Seerumin lipidiprofiilin muutokset T2D-GENE-tutkimuksessa

(1)

Seerumin lipidiprofiilin muutokset T2D-GENE-tutkimuksessa

Petrus Pauli Nuotio Pro gradu -tutkielma Ravitsemustiede Itä-Suomen yliopisto

Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos

Huhtikuu 2021

(2)

Kansanterveystieteen ja kliinisen ravitsemustieteen yksikkö Ravitsemustiede

NUOTIO PETRUS P.: Seerumin lipidiprofiilin muutokset T2D-GENE-tutkimuksessa Pro gradu -tutkielma, 79 sivua, 6 liitettä (12 sivua)

Ohjaajat: FT, professori Ursula Schwab ja FT, dosentti Maria Lankinen Huhtikuu 2021

Asiasanat: lipidiprofiili, kolesteroli, dyslipidemia

Suurentunut paastoglukoosipitoisuus ja heikentynyt glukoosinsieto ovat tyypin 2 diabeteksen (T2D) esiasteita, jotka ennustavat sydän- ja verisuonitauteja itsenäisesti ja esiintyvät usein muiden valtimotaudin vaaratekijöiden yhteydessä. T2D:n aiheuttama ylikuolleisuus johtuu pääosin sydän- ja verisuonitaudeista, jotka ovat yhä koko väestön yleisin kuolemansyy Suomessa ja koko maailmassa. T2D:ta voidaan ehkäistä tehokkaasti elintapamuutoksilla, jotka muokkaavat saman- aikaisesti useita valtimotaudin vaaratekijöitä. Seerumin lipidiprofiili on vaaratekijöiden kokonaisuus, joka määrittää valtimotautiriskiä T2D:sta riippumatta. Kohdejoukon huomattavan valtimotautiriskin vuoksi edullisiin lipidimuutoksiin pyrkiminen on T2D:ta ehkäistessä aiheellista ja lipidimuutosten tarkastelu on tärkeä osa intervention onnistumisen arviointia.

Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, 1) kuinka seerumin lipidiprofiili muuttui kolmivuotisen elintapaintervention aikana ja 2) olivatko elintapamuutokset yhteydessä lipidiprofiilin muutoksiin.

Päävastemuuttujat olivat seerumin kokonais-, LDL-, HDL- ja ei-HDL-kolesteroli-, triglyseridi- (TG), ApoB- ja ApoA1-pitoisuus sekä kokonais-/HDL-kolesteroli- ja ApoB/ApoA1-suhde. Ravinnonsaan- nin osalta tarkasteltiin energian, energiaravintoaineiden, rasvahappojen, kuidun, kolesterolin, C- vitamiinin ja folaatin saantia. Vapaa-ajan liikuntaa mitattiin luokka-asteikolla ja antropometrian mittareina olivat paino, painoindeksi ja vyötärönympärys. Aineisto (n = 137) koostui T2D-GENE- tutkimuksen interventioryhmään kuuluvista 50–75-vuotiaista ylipainoisista miehistä, joilla oli suurentunut paastoglukoosipitoisuus eikä statiinilääkitystä tutkimuksen aikana.

Kolmen vuoden aikana kokonais-, LDL- ja ei-HDL-kolesterolipitoisuus sekä kokonais-/HDL-kolesterolisuhde muuttuivat keskimäärin –0,19; –0,21 ja –0,20 mmol/l sekä –0,19 (p < 0,01). Ensim- mäisten kahden vuoden aikana ApoB-pitoisuus muuttui –0,06 g/l ja ApoB/ApoA1-suhde –0,03 (p

< 0,01). Kolmen vuoden aikana tyydyttyneiden ja kerta- sekä monityydyttymättömien rasvahappojen saanti muuttui –1,7 E%; +0,8 E% ja +1,3 E% (p < 0,01), ravintokuidun +4,9 g/vrk, C-vitamiinin +31 mg/vrk ja folaatin +44 µg/vrk (p < 0,001). Painon muutos oli suorassa yhteydessä kokonais-, LDL- ja ei-HDL-kolesterolipitoisuuden sekä kokonais-/HDL-kolesterolisuhteen muutokseen ja käänteisesti HDL-kolesterolipitoisuuden muutokseen. Energiansaannin muutos oli suorassa yh- teydessä kokonais- ja ei-HDL-kolesterolipitoisuuden muutokseen ja alkoholinkäytön muutos kokonais- ja ei-HDL-kolesterolipitoisuuden muutokseen. Sakkaroosin saannin muutos oli suorassa yhteydessä HDL-kolesterolipitoisuuden muutokseen ja käänteisesti TG-pitoisuuden muutokseen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että kolmivuotisen intervention myötä ruokavalion rasvan laatu muuttui edullisesti, kuidun saanti lisääntyi, alkoholinkäyttö väheni ja tutkittavat laihtuivat hieman. Seerumin lipidiprofiili muuttui suotuisasti koko otoksessa ja etenkin tutkittavilla, joilla pitoisuudet olivat poikkeavat tutkimuksen alussa.

(3)

Institute of Public Health and Clinical Nutrition Nutrition

NUOTIO PETRUS P: Changes in serum lipid profile in the T2D-GENE study Master’s Thesis, 79 pages and 6 attachments (12 pages)

Supervisors: PhD, Professor Ursula Schwab and PhD, Docent Maria Lankinen April 2021

Keywords: serum lipid profile, blood lipids, cholesterol, dyslipidemia

Impaired fasting glucose (IFG) and glucose tolerance (IGT) predict both type 2 diabetes (T2D) and atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) and are frequently clustered with other risk factors for ASCVD. T2D is a non-communicable disease resulting in excessive mortality from ASCVD, the leading cause of morbidity and mortality in Finland and throughout the world. However, T2D can be effectively prevented or delayed by lifestyle interventions, while simultaneously improv- ing other risk factors for ASCVD. Blood lipids include modifiable, causal risk factors determining susceptibility to ASCVD independently of glucose metabolism. Given the considerable risk of ASCVD in populations with IFG and IGT, favorable changes in serum lipids should be aimed for in the prevention of T2D. Impact of lifestyle intervention on serum lipid profile is among the major criteria on which to evaluate any possible benefit on future cardiovascular risk.

