Tausta

Verkkokalvon ikärappeuma (Age-related macular degeneration, AMD) on kehittyneissä maissa yleisin- ja koko maailmassa kolmanneksi yleisin näkövammaisuuden aiheuttaja.

Maailmanlaajuisesti potilaita arvioidaan olevan yli 170 miljoonaa (Pennington ym. 2016).

Potilaiden määrän ennustetaan kasvavan 196 miljoonaan vuoteen 2020 mennessä ja 288 miljoonaan vuoteen 2040 mennessä (Wong ym. 2014). Suomessa potilaita on yli 100 000 (Kaarniranta ym. 2018). AMD on pääasiassa eläkeikäisten sairaus, sillä tautia tavattiin pitkälle edenneenä vain 0,2 %:lla 55–64-vuotiaista, mutta yli 85-vuotiailla tämän esiintyvyys oli yli 13

% länsimaissa tutkitulla aineistolla (Smith ym. 2001). AMD aiheuttaa Suomessa 41 % kaikista näkövammaisuuksista ja yli 65-vuotiailla se on näkövammaisuuden syynä 58 %:lla (Ojamo 2018).

Näkövammaisella tarkoitetaan henkilöä, jolle näkökyvyn alentuminen on aiheuttanut merkittävää haittaa päivittäisistä toimista selviytymisessä. WHO:n tarkempien määritelmien mukaan tällaiseksi luetaan henkilöt, joiden paremman silmän visus on alle 0,3 tai näkökentän halkaisija on alle 20 astetta. Näkövammaisuutta on olemassa viittä eri vaikeusastetta. Näistä lievin muoto on heikkonäköisyys, missä potilaan visus on pienempi kuin 0,3 ja suurempi kuin 0,1. Vaikeasti heikkonäköisen potilaan visus on pienempi kuin 0,1 ja suurempi kuin 0,05.

Syvästi heikkonäköisen potilaan visus on pienempi kuin 0,05 ja suurempi kuin 0,02 tai

näkökentän halkaisija on alle 20 astetta. Lähes sokean potilaan visus on alle 0,02 ja hänellä on valon tajua tai näkökentän halkaisija on alle 10 astetta. Täysin sokeiksi luetaan potilaat, jotka eivät enää aisti valoa. Näistä luokista kahteen ensimmäiseen kuuluvat ovat WHO:n

määritelmän mukaan heikkonäköisiä ja kolmeen viimeiseen kuuluvat sokeita. Muita

näkövammaisuuden aiheuttajia AMD:n lisäksi Suomessa on: verkkokalvon perinnölliset rappeumat (10 %), näköratojen viat (9 %), glaukooma (7 %), diabeettinen retinopatia (5 %) ja synnynnäiset kehityshäiriöt (5 %) (Ojamo 2018). AMD:n aiheuttama näkövammaisuus on kuitenkin vähentynyt selkeästi uusien hoitomuotojen löytymisen myötä. Esimerkiksi eräässä tanskalaisessa aineistossa sokeuden insidenssi laski 50% vuosien 2000 ja 2010 välillä, missä valtaosa vähenemisestä tapahtui vuoden 2006 jälkeen, jolloin uudet hoitomuodot otettiin yleisesti maailmalla käyttöön. (Bloch ym. 2012).

AMD jaetaan kahteen muotoon: kuivaan- ja kosteaan AMD:hen. Näistä kuiva muoto on yleisempi ja siitä kärsii noin 80–85 % AMD-potilaista. Näöntarkkuuden heikentyminen perustuu kuivassa muodossa valoa aistivia soluja tukevan solukerroksen (retinal pigment epithelium, RPE) degeneraatioon, minkä oletetaan johtuvan ikään liittyvästä Bruchin kalvon paksuuntumisesta, suonikalvoston verenkierron heikentymisestä ja joissain tapauksissa liiallisesta valoaltistuksesta. RPE-kerroksen heikentynyt aineenvaihdunta johtaa myös

