Tutkimus toteutettiin retrospektiivisesti analysoimalla MUL-potilaiden potilasasia-kirja- ja kasvukäyrämerkintöjä syntymästä viimeisimpiin merkintöihin. Kasvu- ja kehitystiedot kirjattiin Novo Nordiskin ylläpitämään NordiNet®-ohjelmaan. Yksi tä-män ohjelman tehtävistä on kerätä tietoa kasvuhormonihoidon vaikutuksista kas-vuhäiriöisillä lapsilla. Tiedot kliinisistä piirteistä, lääkityksistä sekä liitännäissai-rauksista kirjattiin osin NordiNet®-ohjelmaan, osin erillisiin Excel-taulukoihin.
Tutkimuksen toteuttamisen kannalta haasteena oli se, että kaikista potilasasiakir-joista ei löytynyt tutkimuksen kannalta tarpeellisia tietoja. Esimerkiksi kaikista poti-laista ei ollut saatavilla tarvittavia mittaustietoja, tietoja poikkeavista kliinisistä
piir-teistä tai tietoa siitä, että oliko geenitestiä tehty.
4 TULOKSET
Esitän tutkimukseni tulokset sanallisesti ja taulukkojen avulla havainnollistaen.
Taulukoihin on kerätty kaikki tutkimusryhmään kuuluvien sairauskertomuksiin ja kasvukäyrille kirjatut merkinnät. Eri syistä johtuen jokaisen potilaan kohdalle ei löydetty kaikkia haluttuja tietoja.
Taulukossa 1 on esitetty raskauden kestoon ja vastasyntyneenä tehtäviin mittauk-siin liittyvät tutkimuspotilaiden perustiedot. Tutkimusaineistossani mulibrey-nanismi oli huomattavasti yleisempi tytöillä kuin pojilla: vain viisi potilasta 19:stä oli poikia.
Raskauden keston keskiarvo otoksessa oli 38 + 2 viikkoa eli pääsääntöisesti MUL-lapset syntyivät täysi-aikaisina. Viisi MUL-lasta syntyi ennenaikaisina eli en-nen 37. raskausviikkoa.
Tutkimuksessa mukana olleiden syntymäpituuden keskiarvo oli 43,2 cm (-3,5 SDS), kun erityisen vaikean lyhytkasvuisuuden rajana pidetään lukemaa -3 SDS. Taulu-kosta 1 nähdään, että erittäin vaikean lyhytkasvuisuuden SDS-rajan alitti kuusi lasta.
Tutkimuksessa mukana olleiden syntymäpainon keskiarvo on 2105 g (-3,1 SDS).
Kaksi ennenaikaisista syntyneistä oli pieniä (alle 1500 g) keskosia ja yksi pienen-pieni (alle 1000 g) keskonen. Tutkittavista 14 alitti perinteisen keskospainon rajana pidetyn 2500 g syntymäpainon.
Alipainoisina pidetään lapsia, joiden syntymäpaino on alle -2 SDS raskauden kes-toon nähden. Tässä tutkimusaineistossa täysiaikaisina syntyneistä alipainoisuuden määritelmän täytti 12 lasta.
Taulukosta 1 nähdään myös, että syntymäpäänympäryksen mitan keskiarvo on 31,8 cm (-2 SDS). Lisäksi nähdään, että poikkeama on -3 SDS tai suurempi, lop-pujen 12 lapsen (yhden tieto ei ollut saatavissa) päänympäryksen keskiarvoksi jääkin varsin maltillinen lukema -1,2 SDS.
Taulukossa 2 on havainnollistettu tutkittavien pituutta eri aikapisteissä. Normaalin syntymäpituuden vaihteluväliin (≥ -2 SDS) ylsi vain kolme tutkimukseen kuuluvista.
Puolivuotiaana kukaan ei yltänyt normaalialueelle. Vain yhden lapsen pituus ylsi normaalialueelle yhden vuoden iässä ja kahden lapsen neljän vuoden iässä.
Kaikki tutkimukseen kuuluvat eivät olleet tutkimusajankohtaan mennessä vielä täyttäneet 12 vuotta, mutta tuon iän saavuttaneista yhden lapsen pituus oli selkeästi normaali.
Suhteellinen pituus pieneni syntymästä 12 vuoden ikään keskimäärin 0,4 SDS.
