Kostean ikärappeuman hoito KYS Silmätautien poliklinikalla kahden vuoden seurannassa
Lauri Weman
Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto
Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos/silmätaudit 18.3.2021
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos/silmätaudit
Lääketieteen koulutusohjelma
Weman Lauri.: Kostean ikärappeuman hoito KYS Silmätautien poliklinikalla kahden vuoden seurannassa
Opinnäytetutkielma, 31 sivua
Tutkielman ohjaajat: Professori Kai Kaarniranta Maaliskuu 2021
Avainsanat: Verkkokalvon ikärappeuma, visus, VEGF-vasta-aineet, seuranta
Tiivistelmä
Tausta: Verkkokalvon ikärappeuma (Age-related macular degeneration, AMD) on
kehittyneiden maiden yleisin näkövammaisuuden aiheuttaja. Se jaetaan kuivaan- ja kosteaan muotoon, joista kostea muoto on harvinaisempi, mutta vakavampi sairaus. Kostean
Ikärappeuman taustatekijäksi on tunnistettu ikääntymiseen liittyvä RPE-solukerroksen hapensaannin heikkeneminen, mikä puolestaan johtaa VEGF:n eritykseen ja patologisten suonien muodostukseen verkkokalvolla. Tauti voi johtaa pitkälle edenneenä näöntarkkuuden alenemiseen ja näkövammaisuuteen. Hoito toteutuu nykyään VEGF-estäjillä, joita potilaat saavat 4–12 viikon välein vasteesta ja hoidon vaiheesta riippuen.
Tutkimusajatus: Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia 71:n pohjoissavolaisen AMD-potilaan visuksen muutosta kahden vuoden seurannassa hoidon aloituksesta ja lääkeaineen valinnan-, sukupuolen- ja injektioiden määrän vaikutusta visuksen muutokseen.
Menetelmät: Tiedot kerättiin KYS:n potilastietojärjestelmästä, Uranuksesta. Tarkasteltavista muuttujista ja visuksen muutoksesta tehtiin ristiintaulukoinnit SPSS 26-ohjelmaa käyttäen.
Tilastollinen merkittävyys varmistettiin Pearsonin Chi-square-testiä käyttäen, p-arvon rajaksi asetettiin p=0,05.
Tulokset: Mitään tilastollisesti merkittävää ei löydetty käytetyllä aineistolla. Naisilla visus aleni miehiä enemmän. Visus säilyi naisilla hieman vähemmän samana kuin miehillä ja visuksen paranemistä esiintyi naisilla hieman miehiä vähemmän (p=0,297). Myös Eyleaa käyttävillä potilailla visuksen paranemista havaittiin hieman enemmän ja heillä visuksen alenemaa esiintyi vähemmän (p=0,703). Injektiota annettiin taas hieman enemmän potilaille, joiden visus aleni (p=0,512).
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine
Department of medicine/ophtalmology Medicine
Weman Lauri.: Two-year followup study of the treatment of age-related macular degeneration in KUH outpatient clinic of ophtalmology
Thesis, 31 pages
Tutors: Professor Kai Kaarniranta March 2021
Keywords: Age-related macular degeneration, Visus, Anti-VEGF-antibodies, Follow-up
Abstract
Background: Age-related macular degeneration, AMD, is the most common cause of visual impairment in the western world. AMD is divided into dry and wet froms, of which wet AMD is less common but a more severe manifestation of the disease. It has been suggested that AMD is caused by the increased synthesis of VEGF, which leads to the formation of
pathological vasculature on the retina. If left untreated, the disease will lead to visual
impairment and even blindness. AMD is treated with anti-VEGF-antibody injections that are administered every 4–12 weeks depending on treatment response and phase.
Objective: The objective of this research was to study the evolution of visus of 71 patients with AMD in a follow-up of two years after the initiation of treatment and if sex, amount of injections or the choice of drug had any effect on the visus of patients.
Methods: The data was extracted from KUH patient record system Uranus. Sex, drugs of choice and the amount of injections were crosstabulated with visus using SPSS-26. p=0,05 was set as a threshold value for statistical significance and Pearsons Chi-Square was used to compare categorial variables.
Results: Nothing of statistical significance was found from this data with these settings. Visus decreased more on women compared to men. Visus improved less and stayed the same more on women compared to men (p=0,297). Visus improved more on patients that were treated with Eylea. Visus also decreased less on these patients (p=0,703). Patients with decreased visus received injections more frequently compared to others (p=0,512).
Sisältö
1. Johdanto ... 7
1.1 Tausta ... 7
2. Menetelmät ... 14
2.1 Tutkimusajatus ... 14
2.2 Aineisto ... 14
2.3 Tiedonkeruu ... 15
2.4 Aineiston kuvaus ... 15
2.5 Tilastolliset menetelmät ... 16
3. Tulokset ... 17
4. Pohdinta ... 23
Lähteet: ... 27
1. Johdanto
1.1 Tausta
Verkkokalvon ikärappeuma (Age-related macular degeneration, AMD) on kehittyneissä maissa yleisin- ja koko maailmassa kolmanneksi yleisin näkövammaisuuden aiheuttaja.
Maailmanlaajuisesti potilaita arvioidaan olevan yli 170 miljoonaa (Pennington ym. 2016).
Potilaiden määrän ennustetaan kasvavan 196 miljoonaan vuoteen 2020 mennessä ja 288 miljoonaan vuoteen 2040 mennessä (Wong ym. 2014). Suomessa potilaita on yli 100 000 (Kaarniranta ym. 2018). AMD on pääasiassa eläkeikäisten sairaus, sillä tautia tavattiin pitkälle edenneenä vain 0,2 %:lla 55–64-vuotiaista, mutta yli 85-vuotiailla tämän esiintyvyys oli yli 13
% länsimaissa tutkitulla aineistolla (Smith ym. 2001). AMD aiheuttaa Suomessa 41 % kaikista näkövammaisuuksista ja yli 65-vuotiailla se on näkövammaisuuden syynä 58 %:lla (Ojamo 2018).
Näkövammaisella tarkoitetaan henkilöä, jolle näkökyvyn alentuminen on aiheuttanut merkittävää haittaa päivittäisistä toimista selviytymisessä. WHO:n tarkempien määritelmien mukaan tällaiseksi luetaan henkilöt, joiden paremman silmän visus on alle 0,3 tai näkökentän halkaisija on alle 20 astetta. Näkövammaisuutta on olemassa viittä eri vaikeusastetta. Näistä lievin muoto on heikkonäköisyys, missä potilaan visus on pienempi kuin 0,3 ja suurempi kuin 0,1. Vaikeasti heikkonäköisen potilaan visus on pienempi kuin 0,1 ja suurempi kuin 0,05.