The aim of this master’s thesis was to examine 1) changes in serum lipid profile during a 3-year lifestyle intervention and 2) correlations between lifestyle changes and changes in lipid profile.

The main variables were serum concentrations of LDL, HDL and non-HDL cholesterol, triglycerides (TG), ApoB, ApoA1 and ratios of TC/HDL-C and ApoB/ApoA1. Dietary factors examined were intake of total energy, macronutrients, specific fatty acids, dietary fiber, cholesterol, vitamin C, and folate. The amount of leisure-time exercise was measured on a nominal scale, and anthro- pometric changes by weight, body mass index, and waist circumference. The data set, being a subset of the T2D-GENE study intervention group, consisted of 137 overweight Finnish men aged 50–75 years, all of whom had IFG. Participants using statin medication were excluded.

Mean changes of TC, LDL-C and non-HDL-C and total/HDL-C ratio over 3 years were –0.19, –0.21, –0.20 mmol/l and –0.19 (p < 0.01). From baseline to year 2, mean changes of ApoB and

ApoB/ApoA1 were –0.06 g/l and –0.03 (p ≤ 0.001). Over 3 years, intake of SFA changed by –1.7 E%, MUFA +0.8 E%, PUFA +1.3 E% (p < 0.01), fiber +4.9 g/day, vitamin C +31 mg/day and folate +44 µg/day (p < 0.001). Change in weight was positively correlated with changes in TC, LDL-C, non-HDL-C and TC/HDL-C ratio, and inversely to change of HDL-C. Change in total energy intake was positively correlated with ΔTC and Δnon-HDL-C, while change in alcohol intake (E%) was positively correlated with ΔTC and Δnon-HDL-C. Change in sucrose intake (E%) was positively correlated with ΔHDL-C and inversely with ΔTG.

In summary, quality of dietary fats shifted from saturated to unsaturated fats, intake of fiber in- creased, alcohol use decreased, and subjects lost weight over the 3-year lifestyle intervention.

Favorable changes in serum lipid profile were observed, especially in subjects with dyslipidemia at the baseline.

(4)

ALA alpha-linolenic acid, alfalinoleenihappo ApoA1 apolipoprotein A1, apolipoproteiini A1 ApoB apolipoprotein B, apolipoproteiini B

ASCVD atherosclerotic cardiovascular disease, valtimotauti BMI body mass index, painoindeksi

CVD cardiovascular disease, sydän- ja verisuonitaudit DHA docosahexaenoic acid, dokosaheksaeenihappo EPA eicosapentaenoic acid, eikosapentaeenihappo

HDL high-density lipoprotein, suuritiheyksinen lipoproteiini

IDL intermediate-density lipoprotein, keskitiheyksinen lipoproteiini IFG impaired fasting glucose, suurentunut paastoglukoosipitoisuus IGT impaired glucose tolerance, heikentynyt glukoosinsieto

LA linoleic acid, linolihappo

LDL low-density lipoprotein, pienitiheyksinen lipoproteiini Lp(a) lipoprotein(a), lipoproteiini a

MUFA monounsaturated fatty acids, kertatyydyttymättömät rasvahapot PUFA polyunsaturated fatty acids, monityydyttymättömät rasvahapot SFA saturated fatty acids, tyydyttyneet rasvahapot

T2D type 2 diabetes (mellitus), tyypin 2 diabetes TFA trans fatty acids, transrasvahapot

TG triglycerides, triglyseridit

TRL triglyceride rich lipoproteins, triglyseridirikkaat lipoproteiinit UFA unsaturated fatty acids, tyydyttymättömät rasvahapot

VLDL very low-density lipoprotein, erittäin pienitiheyksinen lipoproteiini

(5)

1 Johdanto ... 7

2 Tausta... 9

2.1 Lipidit ja lipoproteiinit... 9

2.1.1 Lipoproteiinit valtimotaudin synnyssä ... 10

2.1.2 Seerumin lipidiprofiilin yhteydet valtimotautitapahtumiin ... 11

2.1.3 Dyslipidemioiden hoito ja tärkeimmät kohderyhmät... 16

2.2 Elintapamuutosten vaikutus seerumin lipidiprofiiliin ... 18

2.2.1 Ruokavalio ... 18

2.2.2 Liikunta ... 22

2.2.3 Painonhallinta ... 23

2.3 Tyypin 2 diabeteksen ehkäisytutkimusten vaikutus seerumin lipidiprofiiliin ... 25

3 Tavoitteet ... 38

4 Aineisto ja menetelmät... 39

4.1 Aineisto ... 39

4.2 Menetelmät ... 41

4.2.1 Tutkimusasetelma ... 41

4.2.2 Laboratoriomittaukset ... 42

4.2.3 Antropometriset mittaukset ... 43

4.2.4 Ruoankäyttö ja fyysinen aktiivisuus ... 43

4.2.5 Lääkitys ... 44

4.2.6 Tilastolliset menetelmät ... 44

5 Tulokset ... 45

5.1 Ravinnonsaanti... 45

5.2 Liikunta ... 48

5.3 Antropometriset mitat ... 49

5.4 Seerumin lipidiprofiili ... 50

5.5 Yhteydet ... 54

5.5.1 Alkutilanne ja seerumin lipidiprofiilin muutokset ... 54

5.5.2 Antropometriset mitat, liikunta ja seerumin lipidiprofiili ... 55

5.5.3 Ravinnonsaanti ja seerumin lipidiprofiili ... 56

6 Pohdinta ... 60

(6)

6.2 Päätulokset ... 60

6.3 Vahvuudet ja heikkoudet ... 63

6.4 Tutkimuksen merkitys ... 67

7 Yhteenveto ... 68

8 Johtopäätökset ... 69

Lähteet ... 70 Liitteet

Liite 1. T2D-GENE-tutkimuksen kulku

Liite 2. Päävastemuuttujien alkuarvot ja prosentuaaliset muutokset Liite 3. Antropometria, liikunta ja seerumin lipidiprofiili

Liite 4. Ravinnonsaanti ja lipidiprofiili aikavälillä 0–2 vuotta Liite 5. Ravinnonsaanti ja lipidiprofiili aikavälillä 2–3 vuotta Liite 6. Ravinnonsaanti ja lipidiprofiili aikavälillä 0–3 vuotta