Suhteellinen syntymäpituus näyttääkin ennustavan melko hyvin tulevan pituuden kehitystä yhtä poikkeusta lukuun ottamatta. Tällä potilaalla suhteellinen pituus laski 4,6 SD:n verran.
Muutoksen keskiarvon käyttämistä kuvaajana heikentää myös se, että kaikilla muutos ei ollut laskeva. Tutkimukseen kuuluvista 11:stä jo 12 vuotta täyttäneestä kolmen SD-arvo oli tullut lähemmäksi 0-tasoa. Kasvu oli vaihtelevaa eli osalla SD-arvo nousi ja osalla laski.
TAULUKKO 2. Pituuden SDS eri ikäkausina
Potilas nro Syntymä 0,5 v. 1 v. 4 v. 12 v.
1 -3,5 -2,9 -3 -1,9 -*
2 -3,1 -5,5 -5,9 -4,7 -*
3 -5,7 -5,3 -5,4 -* -*
4 -3,9 -6,3 -5,9 -8,3 -8,5
5 -2,9 -4 -5,1 -5 -4
6 -5,8 -7,4 -6,9 -* -*
7 -1,6 -2,2 -2,4 -3,1 -3,4
8 -4,5 -5,9 -5,9 -4,9 -*
9 -4,4 -5,3 -5,4 -4,5 -4,6
10 -1,7 Ei tiedossa -4,4 -3,6 -2,7
11 -1 Ei tiedossa -1,3 -0,5 -0,5
12 -6,5 -5,9 -6,3 -4,8 -5
13 -3 -3 -3,7 -3,4 -2,8
14 -3 Ei tiedossa -5,8 -* -*
15 -2,7 -2,8 -3,9 -4,1 -3,2
16 -2,3 Ei tiedossa -2,2 -2,2 -2,5
17 -4,3 -4,3 -4,5 -4,6 -*
18 -3,1 -4,5 -6,3 -2,6 -4,4
19 -3,1 -4,1 -4,7 -* -*
keskiarvo -3,5 -4,6 -4,7 -3,9 -3,8
Keskiha-jonta 1,5 1,5 1,6 1,8 2
*Tutkittava ei ollut saavuttanut kyseistä ikää
Taulukko 3 havainnollistaa MUL-lasten painon ja pituuden suhdetta. Tutkimukseen kuuluvien MUL-lasten painon SD vaihteli vuoden iässä paljon, mitä keskihajonta ±2 kuvaa hyvin.
TAULUKKO 3. Painon ja pituuden SDS vuoden iässä
Potilas nro Painon SDS 1,0 vuoden
Taulukosta 4 nähdään, että vuoden iässä MUL-lasten päänympäryksen keski-määräinen SDS on normaali eli keskiarvo sijoittuu välille -1 – +1, johon kuuluu 68 % normaalisti kehittyneistä lapsista.
Päänympäryksen ja pituuden SDS:n erotusta tarkasteltaessa huomataan, että erotus on melko suuri (3,9). Tämä johtuu siitä, että päänympäryksen kasvu etenee suurimmalla osalla tutkimusaineistoni potilailla normaalisti, kun taas pituuskasvu on heikkoa.
TAULUKKO 4. Päänympäryksen ja pituuden suhde vuoden iässä
Tutkimusryhmään kuuluneiden potilaiden keskimääräinen mulibrey-nanismin diagnosointi-ikä oli 2,1 vuotta, mikä nähdään taulukosta 4. Edelleen taulukosta 4 nähdään, että otokseen kuuluvista nuorin oli saanut diagnoosin jo ennen syntymää (0 v) ja vanhimpana diagnosoitu oli diagnoosin saadessaan 10,8-vuotias.
Taulukon 5 mukaisesti 70 % tutkimukseen kuuluvista diagnosoitiin alle vuoden iässä. Keski-ikää nostivat ne kolme, joiden diagnoosi viivästyi 6,9, 9,2 ja 10,8 vuoden ikään.
Merkintä ”ei tiedossa” tarkoittaa sitä, että potilasasiakirjoista ei selvinnyt, oliko diagnosointiperusteena käytetty geenitestiä. Tutkimuspotilaista 11:llä eli 57,9 %:lla mulibrey-nanismi on varmistettu geenitestillä.
