EURAP KANSAINVÄLISEEN EPILEPSIARASKAUSREKISTERIIN REKISTERÖIDYT RASKAUDET SUOMESSA VUOSINA 2003-2017
Sara Kosola Tutkielma
Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto
Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos/neurologia Huhtikuukuu 2020
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
KOSOLA, SARA MARIA: EURAP kansainväliseen epilepsiaraskausrekisteriin rekisteröidyt raskaudet Suomessa vuosina 2003-2017
Opinnäytetutkielma, 31 sivua
Opinnäytetyön ohjaajat: neurologian professori Reetta Kälviäinen, neurologian erikoislääkäri, LT Leena Jutila
Huhtikuu 2020
Avainsanat: epilepsia, EURAP, epämuodostuma, epilepsialääkkeet, raskaus
Epilepsia on sairaus, jossa aivot synnyttävät epileptisiä kohtauksia aivojen poikkeavan sähköisen toiminnan vuoksi. Kohtausoireita ovat tajunnan hämärtyminen, tahdosta riippumattomat liikkeet, kuten nykiminen, jäykistyminen, automatismit ja kyvyttömyys ylläpitää raajan asentoa.
Epilepsialääkkeillä pyritään saavuttamaan kohtauksettomuus mahdollisimman pienellä lääkeannoksella. Kun epilepsiaa sairastava nainen haluaa raskaaksi, on raskaus
suunniteltava etukäteen niin, että se olisi sikiöllekin mahdollisimman turvallinen.
Haittavaikutuksia ovat sikiön kehityshäiriöt ja epämuodostumat. Yleisimpiä epämuodostumia ovat sydämen poikkeavuudet, hypospadia ja hermostoputkeen kohdistuvat häiriöt. Kehityshäiriöt voivat ilmentyä vasta lapsen ollessa kouluiässä oppimisvaikeuksina ja huonoina sosiaalisina taitoina.
EURAP on kansainvälinen raskausrekisteri, johon on koottu 42 eri maasta vertailevaa tietoa eri epilepsialääkeaineiden ja lääkeaineyhdistelmien vaikutuksesta raskauteen ja kehityshäiriöiden ilmenemiseen. Kun lääkeaineiden vaikutukset tunnetaan hyvin, pystytään epilepsiaa sairastavan naisen raskaus suunnittelemaan tarkasti ja tekemään siitä
mahdollisimman turvallinen niin äidille kuin sikiöllekin. Epilepsialääkityksen muuttaminen raskautta suunnitellessa on usein haastavaa äidin kohtauksettomuuden takaamiseksi, joten on tärkeä punnita riskit niin äidin kuin sikiönkin kannalta.
Suomen rekisterin tilastot eivät merkittävästi poikenneet kansainvälisistä luvuista.
Kansainvälisesti raskauksia oli kirjattu yhteensä 12,340, josta 614:ssä havaittiin
synnynnäinen epämuodostuma (5,0%) ja Suomen rekisterissä raskauksia oli 375, joista synnynnäisiä epämuodostumia kehittyi 23 raskaudessa (6,3%). Lääkeaineista erityisesti valproaatin vaikutuksia on viime aikoina tutkittu, ja sen merkittävistä teratogeenisistä haittavaikutuksista on saatu uutta tietoa. EURAP rekisterissä kyseinen lääke ei kuitenkaan aiheuttanut merkitsevästi enempää synnynnäisiä epämuodostumia kuin muutkaan
yleisimmät lääkeaineet.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND Faculty of Health Sciences
School of Medicine Medicine
KOSOLA, SARA MARIA: Pregnancies registered to the international antiepileptic drugs and pregnancy registry EURAP in Finland between 2003-2017
Thesis, 31 pages
Tutors: Reetta Kälviäinen, Professor; Leena Jutila, MD, PhD, Neurologist April 2020
Key words: epilepsy, EURAP, malformation, pregnancy, antiepileptic drugs
Epilepsy is a neurological disorder in which the brain produces epileptic seizures as a result of abnormal neuronal activity of the brain. Symptoms of seizures manifest as decreased level of consciousness, contraction of muscles, automatisms and inability to maintain limb position.
Antiepileptic drugs aim to achieve good seizure control at the lowest dose of drugs.
Medication must be carefully adjusted when planning a pregnancy. Injurious effects for fetus can be for example developmental disorders and malformations. The most common malformations are cardiovascular disorders, hypospadias and defects of the neural tube.
Developmental disorders can show up as learning difficulties and bad social skills when the child is of school age.
EURAP is an international antiepileptic drugs and pregnancy registry that collects comparative data from 42 different countries on the effects of various antiepileptic drugs and drug combinations on pregnancy and developmental disorders. When the effects of drugs are well known, the pregnancy of a woman with epilepsy can be accurately planned.
On the other hand, it is difficult to change the antiepileptic drug without impairing seizure control. That’s why it is important to compare risks between the mother and the fetus.
EURAP information from Finland did not differ from international results. EURAP had recorded 12,340 pregnancies and 614 of them had major congenital malformation (5.0%).
There were 375 pregnancies in the register from Finland and 23 of them had major congenital malformation (6.3%). The effects of valproate have recently been studied and its harmful effects on foetal development have been investigated. However, in the EURAP register, this drug did not cause significantly more congenital malformations than other most common drugs.
Sisällysluettelo
1. JOHDANTO ... 4
2. EURAP ... 5
3. EPILEPSIA JA RASKAUS ... 6
3.1 Yleistä ... 6
3.2 Epämuodostumat ... 7
3.3 Uuden polven epilepsialääkkeet ... 10
3.3.1 Topiramaatti ... 10
3.4 Valproaatti ... 11
3.5 Foolihappo ... 13
3.6 Muut kehitykselliset häiriöt ... 14
3.6.1 Kognitiiviset häiriöt ... 14
3.6.2 Autismi ... 15
4. TUTKIMUKSEN TAVOITTEET ... 16
5. AINEISTO JA MENETELMÄT ... 16
6. TULOKSET ... 18
7. POHDINTA ... 25
8. LÄHTEET ... 27
1. JOHDANTO
Epilepsia on neurologinen sairaus, jossa aivoilla on taipumus synnyttää pitkäaikaisesti epileptisiä kohtauksia. Kohtaukset ovat seurausta aivojen poikkeuksellisesta sähköisestä toiminnasta laajuudeltaan vaihtelevalla alueella. Kohtausoireet ovat tavallisesti tajunnan osittainen tai täydellinen hämärtyminen, tahdosta riippumattomat liikeoireet, kuten lihasten jäykistyminen tai nykiminen, automatismit, aistielämykset ja kyvyttömyys puhua tai ylläpitää raajan asentoa. (Kälviäinen, R., Järviseutu-Hulkkonen et al. 2016)
Epilepsiakohtaukset luokitellaan paikallisalkuisiin ja yleistyneisiin. Yleistyneissä kohtauksissa purkaukset leviävät nopeasti molemmille aivopuoliskoille. Epilepsian taustalla voi olla geneettinen, rakenteellinen, aineenvaihdunnallinen, immunologinen, tulehduksellinen tai tuntematon syy. Pääoireena ovat epileptiset kohtaukset. (Kälviäinen, Reetta, Ansakorpi et al. 2014)
Monien epilepsialääkkeiden kohdalla vaikutusmekanismit eivät ole vielä täysin tunnettuja.
Päämekanismi on kuitenkin inhiboida aivojen GABA-välitteistä systeemiä tai salvata hermosolujen jännitesäätöisiä natriumkanavia. (Duncan, Sander et al. 2006) Eräät epilepsialääkkeet vaikuttavat myös estämällä glutamaattivälitteistä eksitatorista toimintaa tai muokkaamalla solunsisäisiä signaalireittejä. Glutamaatti on aivojen tärkein kiihottava välittäjäaine. Epilepsian lääkehoitoon liittyy haittoja. Epilepsialääkkeet, jotka salpaavat natriumkanavia, aiheuttavat tyypillisesti huimausta, tasapainohäiriöitä ja kaksoiskuvia.
Alkuvaiheessa lääkehoito aiheuttaa tyypillisesti väsymystä. (Kälviäinen, R., Keränen 2017a) Epilepsian hoidon perusta on pitkäaikainen, säännöllinen lääkitys, joka aloitetaan diagnoosin perusteella. Lääkkeen valitsemiseen vaikuttavat niin kohtaustyyppi kuin oireyhtymäkin. (Kälviäinen, R., Järviseutu-Hulkkonen et al. 2016) Hoidon tavoitteena on kohtauksettomuus mahdollisimman pienellä lääkeannoksella. Kohtausten ennuste on yleensä hyvä. Potilaista noin 70–80 %:lla kohtaukset loppuvat kokonaan. (Kälviäinen, R., Keränen 2017b, Kälviäinen, R., Keränen 2017a) Yleisiä epilepsiassa käytettäviä lääkkeitä ovat karbamatsepiini, lamotrigiini, levetirasetaami, okskarbatsepiini, topiramaatti ja valproaatti. Teratogeenisen riskin suuruuteen vaikuttavat käytettävä lääkeaine, annos, mutta myös genetiikka sekä ympäristötekijät. (Tomson, T., Battino et al. 2018)
Epilepsialääkkeillä on vaikutusta raskauteen ja sikiön kehitykseen. Usein sikiön altistuessa niiden vaikutuksille synnynnäisten epämuodostumien kehittymisen riski lisääntyy
merkittävästi. Viimeaikaiset tutkimukset ovat keskittyneet lääkkeistä erityisesti valproaattiin ja sen haitallisiin teratogeenisiin vaikutuksiin. (Tomson, T., Battino et al. 2018) Suurin osa epilepsiaa sairastavien äitien raskauksista etenee kuitenkin ongelmitta, mutta tämä edellyttää, että lääkehoito ja raskauden kulku on suunniteltu huolellisesti. Tavoitteena on kohtauksettomuus ja hyvä lääketasapaino. Epilepsiaa sairastavan naisen raskautta tulee seurata tavanomaista tarkemmin, sillä kehityshäiriöiden riski lääkehoidon seurauksena on suurempi kuin terveiden äitien lapsilla. Kehityshäiriöt voivat ilmetä jo sikiövaiheessa, mutta ne voivat tulla esiin vasta myöhemmällä iällä, esimerkiksi oppimisvaikeuksina. (Kälviäinen, R., Järviseutu-Hulkkonen et al. 2016)
Lääkehaitat ovat useimpien epilepsialääkkeiden kohdalla annosriippuvaisia (Campbell, Kennedy et al. 2014, Veroniki, Cogo et al. 2017). Epilepsialääkkeiden raskauden aikaisen käytön on havaittu lisäävän epämuodostumien ohella riskiä lapsen kognitiivisten häiriöiden kehittymiselle. Tämä saattaa tulla esille vasta kouluiässä. (Bromley, Baker 2017a, Bromley, Calderbank et al. 2016, Shallcross, Bromley et al. 2014, Meador, Baker et al. 2009, Baker, Bromley et al. 2015) Myös yhteyttä autismiin on tutkittu. Erityisesti sikiön altistumisen valproaatille on todettu lisäävän riskiä autismin kehitykselle. (Christensen, Gronborg et al.