(7)

1 Johdanto

Suurentunut paastoglukoosipitoisuus (IFG, impaired fasting glucose) ja heikentynyt glukoosinsieto (IGT, impaired glucose tolerance) ovat glukoosiaineenvaihdunnan häiriöitä, jotka ennustavat suurentunutta riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen (T2D) (Nathan ym. 2007). T2D on sai- raus, jossa veriplasman glukoosipitoisuus on pitkäaikaisesti suurentunut insuliinin heikentyneen vaikutuksen ja tuotannon vuoksi (Alberti ja Zimmet 1998). Diabetekseen liittyy huomattavasti elä- mänlaatua heikentäviä liitännäissairauksia, jotka lyhentävät 50-vuotiaan diabeetikon elinikää keskimäärin kuusi vuotta ei-diabeetikkoon verrattuna (The Emerging Risk Factors Collaboration 2011). Ylikuolleisuudesta 58 % selittyy sydän- ja verisuonitaudeilla, jotka ovat merkittävin kuolleisuuden aiheuttaja Suomessa ja maailmanlaajuisesti (SVT 2020, WHO 2020). Esidiabetes (IFG tai IGT) ennustaa sydän- ja verisuonitauteja myös itsenäisesti ennen tilan etenemistä diabeettiseksi (Levitan ym. 2004, Cai ym. 2020) ja esiintyy usein muiden valtimotaudin vaaratekijöiden, kuten lihavuuden, kohonneen verenpaineen ja dyslipidemian yhteydessä (Ilanne-Parikka ym. 2004).

Esidiabeteksen etenemistä T2D:ksi voidaan ehkäistä tai viivästyttää onnistuneiden ruokavaliomuutosten ja liikunnan avulla: kaikkiaan 19 satunnaistetun vertailukokeen katsauksessa elintapainterventiot pienensivät T2D:n riskiä 39 % verrokkiryhmiin nähden (Haw ym. 2017). Toisessa 11 satunnaistetun vertailukokeen katsauksessa T2D:n riski pienentyi 57 % (Merlotti ym. 2014).

Suomalaisessa DPS-tutkimuksessa yksilöohjaukseen perustuva elintapainterventio pienensi T2D:n riskiä 58 % (Tuomilehto ym. 2001). Tutkimusten pitkäaikaisseurannassa keskimäärin 7,2 vuotta intervention päättymisestä T2D:n ilmaantuvuus on ollut elintapaintervention piiriin kuuluneilla 28 % pienempi kuin verrokkiryhmissä (Haw ym. 2017). Yksittäisissä tutkimuksissa elintapaintervention T2D:lta suojaava vaikutus on säilynyt tilastollisesti merkitsevänä jopa 30 vuotta aktiivisen intervention päättymisestä (Gong ym. 2019).

T2D:n aiheuttaessa sairastuvuutta ja kuolleisuutta pääosin liitännäissairauksien välityksellä voidaan elintapainterventioiden perimmäisenä tavoitteena pitää näistä vakavimpien eli sydän- ja verisuonitautien ehkäisyä (Nathan ym. 2019). Suoraa näyttöä tavoitteen saavuttamisesta on niu- kasti, sillä riittämättömän otoskoon tai seuranta-ajan vuoksi valtaosa T2D:n ehkäisytutkimuksista ei sovellu huomattavasti T2D:ta harvinaisempien tapahtumien, kuten sydän- ja verisuonitautei- hin liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden tutkimiseen. Toistaiseksi vain kiinalaisen Da Qing -

(8)

tutkimuksen 23- ja 30-vuotisseurannassa on havaittu pienentynyt kokonais- ja valtimotautikuol- leisuus elintapaintervention piiriin kuuluneilla tutkittavilla verrokkiryhmään nähden (Li ym. 2014, Gong ym. 2019). Lyhyellä aikavälillä elintapainterventioiden vaikutusta sydän- ja verisuonitautien riskiin voidaan kuitenkin arvioida epäsuorasti tarkastelemalla muutoksia valtimotaudin tunniste- tuissa vaaratekijöissä, kuten verenpaineessa, lieväasteisessa tulehduksessa ja seerumin lipidi- profiilissa. Lähestymistavan merkitys korostuu T2D:n ehkäisytutkimusten rajoitteiden ja esi- diabetekseen liittyvän huomattavan valtimotautiriskin vuoksi.

Seerumin lipidiprofiili on kokonaisuus valtimotaudin muokattavia vaaratekijöitä, jotka selittävät sydän- ja verisuonitautien riskiä T2D:sta riippumatta. Valtimotaudin keskeisenä syytekijänä pide- tään laajalti verenkiertoelimistön pitkäaikaista altistumista ApoB-pitoisille lipoproteiineille, joista LDL kattaa tyypillisesti yli 90 % (Ference ym. 2017). T2D:n liittyvää 2–5-kertaista valtimotautiriskiä välittää osin diabeettinen dyslipidemia, jota luonnehtii suurentunut triglyseridipitoisuus, pienentynyt HDL-kolesterolipitoisuus ja pienet, tiheät LDL-hiukkaset (Taskinen ja Borén 2015). T2D:n eh- käisyssä onnistuneita elintapainterventioita yhdistää tavoitteiden osalta liikunnan, kasvisten käy- tön ja kuidun saannin lisääminen, kovan rasvan korvaaminen pehmeällä ja energiansaannin koh- tuullistaminen (Uusitupa ym. 2019), joiden kaikkien tiedetään muokkaavan seerumin lipidiprofii- lia edullisesti (Enkhmaa ym. 2000). T2D:ta ehkäisseet elintapainterventiot ovat pienentäneet seerumin kokonaiskolesteroli- (Saito ym. 2011) ja triglyseridipitoisuutta (Lindström ym. 2003, Ratner ym. 2005) sekä kokonais-/HDL-kolesterolisuhdetta (Lindström ym. 2003) ja suurentaneet HDL- kolesterolipitoisuutta (Ratner ym. 2005) verrokkiryhmiin nähden. Toisaalta LDL-kolesterolipitoisuutta pienentävän lääkityksen käytön on havaittu vähenevän intervention myötä, mikä saattaa kaventaa eroja ryhmien välillä (Orchard ym. 2013).