TAULUKKO 5 Mulibrey-nanismin diagnoosi-ikä kasvu-hormonihoitoa. Jokaisen hormonihoitoa saaneen hoidon aloitusajankohdan pituu-den SDS oli -3 tai huonompi, ja pituupituu-den keskiarvo hoitoa aloitettaessa oli -4,8 SDS.
Tutkimukseen kuuluvilla aloitettiin kasvuhormonihoito ensimmäisen kerran keski-määrin 2,6 vuoden iässä. Aloitusikä vaihteli 1,3 vuodesta 4,8 vuoteen. Ensimmäi-nen kasvuhormonihoitojakso kesti hormonihoitoa saaneilla tutkimuspotilailla kes-kimäärin 7,5 vuotta, mutta tämä vaihteli yksilöllisesti todella paljon: lyhin hoitojakso kesti vain 1,1 vuotta, kun taas pisin jakso oli 13 vuotta. Kaikkien tutkittavien kohdalta tietoa kasvuhormonihoidon kestosta ei ollut saatavilla.
Kolme tutkimukseen kuulunutta potilasta oli saanut kasvuhormonihoitoa myös
toi-sen hoitojakson. Heillä toitoi-sen hoitojakson aloitusiän keskiarvo oli 7,2 vuotta ja lo-petusiän keskiarvo oli 12,5 vuotta. Taulukosta 6 nähdään, että yhdellä tähän ryh-mään kuuluvista toinen hoitojakso oli erittäin lyhyt (0,3 v), kun se kahdella muulla oli 8,4 ja 7,1 vuotta.
Taulukosta 6 voidaan laskea keskiarvo kasvuhormonihoitojaksojen kokonaiskes-tolle, nämä tiedot olivat saatavilla yhdeksän potilaan osalta, ja heidän hoitojakso-jensa keskimääräinen kesto oli 12,9 vuotta. Kuudella tästä ryhmästä hoitojakso tai -jaksot olivat kestäneet yli 10 vuotta, mutta yhdellä vain 1,1 vuotta. Mikäli viimeksi mainittu poistetaan keskiarvoa laskettaessa, havaitaan, että keskiarvo nousisi 14,5 vuoteen.
Kuudelta tutkimukseen kuuluvalta potilaalta saatiin vertailua varten tieto pituuden SD:stä kasvuhormonihoidon aloitusaikana ja hoidon päättymisen aikaan. Näitä tietoja vertailtaessa voidaan taulukon 6 arvoista laskea, että hormonihoidon alka-essa tämän ryhmän SDS oli keskimäärin -4,7 ja hoidon päättymisen jälkeen kes-kimäärin -4,8 eli tilanne huononi hoidosta huolimatta.
Taulukosta 6 nähdään, että kahdeksan tutkittavaa oli saavuttanut aikuispituutensa, ja se oli keskimäärin 138,8 cm. Keskiarvoa nostaa ainoa miespuolinen tutkimuspo-tilas, joka saavutti peräti 164 cm aikuispituuden. Tutkimuksessa mukana olleiden seitsemän tytön aikuispituus oli keskimäärin 135,2 cm.
Oman aineistoni potilailla oli selkeitä MUL-potilaille tyypillisiä piirteitä. Yleisimpiä löydöksiä olivat kolmiomaiset kasvot (90 %:lla), korkea otsa (89 %), ohuet raajat (88 %), kapeat hartiat (80 %), korkea ääni (67 %), ihon tuliluomet (58 %), matala nenänselkä (44 %) ja suhteellinen isopäisyys (33 %). Silmämuutoksiin kuuluivat silmänpohjien keltatäplät (53 %:lla), retinan hypopigmentaatio (24 %) ja silmien taittovika (22 %).
Radiologisina löydöksinä tutkimusaineistoni potilailla oli kuvattu J-mallinen sella turcica (75 %:lla), kapeat ja pitkät luut (60 %), suurentunut sydän (47 %), luun paksu korteksi (43 %), kapea medullakanava (39 %), fibroottinen dysplasia (31 %), kel-lomainen rintaontelo (29 %), litteä kallo (25 %) ja aivojen rakenneanomalia (5 %).
Laboratoriolöydöksistä yleisin oli sydämen vajaatoiminnasta kertova proBNP-arvo, joka oli koholla 58 %:lla. Lisäksi 16 %:lla todettiin heti syntymän jälkeen hypogly-kemia.