Syvästi heikkonäköisen potilaan visus on pienempi kuin 0,05 ja suurempi kuin 0,02 tai
näkökentän halkaisija on alle 20 astetta. Lähes sokean potilaan visus on alle 0,02 ja hänellä on valon tajua tai näkökentän halkaisija on alle 10 astetta. Täysin sokeiksi luetaan potilaat, jotka eivät enää aisti valoa. Näistä luokista kahteen ensimmäiseen kuuluvat ovat WHO:n
määritelmän mukaan heikkonäköisiä ja kolmeen viimeiseen kuuluvat sokeita. Muita
näkövammaisuuden aiheuttajia AMD:n lisäksi Suomessa on: verkkokalvon perinnölliset rappeumat (10 %), näköratojen viat (9 %), glaukooma (7 %), diabeettinen retinopatia (5 %) ja synnynnäiset kehityshäiriöt (5 %) (Ojamo 2018). AMD:n aiheuttama näkövammaisuus on kuitenkin vähentynyt selkeästi uusien hoitomuotojen löytymisen myötä. Esimerkiksi eräässä tanskalaisessa aineistossa sokeuden insidenssi laski 50% vuosien 2000 ja 2010 välillä, missä valtaosa vähenemisestä tapahtui vuoden 2006 jälkeen, jolloin uudet hoitomuodot otettiin yleisesti maailmalla käyttöön. (Bloch ym. 2012).
AMD jaetaan kahteen muotoon: kuivaan- ja kosteaan AMD:hen. Näistä kuiva muoto on yleisempi ja siitä kärsii noin 80–85 % AMD-potilaista. Näöntarkkuuden heikentyminen perustuu kuivassa muodossa valoa aistivia soluja tukevan solukerroksen (retinal pigment epithelium, RPE) degeneraatioon, minkä oletetaan johtuvan ikään liittyvästä Bruchin kalvon paksuuntumisesta, suonikalvoston verenkierron heikentymisestä ja joissain tapauksissa liiallisesta valoaltistuksesta. RPE-kerroksen heikentynyt aineenvaihdunta johtaa myös
druseneiksi kutsuttujen rasva-proteiinikertymien ilmaantumiseen RPE-solukerroksen- ja sen alaisen Bruchin kalvon väliin. Kuivaan AMD:hen ei ole olemassa tällä hetkellä mitään hoitoa, mutta sen etenemistä voidaan joissain tapauksissa hidastaa ravintolisillä. Kuiva AMD on kosteaa lieväoireisempi ja sen eteneminen on paljon hitaampaa. Kostea AMD on taas taudinkuvaltaan- ja etenemiseltään rajumpi. Näöntarkkuuden alenema perustuu kosteassa muodossa choroidealta verkkokalvolle- tai sen alle kasvaviin rakenteeltaan heikkoihin uudissuoniin. Nämä tihkuttavat nestettä ja vuotavat verta ympäristöönsä aiheuttaen turvotusta ja verenvuotoja (Kivinen ym. 2017). Uudissuonten syntyminen liittyy vahvasti verisuonikasvutekijän (vascular endothelial growth factor, VEGF) eritykseen. RPE-solujen tiedetään erittävän tätä neljän muun verkkokalvolla sijaitsevan solutyypin lisäksi. Hypoksian on osoitettu lisäävän VEGF-geenin ekspressiota, mikä puolestaan johtaa kasvutekijän
lisääntyneeseen synteesiin. VEGF:ää erittyy erityisesti verkkokalvolla sijaitsevista Müllerin soluista ja astrosyyteistä hypoksisissa olosuhteissa, kun taas RPE-solujen tiedetään lisäävän VEGF-reseptorien (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) ekspressiota
hypoksian myötä (Penn ym. 2008).
AMD:n riskitekijöitä on ikä, tupakointi, etninen tausta – mikä ilmenee taudin korkeampana esiintyvyytenä valkoihoisilla, perimä, kaihileikkaukset, korkea BMI ja hypertensio. Ikä on kaikkein merkittävin riskitekijä, sillä sairastumisen riski moninkertaistuu noin kymmenen vuoden välein yli 55-vuotiailla potilailla (Vellila ym. 2013). Tupakoinnin on havaittu myös nopeuttavan taudin etenemistä varsinkin CFH- ja ARMS2- geenivariantit omaavilla potilailla (Myers ym. 2014). 45–70 % AMD:n riskistä arvellaan selittyvän perimällä. Ihmisen genomista on tunnistettu useita AMD:hen liittyviä lokuksia ja niissä sijaitsevia geenejä, mitkä liittyvät tulehdusvälitteiseen signalointiin, VEGF-ligandien- ja reseptorien vuorovaikutukseen ja ateroskleroottiseen aineenvaihduntaan. Merkittävimpiä geenejä AMD:n taustalla ovat
uudissuonimuodostukseen vahvasti assosioituva ARMS2-HTRA1 ja komplementtijärjestelmän aineenvaihduntaan liittyvät CFH ja- C2-CFB. Vuonna 2013 kansainvälisessä aasialaista ja eurooppalaista perimää olevilla potilailla tehdyssä GWAS-tutkimuksessa on löydetty yhden nukleotidin polymorfismeja (single nucleotide polymorphism, SNP), mitkä sijaitsivat seitsemän uuden lokuksen lähettyvillä, joissa sijaitsivat geenit COL8A1-FILIP1L, IER3-DDR1, SLC16A8, TGFBR1, RAD51B, ADAMTS9 ja B3GALTL. Löydös oli siltä kannalta merkittävä, että
komplementtijärjestelmän ulkopuolisten tiedettyjen lokusten määrä melkein kaksinkertaistui ja niistä saattaa olla hyötyä tulevaisuudessa uusien hoitomuotojen kehittämisessä. Lokuksilla oli yhteys myös uudissuonten- ja GA:n muodostukseen (Fritsche ym.2013). Näistä geeneistä muun muassa COL8A1:n tehtävänä on koodata tyypin 8 kollageenin rakenneproteiineja, mikä on myös suonikalvon- ja sarveiskalvon rakenneosa. RAD51B on DNA-sekvenssien
korjaamiseen osallistuva proteiini, millä on välitteinen vaikutus solujen erilaistumiseen, apoptoosiin ja lipidiaineenvaihduntaan (Vilkeviciute ym. 2019).