2013, Wood, Nadebaum et al. 2015)
Tässä tutkimuksessa on tarkoitus käydä läpi kansainvälisen EURAP-rekisterin tietoja ja perehtyä erityisesti Suomesta kerättyihin raskaustietoihin, jotka on kerätty vuosina 2003- 2017. Epilepsialääkkeillä on merkittäviä teratogeenisiä vaikutuksia, joita tässä syventävien opintojen opinnäytetyössä on tarkoitus tarkastella ja analysoida. Ennen EURAP-rekisteriä tarkka tieto yksittäisten lääkkeiden vaikutuksista on perustunut ainoastaan pieniin valikoituneisiin aineistoihin, jonka vuoksi rekisteri on tärkeä väline, jolla saamme luotettavaa tietoa epilepsialääkkeiden vaikutuksista yksinään ja yhdistelminä raskauden etenemiseen ja sikiön kehitykseen.
2. EURAP
EURAP (International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy) on kansainvälinen raskausrekisteri, johon on koottu epilepsiaa sairastavien äitien raskauden etenemistä koskevat tiedot. Rekisteri on perustettu vuonna 1999 ja tällä hetkellä siinä on mukana 42 maata. Suomi liittyi rekisteriin vuonna 2003. Rekisteriin kirjataan potilaan raskauden
aikaiset tiedot, kuten epilepsiatyyppi, perhehistoria epämuodostumien osalta, lääkehoito, annos ja muut potentiaaliset riskit kehityshäiriöiden syntymiselle. Raskautta seurataan jokaisessa raskauskolmanneksessa seurantalomakkeilla sekä kolmen ja kahdentoista kuukauden kuluttua lapsen syntymästä. Hoitava lääkäri kerää nämä tiedot, jotka sitten annetaan eteenpäin valtakunnalliselle koordinaattorille ja josta ne edelleen lähetetään EURAP-tietokannan keskukseen Milanoon, Italiaan.
EURAP-rekisterin vahvuus muihin epilepsiarekistereihin verrattuna on se, että siinä seurantaa jatketaan syntymän jälkeen siihen saakka, kunnes lapsi on yhden vuoden ikäinen.
Tätä vastoin useat muut rekisterit seuraavat lapsen kehitystä ainoastaan kahden kuukauden ikään asti. (Campbell, Kennedy et al. 2014, Hernandez-Diaz, Smith et al. 2012) EURAP- työryhmän uusimmassa tutkimusartikkelissa (7/2018, The Lancet) raportoitiin 15%
epämuodostumatapauksista ilmenneen vasta yli kahden kuukauden jälkeen syntymästä.
Tämä selittää myös sen, miksi EURAP-rekisterissä epämuodostumafrekvenssi on muita rekistereitä suurempi. (Tomson, T., Battino et al. 2018)
3. EPILEPSIA JA RASKAUS 3.1 Yleistä
Yleisimmin epilepsiaa sairastavien naisten raskaudet sujuvat ongelmitta ja lapsi syntyy terveenä. Raskaudet vaativat kuitenkin erityistä seurantaa ja suunnittelua, sillä äideillä on suurempi todennäköisyys saada lapsi, jolla on kehityshäiriö. Tarkalla suunnittelulla saadaan raskaudesta mahdollisimman turvallinen niin lapselle kuin äidillekin. Useimmilla äideillä kohtaustilanne ei muutu raskauden aikana, mutta noin kolmasosalla kohtaukset voivat lisääntyä. Pitkittyneet kohtaukset ja tapaturmat, jotka niihin liitetään, ovat vaarallisia äidin lisäksi myös sikiölle. (Kälviäinen, R., Järviseutu-Hulkkonen et al. 2016)
Raskauteen liittyviä riskejä pyritään pienentämään lääkehoidon tarkalla suunnittelulla.
Usein lääkehoitoa tulee jatkaa raskauden ajan ja tavoitteellista olisi, että äiti pysyisi kohtauksettomana koko raskausajan. (de Jong, Garne et al. 2016) Joissain tapauksissa lääkehoidon lopettaminen on mahdollista, mutta tällöin tulisi pitää riittävän pitkä seuranta- aika ennen raskautta. Suotavaa olisi, että potilaan viimeisestä kohtauksesta olisi kulunut kolmesta viiteen vuotta. Monissa tapauksissa epilepsialääkehoidon lopetus ei ole
mahdollista eikä järkevää suuren kohtausriskin vuoksi. Lääkehoitoa suunnitellessa pyritään valitsemaan mahdollisimman turvallinen lääke niin sikiön kuin äidinkin kannalta.
Epilepsialääkitykselle altistuneen sikiön kehityshäiriöriski suurenee, mutta epämuodostumien ja kehityshäiriöiden syntyyn vaikuttavat myös äidin elintavat ja perinnöllisyys. Näin ollen kummankin vanhemman anamneesi tulee selvittää tarkasti.
(Kälviäinen, R., Järviseutu-Hulkkonen et al. 2016)
Neurologi seuraa äidin terveydentilaa, kohtaustilannetta ja lääkeainepitoisuuksia sekä sikiön kehitystä ja hyvinvointia. Kuudennellatoista viikolla verinäytteestä tehtävällä seerumin alfa- fetoproteiinin määrityksellä pystytään tunnistamaan jopa 80% hermostoputken sulkeutumishäiriöistä ja viikolla 19 tehtävällä elinkohtaisella sikiön ultraäänitutkimuksella voidaan havaita noin 90% hermostoputken kehityshäiriöistä. Normaalissa alatiesynnytyksessä äiti joutuu ponnistelemaan suoristuskykynsä ylärajoilla, jolloin kohtausriski voi kasvaa. Synnytyksen aikaiset kohtaukset ovat tästä huolimatta erittäin harvinaisia. Jos kohtaus kuitenkin tulee, siirrytään sektioon. (Kälviäinen, R., Järviseutu- Hulkkonen et al. 2016)
Epilepsiaa sairastava äiti voi imettää normaalisti epilepsialääkityksestä huolimatta.
Imetykseen kannustetaankin. Lääkkeet erittyvät äidinmaitoon, mutta siinä lääkeainepitoisuudet ovat pienemmät kuin veressä. Imetysaikana lapsi myös vieroittuu sikiöaikana istukan kautta saamastaan lääkityksestä. (Kälviäinen, R., Järviseutu-Hulkkonen et al. 2016)
Useita epilepsialääkkeitä käytetään myös muihin indikaatioihin epilepsian hoidon lisäksi.
Esimerkiksi uuden polven epilepsialääkkeistä pregabaliinia käytetään neuropaattisen kivun hoitoon. Vanhemmista epilepsialääkkeistä valproaatin käyttö on vähentynyt epilepsian hoitona viime vuosina erityisesti fertiili-ikäisillä naisilla, mutta käyttö on jatkunut muissa indikaatioissa kuten kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä ja migreenissä (Virta ym. 2018).
Tämä saattaa johtua siitä, ettei sen teratogeenisistä haittavaikutuksista ole ollut tarpeeksi tietoa epilepsia-alan ulkopuolella (Wen, Meador et al. 2015). Euroopan lääkeviranomainen rajoittanut valproaatin käyttöä fertiili-ikäisillä naisilla vuonna 2014 ja uudelleen vuonna 2018 (Kalviainen, Straus et al. 2018).
3.2 Epämuodostumat
Sikiön altistuminen epilepsialääkkeille raskauden aikana suurentaa riskiä erilaisten epämuodostumien kehittymiselle. Yleisimmät synnynnäiset epämuodostumat ovat sydänperäisiä. Lisäksi tunnettuja epämuodostumia ovat hypospadiat sekä munuais- ja hermostoputken häiriöt. Erityisesti viime aikoina on kiinnitetty huomiota valproaatin vaikutuksiin. Valproaatti on usein tehokkain lääkevaihtoehto yleistyneen epilepsiaoireyhtymän hoitoon. Kuitenkin jo alhainen annos valproaattia, <650 mg vuorokaudessa, aiheuttaa korkeamman epämuodostumariskin kuin korkea-annoksinen (>700 mg vuorokaudessa) karbamatsepiini. (Tomson, T., Battino et al. 2018) Kehityshäiriöt voivat näkyä rakenteellisten häiriöiden lisäksi toiminnallisina häiriöinä tai sikiön kasvun hidastumisena. Toiminnallisia häiriöitä ovat muun muassa puheen viivästyminen, oppimisvaikeudet tai psykososiaaliset häiriöt. (Kälviäinen, R., Järviseutu-Hulkkonen et al.