Tämän opinnäytetyön tavoitteena oli selvittää, kuinka seerumin lipidiprofiili muuttui Itä-Suomen yliopiston T2D-GENE-tutkimuksen kolmivuotisen ryhmä- ja internetpohjaisen elintapaintervention aikana ylipainoisilla 50–75-vuotiailla miehillä, joilla oli IFG. Lisäksi tavoitteena oli selvittää yh- teyksiä elintapamuutosten ja lipidiprofiilin muutosten välillä, minkä vuoksi tarkastelu rajattiin henkilöihin, jotka eivät kuuluneet statiinihoidon piiriin tutkimuksen aikana.

(9)

2 Tausta

2.1 Lipidit ja lipoproteiinit

Kolesteroli on ihmiselimistön toiminnalle välttämätön lipidi, joka esiintyy solutason kalvoraken- teissa ja toimii lähtöaineena D-vitamiinille, monille hormoneille sekä ruoansulatuskanavan sappi- hapoille (Craig ym. 2020). Kaikki solut kykenevät tuottamaan kolesterolia, mutta maksa ja suo- listo tuottavat yhdessä noin 20 % elimistön kolesterolista. Lipoproteiinit ovat pallomaisia hiukkasia, jotka kuljettavat kolesterolia ja triglyseridejä verenkierrossa maksan ja muiden kudosten vä- lillä (Feingold ja Grunfeld 2018). Lipoproteiinin ydin koostuu kolesteroliestereistä ja esteröity- neistä rasvahapoista eli triglyserideistä, jotka ovat poolittomina yhdisteinä heikosti veteen liuke- nevia (Kuva 1). Poolisista fosfolipideistä ja vapaasta kolesterolista koostuva kuori mahdollistaa poolittomien rasva-aineiden kuljetuksen säädellyn kokoisissa hiukkasissa, joiden sisältö ei su- laudu yhteen veriplasmassa (Kovanen ym. 2010). Kuori sisältää yhden tai useamman apolipopro- teiinin (lyhenne Apo), jotka toimivat hiukkasten tukirakenteena, solujen reseptorien tunnistus- kohteina ja rasva-aineenvaihdunnan entsyymiaktiivisuuden säätelijöinä ja määrittävät siten rat- kaisevasti lipoproteiinien käyttäytymistä elimistössä. Esimerkiksi LDL (low-density lipoprotein, pienitiheyksinen lipoproteiini) -hiukkanen sisältää noin 1500, 800 ja 500 kolesteroliesteri-, fosfoli- pidi- ja kolesterolimolekyyliä sekä yhden apolipoproteiini B-100 (ApoB-100) -molekyylin (Gold- stein ja Brown 2015).

Kuva 1. Lipoproteiinin yleinen rakenne (Mukaillen Airaksinen 2016).

(10)

Lipoproteiinit luokitellaan tiheyden ja läpimitan mukaan tyypillisesti kuuteen pääluokkaan: 1) kylomikronit, 2) VLDL (very low density lipoprotein, erittäin pienitiheyksinen lipoproteiini), 3) IDL (intermediate-density lipoprotein, keskitiheyksinen lipoproteiini), 4) LDL, 5) HDL (high-density lipoprotein, suuritiheyksinen lipoproteiini) ja 6) Lp(a) (lipoproteiini (a)) (Mach ym. 2020) (Taulukko 1). VLDL-hiukkaset syntyvät maksassa ja muuttuvat triglyseridejä luovuttaessaan IDL- ja edelleen LDL-hiukkasiksi (Feingold ja Grunfeld 2018). Kylomikronit syntyvät suoliston parenkyymisoluissa aterioinnin jälkeen ja pienentyvät verenkierrossa ravintoperäisiä triglyseridejä luovuttaessaan jäännöshiukkasiksi. HDL-hiukkasia muodostuu maksassa, suolistossa, ja kylomikronien aineen- vaihdunnassa. Vastasyntynyt, levymäinen HDL kypsyy pallomaiseksi (HDL3 ja HDL2) vastaanotta- essaan kolesterolia. Lipoproteiinit poistuvat verenkierrosta reseptorien kautta pääosin maksaan (Goldstein ja Brown 2015). Elinkaarensa lopussa lipoproteiinit hajotetaan soluissa, mutta kolesteroli poistuu elimistöstä ainoastaan ulosteen mukana (Kovanen ym. 2010).

Taulukko 1. Veriplasman lipoproteiinit ominaisuuksineen (Muokattu Mach ym. 2020).

2.1.1 Lipoproteiinit valtimotaudin synnyssä

Veriplasman ApoB-pitoiset, läpimitaltaan alle 70 nm olevat lipoproteiinit kykenevät läpäisemään valtimon sisäpinnan endoteelisolukon ja takertumaan valtimon intimakerroksen solunulkoisiin proteoglykaanirakenteisiin (Tabas ym. 2007). Lipoproteiinien kertyminen intimaan käynnistää monimutkaisen tapahtumaketjun, jossa hiukkasia sisäänsä ottavat makrofagit muuttuvat suu- riksi vaahtosoluiksi ja vapauttavat kuollessaan kolesterolia solunulkoiseen tilaan (Borén ja Wil- liams 2016). Tapahtumaketjua ylläpitää lieväasteinen tulehdus, jota ruokkivat uusien hiukkasten jatkuva tulva intimaan ja plakkiin kertyvän kolesterolin kiteytyminen (Borén ym. 2020). Vähitellen,

Tiheys

⌀

TG Kol-E Kol Apolipoproteiini(t)

(g/ml) (nm) (%) (%) (%) Vallitseva Muut

Kylomikronit < 0,950 80–1000 90–95 2–4 1 B-48 A-I, A-II, A-IV, A-V VLDL 0,950–1,006 30–80 50–65 8–14 4–7 B-100 A-I, C-II, C-III, E, A-V IDL 1,006–1,019 25–30 25–40 20–35 7–11 B-100 C-II, C-III, E

LDL 1,019–1,063 20–25 4–6 34–35 6–15 B-100 -

HDL 1,063–1,210 8–13 7 10–20 5 A-I A-II, C-III, E, M Lp(a) 1,006–1,125 25–30 4–8 35–46 6–9 (a) B-100

⌀ = läpimitta; TG = triglyseridit; Kol-E = kolesteroliesterit; Kol = kolesteroli; FL = fosfolipidit; Apo = apolipoproteiini; HDL = high-density lipoprotein; IDL = intermediate-density lipoprotein; LDL = low-density lipoprotein; Lp(a) = lipoprotein(a); VLDL = very low-density lipoprotein.

