Fetaalialkoholisyndrooma ja siihen liittyvät silmämuutokset

(1)

FETAALIALKOHOLISYNDROOMA JA SIIHEN LIITTYVÄT SILMÄMUUTOKSET

Maura Leponiemi Tutkielma

Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto

Terveystieteiden tiedekunta Lastentaudit/Lastenneurologia Huhtikuu 2016

(2)

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos

Lääketieteen koulutusohjelma

Leponiemi, Maura E.: Fetaalialkoholisyndrooma ja siihen liittyvät silmämuutokset Opinnäytetutkielma, 40 sivua

Tutkielman ohjaajat: lääketieteen lisensiaatti Anni Lehikoinen, lastenneurologian dosentti Tuija Löppönen

Huhtikuu 2016

Asiasanat: FASD, FAS, silmämuutokset

Raskaudenaikaisen alkoholinkäytön haitalliset vaikutukset syntyvään lapseen ovat olleet tiedossa jo pitkään, mutta fetaalialkoholisyndrooma (FAS) on edelleenkin suuri yhteiskunnallinen ongelma. Al- koholialtistuksen aiheuttamien vaurioiden diagnostiikka on haastavaa, sillä siihen liittyvät oireet ja löydökset ovat moninaisia ja epäspesifejä.

Jopa 90 %:lla FAS-lapsista todetaan silmämuutoksia. Silmämuutoksista tärkein on lyhentynyt luomirako, joka kuuluu oireyhtymän diagnostisiin kriteereihin. Silmänpohjan muutokset, mm. näköher- mon hypoplasia, ovat yleisimpiä silmämuutoksia FAS-lapsilla. Muita mahdollisia silmämuutoksia ovat mm. näöntarkkuuden aleneminen, taittovirheet, riippuluomi, karsastus, silmän etuosan muutokset ja mikroftalmia.

Tämän opinnäytetyön tarkoituksena oli arvioida, pystyykö FAS-kasvonpiirteitä havainnoimaan nuorilta henkilöiltä ja pystyykö kliinisessä työssä hyödyntämään FAS Facial Photographic Analysis - ohjelmaa. Lisäksi tutkimuksessa verrattiin päihdealtistuneiden nuorten ja terveiden verrokkien näkö- hermonpaksuuksia ja arvioitiin näköhermon paksuutta FAS-diagnostiikassa.

Aineisto koostui kymmenestä 16–26-vuotiaasta nuoresta, joilla on diagnosoitu FAS tai sen osittainen muoto FAE. Verrokkiryhmä koostui saman ikäluokan terveistä nuorista. Tutkimuksessa analysoitiin tutkittavista otetut valokuvat FAS Facial Photographic Analysis -ohjelmalla, jolla mitattiin FAS:lle tyypillisiä kasvonpiirteitä. Lisäksi tutkittavien ja verrokkien näköhermopaksuudet mitattiin kummastakin silmästä silmänpohjan valokerroskuvauksella (OCT, optical coherence tomography) ja näkö- hermopaksuuksia verrattiin tutkimus- ja verrokkiryhmän välillä.

Tutkimuksessa todettiin, että tietokoneohjelman käyttö on monimutkaista, eikä se sovellu kliiniseen työhön. Valokuvista puuttuvan mitta-asteikon vuoksi tutkimuksessa ei pystytty arvioimaan FAS- kasvonpiirteitä. FAS/FAE-nuorten näköhermopaksuudet olivat pienempiä kuin terveillä verrokeilla kaikissa näköhermon neljänneksissä, paitsi oikean silmän nasaalisessa osassa (vasen/oikea nasaalinen P = 0.009/ P = 0.055, vasen/oikea temporaalinen P < 0.001/ P = 0.001, vasen/oikea inferiorinen P < 0.001/ P < 0.001, vasen/oikea superiorinen P < 0.001/ P = 0.002). Näköhermopaksuuksien mit- taamisesta OCT-menetelmällä voisi olla hyötyä FAS-diagnostiikassa, sillä objektiivisesti mitattava silmämuutos voisi olla toivottu apu FAS-diagnostiikkaan.

(3)

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine

Medicine

Leponiemi, Maura: Fetal alcohol syndrome and eye abnormalities Thesis, 40 pages

Tutors: Anni Lehikoinen, Tuija Löppönen April 2016

Keywords: FASD, FAS, eye abnormalities

The adverse effects on the foetus caused by alcohol consumption during pregnancy have been rec- ognized for a long time, but fetal alcohol syndrome (FAS) is even nowadays a major public health problem. Diagnostics of adverse effects caused by alcohol exposure is challenging, because the symptoms and findings are various and unspecific.

Up to 90 % of children with FAS have ocular abnormalities. The most important ocular abnormality is short palpebral fissure length that is included in the diagnostic criteria for the syndrome. Abnor- malities of the optic fundus, i.a. optic nerve hypoplasia, are the most frequent eye abnormalities in children with FAS. Other possible ocular abnormalities are i.a. impaired vision, refractive errors, ptosis, strabismus, anomalies of anterior segment and microftalmus.

The purpose of this thesis was to evaluate, if is it possible to observe facial features of FAS from young subjects and if is it possible to use FAS Facial Photographic Analysis – software in clinical work. Additionally, in this study the thickness of optic nerve was compared between alcohol-exposed children and healthy control subjects and the use of optic nerve thickness in FAS diagnostics was evaluated.

The data comprised ten 16–26-year-old young subjects, who were diagnosed with FAS or its partial form FAE. Control subjects were healthy young persons from the same age group. In this study, the photographs of the subjects were analyzed using FAS Facial Photographic Analysis – software that is used to measure facial features of FAS. Additionally, the thickness of optic nerve was measured in both eyes from subjects and control subjects using optical coherence tomography OCT and the thickness of optic nerve was compared between the two groups.

The study shows that the use of the computer software is complicated, and it isn’t suitable for clinical work. Because the scale was missing from the digital photographs, the study couldn’t evaluate facial features of FAS. The optic nerve thickness of subjects with FAS/FAE was smaller compared to the healthy control subjects in every quarters of optic nerve in both eyes except for the nasal quarter of right eye (left/right nasal P = 0.009/ P = 0.055, left/right temporal P < 0.001/ P = 0.001, left/right inferior P < 0.001/ P < 0.001, left/right superior P < 0.001/ P = 0.002). Measuring the thickness of optic nerve using OCT could be useful in FAS diagnostics, because an objectively measurable eye abnormality could be a good aid in FAS diagnostics.

(4)

SISÄLTÖ

1. JOHDANTO ... 4

2. KIRJALLISUUSKATSAUS ... 6

2.1 Sikiöaikaisen alkoholialtistuksen aiheuttamat oireyhtymät ... 6

2.1.1 Fetaalialkoholisyndrooma ... 6

2.1.2 Osittainen fetaalialkoholioireyhtymä ... 6

2.1.3 Alkoholialtistuksen aiheuttamat keskushermosto- ja muut rakennepoikkeavuudet ... 7

2.2 Diagnostiset kriteerit ... 7

2.3 Sikiökehityksen vaiheet silmän osalta ... 11

2.4 Silmämuutoksista ... 13

2.5 Tunnistetut alkoholialtistukseen liittyvät silmämuutokset ... 13

2.5.1 Lyhyt luomirako ... 13

2.5.2 Epikantuspoimu ... 14

2.5.3 Hypertelorismi ... 14

2.5.4 Ptoosi ... 14

2.5.5 Karsastus ... 14

2.5.6 Mikroftalmia ... 15

2.5.7 Nystagmus ... 15

2.5.8 Silmänpohjan muutokset ... 16

2.5.9 Taittovirheet ... 17

2.5.10 Silmän etuosan muutokset ... 17

2.5.11 Näöntarkkuus ... 18

2.6 Mittausmenetelmistä ... 19

2.6.1 Kliininen tutkimus ... 19

2.6.2 Tietokoneavusteiset mittausmenetelmät ... 21

3. TUTKIMUSOSIO ... 25

3.1 Tutkimuksen tavoitteet ... 25

3.2 Aineisto ja menetelmät ... 25

3.2.1 Aineisto ... 25

3.2.2 Menetelmät ... 27

3.2.2.1 Kasvokuvien analysointi ... 27

3.2.2.2 Näköhermon paksuus ... 28

3.2.2.3 Tilastolliset menetelmät ... 29

(5)

3.3 TULOKSET ... 30 4 POHDINTA ... 35 LÄHTEET

(6)

1. JOHDANTO

Raskaudenaikainen alkoholinkäyttö voi aiheuttaa syntyvälle lapselle useita pysyviä vaurioita, joista tunnetuin on fetaalialkoholisyndrooma eli FAS. Termi otettiin ensimmäistä kertaa käyttöön kuvaamaan alkoholialtistuksen aiheuttamia anomalioita vasta vuonna 1973 (Jones

& Smith 1973), vaikka raskaudenaikaisen alkoholinkäytön haitallisuus syntyvälle lapselle on ollut tiedossa jo pitkään.

Vielä nykyäänkin FAS on suuri yhteiskunnallinen ongelma. FAS:n merkittävyyttä kuvaa muun muassa, että se on länsimaissa yleisin ympäristötekijästä aiheutuva kehitysvammai- suuden syy (Abel & Sokol 1986). 1980-luvulla tehdyssä tutkimuksessa arvioitiin, että FAS:n esiintyvyys Suomessa olisi n. 1/1000, mutta todennäköisesti tämä arvio on nykyään liian pieni, sillä fertiili-ikäisten naisten alkoholinkäyttö on lisääntynyt (Autti-Rämö ym. 2011).

Kansainvälisissä nykytutkimuksissa FAS:n esiintyvyyden on arvioitu olevan suurempi, ja esimerkiksi Yhdysvalloissa FAS:n esiintyvyyden on arvioitu olevan noin 1–3/1000 (Chud- ley ym. 2005).

FAS:n yleisyydestä on vaikea saada luotettavaa tietoa, sillä sen diagnostiikka on haasteel- lista. Alkoholialtistuksen aiheuttamat haitat ovat moninaisia, epäspesifejä ja vaikeusasteel- taan vaihtelevia, mikä vaikeuttaa niiden tunnistamista. Lisäksi todenmukaista tietoa raskau- denaikaisesta alkoholinkäytöstä on harvoin saatavilla ja myös muiden päihteiden samanai- kainen käyttö on mahdollista. Alkoholinkäyttöön liittyvät rakennepoikkeavuudet ovat huo- nosti tunnistettuja jopa silloin, kun alkoholinkäyttö on tiedossa (Stoler & Holmes 1999).

Diagnoosin asettaminen saatetaan myös kokea vaikeaksi sen aiheuttaman sosiaalisen lei- mautumisen vuoksi.