2016)
Epämuodostumat ja kehityshäiriöt havaitaan raskauden aikana ultraäänitutkimuksissa, synnytyksessä tai mahdollisesti vasta lapsen ollessa kouluiässä. Vain 20% synnynnäisistä epämuodostumista havaitaan sikiöaikana, vaikka 95% äideistä käy raskauden aikaisissa ultraäänitutkimuksissa. Siitä huolimatta vain 15% hermostoputken kehityshäiriöistä huomataan tässä vaiheessa. Havaitseminen riippuu kehityshäiriön tyypistä, ultraäänitutkimuksen laadusta ja tutkimuksen suorittajasta. (Tomson, T., Battino et al. 2018) Useat prospektiiviset rekisterit ovat tutkineet yleisimpien epilepsialääkkeiden vaikutuksia sikiön kehitykseen ja epämuodostumien syntyyn (Tomson, T., Battino et al. 2018).
Campbell, Kennedy et al. (2014) määrittivät tutkimuksessaan odds ration (OR) sille, että syntyneellä lapsella ilmenisi synnynnäinen epämuodostuma (major congenital malformation, MCM). Tämä oli 3.0 (95% CI 2.1-4.3, p<0.0001), kun verrattiin valproaattia lamotrigiiniin ja 2.7 (95% CI 1.9-3.9, p<0.0001), kun verrattiin valproaattia karbamatsepiiniin. Merkittävää riskiä lamotrigiinin ja karbamatsepiinin välillä ei ollut.
(Campbell, Kennedy et al. 2014) Vaikka epilepsialääkkeet altistavat sikiön suuremmalle kehityshäiriöriskille, on synnynnäisen epämuodostuman todennäköisyys suurempi niillä äideillä, joiden epilepsiaa ei hoideta ollenkaan raskauden aikana (Tomson, T., Battino et al.
2018).
EURAP-työryhmän uusin prospektiivinen, kohortti tutkimus käsittelee kahdeksaa yleisintä epilepsialääkettä ja vertailee niiden riskejä synnynnäisten epämuodostumien aiheuttajina huomioiden erilaiset käytetyt lääkeannokset. Tutkimus perustuu vuonna 1999 perustettuun
EURAP-rekisteriin, johon on kerätty tietoja epilepsiaa sairastavien äitien raskauksista 42 eri maasta. Rekisterissä on yhteensä tiedot 7355 raskaudesta, joissa käytettiin monoterapiahoitona jotain seuraavista kahdeksasta epilepsialääkkeestä; lamotrigiini (33%), karbamatsepiini (26%), valproaatti (18%), levetirasetaami (8%), okskarbatsepiini (4%), fenobarbitaali (4%), fenytoiini (2%) ja topiramaatti (2%). Äitien keskimääräinen ikä on 29.8 vuotta ja suurimmalla osalla (98%) ei löydy minkäänlaista taustaa synnynnäisten epämuodostumien osalta. Rekisteriin kirjatuista äideistä 87% on Euroopasta. Suurella osalla (93%) ei ilmennyt ensimmäisen kolmanneksen aikana yleistyneitä toonis-kloonisia kohtauksia. Asianmukaista foolihapon käyttöä on vain 38%:lla, joka määritellään niin, että käyttö aloitetaan ainakin 3 kuukautta ennen hedelmöittymistä ja sitä ylläpidetään koko ensimmäisen kolmanneksen läpi yli 0,4mg:n päiväannoksella. (Tomson, T., Battino et al.
2018)
Synnynnäiset epämuodostumat jaetaan kirurgisiin, lääkinnällisiin, toiminnallisiin ja kosmeettisiin rakennepoikkeavuuksiin. Näiden luokittelussa käytetään 2005 määritettyä EUROCAT-kriteeristöä. (s.110/192 http://www.eurocat-network.eu/content/EUROCAT- Guide-1.3.pdf) Synnynnäisiä epämuodostumia ilmeni tässä 2018 julkaistussa EURAP- työryhmän tutkimuksessa 5%:lla. Sydämen epämuodostumat ovat yleisimpiä esiin tulleita poikkeavuuksia. Annosriippuvuus yhdistetään lamotrigiiniin, karbamatsepiiniin, valproaattiin ja fenobarbitaaliin. Tutkimuksen merkittävin löydös on, että jo alhaisimmalla valproaatti-annoksella (<650mg päivässä) on suurempi teratogeenisuusriski kuin useimmilla muilla lääkkeillä. Sen sijaan levetirasetaami ja okskarbatsepiini eivät ilmenneet annosriippuvaisina. Näiden epämuodostumariski on verrattavissa matala-annoksiseen lamotrigiiniin (≤325 mg päivässä), jolla pienimmät haitat ilmenevät tällä matalimmalla annoksella. Levetirasetaamin ja okskabatsepiinin riski epämuodostumien syntyyn on myös matalampi kuin korkea-annoksisen karbamatsepiinin. Asianmukaisen foolihapon käytön ei myöskään havaittu vähentävän todennäköisyyttä synnynnäisten epämuodostumien synnyssä. (Tomson, T., Battino et al. 2018)
Vanhempien anamneesi synnynnäisten epämuodostumien osalta lisää kehityshäiriöiden ilmaantumisen todennäköisyyden lähes kolminkertaiseksi. (Tomson, T., Battino et al. 2018).
Jos aiemmissa raskauksissa on ilmennyt synnynnäisiä epämuodostumia (congenital malformation, CM), on todennäköisyys epämuodostumille uuden raskauden kohdalla suurempi. Suhteellinen riski tässä tilanteessa on 1.73 (95% CI 1.01-2.96, p=0.04).
(Campbell, Devenney et al. 2013) Erityisesti jos taustalla on useita raskauksia, joissa on
ilmennyt synnynnäisiä epämuodostumia sikiön epilepsialääkkeille altistumisen vuoksi, on tulevissakin raskauksissa riski suurentunut lääkeaineen ollessa edelleen sama. Valproaattia käyttäneillä tilanne on juuri tällainen, jos lääkehoitoa ei muuteta toisen raskauden kohdalla.
Jos lääkehoito pysyy samana verrattaen siihen, että lääkeaine vaihdettaisiin johonkin muuhun lääkeaineessen kuin valproaattiin, on synnynnäisten epämuodostumien todennäköisyys seuraavassa raskaudessa 57,2%, mutta muutoin 7%. (Vajda, Frank J. E., O’Brien et al. 2013) Synnynnäisten epämuodostumien uusiutumisriski on toisen lapsen kohdalla 16,9%, mutta jos taustalla on useampia raskauksia epämuodostumataustalla, on riski jo huomattavasti korkeampi. Riski on kuitenkin matalampi, jos edellisessä raskaudessa on syntynyt täysin terve lapsi. (Campbell, Devenney et al. 2013)
3.3 Uuden polven epilepsialääkkeet
Uuden polven epilepsialääkkeitä on alettu käyttämään enemmän sekä epilepsian hoitoon että muihin neurologisiin indikaatioihin 1990-luvun loppupuolella. Esimerkkejä näistä uusista lääkkeistä ovat yleisimmin käytetyt lamotrigiini, topiramaatti, gabapentiini ja pregabaliini.
(de Jong, Garne et al. 2016) Uuden polven epilepsialääkkeitä käytetään vaikeasti hoidettavien epilepsiasyndroomien hoitoon usein lisälääkkeenä, sillä ne ovat helpommin siedettäviä verrattuna vanhempiin epilepsialääkkeisiin sekä niillä on vähemmän haitallisia yhteisvaikutuksia (Vajda, F. J., Graham et al. 2012). Viime vuosina uuden polven epilepsialääkkeiden käyttö on lisääntynyt samaan aikaan kun vanhempien epilepsialääkkeiden käyttö on vähentynyt. Lamotrigiinin käyttö epilepsian hoitona on lisääntynyt eniten näistä edellä mainituista epilepsialääkkeistä. (Wen, Meador et al. 2015) Uuden polven epilepsialääkkeistä vigabatriinilla, lamotrigiinilla, levetirasetaamilla ja okskarbatsepiinilla ei ole todettu merkittäviä riskitekijöitä epämuodostumien synnyssä. On huomattava, että näiden lääkkeiden käyttökokemus on tässä vaiheessa vähäisempi kuin vanhempien lääkkeiden. Kuitenkin erityisesti lamotrigiinin käyttöä on viime aikoina tutkittu ja se on todettu suhteellisen turvalliseksi epilepsialääkevaihtoehdoksi raskauden aikana.
(Veroniki, Cogo et al. 2017)
3.3.1 Topiramaatti
Topiramaatti on uuden polven epilepsialääke, jolla on antikonvulsiivinen vaikutus. Sitä käytetään myös muihin indikaatioihin, kuten mielialalääkkeenä, painonpudotuksessa ja migreenissä. (The outcome of pregnancy following topiramate treatment: A study on 52 pregnancies. 2008) Topiramaattia voidaan käyttää yksistään tai lisälääkkeenä sekä yleistyneisiin toonis-kloonisiin kohtauksiin että paikallisalkuisiin kohtauksiin (Hunt, Russell et al. 2008). Toisin kuin muiden uuden polven epilepsialääkkeiden, topiramaatin käyttö ei ole merkittävästi lisääntynyt viime vuosina (Wen, Meador et al. 2015).
Topiramaatin raskauden aikaista käyttöä on tutkittu jonkun verran, mutta tietoa ei ole vielä riittävästi, jotta voitaisiin arvioida luotettavasti sen vaikutuksia sikiöön. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että sillä, kuten muillakin epilepsialääkkeillä, on teratogeenisiä vaikutuksia raskauden aikana. Topiramaatti vaikuttaa sikiön kehitykseen lisäten erityisesti huulihalkioriskiä. Riski on kolminkertainen ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana.
