Tutkimustulokseksi saimme, että käytetyssä 71:n potilaan aineistossa ei esiintynyt tilastollisesti merkitsevää korrelaatiota injektioiden määrän-, sukupuolen- tai käytetyn lääkeaineen valinnan ja visuksen muutoksen välillä kahden vuoden seurannassa hoidon aloituksesta. Naisilla
havaittiin selkeästi enemmän visuksen alenemista miehiin verrattuna. Visus myös parani naisilla hieman vähemmän ja se säilyi samana hieman vähemmän kuin miehillä. Sukupuolen suhteen saatiin pienin p-arvo, p=0,297, mikä saattaisi suuremmalla aineistolla tarkasteltuna olla tilastollisesti merkittävä. Sukupuoli ei nykytiedon mukaan kuitenkaan ole itsenäisesti AMD:tä pahentava tekijä tai sen riskitekijä. Naiset elävät kuitenkin pääasiassa miehiä
pidempään ja näin ollen tauti etenee heillä usein pidemmälle ja vastaa huonommin hoitoihin.
Visuksen paranemista havaittiin myös Eyleaa käyttävillä hieman enemmän. Visus säilyi yhtä paljon samana molemmissa ryhmissä ja visuksen alenemaa oli hieman enemmän vain Avastinia käyttävillä. Muutosten p-arvoksi saatiin kuitenkin p=0,703. KYS:n käytäntöjen mukaan hinnaltaan kalliimpaan Eyleaan siirrytään vasta, kun riittävää hoitovastetta ei ole saavutettu Avastinilla. Taustan mukaan eri anti-VEGF-valmisteiden välillä ei ole havaittu merkittävän suuria eroja tehon suhteen, joten myös Eyleaa käyttävien potilaiden visuksen muutos ja hoitovaste pitäisi teoriassa olla huonompi, kuin pelkkää Avastinia käyttävien tämän populaation hoito-ohjeiden mukaan.
Suomalaisten hoitosuositusten mukaan injektioita annetaan potilaille tarpeen mukaan 4–8 viikon välein (6–12/vuosi) valmisteesta riippuen, minkä jälkeen hoitoväliä voidaan tarpeen mukaan pidentää 12 viikkoon (4/vuosi) (Kostea silmänpohjan ikärappeuma (AMD): Käypä hoito – suositus, 2016). Keskimäärin potilaat saivat toisena hoitovuonna noin 5 injektiota, kun taas ensimmäisenä hoitovuotena he saivat jopa 7 injektiota. Näin ollen suurella osalla
potilaista tautiaktiivisuus rauhoittui ensimmäisen vuoden tiheämmän hoitojakson jälkeen.
Aineistosta on myös huomattavissa, että niitä potilaita, joiden visus aleni, hoidettiin hieman useammalla injektiolla kuin muita potilaita. P-arvoksi saatiin kuitenkin p=0,512, joten muutos ei ollut tilastollisesti merkittävä. Laajemmassa potilasaineistossa saatettaisiin kuitenkin havaita tilastollisesti merkittävä korrelaatio, sillä hoitokäytäntöjen mukaan huonosti lääkitykseen reagoivaa tautia hoidetaan mahdollisimman tiheään. Injektiomäärän korrelaation tuloksia saattoi vääristää myös mahdollisesti väärin kriteerein valitut potilaat. Aineistossa saattoi nimittäin olla sellaisia potilaita, jotka olivat aloittaneet hoitonsa vasta äskettäin ja näin ollen heidän toinen hoitovuotensa saattoi olla vielä kesken, minkä vuoksi heillä oli pienempi injektiomäärä kuin muilla potilailla.
Vaikka uusien kostean AMD:n hoitomuotojen kehittymisen jälkeen sokeiden määrä on alentunut merkittävästi kehittyneissä maissa (Bloch ym. 2012, Skaat ym. 2012, Campbell ym.