(11)

tyypillisesti vuosien kuluessa suurten ja keskisuurten valtimoiden sisäpintaan kehittyy muutoksia, jotka voivat repeytyessään aiheuttaa verihyytymän ja mahdollisesti henkeä uhkaavan hapen- puutteen valtimosta riippuvaisissa kudoksissa (Kovanen ym. 2016). Tapahtumaketjun nopeus riippuu aterogeenisten eli valtimotautia aiheuttavien hiukkasten pitoisuudesta ja muista kausaa- lisista vaaratekijöistä (Kuva 2).

Kuva 2. Yhteenveto lipoproteiinien osuudesta valtimotaudin synnyssä (Mukaillen Borén ym. 2020).

LDL on merkittävin aterogeeninen lipoproteiiniluokka kattaessaan useimmiten yli 90 % kaikista veriplasman ApoB-pitoisista hiukkasista (Ference ym. 2017). VLDL, IDL ja Lp(a) kattavat hiukkasista loput 4,5; 4,5 ja 0,5 % ja ovat myös aterogeenisia lukuun ottamatta suurimpia VLDL-hiukkasia. Aterian jälkeen verenkierrossa on lisäksi kylomikroneita, joiden jäännöshiukkaset ovat aterogeenisia (Borén ym. 2014). HDL-hiukkasilla on rajallisia, ilmeisesti HDL-kolesterolipitoisuudesta riippumattomia valtimotaudilta suojaavia ominaisuuksia, kuten kyky poistaa kolesterolia vaah- tosoluista (Borén ym. 2020).

2.1.2 Seerumin lipidiprofiilin yhteydet valtimotautitapahtumiin

Lipidiprofiililla tarkoitetaan kokonaisuutta, jonka muodostavat 1) kolesterolin ja triglyseridien pitoisuudet, 2) tiettyjen lipoproteiiniluokkien kolesterolin pitoisuudet, 3) apolipoproteiinien (kuten ApoB) pitoisuudet ja 4) edellä mainituista laskennallisesti johdetut muuttujat (kuten ApoB/ApoA1 -suhde). Seerumin lipidiprofiilin suhdetta valtimotautiriskiin on tutkittu viimeisten sadan vuoden aikana kattavasti eri tutkimusmenetelmin koeputki- ja koe-eläintutkimuksista kaksoissokkoutet-

(12)

tuihin lääketutkimuksiin ihmisillä (Steinberg 2007). Nykykäsitys seerumin lipidiprofiilin osatekijöi- den yhteyksistä valtimotautiriskiin voidaan pohjata terveystieteissä laajalti vahvimpana pidettyyn näyttöön: satunnaistettuihin vertailukokeisiin, mendelistisiin (geneettisiin) tutkimuksiin ja etene- viin väestötutkimuksiin sekä näiden meta-analyyseihin (Kuva 3) (Ference ym. 2017).

Kuva 3. Seerumin lipidiprofiilin yhteyttä sydän- ja verisuonitautien päätetapahtumiin mittaavien tutkimus- menetelmien arvojärjestys (Mukaillen Murad ym. 2016, Davies ym. 2018).

Kokonaiskolesterolipitoisuudella tarkoitetaan kaikkien lipoproteiiniluokkien kantaman kole- sterolin yhteenlaskettua pitoisuutta seerumissa (mmol/l). Kaikkiaan 61 etenevää väestötutki- musta ja 892 337 henkilöä kattaneessa meta-analyysissä sepelvaltimotautikuolleisuus oli 1 mmol/l pienempää kokonaiskolesterolipitoisuutta kohden 56 %, 34 % ja 17 % pienempi 40–49, 50–69 ja 70–89-vuotiailla (Prospective Studies Collaboration 2007). Yhteyden heikentymisen ikääntyessä katsotaan johtuvan kolesterolipitoisuutta pienentävistä sairauksista ja suuren riskin henkilöiden menehtymisestä jo ennen vanhuusikää (Schupf ym. 2005, Tilvis ym. 2011, Charlton ym. 2018). Kokonaiskolesteroli ei erottele aterogeenisten ja ei-aterogeenisten hiukkasten kanta- maa kolesterolia, minkä vuoksi se ennustaa valtimotautiriskiä heikommin kuin esimerkiksi LDL- ja ei-HDL-kolesterolipitoisuus.

LDL-kolesterolipitoisuus mittaa LDL-hiukkasten kantaman kolesterolin pitoisuutta seerumissa (mmol/l). Etenevissä väestötutkimuksissa LDL-kolesterolipitoisuuden ja valtimotautitapahtumien välillä on havaittu johdonmukaisesti vahva yhteys (Di Angelantonio ym. 2012). Mendelistisissä tutkimuksissa LDL-kolesterolipitoisuutta suurentavat perintötekijät ovat olleet johdonmukaisesti yhteydessä valtimotautitapahtumiin (Cohen ym. 2006, Ference ym. 2012, Willer 2013, Holmes

(13)