(Hernandez-Diaz, Huybrechts et al. 2018, Hunt, Russell et al. 2008) Verrattuna muihin uuden polven epilepsialääkkeisiin, topiramaatilla on suurempi riski synnynnäisten anomalioiden kehitykseen (de Jong, Garne et al. 2016). Se, käytetäänkö topiramaattia pienellä vai suurella annoksella, ei aiheuta merkittävää eroa huulihalkioriskissä (Hernandez- Diaz, Huybrechts et al. 2018, Tomson, T., Battino et al. 2018). Topiramaatin on todettu aiheuttavan myös alempaa syntymäpainoa (Hernandez-Diaz, Huybrechts et al. 2018).
Topiramaatin käyttö osana hoitoa lisää epämuodostumariskiä verrattuna käyttöön monoterapiana (Hunt, Russell et al. 2008). Epämuodostumien lisäksi, kognitiivisten kehityshäiriöiden riskiä on tutkittu. Tutkimuksia on kuitenkin edelleen vähän ja saatu informaatio on ristiriitaista. (Rihtman, Parush et al. 2012) Rihtman et al. (2012) raportoi topiramaatin aiheuttavan matalamman älykkyysosamäärän sekä huonommat kognitiiviset taidot, kun taas Bromley et al. (Bromley, Calderbank et al. 2016) ei löytänyt merkittävää eroa topiramaatille altistuneiden ja kontrollilasten kehityksen välillä. (Bromley, Baker 2017b)
3.4 Valproaatti
Valproaatti lisää GABA-synteesiä ja inhiboi NMDA-reseptoreita ja vähentää näin eksitatorisen beta-hydroksibutyriinihapon vapautumista. Se myös estää jänniteherkkiä Na- kanavia avautumasta. Se vaikuttaa täten usein eri mekanismein ja sillä on epilepsialle
suotuisa kohtauksia estävä vaikutus. (Tomson, T., Battino et al. 2016) Valproaatti eliminoituu erittymällä virtsaan glukuronidikonjugaatteina.
Valproaattia käytetään ensisijaisesti yleistyneissä epilepsiaoireyhtymissä. Näissä se onkin usein tehokkain lääkevaihtoehto. Valproaatin hyödyt ja riskit on mietittävä tarkkaan, erityisesti jos potilas on tyttö tai nuori nainen hedelmällisessä iässä tai raskaana. (Kälviäinen, R., Keränen 2017a)
Valproaatin on todettu lisäävän sikiöaikana synnynnäisten epämuodostumien esiintymistä sekä neurokognitiivisia haittoja (Bromley, Baker 2017b, Tomson, T., Battino et al. 2018).
Valproaatille altistuneilla havaitaan myös enemmän autismia (Tomson, T., Battino et al.
2018). Tämän vuoksi valproaattia pyritään välttämään hedelmällisyysiässä olevien naisten kohdalla. Lääkettä ei tule käyttää epilepsian hoidossa raskauden aikana, jos sen käyttö ei ole täysin välttämätöntä. Valproaatin teratogeenisistä vaikutuksista on tärkeä saada luotettavaa tietoa, jotta raskaudenaikaisen käytön aikana saataisiin maksimoitua äidin terveys ja minimoitua sikiöön kohdistuvat riskit. (Kälviäinen, R., Keränen 2017a)
Hedelmällisessä iässä olevien naisten kohdalla tulisi välttää valproaatin käyttöä, mikäli jokin toinen epilepsialääke on mahdollinen ja tarpeeksi tehokas hoitotasapainon saavuttamiseksi.
Joissain epilepsiatyypeissä hoitovaihtoehdot ovat harvassa ja tehottomampia kuin valproaatti. Näissä tapauksissa on sopivaa aloittaa valproaattihoito, vaikka tyttö tai nainen olisi hedelmällisessä iässä. Näissä tilanteissa jokaista potilasta tulisi informoida tarkasti valproaatin mahdollisista haittavaikutuksista sikiön kehitykseen. Lääkettä tulisi myös käyttää pienimmällä mahdollisella annoksella, noin 500-600 mg päivässä, jotta haittavaikutusten riski saataisiin minimoitua. Hedelmällisessä iässä olevien naisten kohdalla, jotka eivät ole suunnitteilla tulla raskaaksi, täytyisi huolehtia tarkasti, että heidän ehkäisytapansa on tarpeeksi tehokas ja luotettava yllätysraskauksien välttämiseksi.
(Tomson, Torbjörn, Marson et al. 2015)
Valproaatti aiheuttaa lisääntyneen riskin spina bifidan kehittymiselle sekä sydämen ja luuston epämuodostumille (Bromley, Baker 2017b). Spina bifida on neuraaliputken kaudaalipään sulkeutumishäiriö. Sen riskiä lisää myös riittämätön folaatin tai synteettisen foolihappolisän saanti. Hermostoputken kehittyminen alkaa 18. päivänä ja loppuu 28.
päivänä hedelmöittymisestä. (Duodecim, Päivi Olsén )
Valproaatin vaikutus epämuodostumien syntyyn on täysin annosriippuvainen. Kun annos on
<650 mg vuorokaudessa, on epämuodostumariski pienin. Suurimmilla valproaattiannoksilla,
>1500 mg vuorokaudessa, riski on suurin. Valproaatti osana monilääkehoitoa aiheuttaa suuremman riskin kehityshäiriöihin kuin valproaatin käyttö yksistään. Pienimmällä annoksella (<650 mg vuorokaudessa) ero ei ole suuri mono- ja polyterapian välillä, mutta suurella annoksella (>1500 mg vuorokaudessa) erot ovat jo isoja. Epämuodostumien esiintyvyys isoimmalla valproaatti-annoksella on 24.0% monoterapian kohdalla ja 31.0%, kun valproaatti on yhdistetty lamotrigiiniin. (Tomson, T., Battino et al. 2015)
Valproaatin käyttö on vähentynyt viime vuosien aikana samalla kun uuden polven epilepsialääkkeiden käyttö on lisääntynyt. Vaikka valproaatin käyttö on vähentynytkin epilepsian hoidossa, sen käyttö on lisääntynyt muissa indikaatioihin, erityisesti psykiatrisissa hoidoissa. (Wen, Meador et al. 2015, Murphy, Bennett et al. 2016) Suomessa käyttö fertiili- ikäisillä naisilla on vähentynyt kaikissa indikaatioissa lääkeviranomaisen uusien ohjeiden myötä (Virta, Kalviainen et al. 2018).
3.5 Foolihappo
Foolihapon käyttöä suositellaan raskaana oleville naisille, sillä aiemmat tutkimukset ovat esittäneet, että sen käyttö vähentäisi epämuodostumariskiä ja erityisesti hermostoputken sulkemishäiriöiden riskiä (Suren, Roth et al. 2013). Asiaankuuluvaa foolihapon käyttöä ei kuitenkaan ole riittävästi tutkittu, jonka vuoksi luotettavaa tietoa sen suojaavasta vaikutuksesta ei ole tarpeeksi. Verrattuna siihen, ettei foolihappolisää käytettäisi raskauden aikana, sen tarkoituksenmukainen käyttö saattaa jopa hieman lisätä synnynnäistä epämuodostumariskiä. Löydös ei kuitenkaan ole merkitsevä, sillä foolihapon lisäämä riski on vain noin 1.3-kertainen. Tämä saattaa olla peräisin siitä, että suurempi osa foolihapon käyttäjistä omaa suuremman riskin epäsuotuisan raskauden kulkuun. Nämä uusimmat havaitut tiedot foolihappolisää vastaan saattavat kuitenkin osaltaan kertoa vain sen, että näyttöä on vielä vähän. (Tomson, T., Battino et al. 2018)
Suomessa epilepsiaa sairastava nainen voi joutua käyttämään foolihappolisää jopa useita vuosia, jonka vuoksi heille suositellaan pienempää lisää kuin normaaliväestölle. Käypä hoito -suosituksen suosittelema annos on 0,4 mg x 1. Hoito aloitetaan ainakin kaksi kuukautta ennen ehkäisyn poisjättämistä, ja sitä jatketaan aina 12. raskausviikon loppuun asti. Jos kuitenkin epilepsiaa sairastavalla on aiemmassa raskaudessa esiintynyt
keskushermostoputken sulkeutumishäiriö, on aiheellista käyttää suurempaa folaattiannosta, 1 mg 4 x1.
Vaikka foolihapon synnynnäisten epämuodostumien riskistä on vielä ristiriitaisia tietoja, on sen kuitenkin todettu pienentävän riskiä autismin kehittymiselle. Kun foolihappo aloitetaan 4-8 viikon kuluttua raskauden alusta, on autismin todennäköisyys arvioitu pienemmäksi.
(Suren, Roth et al. 2013)
3.6 Muut kehitykselliset häiriöt
Epilepsialääkket aiheuttavat monien rakenteellisten poikkeavuuksien lisäksi myös muita kehityshäiriöitä, jotka useimmiten ilmenevät vasta kouluiässä. Kehityshäiriöt voivat olla oppimisvaikeuksia, psyykkisiä häiriöitä, sosiaalisia vaikeuksia tai jopa autismia. (Tomson, T., Battino et al. 2018)
3.6.1 Kognitiiviset häiriöt
Äidin epilepsialääkkeiden käyttö raskauden aikana aiheuttaa sikiölle suuremman teratogeenisuusriskin (Veroniki, Cogo et al. 2017). Lapsen kognitiivisen kehityksen on huomattu olevan yhteydessä sikiön epilepsialääkealtistuksen kanssa. Erityisesti valproaatilla on todettu olevan huonontava vaikutus lapsen kognitiiviseen kehittymiseen verrattuna esimerkiksi karbamatsepiiniin, lamotrigiiniin ja fenytoiiniin. (Baker, Bromley et al. 2015, Meador, Baker et al. 2009, Shallcross, Bromley et al. 2014, Bromley, Baker 2017a, Bromley, Calderbank et al. 2016) Erot kehityksessä tulevat selkeimmin esille vasta kouluiässä (Bromley, Baker 2017a).