2012), on se edelleen ylivoimaisesti merkittävin näkövammaisuuden aiheuttaja Suomessa (Ojamo 2018). Kosteaa AMD:tä sairastavat potilaat tarvitsevat hoitoa ja seurantaa
säännöllisesti usein hyvinkin pitkän aikaa, mikä puolestaan sitoo terveydenhuollon resursseja merkittävästi (Amoaku ym. 2012). Väestön ikärakenteen muuttuessa odotetaan potilaiden määrän liki kaksinkertaistuvan maailmanlaajuisesti (Wong ym. 2014). Samansuuntaista muutosta tulemme näkemään myös näkemään myös Suomessa väestön ikääntymiseen liittyen (Saari 2014) ja näin ollen AMD:n patofysiologian, genetiikan ja uusien hoitomuotojen tutkiminen on taloudellisesti elämänlaadullisesti kannattavaa tulevaisuutta ajatellen.
Tutkimuksen myötä on genetiikan osalta AMD:n taustatekijöiksi tunnistettu muun muassa komplementtijärjestelmän proteiinien ylituotanto. Komplementtijärjestelmän C3-proteiinin aktivaatiotuotteiden muuntamista inhiboivan pegcetacoplanin on havaittu vähentävän GA:n kasvua kuivaa AMD:tä sairastavilla potilailla jopa 29 % 12 kuukauden hoitojakson aikana.
Heillä havaittiin kuitenkin myös lisääntynyttä eksudaatiota lumeryhmään verrattuna.
Komplementtijärjestelmän inhibitio voi kuitenkin tulevaisuudessa osoittautua ensimmäisiksi kuivan AMD:n hoitomuodoiksi. Oksidatiivisen stressin aiheuttamaa mitokondrioiden
dysfunktiota alentava elamipretidi on myös parantanut kuivasta AMD:stä kärsivien potilaiden, joilla oli nonsentraalista GA:ta, paremman silmän näöntarkkuutta 4,6 ± 5,1 kirjaimen verran.
Kehitteillä on myös RPE-solukerroksen erilaisia soluterapioita. Yksi näistä on suora
kantasolujen (human embryonic stem cells, hESC) injisointi RPE-solukerrokseen. Yhdeksällä AMD- ja yhdeksällä Stargardtin tautia sairastavalla potilaalla tehdyssä tutkimuksessa 72 %:lla havaittiin subretinaalikerroksen pigmentaatiota atrofisen alueen rajalla, yhdeksällä potilaalla visus parani ja seitsemällä se säilyi vakaana. Yksi soluterapioista on myös retinan soluja suojaava geeniterapia. Sen vaikutus perustuu solujen CD-59 proteiinin ekspression
lisäämiseen, mikä puolestaan vähentää solukalvon hyökkäyskompleksin (membrane attack complex, MAC) muodostusta paikallisesti (Ammar ym. 2020).
Kostean AMD:n hoidossa uusin VEGF-A:ta inhiboiva kehitetty valmiste on brolusitsumabi, mikä on humanisoitu yhden ketjun antibodyfragmentti. Sillä on pienemmän kokonsa ansiosta parempi kudospenetraatio ja affiniteetti verrattuna muihin valmisteisiin, minkä ansiosta sitä voidaan annostella korkeammilla molaarisuuksilla. Visuksen parantamisen suhteen sillä ei havaittu eroja muihin anti-VEGF-valmisteisiin verrattuna, mutta anatomisilta vaikutuksiltaan se oli muita valmisteita parempi ja sen paras teho havaittiin 12 viikon annosteluvälillä. Sen
havaittiin poistavan kaiken subretinaalinesteen jopa 61 % silmistä 40 viikon hoitojakson jälkeen afliberseptin 35 %:iin verrattuna. Tämän lisäksi se vähensi keskeisen näkökentän paksuuntumista (Yanuzzi ym. 2019). Muita kehitteillä olevia valmisteita on bispesifinen angiopoietiini-2:een ja VEGF-A:han vaikuttava antibody farisimabi ja VEGF-A:han sitoutuva suunniteltu ankyriiniin toistoproteiinivalmiste (Designed ankyrin repeat protein, DARP) Apicipar Pegol. Myös kosteaan AMD:hen on kehitteillä geeniterapioita. Näistä eräs on injektiolla annettava virusvektorin siirtämä ADVM-022-geeni, mikä tuottaa
anti-VEGF-fuusioproteiinia paikallisesti. Valmistetta voitiin injisoida tehokkaasti jopa vain 50 viikon välein ilman havaittuja lisähaittoja 30 potilaan tutkimusryhmässä I faasin kliinisissä tutkimuksissa (Ammar ym. 2020).
