2.2.1 Yleistä mulibrey-nanismista ja sen diagnostiikasta
Mulibrey-nanismi (MUL, muscle-liver-brain-eye) on harvinainen, suomalaiseen tau-tiperintöön kuuluva, autosomaalisesti resessiivisesti periytyvä geneettinen sairaus, jonka kuvasi ensimmäisen kerran lastenlääkäri Jaakko Perheentupa Helsingin yli-opistollisen keskussairaalan Lastenklinikalta vuonna 1970 (Karlberg ym. 2004).
Yhteensä MUL-potilaita tiedetään olevan maailmassa 130, joista Suomessa on raportoitu 88 henkilöä vuonna 2007 (Karlberg ym. 2007). Yksittäisiä potilastapauk-sia on kuvattu ympäri maailmaa erilaisissa etnisissä ryhmissä (Karlberg ym. 2004).
Sairauteen kuuluvat vaikean kasvuhäiriön lisäksi sukukypsymisen vajaus, metabo-linen oireyhtymä sekä useat elinmanifestaatiot eli taudin aiheuttamat elinmuutokset (Kallijärvi ym. 2006).
Mulibrey-nanismin diagnoosi varmistetaan nykyään siihen kehitetyllä geenitestillä.
Suurimmalla osalla MUL-lapsista todetaan geenitestin perusteella niin kutsuttu valtamutaatio eli heillä c.493-2A →G (Finmajor)-mutaatio löydetään homotsygoot-tisena. Diagnosoinnissa käytetään lisäksi apuna myös mulibrey-nanismille tyypil-listen kliinisten piirteiden arviointia.
2.2.2 Mulibrey-nanismin patogeneesi
Mulibrey-nanismin aiheuttaa mutaatio TRIM37-geenissä, joka sijaitsee kromo-somissa 17q22-q23 (Karlberg ym. 2004). TRIM37-geeni on osa sinkkisor-mi-proteiineihin kuuluvaa RING-B-box-coiled-coil (RBCC) -alayksikköä (Kallijärvi ym. 2002). Mutaatioita on Karlbergin ym. (2004) mukaan havaittu viisi erilaista:
niistä kaksi on suomalaisia Finmajor (c.493-2A →G) ja Finminor (c.2212delG)), yksi turkkilainen (c.855_862delTGAATTAG), yksi tsekkiläinen (c.838-842delACTTT) ja yksi amerikkalainen (c.1346-1347insA) mutaatio. Kaikki kuvatut mutaatiot aiheut-tavat geenin lukualueen siirtymisen (frameshift), jolloin valmiista proteiinista tulee lyhentynyt (Avela ym. 2000).
TRIM37-geeniä ilmentyy laaja-alaisesti kudoksissa, muun muassa sympaattisissa ganglioissa, maksassa sekä useiden kudosten epiteelisolukossa (Lehesjoki ym.
2001). Avelan ym. (2000) tutkimuksen mukaan TRIM37 on peroksisomaalinen, 108 kD:n painoinen proteiini, ja tämän vuoksi mulibrey-nanismi luokitellaan peroksiso-maaliseksi häiriöksi. Kyseisessä artikkelissa kuitenkin mainitaan, että taudin pe-rimmäiset patogeneettiset mekanismit ovat vielä selvittämättä.