Kuvassa 2 esitetään MUL-potilaiden liitännäissairaudet tautiluokittain. Liitännäis-sairauksia mulibrey-nanismia sairastavilla on paljon. Tutkimusotokseen kuuluvien 19 lapsen joukossa oli kaksi sellaista, joilla tätä liitännäissairauksien kirjoa ei ollut.
Heistä toisella ei ollut lainkaan mainintoja sairauksista ja toisellakin vain yksittäinen merkintä välikorvantulehduksesta.
Kuten kuvasta 2 nähdään, yleisin tautiryhmä on infektiosairaudet (27 sairausker-tomusmainintaa). Merkintä sairastetuista infektioista puuttui kahdelta tutkimuspoti-laalta, toinen oli edellä mainittu täysin ilman liitännäisairauksia säilynyt lapsi ja toi-sen kohdalla ainoa merkintä oli pelioosi.
Infektiosairauksista yleisimmät olivat välikorvantulehdus (13 mainintaa) ja keuh-kokuume (7 mainintaa). Niiden lisäksi tutkimukseen kuuluvilla MUL-lapsilla esiintyi myös perusterveillä lapsillakin esiintyviä infektiotauteja, kuten gastroenteriittejä.
Toiseksi yleisin tautiryhmä muodostui hyvänlaatuisista kasvaimista (16 mainintaa), joita oli yhdeksällä tutkimusryhmän 19 potilaasta. Yleisimpiä hyvänlaatuisia kas-vaimia olivat sisäelimien kystamuutokset, joista tavallisimpia olivat munuaiskystat.
Kahdella todettiin pelioosimuutoksia maksassa. Lisäksi löydettiin yksittäinen kilpi-rauhas- ja maksa-adenooma sekä histiosytoosi.
Kolmanneksi eniten eli yhdeksän mainintaa saivat erilaiset synnynnäiset ja raken-teelliset anomaliat, joita oli kuudella tutkimuspotilaalla. Näistä yleisimpiä olivat munuaisten rakenteelliset poikkeamat ja kasvojen alueen epämuodostumat.
Keuhkosairauksista yleisin oli astma-diagnoosi, joka oli tehty viidelle potilaalle.
Aineenvaihduntasairauksia (kuusi mainintaa) oli viidellä tutkimukseen kuuluneella lapsella. Näitä olivat hyperbilirubinemia, hyperkalsemia, ADH-vaje, insuliiniresis-tenssi, tyypin II diabetes sekä kilpirauhasen vajaatoiminta.
Pahanlaatuisia kasvaimia todettiin vain yhdellä tutkimuspotilaista, ja tällä potilaalla kyseessä oli juuri mulibrey-nanismille tyypillisenä pidetty Wilmsin tuumori.
Tutkimukseen kuuluvista lapsista kolmella oli todettu syömisvaikeuksia ja kolmella sydänsairauksia. Ennusteellisesti tärkein sydänsairaus eli restriktiivinen kar-diomyopatia oli kahdella lapsella.
Muita diagnooseja, joita kuvassa 2 ei ole esitetty, oli mainittu yhteensä 11. Näitä olivat dysfasia, hampaiden kiillevauriot, pelioosi, trombosytoosi, idiopaattinen trombosytopeeninen purppura, sääriluiden murtumat, ummetus, nivustyrä sekä kuolema.
KUVA 2. Tutkimuspotilaiden liitännäissairaudet tautiluokittain
Tutkimuspotilailla astman hoitoon käytettiin montaa eri lääkeainetta: flutikasoni oli lääkityksenä kolmella, flutikasonin ja salmeterolin yhdistelmävalmiste yhdellä, budesonidi, salbutamoli ja montelukasti oli käytössä kahdella ja nedokromiilia yh-dellä. Desloratadiini oli allergialääkityksenä käytössä yhdellä tutkimuspotilaista.
Yhdellä potilaalla käytettiin bisoprololia beetasalpaajana ja kolmella potilaalla sekä furosemidia että spironolaktonia diureettina. Yksi potilas käytti ranitidiinia, yksi ty-roksiinia ja yksi desmopressiinia. Murrosiän jarrutushoitona käytettiin yhdellä tut-kimuspotilaista leuproreliinia. Yhdellä potilaalla oli yhdistelmäehkäisynä käytössä drospirenonin ja etinyyliestradiolin yhdistelmävalmiste. Kahdeksan potilaan lääke-listaan oli merkitty D-vitamiinilisä ja neljän kalsiumlisä. Yhden tutkimuspotilaan lääkitys ei ollut tiedossa. Kolmella tutkimuspotilaalla ei ollut lainkaan tarvetta lääki-tyksille.