Lähteet:
Al-Zamil WM, Yassin SA, Recent developments in age-related macular degeneration: a review Clin Interv Aging. 2017; 12: 1313–1330.
Ammar, Michael J, Hsu, Jason, Chiang, Allen, Ho, Allen C, Regillo, Carl D, Age-related macular degeneration therapy: a review. Current Opinion in Ophthalmology. Volume 31(3), May 2020, p 215–221.
Amoaku, W; Blakeney, S; Freeman, M; Gale, R; Johnston, R, Action on AMD. Optimising patient management: act now to ensure current and continual delivery of best possible patient care, Eye (London, England), Vol. 26 Suppl 1, (February 2012): S2-21
Bloch SB, Larsen M, Munch IC, Incidence of legal blindness from age-related macular
degeneration in denmark: year 2000 to 2010, Am J Ophthalmol. 2012 Feb;153(2):209–213.e2.
doi: 10.1016/j.ajo.2011.10.016.
Broadway DC, Kyari F, Examining visual fields. Community Eye Health Journal. 2019; 32(107):
58–59.
Campbell JP, Bressler SB, Bressler NM, Impact of availability of anti-vascular endothelial growth factor therapy on visual impairment and blindness due to neovascular age-related macular degeneration, Archives of Ophtalmology, 2012;130(6):794–795
Fritsche L, Chen W, Schu M, ym. Seven new loci associated with age-related macular degeneration Nature Genetics, 2013, Vol.45(4), p.433(9)
García-Layana A, Cabrera-López F, García-Arumí J, Arias-Barquet L, Ruiz-Moreno JM, Early and intermediate age-related macular degeneration: update and clinical review. Clinical
Interventions in Aging. 2017; 12: 1579–1587
Gheorghe A, Mahdi L, Musat O, AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION Rom J Ophtalmol.
2015 Apr-Jun; 59(2): 74–77
Handa JT, Rickman Bowes C, Dick AD, Gorin MB, Miller JW, Toth CA, Ueffing M, Zabrin M, Farrer LA, A systems biology approach towards understanding and treating non-neovascular age-related macular degeneration. Nature Communications 2019; 10: 3347.
Holz FG, Strauss EC, Schmitz-Valckenberg S, van Lookeren Campagne M,Geographic atrophy:
clinical features and potential therapeutic approaches. Ophtalmology. 2014 May;121(5):
1079–91. doi: 10.1016/j.ophtha.2013.11.023. Epub 2014 Jan 14.
Kaarniranta K. Silmänpohjan ikärappeumat. Kirjassa: Seppänen M, Kaarniranta K, Setälä N, Uusitalo H, Silmätautien käsikirja Helsinki Kustannus Oy Duodecim 2018
Keane PA, de Salvo G, Sim DA, Goverdhan S, Agrawal R ja Tufail A, Strategies for improving early detection and diagnosis of neovascular age-related macular degeneration. Clinical Ophthalmology. 2015; 9: 353–366.
Kivinen N, Koskela A, Kauppinen A, Kaarniranta K, Silmänpohjan ikärappeuman patogeneesi – autofagian ja inflammasomien vuoropuhelua Lääketieteellinen aikakausikirja Duodecim 2017;133(7):641–6
Käypä hoito -suositus, Kostea silmänpohjan ikärappeuma. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Silmälääkäriyhdistyksen ja sairaanhoitopiirien silmätautien klinikoiden asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 11.5.2016. Saatavilla Internetissä: www.kaypahoito.fi/hoi50107
Myers CE, Klein BE, Gagnon R, Sivakumaran TA, Iyengar SK, Klein R, Cigarette smoking and the natural history of age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study
Ophtalmology . 2014 Oct;121(10):1949–55. doi: 10.1016/j.ophtha.2014.04.040. Epub 2014 Jun 20.