druseneiksi kutsuttujen rasva-proteiinikertymien ilmaantumiseen RPE-solukerroksen- ja sen alaisen Bruchin kalvon väliin. Kuivaan AMD:hen ei ole olemassa tällä hetkellä mitään hoitoa, mutta sen etenemistä voidaan joissain tapauksissa hidastaa ravintolisillä. Kuiva AMD on kosteaa lieväoireisempi ja sen eteneminen on paljon hitaampaa. Kostea AMD on taas taudinkuvaltaan- ja etenemiseltään rajumpi. Näöntarkkuuden alenema perustuu kosteassa muodossa choroidealta verkkokalvolle- tai sen alle kasvaviin rakenteeltaan heikkoihin uudissuoniin. Nämä tihkuttavat nestettä ja vuotavat verta ympäristöönsä aiheuttaen turvotusta ja verenvuotoja (Kivinen ym. 2017). Uudissuonten syntyminen liittyy vahvasti verisuonikasvutekijän (vascular endothelial growth factor, VEGF) eritykseen. RPE-solujen tiedetään erittävän tätä neljän muun verkkokalvolla sijaitsevan solutyypin lisäksi. Hypoksian on osoitettu lisäävän VEGF-geenin ekspressiota, mikä puolestaan johtaa kasvutekijän

lisääntyneeseen synteesiin. VEGF:ää erittyy erityisesti verkkokalvolla sijaitsevista Müllerin soluista ja astrosyyteistä hypoksisissa olosuhteissa, kun taas RPE-solujen tiedetään lisäävän VEGF-reseptorien (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) ekspressiota

hypoksian myötä (Penn ym. 2008).

AMD:n riskitekijöitä on ikä, tupakointi, etninen tausta – mikä ilmenee taudin korkeampana esiintyvyytenä valkoihoisilla, perimä, kaihileikkaukset, korkea BMI ja hypertensio. Ikä on kaikkein merkittävin riskitekijä, sillä sairastumisen riski moninkertaistuu noin kymmenen vuoden välein yli 55-vuotiailla potilailla (Vellila ym. 2013). Tupakoinnin on havaittu myös nopeuttavan taudin etenemistä varsinkin CFH- ja ARMS2- geenivariantit omaavilla potilailla (Myers ym. 2014). 45–70 % AMD:n riskistä arvellaan selittyvän perimällä. Ihmisen genomista on tunnistettu useita AMD:hen liittyviä lokuksia ja niissä sijaitsevia geenejä, mitkä liittyvät tulehdusvälitteiseen signalointiin, VEGF-ligandien- ja reseptorien vuorovaikutukseen ja ateroskleroottiseen aineenvaihduntaan. Merkittävimpiä geenejä AMD:n taustalla ovat

uudissuonimuodostukseen vahvasti assosioituva ARMS2-HTRA1 ja komplementtijärjestelmän aineenvaihduntaan liittyvät CFH ja- C2-CFB. Vuonna 2013 kansainvälisessä aasialaista ja eurooppalaista perimää olevilla potilailla tehdyssä GWAS-tutkimuksessa on löydetty yhden nukleotidin polymorfismeja (single nucleotide polymorphism, SNP), mitkä sijaitsivat seitsemän uuden lokuksen lähettyvillä, joissa sijaitsivat geenit COL8A1-FILIP1L, IER3-DDR1, SLC16A8, TGFBR1, RAD51B, ADAMTS9 ja B3GALTL. Löydös oli siltä kannalta merkittävä, että

komplementtijärjestelmän ulkopuolisten tiedettyjen lokusten määrä melkein kaksinkertaistui ja niistä saattaa olla hyötyä tulevaisuudessa uusien hoitomuotojen kehittämisessä. Lokuksilla oli yhteys myös uudissuonten- ja GA:n muodostukseen (Fritsche ym.2013). Näistä geeneistä muun muassa COL8A1:n tehtävänä on koodata tyypin 8 kollageenin rakenneproteiineja, mikä on myös suonikalvon- ja sarveiskalvon rakenneosa. RAD51B on DNA-sekvenssien

korjaamiseen osallistuva proteiini, millä on välitteinen vaikutus solujen erilaistumiseen, apoptoosiin ja lipidiaineenvaihduntaan (Vilkeviciute ym. 2019).

Kuivan AMD:n ensimmäisiä merkkejä ovat drusenit. Ne ovat kellertävän vaaleita, halkaisijaltaan noin 20-100 µm olevia, kooltaan ja muodoltaan vaihtelevia löydöksiä

verkkokalvolla. Kliinisesti ne jaetaan koviin- ja pehmeisiin druseneihin. Kovat ovat kooltaan pienempiä ja niiden esiintyminen ei ennusta hankalampien AMD- muotojen kehittymistä.