ym. 2015, Nikpay 2015) ja kokonaiskuolleisuuteen myös yli 90-vuotiailla (Postmus ym. 2015). Sa- tunnaistetuissa vertailukokeissa LDL-kolesterolipitoisuuden pienentäminen lääkehoidolla ja ruokavaliomuutoksilla on vähentänyt valtimotautitapahtumia johdonmukaisesti noin 20 % yhtä mmol/l kohden (Baigent ym. 2010, Silverman ym. 2016). On selvää, että suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus on valtimotaudin kausaalinen vaaratekijä (Ference ym. 2017). Useimmiten LDL- kolesterolipitoisuus ja LDL-hiukkasmäärä ovat yhteneviä, mutta LDL-hiukkasten ollessa tavallista pienempiä saattaa LDL-hiukkasmäärä ja vastaavasti valtimotautiriski olla suurentunut kolestero- lisisältöön nähden (Otvos ym. 2011). Myös triglyseridirikkaat lipoproteiinit VLDL ja kylomikronit jäännöshiukkasineen voivat suurentaa valtimotautiriskiä vaikuttamatta LDL-kolesterolipitoisuuteen (Borén ym. 2014). Pienikokoiset, tiheät (small dense) sdLDL-hiukkaset ja suurentunut triglyseridipitoisuus esiintyvät tyypillisesti lihavuuden ja diabeteksen yhteydessä ja kertovat aterogeenisten hiukkasten suurentuneesta kokonaismäärästä (Taskinen ja Borén 2015). Ei-HDL-kolesteroli- ja ApoB-pitoisuus ovat tiiviisti yhteydessä LDL-kolesterolipitoisuuteen, mutta ennustivat val- timotautiriskiä 5 ja 12 % tarkemmin yhteensä 233 455 henkilöä sisältäneessä katsauksessa (Sniderman ym. 2011). LDL-kolesterolipitoisuuden asema valtimotautiriskin arvioinnissa ja ensisi- jaisena hoidon kohteena on kuitenkin kansainvälisesti hyvin vakiintunut (Mach ym. 2020).

HDL-kolesterolipitoisuus osoittaa HDL-hiukkasten kantaman kolesterolin pitoisuuden seeru- missa (mmol/l). Etenevissä väestötutkimuksissa seerumin HDL-kolesterolipitoisuus on ollut kään- teisesti yhteydessä sydän- ja verisuonitautien päätetapahtumiin (Prospective Studies Collabora- tion 2007). Pienentynyt HDL-kolesterolipitoisuus ennustaa suurentunutta valtimotautitapahtumien vaaraa etenkin lihavuuden ja T2D:n yhteydessä (Di Angelantonio ym. 2009). Mendelististen tutkimusten valossa yhteyden kausaalisuus on kuitenkin osoittautunut kyseenalaiseksi: yli 116 000 henkilön katsauksessa HDL-kolesterolipitoisuutta määrittävät perintötekijät eivät olleet yh- teydessä sydäninfarktin riskiin (Voight ym. 2012). Toisessa 188 578 henkilöä kattaneessa katsauksessa HDL-kolesterolipitoisuutta määrittävät lokukset eivät selittäneet valtimotaudin riskiä, toisin kuin LDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuutta määrittävät lokukset (Willer ym. 2013). Myös satunnaistetuissa lääketutkimuksissa HDL-kolesterolipitoisuutta suurentava lääkehoito ei ole lu- kuisista yrityksistä huolimatta vähentänyt valtimotautitapahtumia (Kaur ym. 2014, Keene ym.

2014). Tutkimus on sittemmin siirtynyt pitoisuudesta HDL-hiukkasten toiminnallisuuteen, mutta toistaiseksi ei ole vakiintuneita, laajoihin tutkimusasetelmiin soveltuvia toiminnallisuuden mitta- reita (Rohatgi ym. 2014, Rosenson ym. 2016).

(14)

Triglyseridipitoisuus (jatkossa TG-pitoisuus) kertoo kaikkien lipoproteiiniluokkien kantamien triglyseridien yhteenlasketun pitoisuuden seerumissa (mmol/l). Valtaosa triglyserideistä on sijoit- tunut VLDL- ja IDL-hiukkasiin, joten TG-pitoisuus heijastaa näiden lipoproteiinien pitoisuutta (Nordestgaard 2016). Ateriointi suurentaa TG-pitoisuutta ohimenevästi noin 0,3 mmol/l (Cartier ym. 2018, Langsted ja Nordestgaard 2019), mutta sekä paastossa mitattu että aterianjälkeinen TG-pitoisuus on yhdistetty valtimotautitapahtumiin (Borén ym. 2014). Kaikkiaan yli 300 000 hen- kilöä kattaneessa etenevien väestötutkimusten katsauksessa TG-pitoisuus oli yhteydessä sepel- valtimotautisairastuvuuteen ja -kuolleisuuteen, mutta vakiointi HDL- ja ei-HDL-kolesterolipitoi- suudella muutti yhteyden ei-merkitseväksi (Di Angelantonio ym. 2009). Mendelistiset tutkimukset antavat viitteitä yhteyden kausaalisuudesta, joskin monet tutkituista TG-pitoisuutta suurenta- vista geenivarianteista ovat yhteydessä myös HDL- ja LDL-kolesteroli- tai Lp(a)-pitoisuuteen (Sar- war ym. 2010, Varbo ym. 2013, Lewis ym. 2015). Satunnaistetuissa vertailukokeissa TG-pitoisuuden pienentäminen fibraateilla vähentää valtimotautitapahtumia yhtä tehokkaasti kuin LDL-kolesterolipitoisuuden pienentäminen, jos ei-HDL-kolesterolipitoisuuden muutos on sama (Silverman ym. 2016). Edellä mainittu vahva tutkimusnäyttö osoittaa, että TG-rikkaat lipoproteiinit (VLDL, IDL ja kylomikronien jäänteet) ovat ApoB-pitoisina hiukkasina valtimotaudin syytekijöitä, mutta hiukkasten kantama TG-kuorma itsessään ei ole aterogeeninen (Nordestgaard 2016).

Ei-HDL-kolesterolipitoisuus eli kokonais- ja HDL-kolesterolipitoisuuden erotus kuvaa kaikkien ApoB-pitoisten lipoproteiinien kantaman kolesterolin pitoisuutta seerumissa (mmol/l) (Robinson ym. 2009) ja näin ollen huomioi LDL-kolesterolin lisäksi VLDL:n, IDL:n ja kylomikronien jäänne- hiukkasten kantaman kolesterolin. Kaikkiaan 233 455 henkilöä kattaneessa etenevien väestötut- kimusten katsauksessa ei-HDL-kolesterolipitoisuus ennusti valtimotautitapahtumia 5 % tarkemmin kuin LDL-kolesterolipitoisuus, mutta 5,7 % heikommin kuin ApoB-pitoisuus (Sniderman ym.

2011). Satunnaistettujen vertailukokeiden katsauksessa ei-HDL-kolesterolipitoisuuden pienentä- minen lääkehoidolla vähensi jokaista prosenttia kohden sepelvaltimotautitapahtumia 1 %:lla (Ro- binson ym. 2009).