Ojamo M. Näkövammarekisterin vuosikirja 2018. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos ja Näkövammaisten keskusliitto ry. Jyväskylä 2019
Parolini B, Grewal DS, Pinackatt SJ, Baldi A, Di Salvatore A, Besozzi G, Finzi A, Cardillo D, Mahmoud TH, Combined Autologous Transplantation Of Neurosensory Retina, Retinal Pigment Epithelium And Choroid Free Grafts. Retina. 2018 Sep; 38(Suppl 1): S12–S22.
Penn JS, Madan A, Caldwell RB, Bartoli M, Caldwell RW, Hartnett ME, Vascular Endothelial Growth Factor in Eye Disease, Prog Retin Eye Res. 2008 Jul; 27(4): 331–371.
Pennington KL, DeAngelis MM, Epidemiology of age-related macular degeneration (AMD):
associations with cardiovascular disease phenotypes and lipid factors Eye Vis (Lond), 2016, 3, s. 34.
Roh M, Ivana KK Age-Related Macular Degeneration kirjassa: Yanoff M, Duker J,
Ophtalmology 5th edition Edinburgh, London, New York, Oxford, Philadelphia, St Louis, Sydney 2019.
Saari JM, Population-Based Age Group Specific Annual Incidence Rates of Symptomatic Age-Related Macular Degeneration, The Open Ophtalmology Journal, December 2014; 8: 95–100 Seppänen M. Näkövammaisuuden määritelmä ja syyt. Kirjassa: Seppänen M, Kaarniranta K, Setälä N, Uusitalo H, Silmätautien käsikirja Helsinki Kustannus Oy Duodecim 2018
Skaat A, Cherit A, Belkin M, Kinori M, Kalter-Leibovici O, Time trends in the incidence and causes of blindness in Israel, American journal of ophtalmology,2012 Feb;153(2):214–221.
Smith W, Assink J, Klein R, Mitchell P, Klaver CC, Klein BE, Hofman A, Jensen S, Wang JJ, de Jong PT, Risk factors for age-related macular degeneration: Pooled findings from three continents Ophtalmology. 2001 Apr; 108(4) : 697-704
Tapani Palosaari, Silmänpohjan ikärappeuma. Lääketieteellinen aikakausikirja Duodecim.
2005;121(14):1533–40
Vellila S, García-Medina JJ, García-Layana A, Dolz-Marco R, Pons-Vásquez S, Pinazo-Durán MD, Gómez-Ulla F, Arévalo JF, Díaz-Llopis M, Gallego-Pinazo R, Smoking and Age-Related Macular Degeneration: Review and Update J Ophtalmol. 2013; 2013: 895147
Vilkeviciute A, Kriauciuniene L, Chaleckis R, Deltuva VP, Liutkeviciene R, RAD51B (rs8017304 and rs2588809), TRIB1 (rs6987702, rs4351379, and rs4351376), COL8A1 (rs13095226), and COL10A1 (rs1064583) Gene Variants with Predisposition to Age-Related Macular
Degeneration. 2019 May 2; 2019:5631083. doi: 10.1155/2019/5631083. eCollection 2019.
Vottonen P, Kankaanpää E, Cost-effectiveness of treating wet age-related macular degeneration at the Kuopio University Hospital in Finland based on a two-eye Markov transition model. Acta Ophthalmol. 2016 Nov;94(7):652-656. doi: 10.1111/aos.13185. Epub 2016 Aug 2.
Wong WL, Su X, Li X, Cheung CM, Klein R, Cheng CY, Wong TY, Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis Lancet Glob Health. 2014 Feb;2(2): e106-16. doi: 10.1016/S2214-109X(13)70145-1. Epub 2014 Jan 3.
Yannuzzi NA, Freund KB, Brolucizumab: evidence to date in the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Clinical Ophtalmology 2019 13: 1323–1329.