2.2.3 Poikkeamat kasvussa ja kehityksessä
Mulibrey-nanismissa kasvuhäiriö kehittyy jo sikiöaikana, ja suurin osa vastasynty-neistä on pienipainoisia (SGA, small for gestational age) sekä hentorakenteisia (Karlberg ym. 2004). Mulibrey-nanismia sairastavien tyttöjen pituus syntymähetkellä on keskimäärin -3 SDS ja paino -3 SDS, ja pojilla vastaavasti pituus -2,8 SDS ja paino -2,9 SDS. Päänympärys on keskimäärin -0,5 SDS-tasossa, mikä viittaa suhteelliseen makrokefaliaan eli isopäisyyteen syntymähetkellä. Suuri osa näistä raskauksista ja synnytyksistä sujuu ongelmitta, ja raskauden kesto on yleensä täy-siaikainen. (Karlberg ym. 2007)
Imeväisiässä kasvuhäiriö etenee pituuden laskiessa noin 1,1 SD:n verran kahteen ikävuoteen mennessä. Syömisvaikeuksista tai restriktiivisestä kardiomyopatiasta kärsivillä kasvun eteneminen hidastuu vielä enemmän, jolloin kahden vuoden iässä pituuden SDS on noin -5,1. Niillä, joilla ei ole edellä mainittuja vakavia ongelmia,
pituuden SDS on tuolloin tasolla -4,4. (Karlberg ym. 2007)
MUL-lasten imeväiskauden kasvun hidastumaa seuraa kahdesta ikävuodesta eteenpäin tasainen saavutuskasvun jakso, jolloin pituuden SD pysyy melko muut-tumattomana. Saavutuskasvu jää kuitenkin epätäydelliseksi, ja puberteetin alka-essa pituuden SDS on keskimäärin -3,6. Puberteetin aikainen kasvupyrähdys on joko heikko tai sitä ei tule ollenkaan. Aikuispituus on naisilla keskimäärin 136 cm (-5,1 SDS) ja miehillä 150 cm (-4,1 SDS). (Karlberg ym. 2007)
2.2.3.1 Raskausaika ja synnytys
Raskausaika sujuu yleensä ongelmitta, ja synnytys tapahtuu näissä raskauksissa keskimäärin raskausviikolla 39 (vaihdellen 32 raskausviikosta 42:een). Koko vä-estötasolla Suomessa ennenaikaisia synnytyksiä on 6 % kaikista synnytyksistä (Fellman ja Luukkainen 2010). Karlbergin ym. (2004) mukaan ennenaikaisesti syntyneiden osuus kaikista tutkimukseen kuuluneista MUL-lapsista oli 10 % eli enemmän kuin väestötasolla keskimäärin.
Vastasyntyneen saamat Apgar-pisteet ovat keskimäärin 8 (vaihteluväli 2–10). Noin 18 %:lla äideistä on ollut keskenmenoja aiemmissa raskauksissa. (Karlberg ym.
2004)
2.2.3.2 Vastasyntyneisyysaika
Vastasyntyneistä MUL-vauvoista 95 % on pieniä gestaatioikään nähden. Useim-miten näiden vauvojen vastasyntyneisyysaika sujuu ilman ongelmia, joskus saa-tetaan tarvita lisähappea. Harvinaisina komplikaatioina on todettu RDS (Respiratory Distress Syndrome). Kolmannes kärsii vaikeasta syömisvaikeudesta, jolloin tarvi-taan ruokintaa nenämahaletkun kautta. (Karlberg ym. 2004)
2.2.3.3 Imeväisaika
Imeväisajan katsotaan päättyvän viimeistään kahteen ikävuoteen. Syömisvaikeudet jatkuvat noin puolella MUL-lapsista myöhempään imeväisaikaan, jolloin ruokinta tapahtuu kolmasosalla nenämahaletkun kautta, harvemmin perkutaanisen gast-rostooman kautta. MUL-lapsilla on jo imeväisiässä usein ylähengitystieinfektioita sekä välikorvatulehduksia, ja keuhkokuumeeseen sairastuu liki puolet ennen toista ikävuottaan. Infektion laukaisemia hengitysvajauksia tulee 25 %:lle näistä lapsista.
(Karlberg ym. 2004.)
MUL-lapsen psykomotorinen kehitys on joko normaalia tai vain lievästi viivästynyttä.