Diagnoosin asettaminen on kuitenkin tärkeää, jotta alkoholin aiheuttamat sikiövauriot voitaisiin ehkäistä tulevissa raskauksissa ja tarvittavat tukitoimet pystyttäisiin järjestämään FAS-lapsille. Myös turhilta diagnostisilta tutkimuksilta vältytään, jos lapsen oireille ja löy- döksille saadaan nimi.

Kaikille sikiöaikana alkoholille altistuneille yksilöille ei kehity FAS:aa (Sokol ym. 1980).

Raskaudenaikaiselle alkoholinkäytölle ei ole pystytty asettamaan turvallista rajaa, minkä

(7)

vuoksi alkoholinkäytön lopettamista suositellaan raskauden ajaksi (Suomalaisen Lääkäri- seuran Duodecimin ja Suomen Päihdelääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä (päivi- tetty 4.11.2015)). Pidetään todennäköisenä, että alkoholivaurioiden kehittymiseen vaikuttavat monet yksilölliset seikat, mm. äidin ikä (Wass ym. 2001, Carter ym. 2005), alkoholialtistuksen määrä, ajankohta, geneettiset ominaisuudet ja mahdollisesti muutkin tekijät, jotka rasittavat kehittyvää sikiötä (Maier & West 2001, Strömland & Pinazo-Duran 2002).

Silmämuutokset ovat yleisiä ja helposti tutkittavissa, joten niiden tutkimisesta on hyötyä FAS-diagnostiikassa. Tässä tutkielmassa perehdytään FAS:aan liittyviin silmämuutoksiin ja pohditaan niiden hyödyllisyyttä diagnostiikassa. Lisäksi esitellään silmämuutosten tutki- mista ja nykyaikaisia tietokoneavusteisia tutkimusmenetelmiä. Tutkielma ei käsittele FAS:aan liittyviä ominaisia kasvonpiirteitä tai keskushermoston poikkeavuuksia. Tutkimus- osassa tarkastellaan näköhermopaksuuksia kymmenellä FAS-nuorella ja terveellä verrokilla ja lisäksi arvioidaan FAS-nuorten kasvonpiirteitä tietokoneohjelman avulla.

(8)

2. KIRJALLISUUSKATSAUS

2.1 Sikiöaikaisen alkoholialtistuksen aiheuttamat oireyhtymät

Moninaista alkoholialtistuksen aiheuttamaa oirekirjoa varten luotiin 2000-luvulla termi fetal alcohol spectrum disorders (FASD) eli sikiöaikaisen alkoholialtistuksen aiheuttamat oireyh- tymät (Sokol ym. 2003). FASD sisältää kaikki seuraavissa luvuissa mainitut diagnostiset ryhmät. FAS on vakavin FASD:n muoto. Kaikkien alaryhmien diagnosoimiseksi tarvitaan varmistettu sikiöaikainen alkoholialtistus (Hoyme ym. 2005).

2.1.1 Fetaalialkoholisyndrooma

Jo 1960-luvulla ranskalainen lastenlääkäri Lemoine tunnisti raskaudenaikaisen alkoholialtistuksen aiheuttavan altistuneelle lapselle sikiöaikaisen vaurion (Lemoine ym. 1968). Yh- teys raskaudenaikaisen alkoholinkäytön ja sikiövaurioiden välillä tuli pian sen jälkeen kan- sainväliseen tietoisuuteen, kun Jones ym. ottivat käyttöön termin fetal alcohol syndrome (fetaalialkoholisyndrooma) kuvaamaan alkoholialtistuksen aiheuttamia haittoja ja loivat oi- reyhtymälle diagnostiset kriteerit (Jones ym. 1973). FAS-diagnoosi perustui yksinomaan kliinisiin löydöksiin ja alkuperäiskriteereihin kuuluivat kasvuhäiriö, tyypilliset kasvonpiirteet, keskushermoston vaurio sekä elinepämuodostuma. Myöhemmin huomattiin, ettei FAS:aan liity aina elinepämuodostumaa, minkä vuoksi se ei enää kuulu nykyisiin diagnostisiin kriteereihin (Hoyme ym. 2005).

2.1.2 Osittainen fataalialkoholioireyhtymä

Kaikki sikiöaikana alkoholille altistuneet yksilöt, joilla todettiin alkoholin aiheuttamia vaurioita, eivät kuitenkaan täyttäneet FAS:n kriteerejä. Myöhemmin otettiin käyttöön termit pFAS (possible tai partial fetal alcohol syndrome) (Stratton ym. 1996) ja FAE (fetal alcohol effects) (Rosett 1980) kuvaamaan alkoholin aiheuttamia vaurioita, jotka eivät täyttäneet kaikkia FAS-kriteerejä. pFAS on vakiintunut kansainvälisessä käytössä osittaisen FAS-oi- reyhtymän termiksi, mutta Suomessa on vielä käytetty FAE-termiä (Autti-Rämö ym. 2008).

FAE-termiä on kritisoitu epätarkkuuden ja väärinkäytön vuoksi (Aase ym. 1995). FAE-ter- mistä tulisi Suomessakin luopua ja siirtyä pFAS-termin käyttöön (Autti-Rämö ym. 2008).

(9)

2.1.3 Alkoholialtistuksen aiheuttamat keskushermosto- ja muut rakennepoikkeavuu- det

Myöhemmin seurantatutkimuksissa tunnistettiin uusi oirekuva, jossa alkoholille altistuneilla yksilöillä todettiin keskushermoston pysyvä toimintahäiriö ilman FAS:lle tyypillisiä kasvon- piirteitä tai kasvuhäiriötä. Yhdysvalloissa Institute of Medicine (IOM) määritteli uuden dia- gnostisen alaryhmän alkoholialtistuksen aiheuttamille keskushermoston vaurioille (alcohol related neurobahvioral disorder, ARND) (Stratton ym. 1996). ARND:ssa lapsella voi olla esimerkiksi kuvantamistutkimuksessa nähtävä aivojen rakennepoikkeavuus tai monimuotoinen oppimiskyvyn tai käyttäytymisen häiriö (Hoyme ym. 2005). Lisäksi otettiin käyttöön termi ARBD (alcohol related birth defect) kuvaamaan alkoholin aiheuttamaa synnynnäistä elinepämuodostumaa ilman muita alkoholioireyhtymän piirteitä (Stratton ym. 1996).

2.2. Diagnostiset kriteerit

FAS:n alkuperäisten diagnostisten kriteerien (Jones ym. 1973) julkistamisen jälkeen FAS:lle on esitelty useita diagnostisia kriteerejä. Oireyhtymälle ei ole kuitenkaan sovittu yhteneviä kansainvälisiä kriteerejä, mikä osaltaan kuvaa sitä, kuinka vaikeaa FAS-diagnostiikka on.

Tärkeimmät käytössä olevat kriteerit ovat modifioidut IOM:n (Institute of Medicine) kriteerit (Hoyme ym. 2005), 4-Digit Diagnostic Code (Astley & Clarren 2000), näitä kahta edel- listä kriteeriä yhdistelevä Kanadan 4-Digit Diagnostic code (Chudley ym. 2005) ja National Task Force/CDC:n kriteerit (Bertrand ym. 2005).

Kaikille näille neljälle diagnostiselle kriteerille on yhteistä poikkeavuudet kolmella osa-alu- eella: (1) prenataalinen ja/tai postnataalinen kasvuhäiriö, (2) keskushermoston toiminnan- häiriö sekä (3) tyypilliset kasvonpiirteet (Riley ym. 2011). Kaikissa kriteereissä ovat samat kasvonpiirteet, jotka tulisi huomioida FAS:aa diagnosoidessa (ks. kuvat 1 ja 2), mutta kri- teereissä on eroja siinä, kuinka monta piirrettä diagnoosiin vaaditaan. Kaikki kriteerit käyt- tävät kasvuhäiriön määritelmänä pre- tai postnataalisen painon tai pituuden alenemaa vähin- tään alle 10 persentiilin rajan vertailuväestöön verrattuna. Kriteerit eivät huomioi mittojen suhdetta odotuspituuteen. Kriteereissä on myös eroavaisuutta keskushermostopoikkeavuu- den määritelmässä, mutta yleisimmin määritelmä täyttyy, jos potilaalla on todettu aivoano- malia, pään ympärysmitta on alentunut alle 10 persentiilin rajan tai potilaalla on keskushermoston toiminnan häiriö (Riley ym. 2011).

(10)

Suomessa on käytetty yhdysvaltalaisen Institute of Medicinen (IOM) diagnostisia kriteerejä (Autti-Rämö ym. 2008). Kriteereitä on viimeksi tarkennettu vuonna 2005 ja uudistuksen myötä myös osittaiseen FAS-oireyhtymään vaaditaan kasvonpiirrekriteerien täyttyminen (Hoyme ym. 2005). Suomessa käytössä oleva ICD-tautiluokitus sisältää vain FAS-diagnoosin, mikä saattaa osaltaan vaikuttaa diagnoosien vähyyteen. Diagnoosien vähyyteen vaikuttaa myös erot koon arvioinnissa, sillä Suomessa käytetään persentiilien sijaan SD-arvoa, joka ei ole helposti verrattavissa persentiiliarvoihin. Taulukossa 1 on esitelty FAS:n ja pFAS:n diagnostiset kriteerit uudistetun IOM:n kriteeristön mukaan. Kasvonpiirteiden arvioinnissa käytetään apuna huuli–filtrum-asteikkoa (kuva 3) (Astley & Clarren 2000).

Kuva 1. FAS:n diagnostisiin kriteereihin kuuluvat kasvonpiirteet ovat lyhyet luomiraot, matala filtrum ja ohut ylähuuli. FAS:aan liittyy myös muita piirteitä kuten epikantuspoimut.

(11)

Kuva 2. FAS:lle tyypilliset kasvonpiirteet. A. 4 kuukauden ikäinen FAS-lapsi. B. Sama lapsi 5 vuoden iässä. (Riley ym. 2011)

Kuva 3. Huuli–filtrum-asteikko. Ylähuulen ohuus ja filtrumin syvyys arvioidaan kuvista erikseen. Arvot 4 ja 5 ovat viitteellisiä FASD:lle (Astley & Clarren 2000)

(12)

TAULUKKO 1. Institute of Medicinen (IOM) kriteerit FAS:lle ja pFAS:lle (Hoyme ym. 2005).