5 POHDINTA
Mulibrey-nanismi on peittyvästi periytyvä, suomalaiseen tautiperintöön kuuluva harvinainen geneettinen sairaus. Lyhytkasvuisuus, useat elinmanifestaatiot sekä hyvän- että pahalaatuiset kasvaimet kuuluvat tyypillisesti taudinkuvaan. Sydämen konstriktiivinen perikardiitti sekä restriktiivinen kardiomyopatia määrittelevät elin-iänennusteen niihin sairastuneilla MUL-potilailla. Taudinkuva on kuitenkin hyvin vaihteleva, sillä osalla MUL-lapsista on paljon liittännäissairauksia, kun taas osa on hyvinkin terveitä. Omaan aineistoonikin sisältyi potilaita, joilla ei ollut lainkaan lii-tännäissairauksia tai esimerkiksi infektiotauteja oli sairastettu vain vähän. Ylei-simmät aineistossani esiintyneet infektiotaudit olivat välikorvatulehdus ja keuhko-kuume. Joillain aineistooni kuuluvilla ei myöskään ollut tyypillisiä mulibrey-nanismin ulkoisia piirteitä, vaikka geenivirhe oli heilläkin todettu testillä.
Keskeisimpänä tutkimuskysymyksenä haluttiin saada selville, onko KYS-alueella hoidettavien MUL-lasten taudinmuoto hankalampi kuin muiden yliopistosairaaloiden alueella. Vertailujen tekemistä vaikeutti kuitenkin se, että Karlbergin ym. (2004) tutkimuksessa, johon vertailu olisi tapahtunut, tiedot MUL-lasten kliinisistä piirteistä oli kerätty vain diagnoosin tekohetkellä, kun taas omassa tutkimuksessani keräsin kyseiset tiedot lapsen koko iän ajalta. Vaikka tarkkaa vertailua tyypillisten piirteiden tai liitännäissairauksien esiintyvyydestä ei näin ollen voida tehdä, aineistoni tulok-sista voidaan kuitenkin tehdä suuntaa antavia päätelmiä. Tällaisia vertailukelpoisia tietoja ovat muun muassa havainnot ulkoisista piirteistä ja osa liitännäissairauksista.
Oman aineistoni potilailla mulibrey-nanismi-diagnoosia oli ryhdytty pohtimaan juuri ulkoisesti havaittavien, MUL-potilaille tyypillisten piirteiden vuoksi. Näitä olivat kol-miomaiset kasvot, korkea otsa, ohuet raajat, kapeat hartiat ja kimeä ääni.
Radiologisina, MUL-potilaille tyypillisinä löydöksinä tutkimusaineistoni potilailla oli kuvattu J-mallinen sella turcica, kapeat ja pitkät luut, suurentunut sydän, luun paksu korteksi ja kapea medullakanava. Kolmanneksella oli fibroottista dysplasiaa, lähes kolmanneksella kellomainen rintaontelo ja neljänneksellä litteä kallo.
Laboratoriolöydöksistä yleisin oli sydämen vajaatoiminnasta kertova proBNP-arvo, joka oli koholla 58 %:lla. Tämä antoi viitteitä jo olemassa olevista sydänongelmista mutta myös niiden mahdollisesta puhkeamisesta.
Vaikka tutkimukseeni kuuluneista MUL-lapsista suurin osa oli syntynyt täysiaikai-sena, niin ennenaikaisesti syntyneiden määrä oli tässä otoksessa selkeästi yli-edustettuna verrattuna sekä aiempien tutkimusten vastaaviin tuloksiin että koko väestötasoon. Voidaankin pohtia, oliko tämä sattuma, vai tapahtuuko Itä-Suomen alueella mulibrey-lasten raskausaikana jotain erilaista verrattuna muuhun Suomeen.
Tämän tutkimiseksi tarvittaisiin kuitenkin suurempi aineisto, mikä tässä tapauk-sessa tarkoittaisi selvästi pidempää seuranta-aikaa aineiston keräämiseksi.