ApoB-pitoisuus ilmoittaa apolipoproteiinien B100 ja B48 yhteenlasketun pitoisuuden seeru- missa (g/l). Jokaista kylomikronia kohden verenkierrossa on noin 10 VLDL-hiukkasta ja 90 LDL- hiukkasta, joten ApoB48:n osuus ApoB-pitoisuuteen on hyvin vähäinen (Sniderman ym. 2019).

(15)

ApoB-pitoisuutta määrittää merkittävimmin LDL, joka kattaa veriplasman kaikista ApoB-molekyy- leistä yli 90 % (Ference ym. 2017). Lisäksi VLDL, IDL ja Lp(a) vaikuttavat ApoB-pitoisuuteen. Hiuk- kaset ja ApoB esiintyvät suhteessa 1:1, jolloin ApoB-pitoisuus on täysin yhtenevä ApoB-pitoisten hiukkasten määrään (Kovanen ja Jauhiainen 2015). Ominaisuus voi olla tilanteen mukaan pieni tai huomattava etu perinteisiin kolesterolipitoisuutta mittaaviin lipidimäärityksiin, joista hiukkasten kokonaismäärä ei käy ilmi. Erityisesti diabeteksen ja lihavuuden yhteydessä aterogeenisten hiukkasten lukumäärä ja vastaavasti valtimotautiriski on suurentunut hiukkasten kantamaan ko- lesteroliin nähden (Ginsberg ja MacCallum 2009). Laajassa, kaikkiaan 12 etenevän väestötutki- muksen ja 233 455 henkilön katsauksessa ApoB-pitoisuus ennusti valtimotautitapahtumia 5,7 ja 12 % tarkemmin kuin ei-HDL- ja LDL-kolesterolipitoisuus (Sniderman ym. 2011).

ApoB/ApoA1-suhde on ApoB-pitoisuus jaettuna HDL:n keskeisen proteiinin, ApoA1:n pitoisuu- della. Kaikkiaan 126 198 tutkittavaa kattaneessa etenevässä AMORIS-väestötutkimuksessa ApoB/ApoA1-suhde ennusti sydäninfarkteja tarkemmin kuin mikään muu lipidiprofiilin osatekijä (Walldius ym. 2004). Vertailussa olivat mukana LDL-, HDL- ja ei-HDL-kolesterolipitoisuus, TG-pitoisuus, kokonais-/HDL-, LDL-/HDL- ja ei-HDL-/HDL-kolesterolisuhde ja ApoB tai ApoA1 yksinään.

Laajuudeltaan hieman pienemmän etenevien väestötutkimusten katsauksen 91 307 henkilön alaotoksessa ApoB/ApoA1-suhde ja kokonais-/HDL-kolesterolisuhde ennustivat sydäninfarktiris- kiä yhtä vahvasti (Di Angelantonio ym. 2009). Etenevissä väestötutkimuksissa ApoA1-pitoisuu- den yhteys sydän- ja verisuonitautien päätetapahtumiin on hyvin samankaltainen kuin HDL-kole- sterolipitoisuuden, eivätkä ilmeisesti ApoA1-pitoisuutta määrittävät perintötekijät ole myöskään yhteydessä valtimotautiriskiin (Karjalainen ym. 2020).

Kokonais-/HDL-kolesterolisuhde on kokonaiskolesterolipitoisuus jaettuna HDL-kolesterolipitoi- suudella. Kaikkiaan 153 798 tutkittavaa sisältäneessä etenevien väestötutkimusten katsauksessa kokonais-/HDL-kolesterolisuhde ennusti sepelvaltimotautikuolleisuutta tarkemmin kuin kokonais- ja ei-HDL-kolesterolipitoisuus (Prospective Studies Collaboration 2007). Kokonais-/HDL-kolesterolipitoisuus on tarkka ja laajalti käytetty valtimotautiriskin ennustaja, mutta ei-kausaalisen HDL-kolesterolipitoisuuden sisällyttäminen laskukaavan osoittajaan ja nimittäjään estää käytön varsinaisena hoidon kohteena.

(16)

Lp(a) [lipoproteiini (a)] koostuu LDL-hiukkasesta, jonka ApoB-100-proteiiniin on kiinnittynyt apoli- poproteiini a (Eckardstein 2017). Lp(a)-pitoisuus vaihtelee huomattavasti yksilöiden välillä ja mää- räytyy pääosin perinnöllisesti. Kaikkiaan 126 634 henkilöä kattaneessa etenevien väestötutki- musten katsauksessa Lp(a)-pitoisuus oli yhteydessä valtimotautitapahtumiin ja -kuolleisuuteen muista vaaratekijöistä riippumatta (Erqou ym. 2009). Yhteys on mitä ilmeisimmin kausaalinen, sillä Lp(a)-pitoisuutta suurentavat perintötekijät ennustavat johdonmukaisesti sepelvaltimotautia (Clarke ym. 2009, Kamstrup ym. 2009). Laajassa mendelistisessä analyysissä arvioitiin, että 100 mg/dl pienempi Lp(a)-pitoisuus vähentää sepelvaltimotautiriskiä yhtä paljon kuin 1 mmol/l pienempi LDL-kolesterolipitoisuus (Burgess ym. 2018). Toistaiseksi Lp(a)-pitoisuuden pienentämisen lääkehoidolla ei ole osoitettu vähentävän valtimotautitapahtumia itsenäisesti (O'Donoghue ym.

2019, Ray ym. 2019), mutta tutkimuksia ei ole kohdennettu henkilöihin, joilla Lp(a)-pitoisuus on huomattavasti suurentunut.

2.1.3 Dyslipidemioiden hoito ja tärkeimmät kohderyhmät

Dyslipidemia on rasva-aineenvaihdunnan tila, jossa täyttyy yksi tai useampi seuraavista: seerumin LDL-kolesterolipitoisuus yli 3 mmol/l, TG-pitoisuus yli 1,7 mmol/l tai HDL-kolesterolipitoisuus miehillä alle 1 mmol/l ja naisilla alle 1,2 mmol/l (Dyslipidemiat: Käypä hoito -suositus, 2020; Mach ym. 2020). Dyslipidemioiden hoidolla pyritään pienentämään valtimotautiriskiä. Suomalaisissa ja eurooppalaisissa dyslipidemioiden hoitosuosituksissa on määritelty edellä mainittujen, yleisten tavoitearvojen lisäksi erityiset hoitotavoitteet (Taulukko 2), jotka määräytyvät yksilöllisen valtimotaudin kokonaisriskinarvion mukaan (Taulukko 3). Kokonaisriski arvioidaan aiemmin todettu- jen sairauksien tai FINRISKI-pistemäärän perusteella. On tärkeää huomata, että suuren kokonaisriskin yhteydessä hoitotavoitteet pätevät, vaikka yleiset tavoitearvot eivät ylittyisi.