FAS = fetaalialkoholisyndrooma Kaikki kriteerit A, B, C ja D täyttyvät

A. Varmistettu raskaudenaikainen alkoholialtistus

B. Tyypilliset kasvonpiirteet, vähintään kaksi seuraavista a) lyhyt luomirako (alle 10. persentiilin rajan)

b) ohut ylähuuli (huuli–filtrum-asteikolla 4 tai 5)

c) litteä nenä-huulipoimutus (huuli–filtrum-asteikolla 4 tai 5) C. Syntymänaikainen ja/tai elinaikainen kasvuhäiriö

a) pituus tai paino on alle 10. persentiilin

D. Aivojen kasvun häiriö tai rakennepoikkeavuus, joka ilmenee

aivojen kuvantamistutkimuksessa nähtävänä rakennepoikkeavuutena ja/tai alle 10. persentiilin päänympäryksenä

PFAS = osittainen sikiön alkoholioireyhtymä (Suomessa entinen FAE) Kriteerit A ja B sekä yksi kriteereistä C,D tai E täyttyvät.

A. Varmistettu raskaudenaikainen alkoholialtistus B. Tyypilliset kasvonpiirteet, vähintään kaksi seuraavista

d) lyhyt luomirako (alle 10. persentiilin rajan) e) ohut ylähuuli (huuli–filtrum-asteikolla 4 tai 5)

f) litteä nenä-huulipoimutus (huuli–filtrum-asteikolla 4 tai 5) Yksi kriteereistä C-E:

C. Syntymänaikainen ja/tai elinaikainen kasvuhäiriö: ensisijaisesti syntymäkoko, jos tiedot käytettävissä

pituus tai paino on alle 10. persentiilin

D. Aivojen kasvun häiriö tai rakennepoikkeavuus, joka ilmenee

a) aivojen kuvantamistutkimuksessa nähtävänä rakennepoikkeavuutena ja/tai b) alle 10. persentiilin päänympäryksenä

E. Monimuotoinen oppimiskyvyn tai käyttäytymisen häiriö, joka ei selity perinnöllisillä tai ympäristötekijöillä.

(13)

2.3 Sikiökehityksen vaiheet silmän osalta

Silmän kehitys tunnetaan yksityiskohtaisesti ja kriittiset vaiheet silmän epämuodostumien syntymisessä tunnetaan (Strömland 2004). Tietoa silmän kehitysvaiheista ja silmämuutosten kehittymisestä on saatu myös eläinmallien avulla, sillä silmän kehitys eri nisäkkäillä muis- tuttaa läheisesti toisiaan (Strömland 2004). FAS:aan liittyviä silmämuutoksia onkin pystytty luomaan mm. hiiri- ja kalamalleilla (Pinazo-Duran ym. 1997, Dlugos & Rabin 2007).

Silmän kehitys alkaa sikiönkehityksen 22. päivänä, kun kehittyvät silmät muodostuvat etuaivojen sivuille matalina uurteina (kuva 4A) (Schoenwolf ym. 2009). Nämä uurteet muodostavat hermostoputken sulkeutuessa optiset vesikkelit eli silmärakkulat sikiönkehityksen 24.

päivänä. Silmärakkulat ovat jatkumoa tulevien aivojen neuroepiteelille. Näin ollen silmän anomaliat saattavat viitata aivojen anomalioihin, sillä aivojen ja silmien kehitysvaiheet ovat yhteydessä toisiinsa.

Silmärakkulat tulevat kontaktiin pinnallisen ektodermin kanssa ja indusoivat sen muuttumi- sen silmän linssiksi (kuva 4B). Silmärakkula invaginoituu eli tuppeutuu sikiönkehityksen 32. päivänä ja muodostaa kaksiseinäisen optisen kupin (kuva 4C). Tuleva linssi sijoittuu optisen kupin suulle irrallisena pinnallisesta ektodermista 5. raskausviikon kohdalla.

Optinen varsi (optic stalk) yhdistää silmärakkulan aivoihin (Sadler 2010). Myös optinen varsi tuppeutuu muodostaen korioidaalisen uurteen (choroid fissure), joka mahdollistaa verisuonten kulkeutumisen silmän sisäosiin (ks. kuva 5). Seitsemännen raskausviikon kohdalla Kuva 4. A. Poikkileikekuva 22 päivän ikäisestä alkiosta, jossa etuaivojen pinnalla näkyy uurteet, joista silmät muodostuvat. B. Poikkileikekuva 4 viikon ikäisestä alkiosta. Optiset vesikkelit ovat kehittyneet ja ne indusoivat ektodermin kehittymisen linssiksi. C. Poikki- leikekuva alkiosta, jossa optiset vesikkelit tuppeutuvat (Sadler 2010).

(14)

korioidaalisen uurteen reunat yhdistyvät ja optisesta varresta muodostuu näköhermo. Myös optisen kupin reunat tulevat pyöreäksi ja muodostavat tulevan pupillin eli mustuaisen. Jos optisen uurteen yhdistyminen silmän kehitysvaiheessa epäonnistuu, silmän rakenteeseen jää aukko, jota kutsutaan koloboomaksi.

Silmärakkuloiden ympärille kerääntyy kerros alkiokautista sidekudosta eli mesenkyymiä, josta muodostuu mm. kovakalvo ja silmänliikuttajalihakset (Schoenwolf ym. 2009). Se alkaa muodostua 24. päivänä ja ympäröi silmää 26. päivään mennessä.

Alkoholin teratogeeniset vaikutukset alkavat siis varhain, eikä nainen välttämättä vielä tiedä olevansa raskaana. On mahdollista, että alkoholi vaikuttaa haitallisesti koko raskauden ajan niin, että rakenteelliset anomaliat kehittyvät varhaisessa vaiheessa, kun taas myöhäisem- mässä vaiheessa alkoholialtistus johtaa kasvun vähenemiseen (Hellström ym. 1997).

Kuva 5. A. Optinen kuppi muodostuu tuppeutumalla optisesta vesikkelistä. Myös optinen varsi tuppeutuu muodostaen korioidaalisen uurteen. B. Poikkileikekuva optisesta varresta. Korioidaalinen uurre mahdollistaa verisuonten kulun silmän sisään. C. Tuleva linssi sijoittuu optisen kupin suulle irrallisena pinnallisesta ektodermista 5. raskausviikon kohdalla. (Sadler 2010)

(15)

2.4 Silmämuutoksista

Kehittyvä silmä on herkkä haitallisten aineiden vaikutukselle, minkä vuoksi silmämuutokset ovat yleisiä FAS:ssa. Jo ensimmäisissä FAS-julkaisuissa kiinnitettiin huomiota silmämuu- tosten yleisyyteen FAS-lapsilla (Jones ym. 1973). Silmämuutosten esiintyvyys FAS-lapsilla vaihtelee eri tutkimuksissa. Esimerkiksi ruotsalaisessa Strömlandin (Strömland 1985) tutkimuksessa jopa 90 %:lla FAS-potilaista todettiin jonkinasteisia silmämuutoksia. Portugalilai- sessa tutkimuksessa (Ribeiro ym. 2007) todettiin silmämuutoksia vähemmän kuin ruotsalaistutkimuksessa. Syynä eroihin voivat olla geneettiset tekijät, potilaiden valikoituminen ja alkoholin kulutuserot (Ribeiro ym. 2007). Kuitenkin useissa tutkimuksissa on todettu silmä- muutosten ja FAS:n välinen yhteys (Strömland 1985, Strömland & Hellström 1996, Ribeiro ym. 2007). Silmämuutosten suuresta esiintyvyydestä ja niiden tutkimisen vaivattomuudesta johtuen silmämuutosten toteamisella on tärkeä merkitys FAS-diagnostiikassa.

FAS-lapsilla todetaan yleensä useita silmälöydöksiä, mutta lievemmissä FASD:n muodoissa silmämuutoksia esiintyy harvemmin kuin FAS:ssa. Brasilialaisessa orpokodissa tehdyssä tutkimuksessa kaikilla FAS-lapsilla todettiin silmälöydöksiä, kun taas ARND- tai pFAS- diagnoosin saaneilla lapsilla ei todettu silmälöydöksiä (Strömland ym. 2015). Samoin Flani- gan ym. eivät todenneet tutkimuksessaan silmämuutosten lisääntymistä alkoholille altistuneilla lapsilla, jotka eivät täyttäneet FAS-kriteerejä (Flanigan ym. 2008). Täten he myös ar- velivat, ettei silmämuutoksista ole todennäköisesti apua diagnosoidessa FASD:n muita ala- ryhmiä kuin FAS:aa.

2.5 Tunnistetut alkoholialtistukseen liittyvät silmämuutokset

2.5.1 Lyhyt luomirako

Tärkein mitattavissa oleva FAS:aan liittyvä silmämuutos on luomiraon (PFL, Palpebral fissure lenght) pituus (Astley & Clarren 1996). Useissa tutkimuksissa on todettu luomiraon olevan lyhentynyt FAS:ssa (Miller ym. 1984, Chan ym. 1991, Ribeiro ym. 2007). Ribeiron tutkimuksessa 81 %:lla FAS-lapsista oli lyhentynyt horisontaalinen luomirako (Ribeiro ym.

2007). Lyhyt luomirako kuuluu FAS:n, pFAS:n ja ARBD:n diagnostisiin kriteereihin (Ho- yme ym. 2005). Näissä luomirako on lyhentynyt ja sen pituus on alle 10. persentiilin rajan.

(16)

Vaikka useat FAS:aan liittyvät kasvonpiirteet muuttuvat lapsen kasvaessa, lyhyt luomirako säilyy aikuisuuteen asti (Strömland 2004). Muut silmämuutokset, esimerkiksi riippuluomi, voivat antaa vastasyntyneillä vaikutelman luomiraon lyhenemisestä (Strömland 2004).

2.5.2 Epikantuspoimu

Epikantuspoimu on silmäluomen nenänpuoleinen ihopoimu, joka peittää silmän sisänurkan.

Epikantus on nuorilla FAS-lapsilla yleinen löydös, mutta häviää myöhäislapsuudessa kasvojen luiden ja pehmytkudosten kasvaessa (Strömland 2004). On kuitenkin muistettava, että epikantuspoimut ovat joissakin roduissa luonnollinen kasvonpiirre (Schoenwolf ym. 2009).

Terveilläkin lapsilla, joilla ei ole raskaudenaikaista alkoholialtistusta, voi olla epikantuspoimut (Strömland 2004). Lisäksi epikantuspoimuja voi esiintyä myös muissa oireyhty- missä kuin FAS:ssa (Manning & Eugene Hoyme 2007). Portugalilaistutkimuksessa epikantuspoimu oli havaittavissa 27 %:ssa FAS-lasten silmistä (Ribeiro ym. 2007).

2.5.3 Hypertelorismi

Silmien hypertelorismi on yleinen piirre FAS-lapsilla (Chan ym. 1991). Se tarkoittaa tavallista suurempaa etäisyyttä silmien välillä ja se mitataan etäisyytenä oikean ja vasemman si- semmän silmänurkan välillä.