Alle 800 mg:n annoksilla valproaatilla ei ole havaittu olevan vaikutusta lapsen älykkyysosamäärään, mutta huonontuneisiin verbaalisiin kykyihin kylläkin. Kun annos on yli 800 mg, vaikuttaa se jo merkittävästi alentaen lapsen kognitiivista kehittymistä. Lapsen älykkyysosamäärään vaikuttavat myös äidin älykkyysosamäärä, raskauden kesto ja sosioekonominen status, jotka on huomioitu tutkittaessa epilepsialääkkeiden vaikutuksia sikiöaikana altistuneen lapsen kognitiiviseen kehitykseen. (Baker, Bromley et al. 2015)
Sikiön altistuminen valproaatin vaikutuksille raskauden aikana aiheuttaa merkittävästi muita epälepsialääkkeitä alhaisemman keskiarvoisen älykkyysosamäärään jo kolmen vuoden iässä. Keskiarvoinen älykkyysosamäärä lamotrigiinille altistuneille on 101, fenytoiinille 99, karbamatsepiinille 98 ja valproaatille 92. Näin ollen ÄO valproaatille altistuneilla on 9 pistettä alhaisempi kuin lamotrigiinille (95% luottamusväli [CI], 3.1-14.6; P=0.009), 7 pistettä alhaisempi kuin fenytoiinille (95% luottamusväli [CI], 0.2-14.0; P=0.04) ja 6 pistettä alhaisempi kuin karbamatsepiinille (95% luottamusväli [CI], 0.6-12.0; P=0.04). (Meador, Baker et al. 2009) Valproaatilla on myös todettu olevan keskiarvoisesti 15.8 pistettä alhaisempi vaikutus motoristen taitojen kehittymiseen kuin levetirasetaamilla (Shallcross, Bromley et al. 2014).
3.6.2 Autismi
Lapsuusiän autismissa lapsi ei reagoi nimeensä kuten muut lapset. Usein autistinen lapsi ei pyydä apua vaan toimii itse. Lapsi ei vuorovaikuta eleillä tai ilmeillä. Tavallisia piirteitä ovat motorinen levottomuus ja omaehtoisuus. Autistiset poikkeavuudet voivat olla havaittavissa jo 6-12 kuukauden ikäisenä, mutta epäily autismista herää usein puheen viivästyessä tai kun opitut sanat jäävätkin pois käytöstä. Tämä tulee esille yleisimmin 1,5-2,5 vuoden iässä. 10- 20%:lla esiintyy myös epilepsiaa, joka useimmiten puhkeaa alle kouluikäisenä tai murrosiässä. (Vanhala 2018)
Geeneillä on merkittävä rooli autismin kehittymiselle. Kuitenkin myös muut tekijät voivat aiheuttaa autismia, kuten sikiöaikainen altistuminen valproaatille, talidomidille tai misoprostolille. The Liverpool and Manchester Neurodevelopment Group raportoi tutkimuksesta, jossa 632 lasta oli altistunut sikiöaikana epilepsialääkkeille. Valproaatille altistuneet sairastuivat muita seitsemän kertaa todennäköisemmin autismiin. (Miles 2011) Useat kansainväliset epilepsiarekisterit ovat osoittaneet valproaatin haitallisuuden sikiölle.
Valproaatin on havaittu lisäävän myös merkittävästi riskiä lapsen autismin kehitykselle.
Muilla epilepsialääkkeillä riski ei ole merkittävä. (Christensen, Gronborg et al. 2013, Wood, Nadebaum et al. 2015) Valproaatin vaikutuksia sikiöön on tutkittu sekä mono- että polyterapiana ja eroja on havaittu. Valproaatti yhdessä toisen epilepsialääkkeen kanssa aiheuttaa suuremman riskin autismin kehittymiseen. (Wood, Nadebaum et al. 2015)
Foolihapon käyttö raskauden aikana vähentää lapsen riskiä sairastua autismiin. 4-8 viikkoa raskauden alkamisen jälkeen aloitettu foolihappolisä pienentää riskiä jo merkittävästi.
(Suren, Roth et al. 2013)
4. TUTKIMUKSEN TAVOITTEET
Tutkimuksen tarkoituksena on saada parempi käsitys epilepsialääkkeiden vaikutuksista sikiön kehitykseen sekä myöhäisempien kognitiivisten häiriöiden syntyyn. Kun tiedetään enemmän lääkkeiden teratogeenisuudesta, pystytään valitsemaan turvallisin hoitovaihto epilepsiaa sairastavan raskaana olevan naisen hoidoksi. Tutkimuksella pyritään vastaamaan kysymykseen, eroaako Suomen EURAP-rekisteriin kirjatut raskaudet ja syntyneiden lasten kehitys muista kansainvälisen rekisterin tuloksista.
5. AINEISTO JA MENETELMÄT
Tämän tutkimuksen aineisto on kansainvälinen EURAP-rekisteri, johon on koottu epilepsiaa sairastavien raskaana olevien äitien tietoja raskauden kulusta. Äitien seuraamista on jatkettu aina syntyneen lapsen tullessa yhden vuoden ikään. Näin saadaan kattavaa tietoa epilepsialääkkeiden vaikutuksista sikiön ja lapsen kehitykseen. EURAP-rekisterissä on vertailevaa tietoa sekä yksittäisistä epilepsialääkeaineista että lääkeaineyhdistelmistä.
Rekisteri on perustettu vuonna 1999 ja nykyisin mukana on 42 maata. Kaiken kaikkiaan rekisteriin on kerätty vertailevaa tietoa 23 728 raskaudesta, joista on poissuljettu 10 628 raskautta.
Suomi liittyi EURAP-rekisteriin vuonna 2003 ja tässä syventävien opintojen opinnäytetyössä tarkastellaan Suomen epilepsiaraskauksien tietoja vuosilta 2003-2017 ja verrataan niitä kansainvälisesti saatuihin tietoihin. Suomessa rekisteriin on rekisteröity 509 raskautta näiden vuosien aikana, mutta joukosta on poissuljettu erinäisten kriteerien vuoksi 134 raskauskirjausta, jolloin lopullinen raskausmäärä on 375 epilepsiaraskautta.
Tullakseen valituksi rekisteriin, tulee äidin käyttää epilepsialääkkeitä, allekirjoittaa kirjallinen suostumus ennen kuin sikiön kehityksestä on tietoja tai viimeistään 16 raskausviikolla sekä käydä säännöllisesti raskauden aikaisissa seurannoissa. Rekisteristä
poissulkevia syitä ovat retrospektiivisyys, seurannan puutteellisuus tai jos tietoja ei ole kirjattu määräaikaan menneessä, tietojen päivitysten tai korjausten puuttuminen, lääkityksen vaihtaminen tai lopettaminen ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana tai ellei pystytä erottamaan onko kyseessä epämuodostuma vai ei.
KUVA 1. Yllä oleva vuokaavio esittää tutkimusjoukon ja poissulkuprosessin Suomen EURAP-rekisterissä.
Rekisterin tiedot perustuvat neurologien kirjaamiin epilepsiaa sairastavien äitien raskaudenseurantalomakkeisiin, joita täytetään yhteensä viisi; kolme raskauden aikana ja kaksi lapsen syntymän jälkeen, viimeinen lapsen ollessa vuoden ikäinen. Lomakkeisiin kirjataan muun muassa äidin kohtaustilanne, edellisten raskauksien tarkempia tietoja, lääkitys, ultraäänitutkimuksesta saatu informaatio ja foolihapon käyttö sekä synnytyksen
jälkeen lapsen yleisiä tietoja, kuvaukset mahdollisista kehityshäiriöistä ja äidin lääkkeiden käyttö ja kohtaustilanne.
6. TULOKSET
Suomen EURAP-rekisteriin on hyväksytty vuosien 2003-2017 aikana 375 kriteerit täyttävää epilepsiaraskautta. Keskenmenoja oli 10, raskaudenkeskeytyksiä kuusi ja kohtukuolemia neljä. Näin ollen syntyneitä lapsia oli yhteensä 355. Kuudesta raskaudenkeskeytyksestä, kaksi sisälsi kromosomipoikkeavuuksia ja/tai syndrooman, kaksi epämuodostumia, yksi normaalin sikiön, jonka raskaudenkeskeytys johti kaksosten raskaudenkeskeytykseen kromosomaalisen translokaation vuoksi ja yksi oli tuulimuna. Kaksosraskauksia oli yhteensä 14, joista kaksi raskautta päädyttiin keskeyttämään. Sukupuoleltaan tyttöjä syntyi 172, poikia 186 ja määrittelemättömiä oli 17 raskaudessa kohtukuoleman, raskaudenkeskeytyksen tai keskenmenon vuoksi. Äitien keski-ikä on 29,6 vuotta. 37,1%:lla äideistä raskaus oli ensimmäinen, 28,8%:lla toinen ja 18,9%:lla kolmas. 313 (83,5%) äitiä käytti ainoastaan yhtä epilepsialääkettä, 46 (12,3%) äitiä kahta lääkettä, 15 (4,0%) äitiä ainakin kolmea eri epilepsialääkettä ja yhdessä tapauksessa epilepsialääkitystä ei ollut ollenkaan käytössä.