Noin puolella näistä lapsista todetaan lieväasteista hypotonisuutta ja kolmasosalla motoristen taitojen ja puheenkehityksen viivästymää. Ensimmäiset sanat ilmaan-tuvat keskimäärin 1,3 vuoden iässä (vaihteluväli 0,9–3,1 vuotta) ja ensiaskeleet 1,2 vuoden iässä (vaihteluväli 0,8–2,6 vuotta). (Karlberg ym. 2004)
2.2.4 MUL-potilaiden kasvuhormonihoito
Kasvuhormonihoidossa käytettävät biosynteettiset kasvuhormonivalmisteet vas-taavat täysin aivolisäkkeestä erittyvää kasvuhormonia. Kasvuhormonihoitoa käy-tetään muuan muassa Prader ̶ Willi-oireyhtymässä ja Turnerin oireyhtymässä mutta myös niillä SGA-lapsilla, joilla ei ole saavutuskasvua ja joiden pituus on alle -2,5 SDS nelivuotiaana. (Laine ym. 2016)
Kasvuhormonihoidon on osoitettu lisäävän kasvua prepuberteetti-iässä, ja hoito aloitetaan MUL-lapsen ollessa keskimäärin nelivuotias. Päätös kasvuhormonihoi-don aloituksesta tehdään kliinisin perustein, ja se perustuu vahvasti fyysisiin mit-taustuloksiin, esimerkiksi pituuden kehitykseen. Suurimmalla osalla potilaista kas-vuhormonihoito nopeuttaa kasvua väliaikaisesti, ja kasvu saavuttaa huippunopeu-tensa 12 – 18 kuukautta hoidon aloituksen jälkeen. Vuoden aikana pituuskasvua tulee lisää noin yhden SD:n verran. Kasvuhormoniannosta säädetään painon mu-kaan hoidon edetessä. Hoidon kokonaisvaikutus aikuispituuteen on kuitenkin vä-häinen, lisäys on keskimäärin vain 5 cm. (Karlberg ym. 2007)
2.2.5 Kliiniset löydökset
Mulibrey-nanismi-diagnoosi tehdään keskimäärin 2,1 vuoden iässä. Diagnoo-sihetkellä suurin osa on lyhytkasvuisia, pituuden SDS:n ollessa noin -2,5-tasolla.
Useimmilla MUL-lapsilla on selkeitä dysmorfisia piirteitä, joita ovat suhteellinen isopäisyys, kolmiomaiset kasvot, korkea ja leveä otsa sekä matala nenänselkä.
(Karlberg ym. 2004) Kuva 1 havainnollistaa kyseisiä mulibrey-nanismiin liittyviä piirteitä.
KUVA 1 MUL-lapsen tyypilliset piirteet (Karlberg ym. 2004)
Karlbergin (2004) tutkimuksessa todetaan, että MUL-lapsen vartalo on tavallisimmin hento, raajat ovat ohuet ja iholla voi esiintyä nevi flammei -muutoksia eli tuliluomia (yleensä alaraajoissa). Heidän äänensä on useimmiten omaleimaisen kimeä. Sil-mänpohjia tutkittaessa voidaan potilailla havaita keltapilkkuja tai retinan hypopig-mentaatiota, pigmentti voi olla myös hajallaan rykelmissä. Potilaan munuaisissa voi olla hydronefroosia tai ne voivat olla hypoplastiset. Munuisen sijainti tai muoto voivat myös poiketa tavanomaisesta. (Karlberg ym. 2004)
Älyllinen kehitysvammaisuus ei yleensä liity mulibrey-nanismiin, tai jos sitä esiintyy, se on tavallisesti vain lievää. Puheen oppiminen sekä motorinen kehitys voivat tosin MUL-lapsella viivästyä, ja lihaksissa voi imeväisiässä olla hypotonisuutta.
MUL-lapsen aivokammiot ja basaalisisternat voivat olla laajat. (Karlberg ym. 2004)
Mulibrey-nanismiin liittyvät sydänongelmat johtuvat sydänpussin konstriktiosta, sydänlihaksen hypertrofioitumisesta sekä sen vaihtelevanasteisesta fibrotisoitu-misesta (Lipsanen-Nyman ym. 2003). Varhainen diagnoosi sekä säännölliset kar-diologiset tutkimukset ovat tärkeitä, sillä yli 50 %:lle MUL-potilaista kehittyy kon-gestiivinen sydämen vajaatoiminta, ja tämä tila on näillä potilailla suurin kuollei-suutta aiheuttava tekijä (Kumpf ym. 2013). Kongestiivisesta sydämen vajaatoi-minnasta kärsiville MUL-potilaille tehtävä perikardiektomia voi parantaa potilaan ennustetta, mutta noin kolmanneksella potilaista saattaa sydämen vajaatoiminta perikardiektomiasta huolimatta silti edetä, koska samanaikaisesti esiintyy myokar-diumin hypertrofisia muutoksia (Lipsanen-Nyman ym. 2003).