Kuivan AMD:n ensimmäisiä merkkejä ovat drusenit. Ne ovat kellertävän vaaleita, halkaisijaltaan noin 20-100 µm olevia, kooltaan ja muodoltaan vaihtelevia löydöksiä
verkkokalvolla. Kliinisesti ne jaetaan koviin- ja pehmeisiin druseneihin. Kovat ovat kooltaan pienempiä ja niiden esiintyminen ei ennusta hankalampien AMD- muotojen kehittymistä.
Pehmeät drusenit ovat taas kooltaan suurempia, epätarkkarajaisia löydöksiä, joilla on havaittu olevan yhteys AMD:n etenemiseen ja uudissuonituksen kehittymiseen. Geografinen atrofia
(Geographic atrophy, GA) ilmenee ohentuneena, selvästi rajattuna ja joskus pigmentiltään poikkeavana alueena verkkokalvolla (Gheorghe ym. 2015). GA on asteittain etenevä muutos, mikä voi sijainnin ja vaikeusasteen mukaan johtaa näöntarkkuuden alenemiseen, hämäränäön heikentymiseen, lukemisen vaikeutumiseen ja näkökenttäpuutosten, eli skotoomien
kehittymiseen. Näöntarkkuuden alenemisella ei ole selvää korrelaatiota GA:n sijaintiin ja etenemiseen ja se voi säilyä joissain tapauksissa hyvänäkin, mikäli GA-muutoksia ei esiinny fovean seudussa (Holz ym. 2014).
Kuva 1. Pehmeitä druseneita valkoisten nuolten osoittamilla alueilla ja GA-muutos mustan ovaalin sisällä (García-Layana ym. 2017).
Kosteassa AMD:ssa oireet ja löydökset johtuvat makulan alueen uudissuonituksista. Kliinisinä muutoksina voidaan kosteassa muodossa havaita verkkokalvolla: verkkokalvon alaisia tai- sisäisiä nestekertymiä, verkkokalvon alaisia tai - sisäisiä verenvuotoja, lipidieksudaatteja ja RPE-kerroksen repeämiä tai - irtaumia. Pitkälle edenneessä taudissa makulaan voi muodostua fibrovaskulaarinen arpi, mikä aiheuttaa pysyvän vaurion keskeiseen näkökenttään. Kostean AMD:n verkkokalvomuutokset voivat myös johtaa verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtaumaan, mikä voidaan havaita kupumaisena muutoksena eri kuvantamismenetelmiä käyttäen
(Gheorghe ym. 2015). Kosteaan AMD:hen liittyy samankaltaisia oireita, kuin mitä esiintyy myös kuivassa muodossa. Tämän lisäksi molemmissa muodoissa voi esiintyä viivojen
vääristymää, eli metamorfopsiaa, lähi- ja kaukonäön heikkenemistä ja värinäön heikentymistä (Kaarniranta ym. 2018). Havaittaessa verkkokalvon uudissuonia on hyvä puntaroida myös mahdollisia muita vaihtoehtoja näiden aiheuttajiksi kostean AMD:n lisäksi, kuten suonikalvon ruptuura, tulehdukselliset syyt ja verkkokalvon verisuonimaiset juovat. Näiden poissulku on hoidon kannalta tärkeää, sillä niiden hoito on erilaista- ja niiden ennusteet ovat erilaisia kosteaan AMD:hen verrattuna. Kuivan AMD:n erotusdiagnostisina vaihtoehtoina on perinnölliset verkkokalvon sairaudet, kuten Bestin tauti ja Stargardtin tauti. Myös kuivassa muodossa on hyvä poissulkea verkkokalvon verisuonijuovat ja tämän lisäksi samankaltaisia muutoksia voi aiheuttaa myös lääkeaineet, kuten fentiatsiini ja klorokiini (Roh ym. 2019).
Kuva 2. Suonikalvoston uudissuonimuodostusta ja retinan sisäisiä verenvuotoja nuolten osoittamilla alueilla (Handa ym. 2019).
Suomessa kostean muodon diagnostiikka perustuu ensilinjassa kliiniseen tutkimiseen, näöntarkkuuden määrittämiseen, silmänpohjan tutkimiseen ja biomikroskopointiin. Tämän
lisäksi diagnoosin varmentamiseen vaaditaan kuvantamismenetelmien käyttöä. Näistä varmin menetelmä diagnostiikassa on fluoreskeiiniangiografia eli FAG. Valokerroskuvaus (optical coherence topography, OCT) on osoittautunut riittävän herkäksi, mutta tarkkuudeltaan puutteelliseksi kuvantamismenetelmäksi AMD:n diagnostiikassa. Se voi kliinisesti selvissä tapauksissa riittää AMD:n diagnosointiin, mutta useimmiten avuksi tarvitaan FAG:ta. AMD- diagnoosin selvyys voi joskus jäädä puutteelliseksi, vaikka tutkimukset olisi tehty laadukkaasti.
Tällöin voidaan käyttää täydentävänä tutkimuksena indosyaniinivihreäangiografiaa
(indocyanide green angiography, ICGA) ja hoitokokeilua VEGF-estäjillä (Kostea silmänpohjan ikärappeuma (AMD): Käypä hoito – suositus, 2016).
Kuva 3. Punaisen nuolen osoittamassa kohdassa intraretinaalista nesteilyä pitkälle edenneen kostean AMD:n OCT-kuvassa (Parolini ym. 2019).
Riskiryhmään kuuluvat potilaat voivat myös seurata taudin kehittymistä itseavusteisesti Amslerin karttaa apuna käyttäen, mikäli tutkimuksissa ei todeta silmän pohjan nesteiseen ikärappeumaan viittaavia muutoksia (Palosaari 2005). Amslerin kartta on 10 cm kokoinen ruudukko, minkä keskellä olevaan mustaan pisteeseen potilas kohdistaa katseensa 30 cm etäisyydeltä. Mikäli potilaalla on kostean AMD:n- tai muun retinan muotoa muuttavan sairauden muutoksia keskeisen 20 asteen alueella makulassa, ilmestyy ruudukkoon tyhjiä kohtia, sumeutumaa tai sen viivat alkavat kaareutua (Keane ym. 2015).
Kuva 4. Amslerin kartta ( Broadway ym. 2019).