Kansainvälisessä EURAP-rekisterissä raskauksia on kerätty yhteensä 13 100, joista enemmistö on paikallisalkuisia, kuten Suomen rekisterissä. Kansainvälisessä rekisterissä äitien keski-ikä on 30 vuotta. 80,3% käytti yhtä epilepsialääkettä, 15,9% kahta, 2,7% ainakin kolmea ja 1,1% ei käyttänyt minkäänlaista epilepsialääkehoitoa. Kansainvälisesti eniten käytettiin lamotrigiiniä, joka Suomessa oli vasta kolmanneksi käytetyin epilepsialääke.
Toiseksi eniten käyttöä oli karbamatsepiinillä, joka Suomessa taas oli käytetyin.
Kolmanneksi yleisin lääke oli valproaatti. Suomessa tämä oli toiseksi yleisin. Suomessa ja kansainvälisesti uuden polven epilepsialääkkeistä lamotrigiini, levetirasetaami, okskarbamatsepiini ja topiramaatti olivat käytetyimpiä.
KUVA 2. Yllä olevaan kaavioon on merkitty uuden polven epilepsialääkkeiden käytön yleisyys osana yhdistelmälääkehoitoa.
KUVA 3. Kaaviossa esitetään Suomessa raskauden aikana yksistään käytettyjen epilepsialääkkeiden yleisyys ja jakautuminen.
TAULUKKO 1. Yleisimmät monilääkeyhdistelmät Suomen EURAP-rekisterissä.
Suomen rekisterin yleisimmät polyterapiayhdistelmät N karbamatsepiini + levetirasetaami 7
lamotrigiini + levetirasetaami 5
karbamatsepiini + valproaatti 4
levetirasetaami + okskarbatsepiini 4
klonatsepaami + lamotrigiini 3
klonatsepaami + lamotrigiini + levetirasetaami 3
klonatsepaami + okskarbatsepiini 2
karbamatsepiini + lamotrigiini 2
lamotrigiini + valproaatti 2
karbamatsepiini + topiramaatti 2
okskarbatsepiini + valproaatti 2
lamotrigiini + okskarbatsepiini 2
klobatsaami + lamotrigiini + topiramaatti 2 lamotrigiini + okskarbatsepiini + valproaatti 2
TAULUKKO 2. Yleisimmät monilääkeyhdistelmät kansainvälisessä EURAP-rekisterissä.
Kansainvälisen rekisterin yleisimmät polyterapiayhdistelmät N
lamotrigiini + valproaatti 259
lamotrigiini + levetirasetaami 235
karbamatsepiini + levetirasetaami 139
karbamatsepiini + lamotrigiini 119
lamotrigiini + topiramaatti 87
karbamatsepiini + valproaatti 81
karbamatsepiini + fenobarbitaali 76
karbamatsepiini + klobatsaami 76
klobatsaami + lamotrigiini 55
levetirasetaami + okskarbatsepiini 53
karbamatsepiini + topiramaatti 49
klonatsepaami + lamotrigiini 49
levetirasetaami + valproaatti 46
lamotrigiini + okskarbatsepiini 40
topiramaatti + valproaatti 38
fenobarbitaali + valproaatti 36
klonatsepaami + valproaatti 34
karbamatsepiini + klonatsepaami 29
fenobarbitaali + fenytoiini 28
lamotrigiini + fenobarbitaali 25
levetirasetaami + topiramaatti 24
Suomen 365 raskaudesta 313 äitiä käytti ainoastaan yhtä epilepsialääkettä. Näistä 19:ssä esiintyi synnynnäisiä epämuodostumia. Kahta lääkettä käytti 46 äitiä, joista epämuodostumia ilmeni neljässä raskaudessa. 15 käytti kolmea epilepsialääkettä ja yksi ei käyttänyt ollenkaan epilepsialääkitystä. Näissä kahdessa edellä mainitussa ei kuitenkaan ainuttakaan synnynnäistä epämuodostumaa esiintynyt.
Suomessa tähän tutkimukseen sisälletyistä raskauksista yleisin (n=7) monilääkeyhdistelmä oli karbamatsepiini ja levetirasetaami. Tämä oli kansainvälisesti kolmanneksi käytetyin yhdistelmä (n=139). Suomessa yhdistelmälääkehoitoa käytettiin yhden lääkkeen hoitoon verrattuna paljon vähemmän, jonka vuoksi mikään yhdistelmä ei merkittävästi erottunut käytetyimmäksi.
KUVA 4. Tässä kaaviossa on esitetty yleisimmät elinjärjestelmät, joissa synnynnäiset epämuodostuvat esiintyvät.
Synnynnäisiä epämuodostumia ilmeni yhteensä 23 raskaudessa, joka oli 6.3% kaikista raskauksista. Näistä yleisimpiä olivat kardiovaskulaariset häiriöt, jotka on lueteltu myös kansainvälisesti yleisimmiksi. Toiseksi eniten epämuodostumia ilmeni hermoston alueella, joista esimerkiksi hermostoputken sulkeutumishäiriöt ovat yleisesti laajalti raportoituja.
Kansainvälisessä EURAP-rekisterissä eniten häiriöitä ilmeni sydämessä (n=160), tämän lisäksi epämuodostumia esiintyi luustolihaksistossa (n=77), genitaalialueella (n=75), hermostossa (n=63) ja raajoissa (n=54). Suomen osalta tiedot ovat määrällisesti varsin pieniä, mutta suuntaa antavasti vastaavia kansainvälisiin tietoihin verrattaessa.
TAULUKKO 3. Alla olevaan taulukkoon on eritelty tarkempi informaatio Suomen EURAP- rekisterin patologisista löydöksistä, johon kuuluvat synnynnäiset epämuodostumat, kromosomipoikkeavuudet ja syndroomat.
Suomen rekisterissä poikkeavuuksia havaittiin yhteensä 49 raskaudessa, joista 23 oli epämuodostuman, 3 kromosomihäiriön,1 syndrooman ja 22 anomalian sisältävää raskautta.
Poissulkien keskenmenot (10), 365 raskaudesta synnynnäisiä epämuodostumia ilmaantui 6,3%:ssa (23/365). 23 epämuodostumaraskaudesta 13 äitiä sairasti paikallisalkuista ja seitsemän yleistynyttä epilepsiaa. Kolmen kohdalla epilepsiatyyppi oli määrittelemätön.
Äitien keski-ikä oli 29 vuotta. 12 tapauksessa raskaus oli äidille ensimmäinen, viidessä toinen, neljässä kolmas ja kahdessa viides. Näistä kaikista epämuodostumia sisältäneistä
raskauksista kaksi johti kohtukuolemaan ja kahden raskauden kohdalle päädyttiin raskaudenkeskeytykseen sikiön epänormaaliuden vuoksi. Äideistä yksi ei käyttänyt foolihappolisää.
Vakavia epämuodostumia ei löytynyt kenenkään lähisuvusta, mutta yhden kohdalla vanhemmilla oli jonkin asteinen epämuodostuma. Suurin osa epämuodostumista havaittiin vasta synnytyksessä. Näitä oli yhteensä 14, kun taas viisi havaittiin ultraäänellä kohdussa ja neljä raportoitiin yhden vuoden iässä.
Epilepsiaa lääkittiin raskauden aikana 19 äidillä yhdellä lääkkeellä ja neljällä äidillä monilääkeyhdistelmällä. Kuusi äitiä käytti lamotrigiiniä. viisi karbamatsepiiniä, viisi valproaattia ja 3 okskarbatsepiiniä. Kaikilla polyterapiahoitoa saaneilla lääkeyhdistelmä oli erilainen. Nämä yhdistelmät olivat karbamatsepiini ja lamotrigiini, karbamatsepiini ja valproaatti, klobatsaami ja valproaatti sekä lamotrigiini ja valproaatti.
375 epilepsiaraskaudesta vain kolmessa esiintyi kromosomihäiriöitä. Näistä yksi sairasti paikallisalkuista ja kaksi yleistynyttä epilepsiaa. Äitien keski-ikä oli 31 vuotta. Raskauksista yksi oli kaksosraskaus. Kahden raskauden kohdalla päädyttiin raskaudenkeskeytykseen sikiön epänormaaliuden vuoksi. Yksi näistä raskauksista sisälsi jo epämuodostumataustaa, kun aikaisemmallakin lapsella oli todettu epämuodostuma. Näistä kromosomipoikkeavuuksista kaksi havaittiin sikiön ultraäänitutkimuksessa ja yksi raportoitiin lapsen ollessa yhden vuoden iässä. Kaikkia naisia hoidettiin yhdellä epilepsialääkkeellä. Yksi käytti valproaattia ja kaksi lamotrigiiniä.
Anomalioita tavattiin yhteensä 22 raskaudessa, joista 12 sairasti paikallisalkuista ja seitsemän yleistynyttä epilepsiaa. Määrittelemättömiä epilepsiatyyppejä oli kolme. Äitien keski-ikä oli 27,6 vuotta. Näistä anomalioista 14 raportoitiin yhden vuoden iässä, 7 havaittiin synnytyksessä ja yksi raskaus johti kohtukuolemaan. Neljällä äidillä oli jo takanaan yksi aiempi keskenmeno ja yhdellä äidillä keskenmenoja oli jo kaksi ennestään.
22 lapsesta, jolla anomalioita havaittiin, kolmella esiintyi karsastusta, kahdella yhdyssormisuus, kahdella piilokiveksisyys, kahdella nivustyrä sekä kahdella vinokalloisuus.
Muita yksittäisesti ilmenneitä anomalioita olivat virtsan takaisinvirtaus, rypäleraskaus, ylimääräinen aukile, vetäytynyt kives, synnynnäinen hypertrofinen pylorus stenoosi, hemangiooma, spesifinen motoristen funktioiden toimintahäiriö, kireä kielijänne, foramen ovale, funktionaalinen tai määrittelemätön sydämen sivuääni ja synnynnäinen unilateraalinen lonkan subluksaatio.
