoitava tuotteeseen liitty-vät vaatimukset. Katselmuksessa on varmistettava, että tuotevaatimukset on määritelty ja
do-kumentoitu. Lisäksi eroavuudet selvitetään, mikäli vaatimukset poikkeavat aikaisemmin esite-tystä, ja varmistetaan että organisaatio kykenee täyttämään vaatimukset. Katselmuksen tulok-sista ja toimenpiteistä on pidettävä tallenteita (SFS 2016).
Tuotannon valvontaan liittyen mainitaan seuraavaa:
Tuotantoa ja palveluiden tuottamista koskevat menettelyt on suunniteltava ja toteutettava, ja niitä on seurattava ja valvottava, jotta varmistetaan, että tuote vastaa määrittelyjä. Tarpeen mu-kaan tuotannon valvonnan on sisällettävä mm.
asiakirjat, jotka liittyvät tuotteen hallintaa koskeviin menettelyihin ja menetelmiin
infrastruktuurin vaatimukset
prosessiparametrien ja tuoteominaisuuksien seurannan ja mittaamisen toteutusta koske-vat tiedot
seuranta- ja mittauslaitteiden saatavuus ja niiden käyttö
määriteltyjen toimintojen käyttö merkitsemiseen ja pakkaamiseen
toimenpiteet tuotteen luovuttamiseksi, toimittamiseksi ja toimituksen jälkeisten toimin-tojen
toteuttamiseksi (SFS 2016).
Erityisesti infrastruktuurin vaatimukset ja prosessiparametrien seuranta tulisi huomioida jo osana tuotantolaitteen vaatimusmäärittelyä.
Yhteenvetona voidaan todeta, että myöskään ISO 13485-standardi ei tarkemmin määritä doku-mentoinnin tasoa, eikä aseta suoria vaatimuksia tuotantolaitteiden vaatimusmäärittelylle, vaikka joitain vaatimuksia voidaan tuotannon valvonnan pohjalta johtaakin. Kuitenkin stan-dardi määrittää, että laitteen valmistusprosessin tulee olla validoitu, ja dokumentoinnin avulla tulee pystyä osoittamaan, että tuote täyttää sille asetetut vaatimukset.
2.2.6 FDA
ISO 13485 on globaali standardi, mutta Amerikan markkinoilla toimiessa on hyvä huomioida erikseen myös FDA:n säädökset. Laatujärjestelmiin liittyen FDA:lla on säädös 21 CFR 820, joka määrittää pakolliset laadunhallintajärjestelmät. Tämä on hyvin samankaltainen kuin ISO 13485, mutta tämän täyttäminen ei vielä oikeuta saamaan laitteita Amerikan markkinoille.
Vuonna 2018 FDA tosin ilmoitti, että pyrkii harmonisoimaan sisällön ISO 13485-standardin kanssa (FDA 2018).
Tuotantolaitteiden osalta merkityksellinen on alaosa G, jossa käsitellään tuotanto- ja prosessi-kontrolleja. Myös tässä säädöksessä todetaan yleisesti, että tuotantoprosessi tulee määrittää niin, että lääkinnällinen laite täyttää sille asetetut vaatimukset ja yleisiä standardeja tulee nou-dattaa (FDA 21 CFR 820.70).
Tuotteen asettamien vaatimusten lisäksi myös tuotantolaitteille asetetaan vaatimuksia. Tuotan-tolaitteiden tulee olla vaatimustenmukaisia. Lisäksi laitteiden tulee olla hyväksyttävästi suun-niteltuja, rakennettuja, sijoitettuja ja asennettuja, jotta niitä voidaan huoltaa, säätää, puhdistaa ja käyttää. Laitteille tulee suunnitella ja dokumentoida ennakkohuolto-ohjelma, jolla varmiste-taan, että laitteet täyttävät vaatimukset. Lisäksi laitteet tulee katselmoida säännöllisesti, jotta varmistutaan että huollot on suoritettu ja laitteet toimivat edelleen vaatimusten mukaisesti (FDA 21 CFR 820.70).
Säädöksessä käsitellään myös prosessin validointi. Säädöksen mukaan, mikäli lopputuotteen suorituskykyä ei voida täysin todentaa prosessin jälkeen, tulee prosessi validoida sillä tarkkuu-della, että tuotteen laatu voidaan todentaa. Mikäli prosessissa havaitaan poikkeamia, katselmoi-daan prosessi ja validoikatselmoi-daan tarvittaessa uudestaan (FDA 21 CFR 820.75).
Toinen FDA:n säädös, joka tulisi ottaa huomioon on 21 CFR Part 11 joka käsittelee elektronisia tallenteita ja allekirjoituksia. Tämä asettaa varsin tiukat määritykset elektronisille tallenteille.
Ydinajatuksena on, että kaikista muutoksista on olemassa jälki, joka voidaan yhdistää yksiselit-teisesti tiettyyn käyttäjään.
Yhteenvetona FDA:n säädös 21 CFR 820 on ainoa viranomaisvaatimus, joka selkeästi vaatii, että tuotantolaitteiden vaatimukset on dokumentoitu. Myös tulee todistaa, että itse tuotantolait-teet on asianmukaisesti suunniteltu, rakennettu ja asennettu. Lisäksi prosessivalidoinnille on tarkemmat määritykset kuin EU:n direktiivissä, mutta tämä ei sinänsä vaikuta tuotantolaitteiden vaatimusmäärittelyyn. Part 11 säädöksestä voidaan myös johtaa suoria vaatimuksia, mikäli tuo-tantolaitteissa on minkäänlaisia käyttäjäoikeuksia, tunnistautumista tai tallenteiden ylläpitoa.