2.5.4 Ptoosi

Ptoosi eli riippuluomi on myös yleinen löydös FAS-lapsilla (Strömland 1985, Chan ym.

1991, Ribeiro ym. 2007, Strömland ym. 2015). Se voi olla tois- tai molemminpuolinen (Strömland 2004, Ribeiro ym. 2007). Ptoosi ei kuitenkaan ole FAS:lle spesifi löydös, mutta voi antaa lisäviitteitä diagnostiikkaan. Ruotsalaistutkimuksessa 20 %:lla ja portugalilaistutkimuksessa 15,6 %:lla FAS-lapsista todettiin ptoosi ja sekä tois- että molemminpuolista ptoosia todettiin (Strömland 1985, Ribeiro ym. 2007).

2.5.5 Karsastus

Karsastus on FAS-potilailla yleinen löydös (Miller ym. 1984, Strömland 1985, Chan ym.

1991, Ribeiro ym. 2007, Strömland ym. 2015). Ruotsalaisessa tutkimuksessa 43 %:lla FAS-

(17)

lapsista esiintyi karsastusta (Strömland 1985). Lähes kaikilla heillä oli sisäänpäin karsastus (esotropia) ja vain yhdellä oli ulospäin karsastus (eksotropia). Myös irlantilaisessa tutkimuksessa yleisimmin esiintyvä karsastuksen muoto oli sisäänpäin karsastus (Chan ym. 1991).

Portugalilaistutkimuksessa raportoitiin karsastusta 28 %:lla, mutta tutkijat totesivat muista poiketen esotropian lisäksi myös saman verran ajoittaista uloskarsastusta ja yhden tapauksen pysyvää uloskarsastusta (Ribeiro ym. 2007). Tutkimuksessa karsastus aiheutti vain yhdellä potilaalla amlyobiaa eli heikkonäköisyyttä.

Vaikka karsastus onkin yleinen löydös, se on ptoosin tavoin epäspesifi löydös. Se tukee kuitenkin diagnoosia, jos potilaalla on myös muita FAS:lle tyypillisiä piirteitä (Strömland 2004).

2.5.6 Mikroftalmia

Mikroftalmia (epänormaalin pieni silmä) on löydös, jota on todettu FAS-potilailla (Ström- land 1985, Chan ym. 1991). Aiemmin se kuului jopa FAS:n diagnostisiin kriteereihin (Rosett 1980). Mikroftalmia voi olla tois- tai molemminpuolista (Strömland 2004). Mikroftalmian toteaminen voi olla vaikeaa, jos potilaalla on silmän ulkorakenteen muutoksia, kuten lyhyet luomiraot, jotka saattavat antaa vaikutelman epänormaalin pienestä silmästä (Strömland 2004). Mikroftalmian toteamiseksi tarvitaankin objektiivisia mittausmenetelmiä, kuten ult- raäänitutkimusta, jolla pystytään mittaamaan silmän aksiaalisen pituus (Strömland 2004).

Hellströmin tutkimuksessa mitattiin ultraäänellä silmän aksiaalista pituutta FAS-lapsilla ja terveillä verrokeilla (Hellström ym. 1997). FAS-tytöillä oli lyhempi silmän aksiaalinen pituus kuin heidän iän ja sukupuolen mukaisilla verrokeillaan. Lisäksi sekä tytöillä että pojilla todettiin FAS-ryhmässä pienempi lasiaisen suhteellinen koko kuin verrokkiryhmässä. Sen sijaan merkittävää eroa aksiaalisessa pituudessa FAS-potilaan kahden silmän välillä ei todettu.

2.5.7 Nystagmus

FAS-lapsilla esiintyy myös synnynnäistä nystagmusta (Miller ym. 1984, Strömland 1985, Chan ym. 1991, Ribeiro ym. 2007, Strömland ym. 2015), jolla tarkoitetaan silmän nopeaa

(18)

tahatonta edestakaista liikettä. Yleensä FAS-lapsen nystagmukseen liittyy vakavia silmän- sisäisiä epämuodostumia ja näöntarkkuuden selkeä alentuminen (Strömland 2004). Ribeiron tutkimuksessa (Ribeiro ym. 2007) nystagmusta esiintyi 3,1 %:lla FAS-lapsista, Strömlandin tutkimuksessa vastaava luku oli 6,6 % (Strömland 1985).

2.5.8 Silmänpohjan muutokset

Silmänpohjassa esiintyvät poikkeavuudet ovat yleisimpiä silmämuutoksia FAS-lapsilla (Strömland 1985, Chan ym. 1991, Ribeiro ym. 2007, Strömland ym. 2015). Niistä tavalli- simmat ovat näköhermon pään eli papillan hypoplasia ja verkkokalvon verisuonten lisään- tynyt kiemuraisuus. Näköhermon hypoplasiassa potilaalla on oireena näön alenema sekä löydöksenä näköhermon aksonien määrän aleneminen, näköhermon nystyn pieni koko, kal- peus, epätarkkarajaisuus ja näköhermon nystyn verisuonikuvioituksen mahdollinen poikkeavuus (ks. kuva 6) (Strömland 2004).

Näköhermon hypoplasiaa esiintyi ruotsalaistutkimuksessa silmänpohjankuvauksessa 48

%:lla FAS-lapsista ja lisääntynyt verisuonten kiemuraisuus oli nähtävissä 49 %:lla FAS-potilaista (Strömland 1985). Portugalilaisessa tutkimuksessa näköhermoa tutkittiin sekä oftalmoskoopilla että silmänpohjankuvien avulla (Ribeiro ym. 2007). Tutkimuksessa luvut olivat hieman pienemmät ruotsalaistutkimukseen verrattuna: näköhermon hypoplasiaa esiintyi 25

%:lla ja verisuonten kiemuraisuutta 30 %:lla. Ribeiro ym. raportoivat kuitenkin näköhermon nystyn olevan pienentynyt silmänpohjan kuvauksessa 40 %:lla FAS-potilaista. Irlantilaistut- kimuksessa 50 %:lla potilaista todettiin näköhermon hypoplasia oftalmoskoopilla tutkittaessa (Chan ym. 1991). Myös useissa eläinmalleilla tehdyissä tutkimuksissa on todettu, että näköhermon poikkipinta-ala on pienempi etanolille altistuneilla yksilöillä kuin kontrolleilla (Strömland & Pinazo-Duran 2002).

Silmänpohjan muutoksilla on merkitystä näön heikkenemiseen ja muutokset tulisi tunnistaa, jotta potilaalle voitaisiin tarjota hänen tarvitsemaansa apua (Abdelrahman & Conn 2009).

Silmänpohjamuutosten toteamisesta voi myös olla apua diagnoosin asettamisessa (Abdel- rahman & Conn 2009).

(19)

2.5.9 Taittovirheet

Taittovirheet ovat tavallisia FAS-lapsilla (Miller ym. 1984, Strömland 1985, Chan ym.

1991). On havaittu sekä merkittävää myopiaa (likitaittoisuus), kohtalaista hyperopiaa (kau- kotaittoisuus) että astigmatismia (hajataittoisuus). Vaikea taittovirhe yhdessä muiden sil- mänsisäisten muutosten kanssa aiheuttaa yleensä huonon näöntarkkuuden (Miller ym. 1984, Strömland 1985).

2.5.10 Silmän etuosan muutokset

Silmän etuosan muutoksia ovat esimerkiksi Petersin ja Axenfeldin anomaliat, jotka ovat sarveiskalvon, etukammion ja iiriksen puutoksia. Petersin anomalia on silmän etukammion ke- hityshäiriö, joka aiheuttaa sarveiskalvoon samentumaa. Axenfeldin anomalia on silmän etuosan kehityshäiriö, jossa Schwalben linja on siirtynyt eteenpäin ja iiriksen säikeitä ulottuu sarveiskalvolle. Lisäksi silmän etuosan muutoksiin kuuluvat endoteelin poikkeavuudet, dif- fuusi sarveiskalvon sumentuminen, pieni epäsymmetrisesti sijoittunut reagoimaton pupilli, iiriksen tai suonikalvon kolobooma (kuva 7), kaihi ja mikrokornea (pieni sarveiskalvo), joka esiintyy pienissä silmissä (Strömland 2004).

Kuva 6. A. Normaali lapsen silmänpohjankuva. B. FAS-lapsen silmänpohjankuva. Nä- köhermon nysty on pieni ja epätarkkarajainen, mikä viittaa näköhermon hypoplasiaan.

Silmänpohjan suonten kiemuraisuus on lisääntynyt kuvaan A verrattuna. (Strömland 1996)

(20)

Melkein kaikissa tutkimuksissa silmän etuosan muutosten on todettu olevan harvinaisempia kuin silmän takaosan muutokset. Ruotsalaistutkimuksessa vain 10 %:lla ja portugalilaisessa tutkimuksessa 1,6 %:lla FAS-lapsista todettiin silmän etuosan muutoksia (Strömland 1985, Ribeiro ym. 2007). Kummassakaan tutkimuksessa ei todettu Axenfeldin ja Petersin anomalioita. Irlantilaistutkimuksessa yhdellä FAS-lapsella todettiin Petersin anomalia (Chan ym.

1991). Muista poiketen Yhdysvaltojen tummaihoista väestöä tutkineet Miller ym. totesivat silmän etuosien anomaliat tutkimuksessaan yleisimmiksi silmämuutoksiksi (Miller ym.

1984). Tutkimuksessa seitsemällä oli Petersin anomalia ja yhdellä Axenfeldin anomalia.

2.5.11 Näöntarkkuus

Useimmilla FAS-lapsilla on kehitysvammaisuutta tai käytösongelmia, minkä vuoksi näön- tarkkuuden mittaaminen FAS-potilailta saattaa olla haastavaa ja tulokset voivat olla epätark- koja (Strömland 2004). Useissa tutkimuksissa on kuitenkin todettu näöntarkkuuden heikke- nemistä FAS-lapsilla (Miller ym. 1984, Strömland 1985, Chan ym. 1991). Ruotsalaistutki- muksessa yli puolella FAS-potilaista oli alentunut visus kontrolliryhmään verrattuna ja 19

%:lla näöntarkkuus oli merkittävästi alentunut ollen paremmassa silmässä alle 0.2 (Ström- land 1985). Melkein kaikilla kontrolliryhmään kuuluvilla oli normaali visus. Portugalilais- tutkimuksessa ei näöntarkkuuden huononeminen ollut yhtä merkittävää ja vain 3,8 %:lla visus oli alle 0,2 (Ribeiro ym. 2007).