Suurin osa epilepsiaa sairastavista äideistä, joiden raskaudessa kehittyi anomalioita, käyttivät yhtä epilepsialääkettä. Näitä monoterapialla hoidettuja raskauksia oli yhteensä 19.
Lisäksi kolmea äitiä hoidettiin monilääkeyhdistelmällä. Monoterapiahoitoa saaneista seitsemän käytti karbamatsepiinia, seitsemän valproaattia, kaksi okskarbatsepiiniä, kaksi levetirasetaamia ja yksi lamotrigiiniä. Kaikki monilääkeyhdistelmät erosivat toisistaan.
Yhden kohdalla käytettiin kolmea lääkettä, kun taas kaksi muuta naista käyttivät kahta lääkettä epilepsian hoitoon. Yhdistelmät olivat klobatsaami, levetirasetaami ja okskarbatsepiini, okskarbatsepiini ja valproaatti sekä klonatsepaami ja lamotrigiini.
Raskaudet, jossa anomalioita ilmeni, käytettiin yleisimmin foolihappolisää 1,0 mg:n annoksella (18/22). Yhdessä raskaudessa annos oli 0,3 mg, yhdessä 2,0 mg, yhdessä 4,0 mg ja yhdessä 5,0 mg.
7. POHDINTA
Tämä syventävien opintojen opinnäytetyö oli sinällään tärkeä ja ajankohtainen, koska rekisteristä saatuja Suomea koskevia tietoja ei ollut aiemmin vielä raportoitu. Myös kirjallisuuskatsaus -osio oli mielenkiintoinen, sillä uusin EURAP-työryhmän Lancetissa julkaisema artikkeli oli varsin tuore (2018, vol. 17) ja siitä löytyi uusin informaatio kahdeksasta tällä hetkellä yleisesti käytössä olevasta lääkeaineesta raskauden aikana.
Heidän työnsä oli prospektiivinen kohortti EURAP-rekisterin tiedoista kerätty tutkimus, jossa he selvittivät näiden epilepsialääkkeiden vaikutuksia raskauden kulkuun ja yhteyttä erilaisten epämuodostumien syntyyn. Artikkelin sisältämän uusimman tiedon nojassa pystytään arvioimaan paremmin eri lääkkeiden teratogeenisuusriskiä, kun mietitään lääkitystä naiselle, jolla on toiveena tulla raskaaksi.
EURAP-rekisteristä saadut tiedot ovat tärkeitä, sillä ne auttavat selvittämään, millaisilla epilepsialääkealtistuksilla sikiön ja pienen lapsen kehitys on paremmin turvattu. Kun epilepsialääkkeet tunnetaan entistä paremmin, pystyvät lääkkeitä määräävät lääkärit valitsemaan paremman vaihtoehdon hedelmällisessä iässä olevalle naiselle.
Epilepsiaa sairastavan raskaaksi haluavan naisen lääkityksen valitseminen on usein eettisesti erittäin hankalaa. On tapauksia, jolloin vain jokin tietty epilepsialääke auttaa pitämään naisen kohtaukset poissa ja näin parantamaan elämänlaatua ja pienentämään tapaturmariskiä. Kun lapsen saaminen on toiveena ja ajankohtaista, on edessä vaikea
kysymys, kun kyseiselle lääkkeelle altistuminen aiheuttaisikin sikiölle suuren riskin synnynnäisten epämuodostumien kehittymiselle. Tällöin ollaan eettisesti vaikeassa tilanteessa, sillä raskaus on riski molemmalle osapuolelle; äidille ja sikiölle, mutta voiko lääkäri päättää, kumman terveys on arvokkaampi? Valitsisimmeko sikiölle turvallisemman epilepsialääkkeen, joka toisaalta lisäisi raskaana olevan äidin riskiä saada kohtauksia odotusaikana vai valitsisimmeko lääkkeen, joka olisi kohtauksettomuuden takaamiseksi parempi äidille, mutta teratogeenisuuden vuoksi huono kehittyvälle sikiölle?
Hypoteesini oli, että Suomen osalta EURAP-rekisterin tilastot eivät eroaisi kansainvälisistä tilastoista. Tulokset olivat ennakko-oletuksen mukaiset, eivätkä ne eronneet merkittävästi toisistaan. Kansainvälisesti raskauksia oli kirjattu yhteensä 12,340, josta 614:ssä havaittiin synnynnäinen epämuodostuma (5,0%) ja Suomen rekisterissä raskauksia oli 375, joista synnynnäisiä epämuodostumia kehittyi 23 raskaudessa (6,3%).
Suomen EURAP-rekisterissä raskaana olevien naisten epilepsiaa hoidettiin yleisimmin yhdellä lääkkeellä (83,5%). Suurin osa (19/23) synnynnäisistä epämuodostumista esiintyi nimenomaan näissä raskauksissa. Vaikka viime aikoina valproaatti sikiölle haitallisena lääkeaineena on ollut paljon esillä, ei tässä rekisterissä kyseisen lääkkeen käytön yhteydessä esiintynyt merkitsevästi enempää synnynnäisiä epämuodostumia kuin
muidenkaan yleisimmät lääkeaineet. Valproaatin käyttöön liittyi epämuodostumia viidessä (5/23) raskaudessa samoin kuin karbamatsepiinin. Lamotrigiinillä luku oli kuusi (6/23).
Anomalioita ilmeni 22 raskaudessa ja näistä seitsemässä lääkehoitona käytettiin
valproaattia ja seitsemässä karbamatsepiinia. Huomattavaa on, miten lääkkeistä valproaatti, karbamatsepiini ja lamotrigiini ovat muista poiketen eniten yhteydessä sikiön poikkeavaan kehitykseen. Suomen EURAP-rekisterissä raskauksia ei tosin kovinkaan paljon ole
verrattuna kansainvälisiin lukuihin, joten epämuodostumien ja anomalioiden lukumäärät ovat lukumäärällisesti vähäiset. Tällöin on vaikea nostaa esille luotettavasti yksittäisiä lääkeaineita teratogeenisuuden vuoksi. Vaikka 2017 julkaistussa tutkimusartikkelissa (Veroniki, Cogo et al. 2017) lamotrigiinin kuvattiin olevan suhteellisen turvallinen epilepsialääke raskauden aikana, olivat EURAP-rekisterin tilastot Suomessa jokseenkin tätä väitettä vastaan. Niissä raskauksissa, jossa synnynnäinen epämuodostuma lopulta ilmeni, käytettiin eniten lamotrigiiniä. Tämä saattaa toki heijastua ainoastaan siitä, että suhteessa muihin lääkkeisiin, lamotrigiiniä käytettiin ylivoimaisesti eniten kansainvälisesti ja Suomessa kolmanneksi yleisimmin.
EURAP-rekisteri kerää käytettyjen lääkkeiden annokset ensimmäisen
raskauskolmanneksen aikana, mutta tämä tieto oli käytössäni vain osalta suomalaisista potilaista. Annokset olisivat kuitenkin olleet mielenkiintoista nähdä, jotta olisin voinut tarkastella, onko annoksella ollut mahdollisesti yhteyttä synnynnäisten epämuodostumien tai anomalioiden syntyyn. Kuten monet lukemani tutkimusartikkelit raportoivat, useimmat epilepsialääkkeet ovat kuitenkin teratogeenisuuden suhteen annosriippuvaisia.
Epilepsialääkkeet aiheuttavat synnynnäisten epämuodostumien lisäksi muitakin poikkeavuuksia. Kuten tässä Suomen EURAP-rekisteriin perustuvassa tutkimuksessa, anomalioita esiintyi saman verran kuin synnynnäisiä epämuodostumia. Kun otetaan nämä molemmat poikkeavuudet huomioon, voidaan todeta epilepsialääkkeiden aiheuttavan paljonkin erilaisia rakenteellisia haittoja. Monet tutkimukset keskittyvät ainoastaan synnynnäisiin epämuodostumiin, mutta epilepsialääkkeitä arvioidessa tulisi ottaa huomioon myös muut moninaiset kehitykselliset haitat. Kognitiiviset häiriöt ilmenevät usein vasta kouluiässä, joita en tässä tutkimuksessa pystynyt ottamaan huomioon, sillä seuranta lopetetaan lapsen saavuttaessa yhden vuoden iän.
Yhteenvetona voidaan todeta, että ilmenneet synnynnäiset epämuodostumat ja anomaliat voidaan yhdistää sikiön epilepsialääkkeille altistumiseen. Suurin osa poikkeavuuksista ilmeni monoterapiahoitoa saaneiden äitien raskauksissa, mutta koska vain pieni osa raskaana olleista äideistä käytti monilääkehoitoa, ei voida vetää johtopäätöstä siitä, että monoterapiahoito olisi yhdistelmähoitoa haitallisempi. Lääkkeistä huomionarvoisiksi nousivat karbamatsepiini, valproaatti ja lamotrigiini, jotka prosentuaalisesti aiheuttivat eniten poikkeavuuksia. Suomalaisessa aineistossa ei noussut esille mitään erityistä uutta toistaiseksi raportoimatonta teratogeenisuusriskiä.
8. LÄHTEET
The outcome of pregnancy following topiramate treatment: A study on 52 pregnancies.
2008. Reproductive Toxicology, 25(3), pp. 388-389.
BAKER, G.A., BROMLEY, R.L., BRIGGS, M., CHEYNE, C.P., COHEN, M.J., GARCIA-FINANA, M., GUMMERY, A., KNEEN, R., LORING, D.W., MAWER, G., MEADOR, K.J., SHALLCROSS, R., CLAYTON-SMITH, J. and LIVERPOOL AND MANCHESTER NEURODEVELOPMENT GROUP, 2015. IQ at 6 years after in utero exposure to antiepileptic drugs: a controlled cohort study. Neurology, 84(4), pp. 382-390.