Pehmeät drusenit ovat taas kooltaan suurempia, epätarkkarajaisia löydöksiä, joilla on havaittu olevan yhteys AMD:n etenemiseen ja uudissuonituksen kehittymiseen. Geografinen atrofia

(Geographic atrophy, GA) ilmenee ohentuneena, selvästi rajattuna ja joskus pigmentiltään poikkeavana alueena verkkokalvolla (Gheorghe ym. 2015). GA on asteittain etenevä muutos, mikä voi sijainnin ja vaikeusasteen mukaan johtaa näöntarkkuuden alenemiseen, hämäränäön heikentymiseen, lukemisen vaikeutumiseen ja näkökenttäpuutosten, eli skotoomien

kehittymiseen. Näöntarkkuuden alenemisella ei ole selvää korrelaatiota GA:n sijaintiin ja etenemiseen ja se voi säilyä joissain tapauksissa hyvänäkin, mikäli GA-muutoksia ei esiinny fovean seudussa (Holz ym. 2014).

Kuva 1. Pehmeitä druseneita valkoisten nuolten osoittamilla alueilla ja GA-muutos mustan ovaalin sisällä (García-Layana ym. 2017).

Kosteassa AMD:ssa oireet ja löydökset johtuvat makulan alueen uudissuonituksista. Kliinisinä muutoksina voidaan kosteassa muodossa havaita verkkokalvolla: verkkokalvon alaisia tai- sisäisiä nestekertymiä, verkkokalvon alaisia tai - sisäisiä verenvuotoja, lipidieksudaatteja ja RPE-kerroksen repeämiä tai - irtaumia. Pitkälle edenneessä taudissa makulaan voi muodostua fibrovaskulaarinen arpi, mikä aiheuttaa pysyvän vaurion keskeiseen näkökenttään. Kostean AMD:n verkkokalvomuutokset voivat myös johtaa verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtaumaan, mikä voidaan havaita kupumaisena muutoksena eri kuvantamismenetelmiä käyttäen

(Gheorghe ym. 2015). Kosteaan AMD:hen liittyy samankaltaisia oireita, kuin mitä esiintyy myös kuivassa muodossa. Tämän lisäksi molemmissa muodoissa voi esiintyä viivojen

vääristymää, eli metamorfopsiaa, lähi- ja kaukonäön heikkenemistä ja värinäön heikentymistä (Kaarniranta ym. 2018). Havaittaessa verkkokalvon uudissuonia on hyvä puntaroida myös mahdollisia muita vaihtoehtoja näiden aiheuttajiksi kostean AMD:n lisäksi, kuten suonikalvon ruptuura, tulehdukselliset syyt ja verkkokalvon verisuonimaiset juovat. Näiden poissulku on hoidon kannalta tärkeää, sillä niiden hoito on erilaista- ja niiden ennusteet ovat erilaisia kosteaan AMD:hen verrattuna. Kuivan AMD:n erotusdiagnostisina vaihtoehtoina on perinnölliset verkkokalvon sairaudet, kuten Bestin tauti ja Stargardtin tauti. Myös kuivassa muodossa on hyvä poissulkea verkkokalvon verisuonijuovat ja tämän lisäksi samankaltaisia muutoksia voi aiheuttaa myös lääkeaineet, kuten fentiatsiini ja klorokiini (Roh ym. 2019).

Kuva 2. Suonikalvoston uudissuonimuodostusta ja retinan sisäisiä verenvuotoja nuolten osoittamilla alueilla (Handa ym. 2019).

Suomessa kostean muodon diagnostiikka perustuu ensilinjassa kliiniseen tutkimiseen, näöntarkkuuden määrittämiseen, silmänpohjan tutkimiseen ja biomikroskopointiin. Tämän

lisäksi diagnoosin varmentamiseen vaaditaan kuvantamismenetelmien käyttöä. Näistä varmin menetelmä diagnostiikassa on fluoreskeiiniangiografia eli FAG. Valokerroskuvaus (optical coherence topography, OCT) on osoittautunut riittävän herkäksi, mutta tarkkuudeltaan puutteelliseksi kuvantamismenetelmäksi AMD:n diagnostiikassa. Se voi kliinisesti selvissä tapauksissa riittää AMD:n diagnosointiin, mutta useimmiten avuksi tarvitaan FAG:ta. AMD-diagnoosin selvyys voi joskus jäädä puutteelliseksi, vaikka tutkimukset olisi tehty laadukkaasti.

Tällöin voidaan käyttää täydentävänä tutkimuksena indosyaniinivihreäangiografiaa

(indocyanide green angiography, ICGA) ja hoitokokeilua VEGF-estäjillä (Kostea silmänpohjan ikärappeuma (AMD): Käypä hoito – suositus, 2016).