Näöntarkkuus heikkeni sitä enemmän, mitä suurempia päivittäisiä alkoholiannoksia odot- tava äiti käytti (Carter ym. 2005). Ruotsalaisessa 25 potilaan seurantatutkimuksessa seurat- tiin FAS-potilaiden visusta (Strömland & Hellström 1996). Tutkimuksessa näöntarkkuus säilyi useiden vuosienkin päästä huonona niillä, joilla oli alun perin todettu huono visus kun taas keskinkertaisesti alentunut visus saattoi muuttua hieman paremmaksi todennäköisesti

Kuva 7. Iiriksen kolobooma. (Schoenwolf ym. 2009)

(21)

paremman kooperaation vuoksi. Huono näöntarkkuus tulee hoitaa mahdollisimman aikaisin lapsuudessa hyvän lopputuloksen saamiseksi (Strömland 2004).

(22)

2.6. Mittausmenetelmistä

2.6.1 Kliininen tutkimus

Silmien tutkiminen onnistuu vaivattomasti ja kivuttomasti ilman kajoavia toimenpiteitä.

FAS-potilaalta tulee inspektoiden etsiä silmän alueelta FAS:lle tyypillisiä kasvonpiirteitä, jotka antavat tukea diagnostiikkaan. Luomiraon pituus mitataan millimetreinä jäykällä viivoittimella. Näöntarkkuuden sekä silmänliikkeiden tutkiminen tulisi suorittaa poikkeavuuk- sien havaitsemiseksi ja tutkimusmenetelmä tulee valita potilaan iän ja kehitystason mukaan.

Silmän etuosien tutkimus tulisi suorittaa biomikroskoopilla ja retinan ja näköhermon tutkiminen oftalmoskoopilla. Lisäksi silmänpohjien kuvaus sekä silmän koon tutkiminen ultra- äänellä ovat hyviä lisätutkimuksia. On myös muistettava, että yleensä silmät eivät ole symmetrisesti vaurioituneet (Strömland 2004).

Luomiraon pituus saadaan mittaamalla silmän sisä- ja ulkonurkan välinen etäisyys (ks. kuva 8) millimetreinä ja tulosta verrataan käytössä oleviin iän ja rodun mukaisiin normaaliarvoi- hin. Strömland julkaisi luomiraon pituudesta skandinaavista väestöä koskevat viitearvot (Strömland ym. 1999). Suomessa käytössä olevien IOM:n kriteerien (Hoyme ym. 2005) mukaan luomiraon tulee olla alentunut alle 10 persentiilin, mutta ongelmallista on, ettei Suo- messa ole kliinisessä käytössä persentiiliarvoja, eivätkä ne ole helposti verrattavissa SD- arvoihin. Luomiraon voi mitata läpinäkyvällä viivoittimella potilaan silmän ollessa täysin auki (ks. kuva 9). Viivoitin tulisi viedä mahdollisimman lähelle silmää sitä kuitenkaan kos- kematta. Luomiraon mittaamista varten on myös kehitetty valokuva-avusteisia mittausme- netelmiä, joihin perehdytään tutkielmassa myöhemmin.

FAS:lle tyypillisten kasvonpiirteiden tunnistaminen onnistuu parhaiten koulutetulta dysmor- fologilta (Astley & Clarren 1996). He käyttävät hahmontunnistusmenetelmää (gestalt method), jossa keskitytään piirteiden kokonaisuuteen ja kliiniseen yleiskuvaan eikä yksittäisiin piirteisiin. Menetelmä on luonteeltaan kvalitatiivinen (FAS:lle tyypilliset piirteet tai ei FAS:aan sopivat kasvonpiirteet). Syndroomadiagnostiikassa hahmontunnistusmenetelmä on tarpeeksi tarkka ja toistettavissa oleva menetelmä koulutetun ammattilaisen käytössä (Clar- ren ym. 1987). Menetelmän tarkkuus ja toistettavuus kuitenkin huononevat mikäli niitä käyt- tävä henkilö on harjaantumaton.

(23)

Suorassa antropometriassa eli mitatessa ominaispiirteitä suoraan mittavälinein tarvitaan yleensä fyysinen kontakti mitattavaan ruumiinosaan. Esimerkiksi FAS-potilaiden silmän alueen etäisyyksiä, mm. luomirakoa, mitattaessa tarvitsee viivoitin viedä mahdollisimman lähelle silmää luotettavan mittaustuloksen saamiseksi. Suoran mittauksen huonoja puolia ovatkin mahdollinen vahingoittuminen ja mittausvirhe parallaksiin liittyen. Lisäksi mittaus voi kestää jonkin aikaa, minkä vuoksi mittaaja voi väsyä ja mittaustilanne voi tuntua poti- laasta epämukavalta (Douglas & Mutsvangwa 2010).

Suoran mittauksen hyviä puolia ovat mittaustavan edullisuus, sillä kalliita mittausvälineitä ei tarvita ja mahdollisuus mitata esimerkiksi hiusten taakse jääviä ominaisuuksia (Douglas

& Mutsvangwa 2010). Luomiraon suoran mittauksen onnistumiseen vaikuttaa mittaajan tai- dot sekä potilaan kooperaatio, jonka saavuttaminen voi olla vaikeaa pienillä lapsilla (Avner ym. 2014).

Kuva 8. Oikea luomirako (A) mitataan oikean silmän sisä- ja ulkonurkan välisenä etäi- syytenä. Vasen luomirako (B) mitataan vasemman silmän sisä- ja ulkonurkan välisenä etäisyytenä. Silmän sisäkulmien välinen etäisyys (ICD, inner canthal distance) (C).

(24)

2.6.2 Tietokoneavusteiset mittausmenetelmät

Luomiraon horisontaalista mittaamista varten on kehitetty objektiivisia mittausmenetelmiä (Strömland 2004). Mittausmenetelmänä on käytetty sekä kaksiulotteista menetelmää taval- lisen valokuvauksen avulla (Astley & Clarren 1996) että erilaisia kolmiulotteisia menetelmiä (Strömland ym. 1998, Strömland ym. 1999, Meintjes ym. 2002). Tutkimuksissa ei havaittu merkittävää eroa suoraan mitattujen ja valokuva-avusteisesti mitattujen luomirakomittausten välillä (Strömland ym. 1998, Meintjes ym. 2002).

Kliiniseen käyttöön kehitettiin vuonna 2003 tietokoneohjelmisto FAS Facial Photographic Analysis Software (Astley 2004), jonka päivitetty versio ilmestyi vuonna 2012 (Astley 2012). Ohjelmiston tarkoituksena on olla käyttäjäystävällinen, edullinen ja objektiivinen menetelmä, jonka avulla vältetään viivoittimella tehtyyn mittaamiseen liittyvät mittausvaih- telut (Astley 2015). Ohjelmiston avulla luomiraon pituuden voi mitata kaksiulotteisesta valokuvasta.

Kanadalaisessa tutkimuksessa vertailtiin tietokoneohjelman (FAS Facial Photographic Ana- lysis Software) avulla mitattuja luomiraon arvoja suoraan viivoittimella mitattuihin arvoihin (Avner ym. 2014). Tietokoneohjelmisto tuotti lyhempiä luomiraon mittausarvoja suoraan mittaukseen verrattuna alle neljä vuotiaiden lasten ryhmässä, mutta yli neljävuotiaiden lasten ryhmässä ero ei ollut merkittävä. Trendiä saattaa selittää nuorempien lasten huono kooperaatio. Tutkimuksessa saatiin tietokoneohjelman luomirakomittauksen sensitiivisyydeksi

Kuva 9. Luomiraon pituus mitataan jäykällä viivoittimella millimetreinä silmän sisänur- kasta ulkonurkkaan. (Hoyme ym. 2005)

(25)

100 % ja spesifisyydeksi 64 % eli ohjelmalla on taipumus ylidiagnosoida lyhyttä luomirakoa ja ohjelmisto voisikin olla täten sopiva seulontatyökalu. Kahdessa muussa tutkimuksessa tietokoneohjelmalla mitatut arvot vastasivat hyvin viivoittimella mitattuja arvoja (Cranston ym. 2009, Astley 2015).

Valokuva-avusteisella mittausmenetelmällä on useita etuja suoraan antropometriaan verrattuna (Douglas & Mutsvangwa 2010). Mittaus valokuvien avulla on potilaalle nopea, miel- lyttävä ja ei-kajoava tutkimusmenetelmä ja kuvien analysointi onnistuu anonyymisti (Doug- las ym. 2003). Mitattava ei liiku mittauksen suorittamisen aikana kun mittaus suoritetaan valokuvasta ja kuvien uusinta- ja lisätulkinta on mahdollista myös myöhemmin (Douglas &

Mutsvangwa 2010). Tietokoneohjelmalla tehtävä valokuva-avusteinen diagnosointimene- telmä mahdollistaa lääketieteellisen osaamisen saatavuuden myös alueille, jossa sopivaa FASD-diagnostiikkaan perehtynyttä asiantuntijaa ei ole käytettävissä (Avner ym. 2014).

Valokuva-avusteisten mittausmenetelmien huonoihin puoliin kuuluvat mitta-asteikon tarve ja standardoidut kuvausasennot. Ilman kuvaan sisältyvää mitta-asteikkoa vain mittojen suh- teita voidaan verrata. Ohjelmistossa (FAS Facial Photographic Analysis Software) etäisyy- den tulos saadaan pikseleinä ja tulos voidaan muuttaa millimetreiksi asettamalla potilaan otsalle kulmakarvojen väliin tarra, jonka pituus on tiedossa. Valokuvausavusteisessa mittauksessa mittaustulokseen vaikuttaa myös potilaan ilmeet, joten kuvaa otettaessa kasvojen tulisi olla rentona, huulien kevyesti suljetut ja potilas ei saa hymyillä (ks. kuva 10). Lisäksi valaistusolosuhteet vaikuttavat kuvan tulkintaan ja valokuvan vääristymät kuvaa otettaessa ovat mahdollisia. Kaksiulotteisista kuvista ei voida mitata kaareutuvia mittoja. Kolmiulot- teisten kuvantamismenetelmien huonona puolena on laitteiston ja ohjelmiston hinnakkuus.

Kuvantamisen kesto oli myös alkuun ongelmana, kun kuvataan neurologisesti sairaita tai pieniä lapsia, mutta nykyään kuvantaminen on nopeutunut huomattavasti (Douglas &

Mutsvangwa 2010).