BROMLEY, R.L. and BAKER, G.A., 2017a. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes. Seizure, 44, pp. 225-231.
BROMLEY, R.L. and BAKER, G.A., 2017b. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes. Seizure, 44, pp. 225-231.
BROMLEY, R.L., CALDERBANK, R., CHEYNE, C.P., ROONEY, C., TRAYNER, P., CLAYTON-SMITH, J., GARCIA-FINANA, M., IRWIN, B., MORROW, J.I.,
SHALLCROSS, R., BAKER, G.A. and UK EPILEPSY AND PREGNANCY REGISTER, 2016. Cognition in school-age children exposed to levetiracetam, topiramate, or sodium valproate. Neurology, 87(18), pp. 1943-1953.
CAMPBELL, E., DEVENNEY, E., MORROW, J., RUSSELL, A., SMITHSON, W.H., PARSONS, L., ROBERTSON, I., IRWIN, B., MORRISON, P.J., HUNT, S. and CRAIG, J., 2013. Recurrence risk of congenital malformations in infants exposed to antiepileptic drugs in utero. Epilepsia, 54(1), pp. 165-171.
CAMPBELL, E., KENNEDY, F., RUSSELL, A., SMITHSON, W.H., PARSONS, L., MORRISON, P.J., LIGGAN, B., IRWIN, B., DELANTY, N., HUNT, S.J., CRAIG, J. and MORROW, J., 2014. Malformation risks of antiepileptic drug monotherapies in
pregnancy: updated results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers.
Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 85(9), pp. 1029-1034.
CHRISTENSEN, J., GRONBORG, T.K., SORENSEN, M.J., SCHENDEL, D., PARNER, E.T., PEDERSEN, L.H. and VESTERGAARD, M., 2013. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. Jama, 309(16), pp. 1696-1703.
DE JONG, J., GARNE, E., DE JONG-VAN DEN BERG, LOLKJE and WANG, H., 2016.
The Risk of Specific Congenital Anomalies in Relation to Newer Antiepileptic Drugs: A Literature Review. Drugs - Real World Outcomes, 3(2), pp. 131-143.
DUNCAN, J.S., SANDER, J.W., SISODIYA, S.M. and WALKER, M.C., 2006. Adult epilepsy. The Lancet, 367(9516), pp. 1087-1100.
DUODECIM, K.O. and PÄIVI OLSÉN, , Hermostoputken sulkeutumishäiriöt ja niiden syntymekanismi. Available: http://www.oppiportti.fi/op/lne00097 [Oct 11, 2018].
HERNANDEZ-DIAZ, S., HUYBRECHTS, K.F., DESAI, R.J., COHEN, J.M., MOGUN, H., PENNELL, P.B., BATEMAN, B.T. and PATORNO, E., 2018. Topiramate use early in pregnancy and the risk of oral clefts: A pregnancy cohort study. Neurology, 90(4), pp.
e351.
HERNANDEZ-DIAZ, S., SMITH, C.R., SHEN, A., MITTENDORF, R., HAUSER, W.A., YERBY, M., HOLMES, L.B., NORTH AMERICAN AED PREGNANCY REGISTRY and NORTH AMERICAN AED PREGNANCY REGISTRY, 2012. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology, 78(21), pp. 1692-1699.
HUNT, S., RUSSELL, A., SMITHSON, W.H., PARSONS, L., ROBERTSON, I., WADDELL, R., IRWIN, B., MORRISON, P.J., MORROW, J., CRAIG, J. and UK
EPILEPSY AND PREGNANCY REGISTER, 2008. Topiramate in pregnancy: preliminary experience from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. Neurology, 71(4), pp. 272-276.
KÄLVIÄINEN, R., JÄRVISEUTU-HULKKONEN, M., KERÄNEN, T. and RANTALA, H., 2016. Epilepsia. 1. painos edn. Duodecim.
KÄLVIÄINEN, R. and KERÄNEN, T., 2017a. Epilepsialääkkeet. Duodecim, Kustannus Oy.
KÄLVIÄINEN, R. and KERÄNEN, T., Jul 04, 2017b-last update, Epilepsia sairautena.
Available: http://www.oppiportti.fi/op/lft00102 [Jul 26, 2018].
KALVIAINEN, R., STRAUS, S., DOGNE, J.M., BAKCHINE, S. and HAAS, M., 2018.
Reducing valproate use in women with epilepsy. The Lancet.Neurology, 17(7), pp. 580- 581.
KÄLVIÄINEN, R., ANSAKORPI, H., FLANDER, S., IMMONEN, A., KERÄNEN, T., KIVISTÖ, J. and PELTOLA, J., 2014. Update on Current Care Guideline: epilepsies (adults). Duodecim; laaketieteellinen aikakauskirja, 130(7), pp. 748.
MEADOR, K.J., BAKER, G.A., BROWNING, N., CLAYTON-SMITH, J., COMBS- CANTRELL, D.T., COHEN, M., KALAYJIAN, L.A., KANNER, A., LIPORACE, J.D., PENNELL, P.B., PRIVITERA, M., LORING, D.W. and NEAD STUDY GROUP, 2009.
Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. The New England journal of medicine, 360(16), pp. 1597-1605.
MILES, J.H., 2011. Autism spectrum disorders--a genetics review. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 13(4), pp. 278-294.
MURPHY, S., BENNETT, K. and DOHERTY, C.P., 2016. Prescribing trends for sodium valproate in Ireland. Seizure, 36, pp. 44-48.
RIHTMAN, T., PARUSH, S. and ORNOY, A., 2012. Preliminary findings of the developmental effects of in utero exposure to topiramate. Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.), 34(3), pp. 308-311.
SHALLCROSS, R., BROMLEY, R.L., CHEYNE, C.P., GARCIA-FINANA, M., IRWIN, B., MORROW, J., BAKER, G.A., LIVERPOOL AND MANCHESTER
NEURODEVELOPMENT GROUP and UK EPILEPSY AND PREGNANCY REGISTER, 2014. In utero exposure to levetiracetam vs valproate: development and language at 3 years of age. Neurology, 82(3), pp. 213-221.
SUREN, P., ROTH, C., BRESNAHAN, M., HAUGEN, M., HORNIG, M., HIRTZ, D., LIE, K.K., LIPKIN, W.I., MAGNUS, P., REICHBORN-KJENNERUD, T.,
SCHJOLBERG, S., DAVEY SMITH, G., OYEN, A.S., SUSSER, E. and
STOLTENBERG, C., 2013. Association between maternal use of folic acid supplements and risk of autism spectrum disorders in children. Jama, 309(6), pp. 570-577.
TOMSON, T., BATTINO, D., BONIZZONI, E., CRAIG, J., LINDHOUT, D., PERUCCA, E., SABERS, A., THOMAS, S.V., VAJDA, F. and EURAP STUDY GROUP, 2018.
Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. The Lancet.Neurology, 17(6), pp.
530-538.
TOMSON, T., BATTINO, D., BONIZZONI, E., CRAIG, J., LINDHOUT, D., PERUCCA, E., SABERS, A., THOMAS, S.V., VAJDA, F. and EURAP STUDY GROUP, 2015. Dose- dependent teratogenicity of valproate in mono- and polytherapy: an observational study.
Neurology, 85(10), pp. 866-872.
TOMSON, T., BATTINO, D. and PERUCCA, E., 2016. Valproic acid after five decades of use in epilepsy: time to reconsider the indications of a time-honoured drug. The Lancet.Neurology, 15(2), pp. 210-218.
TOMSON, T., MARSON, A., BOON, P., CANEVINI, M.P., COVANIS, A., GAILY, E., KÄLVIÄINEN, R. and TRINKA, E., 2015. Valproate in the treatment of epilepsy in girls and women of childbearing potential. Epilepsia, 56(7), pp. 1006-1019.
VAJDA, F.J., GRAHAM, J., ROTEN, A., LANDER, C.M., O'BRIEN, T.J. and EADIE, M., 2012. Teratogenicity of the newer antiepileptic drugs--the Australian experience.
Journal of clinical neuroscience : official journal of the Neurosurgical Society of Australasia, 19(1), pp. 57-59.
VAJDA, F.J.E., O’BRIEN, T.J., LANDER, C.M., GRAHAM, J., ROTEN, A. and EADIE, M.J., 2013. Teratogenesis in repeated pregnancies in antiepileptic drug‐treated women.
Epilepsia, 54(1), pp. 181-186.
VANHALA, R., 2018. Autismi (lapsuusiän autismi). Duodecim, Kustannus Oy.
VERONIKI, A.A., COGO, E., RIOS, P., STRAUS, S.E., FINKELSTEIN, Y., KEALEY, R., REYNEN, E., SOOBIAH, C., THAVORN, K., HUTTON, B., HEMMELGARN, B.R., YAZDI, F., D'SOUZA, J., MACDONALD, H. and TRICCO, A.C., 2017. Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: a systematic review and network meta- analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC medicine, 15(1), pp. 1.
VIRTA, L.J., KALVIAINEN, R., VILLIKKA, K. and KERANEN, T., 2018. Declining trend in valproate use in Finland among females of childbearing age in 2012-2016 - a nationwide registry-based outpatient study. European journal of neurology, 25(6), pp. 869- 874.
WEN, X., MEADOR, K.J. and HARTZEMA, A., 2015. Antiepileptic drug use by pregnant women enrolled in Florida Medicaid. Neurology, 84(9), pp. 944-950.
WOOD, A.G., NADEBAUM, C., ANDERSON, V., REUTENS, D., BARTON, S., O'BRIEN, T.J. and VAJDA, F., 2015. Prospective assessment of autism traits in children exposed to antiepileptic drugs during pregnancy. Epilepsia, 56(7), pp. 1047-1055.