Kosteaa AMD:tä on hoidettu aikaisemmin fotokoagulaatiolaseroinnilla ja 90-luvulta lähtien fotodynaamisella terapialla (photodynamic therpay, PDT), mikä oli hetken aikaa käytetyin hoitomuoto. Fotodynaamisella terapialla on kuitenkin huonosti ennustettavissa oleva vaste ja sen käyttöön liittyi usein taudin etenemisen uusiutumista. Anti-VEGF-estäjät ovat olleet käytössä vuodesta 2004 lähtien ja ne ovat paremman tehonsa ansiosta syrjäyttäneet
aikaisemmat hoitomuodot. Nykyään kostean AMD:n hoidossa käytetään pääasiassa kolmea VEGF-estäjää, joita injisoidaan intravitreaalisesti eli silmänsisäisesti: Ranibitsumabi (Lucentis), bevasitsumabi (Avastin) ja aflibersepti (Eylea). Ranibitsumabin on osoitettu estävän kostean AMD:n etenemistä 94,5 %:lla -ja parantavan näkökykyä noin 30 %:lla potilaista kahden vuoden seurannassa. Muut valmisteet ovat myös osoittautuneet teholtaan samankaltaisiksi ranibitsumabiin verrattuna. Ranibitsumabi on humanisoitu IgG1 monoklonaalinen antigeenin sitoutumiskohta, joka inhiboi kaikkia VEGF-A:n isoformeja. Bevasitsumabi on rekombinoitu humanisoitu monoklonaalinen IgG1. Myös se on VEGF-A-inhibiittori ja sitä käytettiin alun perin syövän hoidossa. Aflibersepti on taas VEGF-A-reseptorin muunnelma, jolla on korkea affiniteetti kaikkiin VEGF-A:n- ja VEGF-B:n isoformeihin ja rakenteeltaan se on rekombinantti fuusioproteiini (Al-Zamil 2017). Suomessa anti-VEGF-hoito aloitetaan heti kostean AMD:n diagnosoinnin jälkeen, mikäli hoidettavan silmän paras laseilla korjattu näöntarkkuus on yli
0,0625. Hoito aloitetaan antamalla kolme kertaa 4-6 viikon välein 0,5-2 mg:n annoksia bevasitsumabia, ranibitsumabia tai afliberseptiä. Tämän jälkeen afliberseptin injektiovälin voi pitkittää kahteen kuukauteen. Bevasitsumabin ja ranibitsumabin annostelua jatketaan samalla tavalla ja injektioväliä voidaan harventaa, kun hoitovaste saavutetaan. Mikäli potilas ei reagoi yhteen valmisteeseen, voidaan se vaihtaa toiseen. Jos potilaan näöntarkkuus jää pysyvästi alle 0,0625, ei hoidon jatkamisesta ole enää hyötyä ja hoidon lopettamispäätös tehdään yhdessä potilaan kanssa. (Kostea silmänpohjan ikärappeuma (AMD): Käypä hoito – suositus, 2016).
Bevasitsumabi on ensisijainen valmiste kostean AMD:n hoidossa halvan hintansa vuoksi.
Esimerkiksi vuoden 2013 hintojen perusteella yksi injektio bevasitsumabia maksoi vain 61,40
€, kun taas ranibitsumabi maksoi 1330,60 € - ja aflibersepti 690,71 € per injektio. (Vottonen ym. 2016).
2. Menetelmät
2.1 Tutkimusajatus
Tutkimuksen tavoitteena on selvittää intravitreaalista anti-VEGF-hoitoa KYS silmätautien poliklinikalla kosteaan AMD:hen saaneiden potilaiden visuksen muuttuminen kahden vuoden seurannassa, sekä sukupuolen-, lääkeaineen valinnan- ja injektioiden määrän vaikutus
potilaiden visuksen muutokseen.
2.2 Aineisto
Aineistona käytettiin vuodesta 2007 lähtien KYS-silmätautien poliklinikalla anti-VEGF-
injektioita saaneita kosteaa AMD:tä sairastavia potilaita. Aineistoon valittiin potilaat, joilla ei ollut perussairautena diabetestä tai muita edellä mainittuja kostean AMD:n erotusdiagnostisia vaihtoehtoja. Poissulkukriteereinä käytettiin myös tutkittavan silmän laskimo- tai
valtimotukoksia, glaukoomaa, sairastettua sentraalista korioretinopatiaa ja idiopaattista
polypoidaalista koriodaalista vaskulopatiaa. Myös PDT:llä hoidetut silmät, silmät, joihin on annettu kortisoni-injektoita tai – implantteja, silmänsisäisellä laserhoidolla hoidetut- ja vitrektomoidut silmät eivät soveltuneet aineistoksi. Verrokkeina käytettiin potilaita, joilla ei ollut kosteaa AMD:tä.
2.3 Tiedonkeruu
Aineisto kerättiin KYS:in potilastietojärjestelmästä Uranuksesta. Tätä varten hankittiin lupa tiedonkeruuta varten, jotta yleiset säädökset potilaan asemasta-, oikeuksista- ja
henkilötietolaeista täyttyisivät. Tiedot kerättiin laittamalla tutkimuskäyttöön annetut
potilaiden henkilötunnukset Uranuksen potilastietojen hakukenttään ja avaamalla potilaan tiedoista silmälehdet. Silmälehdiltä etsittiin ne hoitokäyntitekstit, joissa oli tutkittu
hoidettavan silmän visus ja joiden päivämäärällä oli riittävästi väliä verrattuna hoidon
aloittamisen päivämäärään. Aineistoksi jouduttiin kuitenkin valitsemaan myös tekstejä, joilla oli pieni väli verrattuna aloittamisen päivämäärään ja tekstejä, joilla oli vain muutama
kuukausi väliä keskenään. Nämä tiedot koottiin Excel-taulukkoon niin, että kirjattiin ylös potilaan visus ennen- ja jälkeen yhden-, kahden- ja kolmen vuoden kohdalla hoidon aloittamisesta. Näistä arvoista hoidon aloituspäivämäärän jälkeisiä arvoja verrattiin lähtötilanteen visukseen. Osassa tapauksista puutteellisten hoitokäyntien takia käytettiin vuosien kaksi ja kolme kohdalla myös aloituspäivämäärää edeltäviä arvoja. Potilaiden
tiedoista kerättiin myös tieto siitä, oliko käytetty Avastinia vai siirrytty Eyleaan huonon vasteen vuoksi.