MUL-potilaan sydämessä voi olla anomalioita, kuten ASD (eteisväliseinäaukko), VSD (kammioväliseinäaukko) tai avoin ductus arteriosus. Potilailla voi esiintyä myös sydänperäisiä oireita, kuten hengenahdistusta. Sydänperäisten sairauksien kliini-sinä löydökkliini-sinä voidaan havaita laajentunut sydän, prominentit ylävartalon laskimot ja askitesta. (Karlberg ym. 2004)
Karlbergin ym. (2004) mukaan MUL-potilaan maksa ja sappitiet voivat myös suu-rentua, ja hänellä voi esiintyä askitesta. Sydämen vajaatoiminnan ja perikardiaali-sen konstriktion vaikutuksesta maksan verenkierron paine nousee, jolloin syntyy pelioosi eli maksassa olevat sinusoidit laajentuvat.
2.2.6 Radiologiset ja laboratoriolöydökset
MUL-potilaan diagnostiikan, hoidon ja seurannan yhteydessä käytetään radiologi-sina tutkimusmenetelminä perinteistä röntgenkuvausta, ultraäänitutkimuksia ja joskus myös magneettikuvauksia. Laboratoriotutkimuksina käytetään perusveri-kokeiden lisäksi kasvuhormonierityksen tutkimista arginiini-kokeella. Diagnoosin
varmistamiseksi tehdään geenitesti.
Karlbergin (2004) mukaan tyypillisimpiä radiologisia löydöksiä MUL-potilailla ovat solakanmuotoiset pitkät luut, joissa luukorteksi on paksu ja medullakanava kapea.
Tavallinen löydös on myös J-mallinen sella turcica kallossa. Noin 15 %:lla potilaista esiintyy luurakenteissa fibroottista dysplasiaa, tyypillisimmin alaraajojen luissa.
Dysplasiaa voi olla useammassa kohtaa luustossa. Raajoissa voi esiintyä epä-symmetrisyyttä. Orbitat ovat yli puolella potilaista lateraalisesti kallistuneet. Lähes jokaisen MUL-potilaan rintaontelo on pieni ja kellomainen ja kylkiluut ovat ohuet.
Keuhkokuvalöydöksenä osalla potilaista nähdään suurentunut sydänvarjo.
Potilaille tehdyissä laboratoriotutkimuksissa ei yleensä havaita muutoksia veren-kuvassa. Seerumin aminotransferaasi-taso on kuitenkin koholla noin puolella poti-laista. (Karlberg ym. 2004)
2.2.7 Hyvänlaatuiset ja pahanlaatuiset kasvaimet
Mulibrey-nanismiin liittyy suuri hyvänlaatuisten kasvain- ja verisuonimuutosten sekä pahanlaatuisten kasvainten kehittymisen riski.
Suurin osa MUL-potilaiden hyvänlaatuisista muutoksista on kystisiä muutoksia ja verisuonien rakennepoikkeavuuksia, joita esiintyy erityisesti endokriinisissä rauha-sissa. Lisäksi potilailla esiintyy lisämunuais- ja lisäkilpirauhasen adenoomia, kilpi-rauhasen struumaa, haiman kystadenoomia, munuaisen angiomyolipoomia, mu-nasarjojen fibrotekoomia sekä feokromosytoomaa. Potilailla kuvattuja pahanlaatui-sia muutokpahanlaatui-sia ovat Wilmsin tuumori, munuaisen papillaarinen karsinooma, kilpi-rauhasen papillaarinen ja medullaarinen karsinooma, munasarjojen ja kohdun en-dometriumin karsinooma, akuutti lymfaattinen leukemia, Langerhansin solujen his-tiosytoosi sekä karsinoidi tuumori. (Karlberg ym. 2009)
Yleisimpiä poikkeavuuksia ovat maksan verisuonipoikkeavuudet, pelioosit, joita esiintyy jo nuorillakin potilailla. Suurin osa näistä muutoksista muistuttaa he-mangioomia. Ajan kuluessa muutokset yleensä kasvavat tai niiden koko vaihtelee.