Omasta aineistostani saaduista tuloksista voidaan päätellä, että suurin osa MUL-lapsista syntyy täysiaikaisina (H38+2) mutta lyhyinä ja pienipainoisina, kuten on havaittu jo aiemmissakin tutkimuksissa. MUL-lasten keskimääräinen pituus syntymähetkellä oli aineistossani 43,2 cm ja -3,5 SDS. Syntymäpaino oli keski-määrin 2105,5 g ja -3,1 SDS. Päänympärys sen sijaan oli juuri normaalivaihteluun menevä eli keskimäärin 31,8 cm ja -2,0 SDS. Tästä herääkin kysymys, voisiko käytännön kliinisessä työssä olla apua tiedosta, että päänympäryksen kasvu nou-dattaa normaalikäyrää, joskin osalla alarajoilla. Diagnostiikan apuvälineeksi voisi olla hyödyllistä kehittää internetin välityksellä jaettava kasvulaskuriohjelma.
Karlbergin ym. (2004) tekemän tutkimuksen mukaan mulibrey-diagnoosi tehdään keskimäärin 2.1 vuoden iässä, mikä on juuri sama kuin oman tutkimukseni tulos.
Omassa tutkimuksessani diagnoosin saamisen keski-ikää nostivat kuitenkin ne kolme otokseen kuuluvaa, joiden diagnoosi viivästyi 6,9, 9,2 ja 10,8 vuoteen. Tästä johtuen diagnosointi-iän keskiarvo ei kuvaa kovin hyvin sitä, kuinka nopeasti suurin osa mulibrey-nanismista kärsivistä saa diagnoosinsa, sillä tuloksista voidaan pää-tellä, että tämä sairaus – harvinaisuudestaan huolimatta – saadaan varsin yleisesti diagnosoitua jo potilaan ensimmäisen elinvuoden aikana. Tutkimusaineistoni poti-laista 70 % sai diagnoosinsa alle vuoden iässä. Tämän suhteen voidaan toki kiittää myös Suomen kattavaa neuvolatoimintaa, jolla pystytään havaitsemaan kasvun ja kehityksen häiriöt jo varhaisessa vaiheessa.
Myös omassa aineistossani MUL-lasten pituuskasvu noudatteli samanlaista linjaa kuin aiemmissa tutkimuksissa on havaittu. Karlbergin ym. (2007) MUL-lasten kas-vua ja kasvuhormonihoitoa käsittelevässä julkaisussa keskimääräinen SD-tason aleneminen imeväisiässä oli 1,1 SD:n verran, kun omassa aineistossani vastaava aleneminen oli 1,2 SD. Tutkimusaineistossani MUL-potilaiden keskimääräinen ai-kuispituus oli noin 139 cm. Edellä mainitussa julkaisussa todettiin MUL-tyttöjen aikuispituuden olevan keskimäärin 136 cm, ja omassa tutkimuksessani mukana olleiden tyttöjen aikuispituus oli noin 135 cm, joten suurta eroa ei näiden kahden tutkimuksen välillä ilmennyt. Mainitussa vertailututkimuksessa poikien aikuispituu-den todettiin olevan keskimäärin 150 cm, mutta omassa aineistossani oli ainoastaan yksi miespuolinen tutkimuspotilas, joka saavutti peräti 164 cm:n aikuispituuden.
Ennenaikaisesti syntyneiden MUL-potilaiden pituuskasvu oli keskimääräistä huo-nompaa. Näiden viiden potilaan pituuden syntymä-SDS oli keskimäärin -4,6, kun koko otoksen potilaiden keskiarvo oli -3,5. Yhden vuoden iässä näiden potilaiden pituuden SDS madaltui tasolle -6, eli se oli 1,3 SD:tä matalampi verrattuna koko otoksen keskiarvoon (-4,7 SDS). Voidaan varovaisesti päätellä, että ennenaikai-suus liittyy huonompaan saavutuskasvuun, ja näin ollen taudin kuva näyttäisi oleva ennenaikaisesti syntyneillä hankalampi. Pieni otoskoko on tässäkin yhteydessä mahdollinen virhelähde.
MUL-sydänsairaita otoksessani oli neljä, joista kolme oli täysiaikaisina syntyneitä ja yksi ennenaikaisena syntynyt. Sydänsairauden puhkeaminen ei siis näyttäisi liitty-vän ennenaikaisuuteen. Toisaalta ennenaikaisesti syntyneistä neljä potilasta ei ollut vielä täyttänyt 12 vuotta, joten vasta seuranta näyttää heidän kohdallaan, sairas-tuvatko he sydänsairauteen.