2.4 Aineiston kuvaus
Potilaiden kostean AMD:n aktiivisuutta arvioitiin kirjaamalla ylös heidän visus yhden-, kahden- ja kolmen vuoden kohdalla hoidon aloittamisesta. Visusta tarkasteltiin diskreettinä,
kolmiarvoisena muuttujana, joka sai arvon +1, 0 tai -1 sen mukaan, paraniko-, huononiko visus kaksi riviä, vai oliko muutos alle kaksi riviä verrattuna aloitusvisukseen. Tämän lisäksi
potilaista otettiin ylös BMI, verenpaine -, antikolesteroli-, antikoagulaatio-, antitromboottinen lääkitys, injektioiden määrä ja valittu lääkeaine, millä kosteaa AMD:tä hoidettiin.
Potilaita soveltui aineistoksi yhteensä 71 ja verrokkeja oli 68. Heistä 40:llä oli potilastietoja kahden vuoden kohdalla. Potilaat olivat iältään 50-95-vuotiaita. Keskimäärin hoidettavan potilaan ikä oli 77-vuotta. Aineiston potilaista naisia oli 49 ja miehiä 22. Koko aineistossa naisia oli 94 ja miehiä 45. Hoidettava silmä oli 49:ssä tapauksista vasen ja 22:ssa tapauksista oikea. Potilaista 61:llä oli käytössä verenpainelääkitys, 30:llä kolesterolilääkitys, 18:lla
antikoagulaatiolääkitys ja antitromboottinen lääkitys oli käytössä 25:llä.
Injektioita potilaat saivat keskimäärin ensimmäisenä vuonna 6,90, toisena hoitovuotena potilaat saivat injektioita keskimäärin 5,06 ja kolmantena hoitovuotena 4,39.
2.5 Tilastolliset menetelmät
Tilastollinen analyysi tehtiin käyttämällä apuna IBM SPSS 26-ohjelmaa. Kerätyistä tiedoista ohjelmaan syötettiin visuksen muutos kahden vuoden seurannassa, lääkeaineen valinta, sukupuoli ja injektioiden määrä. Lääkeaineen valintaa käsiteltiin tavallisena muuttujana, joka sai arvon 1- tai 2 sen mukaan oliko käytetty vain Avastinia vai Avastinia ja Eyleaa. Visusta ja sukupuolta käsiteltiin nominaalisina muuttujina, joista visus sai arvoja edellä mainitulla tavalla ja miessukupuoliset henkilöt saivat arvon 1 ja naiset arvon 2. Injektioiden määrää käsiteltiin skaalattuna muuttujana. Visuksen muutoksesta kahden vuoden seurannassa, lääkeaineen valinnasta ja injektioiden määrästä analysoitiin niiden frekvenssit.
Sen lisäksi tutkittiin potilaiden sukupuolen-, lääkeaineen valinnan- ja injektioiden määrän korrelaatiota visuksen muutokseen tekemällä näistä kaikista erikseen ristiintaulukoinnit.
Korrelaation tutkimisessa nollahypoteesin hylkäämisen rajaksi asetettiin p-arvolle p=0.05. Eri muuttujien korrelaatioiden tilastollisen merkitsevyyden testaamiseksi käytettiin aineiston koon vuoksi Pearsonin Chi-square-testiä.
3. Tulokset
Toisena hoitovuonna 40: llä potilaalla oli löydettävissä potilastietoja. Näistä 23:lla (57,5 %) visuksen muutos oli alle kaksi riviä. Kahdeksalla potilaalla (20,0 %) visus parani- ja yhdeksällä (22,5 %) visus aleni kaksi riviä tai enemmän (taulukko 1). Miehillä visus parani 3/13:lla (23,1 %) ja naisilla 5/27 (18,5 %) potilaalla. Visus säilyi samana miehillä 9/13:lla (69,2 %) ja naisilla 14/27:lla (51,9 %). Visus aleni taas miehillä 1/13:lla (7,7 %) ja naisilla 8/27:lla (30 %) (taulukko 2). Sukupuolen vaikutuksesta visuksen muutokseen saatiin p-arvoksi p=0.297, joten tässä potilasryhmässä ei esiinny tilastollisesti merkitsevää eroa sukupuolten välillä visuksen muutoksen suhteen.
Pelkkää Avastinia kaikista potilaista käytti 29 (40,8 %) ja 42 (59,2 %) potilasta oli siirtynyt huonon hoitovasteen vuoksi Avastinista Eyleaan kostean AMD:n hoidossa (Taulukko 3).
Avastinia käyttävistä potilaista 2/14:lla (14,3 %) visus parani, 8/14:lla (57,1 %) visuksen muutos oli alle kaksi riviä ja 4/14:llä (28,6 %) visus aleni kaksi riviä tai enemmän. Avastinia ja Eyleaa käyttäneillä potilailla visus parani 6/26:lla (23,1 %), visuksen muutos oli alle kaksi riviä ja 15/26:lla (57,7 %). 5/26:lla (19,2 %) visus aleni kaksi riviä tai enemmän (taulukko 4.) Lääkeaineen valinnan vaikutuksella visuksen muutokseen saatiin p-arvoksi p= 0,703.
Keskimäärin potilaat saivat 5,058 injektiota hoitovuosien 1 ja 2 välillä. 13:a potilasta (25 %) oli hoidettu kuudella injektiolla, mikä oli yleisin injektiomäärä. Yhdeksää (17,3 %) potilasta oli hoidettu 3:lla ja myös toista yhdeksää 4: llä injektiolla. Pienin injektiomäärä oli 1 ja suurin 9, mikä annettin vain kahdelle potilaalle. Kaiken kaikkiaan 52: sta potilaasta löytyi tietoja
injektiomääristä toisena hoitovuonna (taulukko 5). Yhteensä 36: lla potilaalla oli löydettävissä tietoja sekä visuksen muutoksesta, että annettujen injektioiden määrästä toisena
hoitovuonna. Seitsemän potilasta, joiden visus aleni kaksi riviä tai enemmän, saivat
keskimäärin 5,143 injektiota. Yleisin injektiomäärä näillä potilailla oli 3, mikä oli myös samalla pienin annettu määrä. Suurin määrä oli 8, mitä sai yksi potilas. 22 potilasta, joiden visuksen
muutos oli alle kaksi riviä, saivat keskimäärin 4,955 injektiota. Yleisimmin potilaat saivat 4 tai 6 injektiota, mitä molempia annettiin viidelle potilaalle. Pienin annos oli yksi injektio, minkä sai vain yksi potilas ja suurin 9, mitä sai myös vain yksi potilas. Seitsemällä potilaalla, joiden visus parani 2 riviä tai enemmän, annettujen injektioiden keskiarvo oli 5,571. Tässä ryhmässä ei ollut selkeää jakaantumista injektiomäärien suhteen, joten suurimpiin potilasryhmiin kuului vain kaksi potilasta. Eniten potilaat olivat kolmella ja kuudella injektiolla hoidettuja, mistä kolme oli samalla myös pienin annos. Isoin annos vuoden aikana oli yhdeksän ja sen sai vain yksi
potilas. Injektioiden määrän vaikutuksesta visuksen muutokseen saatiin Chi-Square-testillä p- arvoksi p=0,512.