(26)

Kuva 10. Kuvissa on sama lapsi. Lapsen hymyillessä huuli vaikuttaa ohuemmalta ja filtrum tasaisemmalta kuin todellisuudessa. (Astley &

Clarren 2001)

(27)

3. TUTKIMUSOSIO

3.1 Tutkimuksen tavoitteet

Silmämuutokset ovat yleisiä ja niiden tutkiminen on helppoa, mutta silmämuutoksia ei luomiraon mittauksen lisäksi kuitenkaan käytetä diagnostisissa kriteereissä. Jos löydettäisiin FASD-kirjoon liittyvä spesifi ja helposti tutkittava silmämuutos, jonka mittaus onnistuisi objektiivisin ja toistettavin metodein, voitaisiin löydöstä hyödyntää alkoholivaurioiden tun- nistamisessa. Yksi tällaisista muutoksista voisi olla yleisyytensä puolesta näköhermon hypoplasia.

Tutkimuksen tavoitteena on selvittää:

1) Pystyykö kliinisessä työssä hyödyntämään FAS Facial Photographic Analysis ohjelmis- toa?

2) Pystyykö FAS-kasvonpiirteitä havainnoimaan nuorilta henkilöiltä?

3) Onko päihdealtistuneiden lapsien ja nuorien näköhermon paksuudessa muutoksia?

4) Voisiko näköhermon paksuutta hyödyntää FAS-diagnostiikassa?

3.2 Aineisto ja menetelmät

3.2.1 Aineisto

Tutkimusaineisto koostuu Raili S. Riikosen ym. artikkelissa Deep Serotonergic and Dopa- minergic Structures in Fetal Alcohol Syndrome käytetystä FAS-potilasaineistosta (Riikonen ym. 2005). Riikosen alkuperäisessä aineistossa oli kaksitoista potilasta. Kahteen tutkittavaan ei saatu yhteyttä tai he eivät suostuneet tutkimukseen.

Tutkittavat oli lähetetty Kuopion yliopistolliseen sairaalaan neurologisiin tai neuropsykolo- gisiin tutkimuksiin. Yleisimmin lähettämisen syynä olivat oppimisvaikeudet. Kaikilla tutkittavilla on varmistettu raskaudenaikainen alkoholialtistus. Alkoholialtistusta pidettiin var-

(28)

mana, jos äiti kertoi käyttäneensä alkoholia, puhallustesti oli positiivinen synnytyksen aikana tai jos kolmas osapuoli (isä, sosiaalityöntekijät, äitiyshuolto) oli todennut äidin raskaudenaikaisen alkoholinkäytön. Kaikki lapset olivat sijoitettuna tai adoptoituna uuteen kotiin.

FAS-diagnoosi tehtiin, mikäli kaikki kolme seuraavaa kriteeriä täyttyivät:

1) Prenataalinen tai postnataalinen kasvun viivästymä, joka pystyttiin varmistamaan potilastiedoista

2) Pysyvä keskushermoston poikkeavuus

3) Tutkittavalla oli kaksi tai useampi tyypillisistä fyysisistä anomalioista.

Kasvuhäiriön kriteereihin kuului joko pituuden tai painon alenema alle -2 SD tai alle 10 persentiilin tai pään ympärysmitan pieneneminen alle -2 SD. Pysyvä keskushermoston poikkeavuus todettiin, mikäli tutkittavalla todettiin henkinen kehityshäiriö tai merkittävä oppi- misvaikeus. Tyypillisiin fyysisiin anomalioihin lukeutuivat mikrokefalia eli pienipäisyys (päänympärys alle -2 SD), lyhyt luomirako, hypoplastinen filtrum ja ohut ylähuuli ja/tai ylä- leukaluun madaltuminen. Mikäli vain kaksi kriteereistä täyttyi, diagnoosiksi asetettiin FAE.

Näiden kriteerien myötä kahdeksalla tutkittavalla todettiin FAS ja kahdella tutkittavalla todettiin FAE.

Lisäksi kerättiin vertailuaineisto näköhermon paksuuksien vertailua varten. Vertailuaineisto koostui terveistä tupakoimattomista nuorista (n=10). Vertailuaineiston ikä- ja sukupuolija- kauma oli samanlainen kuin tutkimusryhmässä.

Erikoislääkäri Iiris Sorri tutki tutkimus- ja verrokkiryhmään kuuluvat henkilöt vuosina 2012–2013 Kuopion yliopistollisen sairaalan silmätautien poliklinikalla. FAS/FAE-diagnoosin saaneiden tutkittavien ikä oli silmän verkkokalvon valokerroskuvauksia tehtäessä 16–26 vuotta.

(29)

3.2.2 Menetelmät

3.2.2.1 Kasvokuvien analysointi

Valokuvaaja Olli Horto otti tutkittavista FAS/FAE-nuorista Nikon D80 -järjestelmädigika- meralla 60 millimetrin linssillä kasvokuvat (etu-, sivu- ja 3/4-kuvat), jotka analysoitiin FAS Facial Photographic Analysis -ohjelmistolla (Versio 2.0) (Astley 2012). Ohjelmiston avulla mitattiin kolmen oireyhtymälle tyypillisen kasvonpiirteen (lyhyt luomirako, matala filtrum ja ohut ylähuuli) ilmentymistä potilaalla käyttäen diagnostisina kriteereinä 4-Digit Diagnos- tic Codea (Astley & Clarren 2000).

Kuvissa potilaan silmien tulee olla täysin auki ilman silmälaseja. Potilas ei saa kuvissa hy- myillä vaan huulien kuuluu olla rentoutettuina kevyesti kiinni, koska muuten ylähuuli näyt- tää tavallista ohuemmalta ja filtrum kuvautuu todellista matalampana. Kasvot eivät saa myöskään olla kääntyneet ylä-alasunnassa tai sivusuunnassa.

Sisäisenä mittana valokuvissa tulee käyttää otsalle kulmakarvojen väliin laitettua tunnetun pituista tarraa, jonka perusteella ohjelman antamat pikselimitat voidaan muuttaa millimetreiksi. Tutkimuksessa käytetyistä valokuvista puuttuivat mittatarrat, joten luomirakomit- tauksista ei pystytty saamaan millimetrimittaa pikseliarvoista. Millimetrimitan puuttuessa lyhyttä luomirakoa arvioitiin D-arvon avulla, joka lasketaan PFL/ICD-suhteen avulla Ast- leyn ja Clarrenin artikkelin laskukaavan mukaan (Astley & Clarren 2001). D-arvon ollessa 0,8 tai yli, kasvonpiirteet ovat FAS:aan sopivat. D-arvon laskukaava on seuraavanlainen:

D-arvo = 0,7408 – (5,7337 x (PFL/ICD)) + (1,1677 x filtrumin kehittyneisyys Likertin asteikolla) + (0,1587 x ylähuulen ohuus Likertin asteikolla)

Laskukaavassa PFL on luomiraon pituus ja ICD on silmän sisänurkkien välinen etäisyys.

Opinnäytetyön tekijä suoritti kuvien tulkinnan kaksi kertaa. Tulkinnan suorittamishetkellä opinnäytetyön tekijä ei ollut tietoinen siitä, oliko tutkittavalla diagnosoitu FAS tai FAE. En- simmäinen kuvien tulkinta suoritettiin marras-joulukuussa 2013 ja uusintatulkinta helmi- kuussa 2014.

(30)

Ensimmäisellä tulkintakerralla arvioitiin ylähuulen ohuus ja filtrumin syvyys valokuvista myös silmämääräisesti ja ylähuulen ohuutta verrattiin tietokoneohjelma-avusteisesti mitat- tuun arvoon. Silmämääräinen arvio suoritettiin vertaamalla valokuvia tietokoneohjelman si- sältämään kuvalliseen kaukasialaiselle rodulle tarkoitettuun huuli–filtrum-asteikkoon (5-as- teinen asteikko) ja asteikosta valittiin parhaiten kuvan yksilön kasvonpiirteitä vastaava luokka. Filtrumin kehittyneisyys ja ylähuulen paksuus arvioitiin samaa asteikkoa käyttäen, mutta kummatkin arvioitiin erikseen ja ne voivat olla eri vaikeusastetta. Filtrumin arvioinnissa käytettiin frontaalikuvan lisäksi ¾-kuvaa, joka antoi kameran salaman heittämän var- jon perusteella paremman kolmiulotteisen kuvan filtrumin muodosta.

Luomirakojen ja silmän sisäkulmien välisen etäisyyden mittaus suorittiin etukuvista käyt- täen siihen tarkoitettua työkalua (3-Distances Tool). Ennen mittausten suorittamista opin- näytetyön tekijä harjoitteli mittauksen teknistä suorittamista tietokoneohjelmaan sisältyvällä mallipotilaalla. Luomiraot ja ICD mitattiin vähintään kaksi kertaa ja jälkimmäinen arvo valittiin tarkasteluun.

Ylähuulen ohuus mitattiin valokuvista Circularity-työkalulla, joka antaa tulokseksi arvon A, B tai C. 5-asteista huuli–filtrum-asteikkoa vastaavat ABC-luokat määräytyvät seuraavasti:

A:ta vastaa arvot 1 ja 2, B:tä vastaa 3 ja C:tä arvot 4 ja 5. C-luokka vastaa siis ohuinta ylä- huulta. Tulkinta suoritettiin vähintään kolme kertaa ja tarkasteluun otettiin viimeisin mittausarvo. Jos kahden viimeisen mittauskerran arvot tuottivat keskenään eri luokan (A/B/C), kuvan teknistä mittausta harjoiteltiin, kunnes mittaus tuotti kolme kertaa peräkkäin saman luokan ja tämä arvo valittiin tarkasteluun.

3.2.2.2 Näköhermon paksuus

Näköhermon paksuus mitattiin silmänpohjan valokerroskuvauksella (OCT, optical coherence tomography) FAS-potilailta ja terveiltä verrokeilta. Näköhermon paksuus mitattiin kummastakin silmästä ja näköhermon paksuus mitattiin erikseen jokaisesta neljänneksestä (nasaalinen, temporaalinen, superiorinen, inferiorinen).

OCT-kuvaus on suhteellisen uusi tutkimusmenetelmä, jolla saadaan verkkokalvon, pigment- tisolukalvon sekä suonikalvon pintaosien poikkileikekuva ilman invasiivista kudosnäytettä

(31)

(Kytölä 2005). Kuvaus perustuu lähetetyn infrapunavalonsäteen heijastumiseen silmänpoh- jassa kudosten rajapinnoista. Mustuaista ei tarvitse välttämättä laajentaa kuvausta varten, mutta mustuaisen laajentaminen helpottaa kuvausta ja parantaa kuvanlaatua. Kuvausmene- telmää on käytetty silmäsairauksien diagnostiikassa ja seurannassa. OCT-kuvausta ei ole aiemmin käytetty tutkittaessa FAS-potilaiden näköhermonpaksuuksia.