Mulibrey-nanismissa kasvuhormonihoidot kestävät tavallisesti useita vuosia.
Omassa tutkimuksessani kasvuhormonihoitojaksojen keskimääräinen kokonais-kesto oli 12,9 vuotta. Hormonihoidon alkaessa pituuden SDS oli keskimäärin -4,7 ja hoidon päättymisen jälkeen keskimäärin -4,8 eli tilanne huononi hoidosta huolimatta.
Vaikka potilaille annetaan pitkäkestoisia kasvuhormonihoitoja, niiden vaikutus ai-kuispituuteen oli vähäinen tai pituuden SD jopa huononi. Tämä on todettu jo aikai-simmissa tutkimuksissa. Kasvuhormonihoidot vaativat runsaasti sitoutumista niin
lapselta kuin lapsen perheeltä, toistuvia injektioita ja runsaasti käyntejä sairaan-hoidossa. Jos näiden hoitojen teho on heikko, kannattaa miettiä, olisiko lapsen ja lapsen perheen elämänlaatu parempi ilman tehottomia hoitoja. Mielenkiintoista olisikin selvittää, kuinka paljon MUL-lapsille on todellisuudessa hyötyä kasvuhor-monihoidosta, sillä myös omasta aineistostani saatiin viitteitä siitä, että hoitokäy-täntöjä olisi syytä tarkastella kriittisesti. Aineistoa tulisikin jatkossa täydentää uusilla potilailla ja hoidon vaikuttavuusarvioon palata siinä vaiheessa, kun potilasaineisto on kasvanut tilastollisesti merkittäväksi.
Jo ennestään tiedetään, että MUL-lapsien kasvua heikentää olennaisesti restriktii-vinen kardiomyopatia, ja näillä lapsilla kasvu heikkenee jatkuvasti. Toinen kasvua huonontava tekijä ovat syömisvaikeudet, ja ravitsemustilaa pyritäänkin paranta-maan ravintolisillä. MUL-lapsilla runsas liitännäissairauksien määrä on myös vai-kuttamassa kasvun huonouteen. Suuremmasta aineistosta voitaisiin paremmin arvioida näiden tekijöiden vaikutusta kasvuun.
Usealla aineistoni potilaalla diagnosoitiin astma, jota yleisimmin hoidettiin flutika-soni- ja montelukasti-lääkityksellä. Kortikosteroidin tiedetään vaikuttavan kasvuun sitä heikentävästi, joten olisi mielenkiintoista tutkia suuremmalla aineistolla, millai-nen vaikutus kortikosteroidihoidolla käytännössä on pienikasvuisuuteen.
MUL-potilaille, jotka elävät aikuisikään asti, kehittyy tyypillisesti endokrinologisia sairauksia, kuten tyypin 2 diabetesta. On yleisesti tunnettua, että pienipainoisina syntyneet ovat muuta väestöä suuremmassa riskissä saada esimerkiksi tyypin 2 diabetes. MUL-potilaiden kohdalla onkin vielä selvittämättä, aiheutuvatko heidän endokrinologiset sairautensa mulibrey-nanismin geenivirheestä vai pienestä syn-tymäpainosta.
Tutkimuksen suurin heikkous oli otoksen pieni koko ̶ potilaita oli tutkimusaineis-tossa ainoastaan 19. Näin pienellä aineistolla ei ole mahdollista tehdä tilastollisesti kelvollista arviota löydösten merkitsevyydestä.
LÄHTEET
Avela K, Lipsanen-Nyman M, Idänheimo N et al. Gene encoding a new RING-B-box-coiled-coil protein is mutated in mulibrey nanism. Nature genetics 2000;25:298 – 301.
Bonjour J-P. The dietary protein, IGF-1, skeletal health axis. Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation. 2016;25:1868 – 1891.
Dunkel L. Kasvuhormoni – kasvurustojärjestelmä. Kirjassa: Endrokrinologia (päi-vitetty 1.4.2010).
www.terveysportti.fi.ezproxy.uef.fi:2048/dtk/oppi/koti?p_artikkeli=inf04498&p_sela us=16599
Dunkel L. Normaalin kasvun vaiheet ja säätely. Kirjassa: Lastentaudit (päivitetty 9.4.2016). www.oppiportti.fi.ezproxy.uef.fi:2048/op/lta00494/do
Fellman V, Luukkainen P. Ennenaikaisuus ja pienipainoisuus. Kirjassa: Lastentaudit.