Taulukko 1. Visuksen muutos kahden vuoden seurannassa
Visuksen muutos Määrä Prosentuaalinen osuus
Parani 2 ≥ riviä 8 20,0
Muutos alle 2 riviä 23 57,5
Aleni 2 ≥ riviä 9 22,5
Kokonaismäärä 40
Taulukko 2. Visuksen muutos sukupuolittain kahden vuoden seurannassa.
Visus parani ≥ 2 riviä
Visuksen muutos oli alle 2 riviä
Visuksen aleni ≥ 2 riviä
Kokonaismäärä P- arvo
Sukupuoli Mies 3 9 1 13 0,297
Nainen 5 14 8 27
Kokonaismäärä 8 23 9 40
Taulukko 3. Lääkeaineen valinta hoidettavilla potilailla.
Määrä Prosentuaalinen osuus
Lääkeaine Avastin 29 40,8
Avastin ja Eylea 42 59,2
Kokonaismäärä 71
Taulukko 4. Visuksen muutos kahden vuoden seurannassa Avastinia- ja Avastinia ja Eyleaa käyttävillä potilailla.
Visus parani
≥ 2 riviä
Visuksen muutos alle 2 riviä
Visus aleni
≥ 2 riviä
Kokonaismäärä P-arvo
Avastin 2 8 4 14 0,703
Avastin ja Eylea
6 15 5 26
Kokonaismäärä 8 23 9 40
Taulukko 5. Potilaiden saamat injektiot hoitovuosien 1 ja 2 välillä.
Injektiot Potilaiden määrä Prosentuaalinen osuus
1 3 5,8
2 1 1,9
3 9 17,3
4 9 17,3
5 5 9,6
6 13 25
7 6 11,5
8 4 7,7
9 2 3,8
Kokonaismäärä 52
Taulukko 6. Injektioiden määrän vaikutus visuksen muutokseen kahden vuoden seurannassa.
Injektiot
Visus parani ≥ 2 riviä
Visuksen muutos alle 2 riviä
Visus väheni ≥ 2 riviä
Kokonaismäärä P-arvo
1 0 1 0 1 0,512
3 3 1 2 6
4 0 5 0 5
5 0 4 1 5
6 2 5 2 9
7 1 2 1 4
8 1 3 0 4
9 0 1 1 2
Kokonaismäärä 7 22 7 36
Keskiarvo 5,143 4,955 5,571
4. Pohdinta
Tutkimustulokseksi saimme, että käytetyssä 71:n potilaan aineistossa ei esiintynyt tilastollisesti merkitsevää korrelaatiota injektioiden määrän-, sukupuolen- tai käytetyn lääkeaineen valinnan ja visuksen muutoksen välillä kahden vuoden seurannassa hoidon aloituksesta. Naisilla
havaittiin selkeästi enemmän visuksen alenemista miehiin verrattuna. Visus myös parani naisilla hieman vähemmän ja se säilyi samana hieman vähemmän kuin miehillä. Sukupuolen suhteen saatiin pienin p-arvo, p=0,297, mikä saattaisi suuremmalla aineistolla tarkasteltuna olla tilastollisesti merkittävä. Sukupuoli ei nykytiedon mukaan kuitenkaan ole itsenäisesti AMD:tä pahentava tekijä tai sen riskitekijä. Naiset elävät kuitenkin pääasiassa miehiä
pidempään ja näin ollen tauti etenee heillä usein pidemmälle ja vastaa huonommin hoitoihin.
Visuksen paranemista havaittiin myös Eyleaa käyttävillä hieman enemmän. Visus säilyi yhtä paljon samana molemmissa ryhmissä ja visuksen alenemaa oli hieman enemmän vain Avastinia käyttävillä. Muutosten p-arvoksi saatiin kuitenkin p=0,703. KYS:n käytäntöjen mukaan hinnaltaan kalliimpaan Eyleaan siirrytään vasta, kun riittävää hoitovastetta ei ole saavutettu Avastinilla. Taustan mukaan eri anti-VEGF-valmisteiden välillä ei ole havaittu merkittävän suuria eroja tehon suhteen, joten myös Eyleaa käyttävien potilaiden visuksen muutos ja hoitovaste pitäisi teoriassa olla huonompi, kuin pelkkää Avastinia käyttävien tämän populaation hoito-ohjeiden mukaan.
Suomalaisten hoitosuositusten mukaan injektioita annetaan potilaille tarpeen mukaan 4–8 viikon välein (6–12/vuosi) valmisteesta riippuen, minkä jälkeen hoitoväliä voidaan tarpeen mukaan pidentää 12 viikkoon (4/vuosi) (Kostea silmänpohjan ikärappeuma (AMD): Käypä hoito – suositus, 2016). Keskimäärin potilaat saivat toisena hoitovuonna noin 5 injektiota, kun taas ensimmäisenä hoitovuotena he saivat jopa 7 injektiota. Näin ollen suurella osalla
potilaista tautiaktiivisuus rauhoittui ensimmäisen vuoden tiheämmän hoitojakson jälkeen.
Aineistosta on myös huomattavissa, että niitä potilaita, joiden visus aleni, hoidettiin hieman useammalla injektiolla kuin muita potilaita. P-arvoksi saatiin kuitenkin p=0,512, joten muutos ei ollut tilastollisesti merkittävä. Laajemmassa potilasaineistossa saatettaisiin kuitenkin havaita tilastollisesti merkittävä korrelaatio, sillä hoitokäytäntöjen mukaan huonosti lääkitykseen reagoivaa tautia hoidetaan mahdollisimman tiheään. Injektiomäärän korrelaation tuloksia saattoi vääristää myös mahdollisesti väärin kriteerein valitut potilaat. Aineistossa saattoi nimittäin olla sellaisia potilaita, jotka olivat aloittaneet hoitonsa vasta äskettäin ja näin ollen heidän toinen hoitovuotensa saattoi olla vielä kesken, minkä vuoksi heillä oli pienempi injektiomäärä kuin muilla potilailla.