3.2.2.3 Tilastolliset menetelmät

Kahden tietokoneanalyysin tulosten välistä toistettavuutta tutkittiin reliabiliteetti-testillä. Li- säksi tietokoneanalyysien välistä korrelaatiota arvioitiin Pearsonin korrelaatiokertoimilla ja ylähuulen paksuuksien toistomittausten korrelaatiota arvioitiin Spearmanin korrelaatiokertoimilla.

Näköhermon paksuutta tutkimus- ja verrokkiryhmän välillä tutkittiin Mann-Whitneyn U- testillä. Tilastollisesti merkitsevänä arvona pidettiin P < 0.05 arvoa, paitsi korrelaatiomit- tauksissa tilastollisesti merkitsevä arvo oli P < 0.01. Analyysit tehtiin SPSS IBM Statistics - ohjelmalla (v. 21.0).

(32)

4 TULOKSET

Tutkimusaineisto koostui kymmenestä sikiöaikana alkoholille altistuneesta nuoresta, joilla diagnosoitiin FAS tai FAE. Kuusi tutkittavista oli tyttöjä ja neljä poikia. Yhden FAS/FAE- ryhmään kuuluvan tutkittavan oikean silmän näköhermonpaksuus puuttui, joten se jätettiin pois analyysista.

Tietokoneavusteisen mittauksen tulokset ovat esiteltynä taulukossa 2. Tietokoneavusteisissa mittauksissa kuvien kahden tulkintakertojen välinen korrelaatio oli hyvä vasemmalle ja oi- kealle luomiraolle, ICD:lle ja ylähuulen paksuudelle Circularity-mittauksissa (samassa jär- jestyksessä: r = 0.995, P < 0.001; r = 0.991, P > 0.001; r = 0.998, P < 0.001; r = 0.961, P <

0.001). Reability-testillä mittauskertojen välinen toistettavuus vasemmassa ja oikeassa luo- miraossa sekä ICD- että Circularity-mittauksissa oli hyvä (α = 0.996, 0.995, 0.998 ja 0.977 edellä esitetyssä järjestyksessä). Kuvassa 10 on esitelty tietokonemittausten luomirakomittausten toistettavuus.

ABC-arvot korreloivat hyvin tietokoneella tehdyssä ensimmäisessä mittauksessa silmämää- räisen huuli–filtrum-asteikon avulla tehdyn arvion kanssa (r = 0.901, P < 0.001). Korrelaatio oli kuitenkin huono ensimmäisen ja toisen mittauksen välillä (r = 0.448, P = 0.194) sekä toisen tietokonemittauksen ja silmämääräisen arvion välillä (r = 0.542, P = 0.106).

TAULUKKO 2. Tietokoneohjelmalla mitattujen mittojen keskiarvot ja keskihajonnat.

Keskiarvo Keskihajonta Vasemman luomiraon 1. mittaus 163.7 23.8 Vasemman luomiraon 2. mittaus 166.1 25.4 Oikean luomiraon 1. mittaus 165.2 20.7 Oikean luomiraon 2. mittaus 167.3 22.0

ICD 1. mittaus 227.0 29.9

ICD 2. mittaus 226.1 28.6

Circularity 1. mittaus 90.1 48.3

Circularity 2. mittaus Kaikki luomirakomittaukset

85.5 165.6

42.8 22.2

(33)

Puuttuvan mittatarran vuoksi tietokoneohjelma ei antanut arviota siitä, kuinka hyvin kasvonpiirteet sopivat FAS:aan. Kuudella kymmenestä tutkittavasta todettiin kuitenkin FAS:aan viittaavat kasvonpiirteet D-arvon avulla. Taulukossa 3 on esitelty D-arvot tutkittavilla.

FAS/FAE-ryhmässä todettiin näköhermonpaksuuden olevan alentunut verrokkiryhmään verrattuna kaikissa muissa neljänneksissä lukuun ottamatta oikeaa nasaalista neljännestä (Taulukko 4).

TAULUKKO 3. D-arvot tutkittavilla.

D-arvo 0.8 tai yli viittaa FAS-kasvonpiirteisiin.

Tutkittava (FAS/FAE)

D-arvo

1 3.13

2 1.64

3 2.67

4 2.42

5 2.83

6 -0.42

7 0.48

8 1.37

9 -0.27

10 0.18

(34)

TAULUKKO 4. Näköhermon paksuudet oikeassa ja vasemmassa silmässä tutkimus- ja verrokkiryhmässä. Tilastollisena testinä käytettiin Mann-Whitneyn U-testiä.

Kontrollit FAS/FAE

ka keskihajonta ka keskihajonta P

Oikea silmä

Nasaalinen 82.0 18.7 62.8 24.6 0.055

Temporaalinen 72.2 8.6 48.9 12.8 0.001

Inferiorinen 140.3 15.0 85.3 18.3 < 0.001

Superiorinen 125.3 17.0 91.0 15.0 0.002

Keskiarvo 105.0 10.8 72.0 9.3 < 0.001

Vasen silmä

Nasaalinen 77.6 13.5 62.2 25.9 0.009

Temporaalinen 73.2 5.6 50.4 7.3 < 0.001

Inferiorinen 138.0 12.3 91.6 17.0 < 0.001

Superiorinen 124.4 13.3 85.6 18.4 < 0.001

Keskiarvo 103.3 8.1 72.5 8.1 < 0.001

(35)

Kuva 11. Näköhermon paksuus oikeassa silmässä FAS/FAE-ryhmässä ja terveillä verrokeilla.

(36)

Kuva 12. Näköhermon paksuus vasemmassa silmässä FAS/FAE-ryhmässä ja terveillä verrokeilla.

(37)

5 POHDINTA

Tietokonemittausten välinen toistettavuus osoittautui tutkimuksessa hyväksi, mutta ylä- huulta mitattaessa ABC-arvot eivät kahdessa mittauksessa korreloineet hyvin keskenään.

Syynä tähän saattaa olla, että pienikin ero tietokonemittauksessa voi aiheuttaa eri ABC-arvon, jos mittausarvo sijaitsee lähellä kahden eri ABC-luokan rajaa.

Tietokoneohjelman käyttö osoittautui myös yllättävän monimutkaiseksi. Tietokoneohjelman ohjeiden läpikäyminen on aikaa vievää ja analyysin suorittaminen ohjeita lukematta voi johtaa vääriin tuloksiin. Esimerkiksi 3-Distances-työkalua käytettäessä on tärkeää mitata mit- tauspisteet tarkasti järjestyksessä (oikea ulkonurkka, oikea sisänurkka, vasen sisänurkka, vasen ulkonurkka) tai muuten oikea ja vasen luomirako kirjautuvat vääriin sarakkeisiin. Tieto- koneanalyysin teknistä suorittamista tulee myös harjoitella, sillä esimerkiksi ylähuulen mittaaminen Circularity-työkalulla vaatii harjoittelua.

Myös valokuvien ottamiseen liittyy tarkat ohjeet ja ei-standardoitu kuvaustilanne voi johtaa virhetuloksiin kuvien tulkinnassa. Mittausvirhettä voi aiheuttaa esimerkiksi pään rotaatio sivusuunnassa tai ylä-alasuunnassa. Tässä tutkimuksessa osassa valokuvista valokuvatekniset seikat aiheuttivat vaikeuksia kuvien analysointiin. Tutkittavan silmäripset saattoivat peittää näkyvyyden silmän ulkonurkkaan, jolloin mittauspisteen asettaminen tarkasti silmän ulkonurkkaan ei ole mahdollista. Tutkimuspotilaista yhdellä oli kuvassa suu auki, mikä aiheuttaa virhettä mittaukseen. Myös ylähuulen ruttuisuus vaikeutti Circularity-mittausta yhden potilaan kohdalla, koska huulien ääriviivojen erottaminen vaikeutui.

Tutkimuksessa sisäisenä mittana toimiva tarra jäi puuttumaan valokuvista, minkä vuoksi tietokoneohjelma ei pystynyt antamaan ABC-arvoa luomiraosta ja niinpä tietokone ei pystynyt määrittämään onko tutkittavalla FAS:aan sopivat kasvonpiirteet. Tämän puutteen vuoksi tutkimus ei pystynyt selvittämään pystyykö FAS-kasvonpiirteitä arvioida nuorilta henkilöiltä.

Kuitenkin D-arvon avulla voidaan arvioida, että FAS-kasvonpiirteet ovat näkyvillä kuudella kymmenestä tutkittavasta. D-arvoon vaikuttavat samat kuvaustekniset seikat, joita aiem- massa kappaleessa tuotiin esille. Niiden aiheuttamat mittausvirheet saattavat vaikuttaa siihen, miksi D-arvo ei vastannut FAS:lle tyypillisiä kasvonpiirteitä kaikilla tutkittavilla. On

(38)

myös mahdollista, että FAS:lle tyypilliset kasvonpiirteet eivät säily niin selkeästi havaitta- vina lapsuudesta nuoruusikään.

Huono huulimittausten välinen korrelaatio ja tietokoneohjelman käytön monimutkaisuus huomioiden tietokoneohjelmasta ei todennäköisesti ole apua kliinisessä diagnostiikassa.

Hyöty on epätodennäköistä etenkin, jos ohjelman käyttäjää ei ole koulutettu hyvin ohjelman käyttöön ja jos tutkittavien määrä on vähäinen eikä kokemusta ohjelman käytöstä pääse ker- tymään.

Aiemmissa tutkimuksissa on todettu näköhermon hypoplasian olevan yleinen FAS-lapsilla ja myös tässä tutkimuksessa todettiin näköhermon olevan pienempi FAS/FAE-ryhmässä.

Tutkimuksessa havaittiin näköhermonpaksuuksissa tilastollisesti merkittävä ero FAS/FAE- ryhmän ja verrokkiryhmän välillä kaikissa näköhermon neljänneksissä lukuun ottamatta oikean silmän nasaalista neljännestä. Kummassakin silmässä neljänneksien keskiarvo tuotti myös tilastollisesti merkitsevän eron ryhmien välillä. Huomattavaa oli, että näköhermonpak- suuksien ero oli niin merkittävä, että olisi mahdollista määritellä raja-arvo tutkimus- ja ver- rokkiryhmän näköhermonpaksuuksien välille. Vaikka ero näköhermopaksuuksien välillä oli selkeä, tutkimuksessa oli kuitenkin pieni otanta ja näköhermopaksuuksia tulisi vielä tutkia isommassa aineistossa.

Lisäksi merkittävää oli, että kaikilla tutkittavilla todettiin pienentynyt näköhermon paksuus kun taas aikaisemmissa FAS-lapsien näköhermotutkimuksissa vain osalla pystyttiin totea- maan muutoksia näköhermossa (Strömland 1985, Chan ym. 1991, Ribeiro ym. 2007).