Vain harvoin verisuonimuutokset pienenevät kooltaan tai häviävät kokonaan.
(Karlberg ym. 2009)
Potilailla on tavattu kystisiä verisuonimuutoksia maksan lisäksi myös aivoissa, kil-pirauhasessa, lisämunuaisissa, imusolmukkeissa, munuaisissa sekä keuhkoissa.
Näissä muutoksissa endoteliaalisen merkkiaineen, CD 34, on havaittu olevan voimakkaasti positiivinen, mikä viittaa häiriintyneeseen angiogeneesiin eli verisuo-nien uudismuodostumiseen. (Karlberg ym. 2009)
MUL-potilaiden munuaisissa voi esiintyä kystia, yleisimmin munuaisen kortikaali-sessa osassa, ja niiden koko vaihtelee. Wilmsin tuumori eli nefroblastooma on yleisin MUL-lapsilla tavattava munuaisten ja virtsateiden pahanlaatuinen kasvain.
Samalla se on myös yleisin MUL-potilailla tavattava pahanlaatuinen kasvain.
(Karlberg ym. 2009) Tämä kasvain sisältää yleensä blastematoottista, epiteliaalista ja stromaalista kudosmateriaalia (Salvatorelli ym. 2015).
2.2.8 Endokrinologiset ongelmat
2.2.8.1 Hedelmättömyys
Miehen hedelmättömyyden etiologia on edelleen osin epäselvä. Hedelmättömyys-tapauksista 15 % johtuu geneettisestä häiriöstä, mutta vain muutamien yhden vir-heellisen geenin aiheuttamien sairauksien on osoitettu johtavan miehen hedel-mättömyyteen. Mulibrey-nanismi on tällainen yhden geenin virheen aiheuttama sairaus. (Karlberg ym. 2011)
MUL-lapsen ulkoiset genitaalit ovat useimmiten normaalit. MUL-potilaan seerumin FSH-, LH-, testosteroni- ja inhibiibi B -tasot ovat myös normaalit lapsuus- ja esi-murrosiän aikana. Murrosiän alkaessa nämä hormonitasot kohoavat, ja pitoisuuk-sien lisääntyminen jatkuu tavallisesti murrosiän keskivaiheille asti. MUL-lapsen murrosikä alkaa keskimäärin 12,6-vuotiaana. Tämän jälkeen kivesten koon kasvu ja virilisaation eteneminen kuitenkin hidastuvat, ja potilaan siemennestenäytteissä siittiöiden määrä ja liikkuvuus ovat yleensä huomattavasti alentuneet. (Karlberg ym.
2011)
2.2.8.2 Glukoosiaineenvaihdunnan häiriöt
Ajan myötä MUL-potilaan glukoosi- ja lipidiaineenvaihdunnassa tapahtuu dramaat-tinen muutos. Varhaisessa lapsuusiässä MUL-potilaiden paastoverensokeriarvot ovat matalia, kun taas 90 %:lla aikuisista potilaista tavataan korkeita paasto- ja sokerirasitusarvoja. Jo monilla hoikillakin prepuberteetti-ikäisillä MUL-potilailla voidaan todeta insuliiniresistenssi, rasvamaksa, hypertensio sekä acanthosis nig-ricans -muutoksia. (Karlberg ym. 2005)
3 AINEISTO JA MENETELMÄT
Mulibrey-nanismi on harvinainen sairaus, jota on tutkittu vielä varsin vähän niin Suomessa kuin ulkomaillakin. Itä-Suomen alueella MUL-potilaita on erityisen paljon.
Näiden potilaiden hoito on keskitetty Kuopion yliopistollisen sairaalan (KYS) las-tentautien klinikkaan. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää mu-librey-nanismin taudin kuvaa ja myös sitä, onko KYS:n alueella hoidettujen MUL-lasten taudinkuva samankaltainen kuin suomalaisten potilaiden keskimäärin vai liittyykö heidän taudinkuvaansa vaikeampia piirteitä.