Vaikka uusien kostean AMD:n hoitomuotojen kehittymisen jälkeen sokeiden määrä on alentunut merkittävästi kehittyneissä maissa (Bloch ym. 2012, Skaat ym. 2012, Campbell ym.
2012), on se edelleen ylivoimaisesti merkittävin näkövammaisuuden aiheuttaja Suomessa (Ojamo 2018). Kosteaa AMD:tä sairastavat potilaat tarvitsevat hoitoa ja seurantaa
säännöllisesti usein hyvinkin pitkän aikaa, mikä puolestaan sitoo terveydenhuollon resursseja merkittävästi (Amoaku ym. 2012). Väestön ikärakenteen muuttuessa odotetaan potilaiden määrän liki kaksinkertaistuvan maailmanlaajuisesti (Wong ym. 2014). Samansuuntaista muutosta tulemme näkemään myös näkemään myös Suomessa väestön ikääntymiseen liittyen (Saari 2014) ja näin ollen AMD:n patofysiologian, genetiikan ja uusien hoitomuotojen tutkiminen on taloudellisesti elämänlaadullisesti kannattavaa tulevaisuutta ajatellen.
Tutkimuksen myötä on genetiikan osalta AMD:n taustatekijöiksi tunnistettu muun muassa komplementtijärjestelmän proteiinien ylituotanto. Komplementtijärjestelmän C3-proteiinin aktivaatiotuotteiden muuntamista inhiboivan pegcetacoplanin on havaittu vähentävän GA:n kasvua kuivaa AMD:tä sairastavilla potilailla jopa 29 % 12 kuukauden hoitojakson aikana.
Heillä havaittiin kuitenkin myös lisääntynyttä eksudaatiota lumeryhmään verrattuna.
Komplementtijärjestelmän inhibitio voi kuitenkin tulevaisuudessa osoittautua ensimmäisiksi kuivan AMD:n hoitomuodoiksi. Oksidatiivisen stressin aiheuttamaa mitokondrioiden
dysfunktiota alentava elamipretidi on myös parantanut kuivasta AMD:stä kärsivien potilaiden, joilla oli nonsentraalista GA:ta, paremman silmän näöntarkkuutta 4,6 ± 5,1 kirjaimen verran.
Kehitteillä on myös RPE-solukerroksen erilaisia soluterapioita. Yksi näistä on suora
kantasolujen (human embryonic stem cells, hESC) injisointi RPE-solukerrokseen. Yhdeksällä AMD- ja yhdeksällä Stargardtin tautia sairastavalla potilaalla tehdyssä tutkimuksessa 72 %:lla havaittiin subretinaalikerroksen pigmentaatiota atrofisen alueen rajalla, yhdeksällä potilaalla visus parani ja seitsemällä se säilyi vakaana. Yksi soluterapioista on myös retinan soluja suojaava geeniterapia. Sen vaikutus perustuu solujen CD-59 proteiinin ekspression
lisäämiseen, mikä puolestaan vähentää solukalvon hyökkäyskompleksin (membrane attack complex, MAC) muodostusta paikallisesti (Ammar ym. 2020).
Kostean AMD:n hoidossa uusin VEGF-A:ta inhiboiva kehitetty valmiste on brolusitsumabi, mikä on humanisoitu yhden ketjun antibodyfragmentti. Sillä on pienemmän kokonsa ansiosta parempi kudospenetraatio ja affiniteetti verrattuna muihin valmisteisiin, minkä ansiosta sitä voidaan annostella korkeammilla molaarisuuksilla. Visuksen parantamisen suhteen sillä ei havaittu eroja muihin anti-VEGF-valmisteisiin verrattuna, mutta anatomisilta vaikutuksiltaan se oli muita valmisteita parempi ja sen paras teho havaittiin 12 viikon annosteluvälillä. Sen
havaittiin poistavan kaiken subretinaalinesteen jopa 61 % silmistä 40 viikon hoitojakson jälkeen afliberseptin 35 %:iin verrattuna. Tämän lisäksi se vähensi keskeisen näkökentän paksuuntumista (Yanuzzi ym. 2019). Muita kehitteillä olevia valmisteita on bispesifinen angiopoietiini-2:een ja VEGF-A:han vaikuttava antibody farisimabi ja VEGF-A:han sitoutuva suunniteltu ankyriiniin toistoproteiinivalmiste (Designed ankyrin repeat protein, DARP) Apicipar Pegol. Myös kosteaan AMD:hen on kehitteillä geeniterapioita. Näistä eräs on injektiolla annettava virusvektorin siirtämä ADVM-022-geeni, mikä tuottaa anti-VEGF-
fuusioproteiinia paikallisesti. Valmistetta voitiin injisoida tehokkaasti jopa vain 50 viikon välein ilman havaittuja lisähaittoja 30 potilaan tutkimusryhmässä I faasin kliinisissä tutkimuksissa (Ammar ym. 2020).
Lähteet:
Al-Zamil WM, Yassin SA, Recent developments in age-related macular degeneration: a review Clin Interv Aging. 2017; 12: 1313–1330.
Ammar, Michael J, Hsu, Jason, Chiang, Allen, Ho, Allen C, Regillo, Carl D, Age-related macular degeneration therapy: a review. Current Opinion in Ophthalmology. Volume 31(3), May 2020, p 215–221.
Amoaku, W; Blakeney, S; Freeman, M; Gale, R; Johnston, R, Action on AMD. Optimising patient management: act now to ensure current and continual delivery of best possible patient care, Eye (London, England), Vol. 26 Suppl 1, (February 2012): S2-21
Bloch SB, Larsen M, Munch IC, Incidence of legal blindness from age-related macular
degeneration in denmark: year 2000 to 2010, Am J Ophthalmol. 2012 Feb;153(2):209–213.e2.
doi: 10.1016/j.ajo.2011.10.016.
Broadway DC, Kyari F, Examining visual fields. Community Eye Health Journal. 2019; 32(107):
58–59.