Muissa tutkimuksissa menetelmänä on käytetty oftalmoskopiaa tai tavallista silmänpohjan kuvausta ja OCT saattaakin olla näitä tarkempi tutkimusmenetelmä näköhermon paksuuden mittaamiseen. Oftalmoskoopilla tutkittaessa potilas joutuu pysymään paikoillaan ja keskit- tämään katseensa tutkimuksen ajan, mikä voi olla vaikeaa FAS-lapselle. Silmänpohjakuvaa voidaan tarkastella jälkikäteen ja kuvauksen kesto on lyhyt, mutta silmänpohjakuvasta ei saada yhtä tarkkoja mittoja kuin OCT-kuvasta. Näköhermon paksuuden mittaaminen tar- kalla OCT-menetelmällä voisikin olla uusi objektiivinen apuväline FAS-diagnostiikassa.

(39)

LÄHTEET

Aase JM, Clarren SK & Jones KL. 1995. Do we need the term "FAE"? Pediatrics 95 (3), 428-430.

Abdelrahman A & Conn R. 2009. Eye abnormalities in fetal alcohol syndrome. The Ulster Medical Journal 78 (3), 164-165.

Abel EL & Sokol RJ. 1986. Fetal alcohol syndrome is now leading cause of mental retardation. Lan- cet (London, England) 2 (8517), 1222.

SJ Astley. FAS Facial Photographic AnalysisSoftwareVersion 2.0.2012.

SJ Astley. FAS Facial Photographic AnalysisSoftwareVersion 2.0.2004.

Astley SJ. 2015. Palpebral fissure length measurement: accuracy of the FAS facial photographic analysis software and inaccuracy of the ruler. Journal of Population Therapeutics and Clinical Pharmacology = Journal De La Therapeutique Des Populations Et De La Pharamcologie Clinique 22 (1), e9-e26.

Astley SJ & Clarren SK. 2001. Measuring the facial phenotype of individuals with prenatal alcohol exposure: correlations with brain dysfunction. Alcohol and Alcoholism (Oxford, Oxfordshire) 36 (2), 147-159.

Astley SJ & Clarren SK. 2000. Diagnosing the full spectrum of fetal alcohol-exposed individuals: in- troducing the 4-digit diagnostic code. Alcohol and Alcoholism (Oxford, Oxfordshire) 35 (4), 400- 410.

Astley SJ & Clarren SK. 1996. A case definition and photographic screening tool for the facial phenotype of fetal alcohol syndrome. The Journal of Pediatrics 129 (1), 33-41.

Autti-Rämö I, Fagerlund Å & Korkland M. 2008. Miten tunnistat sikiön alkoholivauriot? Suomen Lääkärilehti 63, 501-506.

Autti-Rämö I, Gissler M & Ritvanen A. 2011. Alkoholin aiheuttamien sikiövaurioiden diagnostiikkaa ja esiintyvyysarvioita voidaan parantaa. Suomen Lääkärilehti 66, 1915-1921.

Avner M, Henning P, Koren G & Nulman I. 2014. Validation fo the facial photographic in fetal alcohol spectrum disorder screening and diagnosis. Journal of Population Therapeutics and Clinical Pharmacology = Journal De La Therapeutique Des Populations Et De La Pharamcologie Clinique 21 (1), e106-13.

Bertrand J, Floyd LL, Weber MK & Fetal Alcohol Syndrome Prevention Team, Division of Birth De- fects and Developmental Disabilities, National Center on Birth Defects and Developmental Disabil- ities,Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2005. Guidelines for identifying and refer- ring persons with fetal alcohol syndrome. MMWR.Recommendations and Reports : Morbidity and Mortality Weekly Report.Recommendations and Reports / Centers for Disease Control 54 (RR-11), 1-14.

Carter RC, Jacobson SW, Molteno CD, Chiodo LM, Viljoen D & Jacobson JL. 2005. Effects of prenatal alcohol exposure on infant visual acuity. The Journal of Pediatrics 147 (4), 473-479.

(40)

Chan T, Bowell R, O'Keefe M & Lanigan B. 1991. Ocular manifestations in fetal alcohol syndrome.

The British Journal of Ophthalmology 75 (9), 524-526.

Chudley AE, Conry J, Cook JL, Loock C, Rosales T, LeBlanc N & Public Health Agency of Canada's National Advisory Committee on Fetal Alcohol Spectrum Disorder. 2005. Fetal alcohol spectrum disorder: Canadian guidelines for diagnosis. CMAJ : Canadian Medical Association Journal = Jour- nal De L'Association Medicale Canadienne 172 (5 Suppl), S1-S21.

Clarren SK, Sampson PD, Larsen J, Donnell DJ, Barr HM, Bookstein FL, Martin DC & Streissguth AP.

1987. Facial effects of fetal alcohol exposure: assessment by photographs and morphometric analysis. American Journal of Medical Genetics 26 (3), 651-666.

Cranston ME, Mhanni AA, Marles SL & Chudley AE. 2009. Concordance of three methods for palpebral fissure length measurement in the assessment of fetal alcohol spectrum disorder. The Ca- nadian Journal of Clinical Pharmacology = Journal Canadien De Pharmacologie Clinique 16 (1), e234-41.

Dlugos CA & Rabin RA. 2007. Ocular deficits associated with alcohol exposure during zebrafish de- velopment. The Journal of Comparative Neurology 502 (4), 497-506.

Douglas TS, Martinez F, Meintjes EM, Vaughan CL & Viljoen DL. 2003. Eye feature extraction for diagnosing the facial phenotype associated with fetal alcohol syndrome. Medical & Biological En- gineering & Computing 41 (1), 101-106.

Douglas TS & Mutsvangwa TE. 2010. A review of facial image analysis for delineation of the facial phenotype associated with fetal alcohol syndrome. American Journal of Medical Genetics.Part A 152A (2), 528-536.

Flanigan EY, Aros S, Bueno MF, Conley M, Troendle JF, Cassorla F & Mills JL. 2008. Eye malfor- mations in children with heavy alcohol exposure in utero. The Journal of Pediatrics 153 (3), 391- 395.

Hellström A, Svensson E & Strömland K. 1997. Eye size in healthy Swedish children and in children with fetal alcohol syndrome. Acta Ophthalmologica Scandinavica 75 (4), 423-428.

Hoyme HE, May PA, Kalberg WO, Kodituwakku P, Gossage JP, Trujillo PM, Buckley DG, Miller JH, Aragon AS, Khaole N, Viljoen DL, Jones KL & Robinson LK. 2005. A practical clinical approach to diagnosis of fetal alcohol spectrum disorders: clarification of the 1996 institute of medicine criteria.

Pediatrics 115 (1), 39-47.

Jones KL & Smith DW. 1973. Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy. Lancet (London, England) 302 (7836), 999-1001.

Jones KL, Smith DW, Ulleland CN & Streissguth P. 1973. Pattern of malformation in offspring of chronic alcoholic mothers. Lancet (London, England) 1 (7815), 1267-1271.

Kytölä JP. 2005. Silmänpohjan valokerroskuvaus. Duodecim 121 (15), 1645-1652.

Lemoine P, Harousseau H, Borteyru J & Menuet J. 1968. Les enfants de parents alcooloquees:

Anomalies observees. A propos de 127 ca. Uest Medical 21:476-84.

(41)

Maier SE & West JR. 2001. Drinking patterns and alcohol-related birth defects. Alcohol Research &

Health : The Journal of the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism 25 (3), 168-174.

Manning MA & Eugene Hoyme H. 2007. Fetal alcohol spectrum disorders: a practical clinical approach to diagnosis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 31 (2), 230-238.

Meintjes EM, Douglas TS, Martinez F, Vaughan CL, Adams LP, Stekhoven A & Viljoen D. 2002. A stereo-photogrammetric method to measure the facial dysmorphology of children in the diagnosis of fetal alcohol syndrome. Medical Engineering & Physics 24 (10), 683-689.

Miller MT, Epstein RJ, Sugar J, Pinchoff BS, Sugar A, Gammon JA, Mittelman D, Dennis RF & Israel J. 1984. Anterior segment anomalies associated with the fetal alcohol syndrome. Journal of Pedi- atric Ophthalmology and Strabismus 21 (1), 8-18.

Pinazo-Duran MD, Renau-Piqueras J, Guerri C & Strömland K. 1997. Optic nerve hypoplasia in fetal alcohol syndrome: an update. European Journal of Ophthalmology 7 (3), 262-270.

Ribeiro IM, Vale PJ, Tenedorio PA, Rodrigues PA, Bilhoto MA & Pereira HC. 2007. Ocular manifestations in fetal alcohol syndrome. European Journal of Ophthalmology 17 (1), 104-109.

Riikonen RS, Nokelainen P, Valkonen K, Kolehmainen AI, Kumpulainen KI, Kononen M, Vanninen RL & Kuikka JT. 2005. Deep serotonergic and dopaminergic structures in fetal alcoholic syndrome:

a study with nor-beta-CIT-single-photon emission computed tomography and magnetic resonance imaging volumetry. Biological Psychiatry 57 (12), 1565-1572.

Riley EP, Infante MA & Warren KR. 2011. Fetal alcohol spectrum disorders: an overview. Neuro- psychology Review 21 (2), 73-80.

Rosett HL. 1980. A clinical perspective of the Fetal Alcohol Syndrome. Alcoholism, Clinical and Ex- perimental Research 4 (2), 119-122.

Sadler TW. 2010. Langman's Medical Embryology. 11. painos Edition. Lippincott Williams & Wil- kins. Philadelphia.

Schoenwolf G, Bleyl S, Brauer P & Francis-West P. 2009. Larsen's Human Embryology. 4. painos Edition. Churchill Livingstone. Philadelphia.

Sokol RJ, Delaney-Black V & Nordstrom B. 2003. Fetal alcohol spectrum disorder. Jama 290 (22), 2996-2999.

Sokol RJ, Miller SI & Reed G. 1980. Alcohol abuse during pregnancy: an epidemiologic study. Alco- holism, Clinical and Experimental Research 4 (2), 135-145.

Stoler JM & Holmes LB. 1999. Under-recognition of prenatal alcohol effects in infants of known alcohol abusing women. The Journal of Pediatrics 135 (4), 430-436.

Stratton KR, Howe CJ & Battaglia FC. 1996. Fetal Alcohol Syndrome: Diagnosis, Epidemiology, Pre- vention, and Treatment. National Academy. Washington, DC.

Strömland K. 2004. Visual impairment and ocular abnormalities in children with fetal alcohol syndrome. Addiction Biology 9 (2), 153-7; discussion 159-60.