Kuva 3. Punaisen nuolen osoittamassa kohdassa intraretinaalista nesteilyä pitkälle edenneen kostean AMD:n OCT-kuvassa (Parolini ym. 2019).

Riskiryhmään kuuluvat potilaat voivat myös seurata taudin kehittymistä itseavusteisesti Amslerin karttaa apuna käyttäen, mikäli tutkimuksissa ei todeta silmän pohjan nesteiseen ikärappeumaan viittaavia muutoksia (Palosaari 2005). Amslerin kartta on 10 cm kokoinen ruudukko, minkä keskellä olevaan mustaan pisteeseen potilas kohdistaa katseensa 30 cm etäisyydeltä. Mikäli potilaalla on kostean AMD:n- tai muun retinan muotoa muuttavan sairauden muutoksia keskeisen 20 asteen alueella makulassa, ilmestyy ruudukkoon tyhjiä kohtia, sumeutumaa tai sen viivat alkavat kaareutua (Keane ym. 2015).

Kuva 4. Amslerin kartta ( Broadway ym. 2019).

Kosteaa AMD:tä on hoidettu aikaisemmin fotokoagulaatiolaseroinnilla ja 90-luvulta lähtien fotodynaamisella terapialla (photodynamic therpay, PDT), mikä oli hetken aikaa käytetyin hoitomuoto. Fotodynaamisella terapialla on kuitenkin huonosti ennustettavissa oleva vaste ja sen käyttöön liittyi usein taudin etenemisen uusiutumista. Anti-VEGF-estäjät ovat olleet käytössä vuodesta 2004 lähtien ja ne ovat paremman tehonsa ansiosta syrjäyttäneet

aikaisemmat hoitomuodot. Nykyään kostean AMD:n hoidossa käytetään pääasiassa kolmea VEGF-estäjää, joita injisoidaan intravitreaalisesti eli silmänsisäisesti: Ranibitsumabi (Lucentis), bevasitsumabi (Avastin) ja aflibersepti (Eylea). Ranibitsumabin on osoitettu estävän kostean AMD:n etenemistä 94,5 %:lla -ja parantavan näkökykyä noin 30 %:lla potilaista kahden vuoden seurannassa. Muut valmisteet ovat myös osoittautuneet teholtaan samankaltaisiksi ranibitsumabiin verrattuna. Ranibitsumabi on humanisoitu IgG1 monoklonaalinen antigeenin sitoutumiskohta, joka inhiboi kaikkia VEGF-A:n isoformeja. Bevasitsumabi on rekombinoitu humanisoitu monoklonaalinen IgG1. Myös se on VEGF-A-inhibiittori ja sitä käytettiin alun perin syövän hoidossa. Aflibersepti on taas VEGF-A-reseptorin muunnelma, jolla on korkea affiniteetti kaikkiin VEGF-A:n- ja VEGF-B:n isoformeihin ja rakenteeltaan se on rekombinantti fuusioproteiini (Al-Zamil 2017). Suomessa anti-VEGF-hoito aloitetaan heti kostean AMD:n diagnosoinnin jälkeen, mikäli hoidettavan silmän paras laseilla korjattu näöntarkkuus on yli

0,0625. Hoito aloitetaan antamalla kolme kertaa 4-6 viikon välein 0,5-2 mg:n annoksia bevasitsumabia, ranibitsumabia tai afliberseptiä. Tämän jälkeen afliberseptin injektiovälin voi pitkittää kahteen kuukauteen. Bevasitsumabin ja ranibitsumabin annostelua jatketaan samalla tavalla ja injektioväliä voidaan harventaa, kun hoitovaste saavutetaan. Mikäli potilas ei reagoi yhteen valmisteeseen, voidaan se vaihtaa toiseen. Jos potilaan näöntarkkuus jää pysyvästi alle 0,0625, ei hoidon jatkamisesta ole enää hyötyä ja hoidon lopettamispäätös tehdään yhdessä potilaan kanssa. (Kostea silmänpohjan ikärappeuma (AMD): Käypä hoito – suositus, 2016).

Bevasitsumabi on ensisijainen valmiste kostean AMD:n hoidossa halvan hintansa vuoksi.

Esimerkiksi vuoden 2013 hintojen perusteella yksi injektio bevasitsumabia maksoi vain 61,40

€, kun taas ranibitsumabi maksoi 1330,60 € - ja aflibersepti 690,71 € per injektio. (Vottonen ym. 2016).