Campbell JP, Bressler SB, Bressler NM, Impact of availability of anti-vascular endothelial growth factor therapy on visual impairment and blindness due to neovascular age-related macular degeneration, Archives of Ophtalmology, 2012;130(6):794–795
Fritsche L, Chen W, Schu M, ym. Seven new loci associated with age-related macular degeneration Nature Genetics, 2013, Vol.45(4), p.433(9)
García-Layana A, Cabrera-López F, García-Arumí J, Arias-Barquet L, Ruiz-Moreno JM, Early and intermediate age-related macular degeneration: update and clinical review. Clinical
Interventions in Aging. 2017; 12: 1579–1587
Gheorghe A, Mahdi L, Musat O, AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION Rom J Ophtalmol.
2015 Apr-Jun; 59(2): 74–77
Handa JT, Rickman Bowes C, Dick AD, Gorin MB, Miller JW, Toth CA, Ueffing M, Zabrin M, Farrer LA, A systems biology approach towards understanding and treating non-neovascular age-related macular degeneration. Nature Communications 2019; 10: 3347.
Holz FG, Strauss EC, Schmitz-Valckenberg S, van Lookeren Campagne M,Geographic atrophy:
clinical features and potential therapeutic approaches. Ophtalmology. 2014 May;121(5):
1079–91. doi: 10.1016/j.ophtha.2013.11.023. Epub 2014 Jan 14.
Kaarniranta K. Silmänpohjan ikärappeumat. Kirjassa: Seppänen M, Kaarniranta K, Setälä N, Uusitalo H, Silmätautien käsikirja Helsinki Kustannus Oy Duodecim 2018
Keane PA, de Salvo G, Sim DA, Goverdhan S, Agrawal R ja Tufail A, Strategies for improving early detection and diagnosis of neovascular age-related macular degeneration. Clinical Ophthalmology. 2015; 9: 353–366.
Kivinen N, Koskela A, Kauppinen A, Kaarniranta K, Silmänpohjan ikärappeuman patogeneesi – autofagian ja inflammasomien vuoropuhelua Lääketieteellinen aikakausikirja Duodecim 2017;133(7):641–6
Käypä hoito -suositus, Kostea silmänpohjan ikärappeuma. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Silmälääkäriyhdistyksen ja sairaanhoitopiirien silmätautien klinikoiden asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 11.5.2016. Saatavilla Internetissä: www.kaypahoito.fi/hoi50107
Myers CE, Klein BE, Gagnon R, Sivakumaran TA, Iyengar SK, Klein R, Cigarette smoking and the natural history of age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study
Ophtalmology . 2014 Oct;121(10):1949–55. doi: 10.1016/j.ophtha.2014.04.040. Epub 2014 Jun 20.
Ojamo M. Näkövammarekisterin vuosikirja 2018. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos ja Näkövammaisten keskusliitto ry. Jyväskylä 2019
Parolini B, Grewal DS, Pinackatt SJ, Baldi A, Di Salvatore A, Besozzi G, Finzi A, Cardillo D, Mahmoud TH, Combined Autologous Transplantation Of Neurosensory Retina, Retinal Pigment Epithelium And Choroid Free Grafts. Retina. 2018 Sep; 38(Suppl 1): S12–S22.
Penn JS, Madan A, Caldwell RB, Bartoli M, Caldwell RW, Hartnett ME, Vascular Endothelial Growth Factor in Eye Disease, Prog Retin Eye Res. 2008 Jul; 27(4): 331–371.
Pennington KL, DeAngelis MM, Epidemiology of age-related macular degeneration (AMD):
associations with cardiovascular disease phenotypes and lipid factors Eye Vis (Lond), 2016, 3, s. 34.
Roh M, Ivana KK Age-Related Macular Degeneration kirjassa: Yanoff M, Duker J,
Ophtalmology 5th edition Edinburgh, London, New York, Oxford, Philadelphia, St Louis, Sydney 2019.
Saari JM, Population-Based Age Group Specific Annual Incidence Rates of Symptomatic Age- Related Macular Degeneration, The Open Ophtalmology Journal, December 2014; 8: 95–100 Seppänen M. Näkövammaisuuden määritelmä ja syyt. Kirjassa: Seppänen M, Kaarniranta K, Setälä N, Uusitalo H, Silmätautien käsikirja Helsinki Kustannus Oy Duodecim 2018
Skaat A, Cherit A, Belkin M, Kinori M, Kalter-Leibovici O, Time trends in the incidence and causes of blindness in Israel, American journal of ophtalmology,2012 Feb;153(2):214–221.
Smith W, Assink J, Klein R, Mitchell P, Klaver CC, Klein BE, Hofman A, Jensen S, Wang JJ, de Jong PT, Risk factors for age-related macular degeneration: Pooled findings from three continents Ophtalmology. 2001 Apr; 108(4) : 697-704
Tapani Palosaari, Silmänpohjan ikärappeuma. Lääketieteellinen aikakausikirja Duodecim.
2005;121(14):1533–40
Vellila S, García-Medina JJ, García-Layana A, Dolz-Marco R, Pons-Vásquez S, Pinazo-Durán MD, Gómez-Ulla F, Arévalo JF, Díaz-Llopis M, Gallego-Pinazo R, Smoking and Age-Related Macular Degeneration: Review and Update J Ophtalmol. 2013; 2013: 895147
Vilkeviciute A, Kriauciuniene L, Chaleckis R, Deltuva VP, Liutkeviciene R, RAD51B (rs8017304 and rs2588809), TRIB1 (rs6987702, rs4351379, and rs4351376), COL8A1 (rs13095226), and COL10A1 (rs1064583) Gene Variants with Predisposition to Age-Related Macular
Degeneration. 2019 May 2; 2019:5631083. doi: 10.1155/2019/5631083. eCollection 2019.
Vottonen P, Kankaanpää E, Cost-effectiveness of treating wet age-related macular degeneration at the Kuopio University Hospital in Finland based on a two-eye Markov transition model. Acta Ophthalmol. 2016 Nov;94(7):652-656. doi: 10.1111/aos.13185. Epub 2016 Aug 2.
Wong WL, Su X, Li X, Cheung CM, Klein R, Cheng CY, Wong TY, Global prevalence of age- related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis Lancet Glob Health. 2014 Feb;2(2): e106-16. doi: 10.1016/S2214- 109X(13)70145-1. Epub 2014 Jan 3.
Yannuzzi NA, Freund KB, Brolucizumab: evidence to date in the treatment of neovascular age- related macular degeneration. Clinical Ophtalmology 2019 13: 1323–1329.