(päivitetty 1.5.2010).
www.terveysportti.fi.ezproxy.uef.fi:2048/dtk/oppi/koti?p_artikkeli=inf04498&p_sela us=16599
Kallijärvi J, Avela K, Lipsanen-Nyman M, Ulmanen I, Lehesjoki AE. The TRIM37 gene encodes a peroxisomal RING-B-box-coiled-coil protein: Classification of Mulibrey nanism as a new proxisomal disorder. The American journal of human genetics 2002;70:1215 – 1228.
Kallijärvi J, Hämäläinen RH, Karlberg N et al. Tissue expression of the Mulibrey nanism-associated Trim37 protein in embryonic and adult mouse tissues. Histo-chemistry and cell biology 2006;126:325 – 334.
Karlberg N, Jalanko H, Kallijärvi J, Lehesjoki AE, Lipsanen-Nyman M. Insulin re-sistance syndrome in subjects with mutated RING finger protein TRIM37. Diabetes 2005;54:3577 – 3581.
Karlberg N, Jalanko H, Lipsanen-Nyman M. Growth and growth hormone therapy in subjects with Mulibrey nanism. Pediatrics 2007;120:102 – 111.
Karlberg N, Jalanko H, Perheentupa J, Lipsanen-Nyman M. Mulibrey nanism:
Clinical features and diagnostic criteria. Journal of medical genetics 2004;41:92 – 98.
Karlberg N, Karlberg S, Karikoski R et al. High frequency of tumours in Mulibrey nanism. The Journal of pathology 2009;218:163 – 167.
Karlberg S, Toppari J, Karlberg N et al. Testicular failure and Male infertility in the Monogenic Mulibrey Nanism Disorder. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011;96:3399 – 3407.
Kivistö S, Lipsanen-Nyman M, Kupari M, Hekali P, Lauerma K. Cardiac involvement in Mulibrey nanism: characterization with magnetic resonance imaging. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2004;6:645 – 652.
Kumpf M, Hämäläinen RH, Hofbeck M, Baden W. Refractory congestive heart fail-ure following delayed pericardectomy in a 12-year old child with Mulibrey nanism due to a novel mutation in TRIM37. European journal of pediatrics 2013;172:1415 – 1418.
Laine T, Miettinen P, Tapanainen P. Kasvuhormonivajaus. Lasten endokrinologien julkaisuja (luettu 3.4.2016). www.lastenendokrinologit.fi.
Lastenneuvolakäsikirja, Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (luettu 2.4.2016).
www.thl.fi/web/lastenneuvolakasikirja
Lehesjoki AE, Reed V, Gardiner R, Greene N. Expression of MUL, a gene encoding a novel RBCC family ring-finger protein, in human and mouse embryogenesis.
Mechanisms of development 2001;108:221 – 225.
Lipsanen-Nyman M, Perheentupa J, Rapola J, Sovijärvi A, Kupari M. Mulibrey heart disease: clinical manifestations, long-term course, and results of pericardiectomy in a series of 49 patients born before 1985. Circulation 2003;107:2810 – 2815.
Murray P.G, Clayton P.E. Disorders of Growth Hormone in Childhood. Kirjassa:
Endotext. (päivitetty 13.12.2013) www.endotext.org
Nillson O, Weise M, Landman EB, Mayers JL, Barnes KM, Baron J. Evidence that
estrogen hastens epiphyseal fusion and cessation of longitudinal bone growth by irreversibly depleting the number of resting zone progenitor cells in female rabbits.
Endocrinology 2014;155: 2892 – 2899.
Ojaniemi M. Lapsen normaali ja poikkeava kasvu. Lääkärin käsikirja (päivitetty 31.5.2013). www.terveysportti.fi
Rozario K, Lloyd C, Ryan F. Gh and Igf-1 Physiology in Childhood. Kirjassa: En-dotext (päivi-tetty 20.11.2015). www.enEn-dotext.org
Saha M-T, Lenko H. Lapsen kasvu – mitä kasvukäyrät kertovat? (luettu 2.4.2016).
www.docplayer.fi
Salvatorelli L, Parenti R, Leone G et al. Wilms tumor 1(WT1) protein: Diagnostic utility in pediatric tumors. Acta Histochemica 2015;117:367 – 378.