Taulukko 2. LDL- ja ei-HDL-kolesteroli- sekä ApoB-pitoisuuden tavoitearvot valtimotautiriskin luokituksen mukaan (Muokattu Dyslipidemiat: Käypä hoito -suositus, 2020; Mach ym. 2020).

a Luokitus yksilölliseen kokonaisriskinarvioon perustuen; ^bhoidon ensisijainen tavoite; ^c tai mahdollisim- man lähellä sitä oleva.

Valtimotautiriski ^a

Kohtalainen Suuri Erityisen suuri

LDL-kolesterolipitoisuus, mmol/l ^b < 2,6 < 1,8 ^c < 1,4 ^c Ei-HDL-kolesterolipitoisuus, mmol/l < 3,4 < 2,6 < 2,2

ApoB-pitoisuus, g/l < 1,0 < 0,80 < 0,65

(17)

Taulukko 3. Valtimotautien kokonaisriskin luokitteluperusteet (Dyslipidemiat: Käypä hoito -suositus, 2020).

a Yksi tai useampi; ^bTodennäköisyys sairastua sydän- tai aivoinfarktiin seuraavien 10 vuoden aikana.

Dyslipidemioiden hoito perustuu aina elintapamuutoksiin, joista keskeisiä ovat sydänterveelli- nen, yleisiä suosituksia (VRN 2014) mukaileva ruokavalio, säännöllinen liikunta, tupakoimatto- muus ja painonhallinta (Dyslipidemiat: Käypä hoito -suositus, 2020). Lääkehoito katsotaan aiheel- liseksi, kun valtimotautien kokonaisriski on suuri ja hoitotavoitteita ei saavuteta elintapamuutoksilla. Statiinit ovat yleisin lääkeaineryhmä kattaen noin 95 % kaikista Kelan korvaamista koleste- rolilääkkeistä (Kelasto 2021), mutta myös resiinejä, fibraatteja, etsetimibiä ja PCSK9:n estäjiä käy- tetään. Lääkehoito ei korvaa elintapamuutoksia, vaan terveellisiä elintapoja tarvitaan myös lää- kehoidon rinnalla. FinTerveys 2017 -tutkimuksessa suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus todet- tiin 52 prosentilla yli 30-vuotiaista suomalaisista miehistä ja 53 prosentilla naisista (Koponen ym.

2018). LDL-kolesterolipitoisuudet olivat keskimäärin 3,1 ja 3,2 mmol/l. Ikääntyvillä kolesterolilää- kityksen käyttö oli yleisempää ja suurentuneet pitoisuudet harvinaisempia (Kuva 4).

Kuva 4. Suurentuneen kokonais- (KOL) ja LDL-kolesterolipitoisuuden (LDL-kol) sekä kolesterolipitoisuutta pienentävän lääkityksen yleisyys suomalaisilla miehillä ikäryhmittäin (Koponen ym. 2018).

Valtimotautien kokonaisriski Kriteerit ^a

Erityisen suuri

• Sepelvaltimotauti tai muu ateroskleroottinen valtimotauti

• Diabetes, johon liittyy kohde-elinvaurio tai muita riskitekijöitä

• Vaikea krooninen munuaisten vajaatoiminta

• Valtimotaudin riski FINRISKI-laskurin mukaan vähintään 15 % Suuri

• Familiaalinen hyperkolesterolemia (FH)

• Diabetes

• Keskivaikea munuaisten vajaatoiminta

• Valtimotaudin riski FINRISKI-laskurin mukaan 10–14,9 % ^b Kohtalainen • Valtimotaudin riski FINRISKI-laskurin mukaan 2–9,9 % ^b Pieni • Valtimotaudin riski FINRISKI-laskurin mukaan < 2 % ^b

(18)

2.2 Elintapamuutosten vaikutus seerumin lipidiprofiiliin

2.2.1 Ruokavalio

Rasvahappojen ja hiilihydraattien vaikutuksia seerumin lipidiprofiiliin on tutkittu vaihto- kauppa-analyyseissä, joissa kokonaisenergiansaanti pysyy vakiona. Kattavaan 84 kontrolloidun interventiotutkimuksen metaregressioanalyysiin (Mensink 2016) pohjautuen tyydyttyneiden (SFA, saturated fatty acids) rasvahappojen korvaaminen kerta- (MUFA, [cis-]monounsaturated fatty acids) ja monityydyttymättömillä (PUFA, [cis-]polyunsaturated fatty acids) rasvahapoilla pienen- tää seerumin kokonais-, LDL-, ja HDL-kolesterolipitoisuutta sekä TG- ja ApoB-pitoisuutta (Kuva 5). PUFA:n vaikutus on kaikilta osin voimakkaampi ja lisäksi PUFA pienentää hieman ApoA1-pitoi- suutta. SFA:n korvaaminen laadultaan täsmentämättömillä hiilihydraateilla pienentää kokonais-, LDL- ja HDL-kolesterolipitoisuutta sekä ApoA1- ja ApoB-pitoisuutta ja suurentaa TG-pitoisuutta.

SFA:n vasteita selittävät pääosin lauriini- (C12:0), myristiini- (C14:0) ja palmitiinihappo (C16:0).

Kuva 5. Seerumin lipidiprofiilin muutokset korvattaessa 1 E% tyydyttyneitä rasvahappoja (SFA) kerta- (MUFA) tai monityydyttymättömillä (PUFA) rasvahapoilla tai hiilihydraateilla (Mensink 2016). Virhepalkit kuvaavat 95 %:n luottamusväliä. *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001.

(19)

Yhteensä 41 satunnaistetun vertailukokeen katsaukseen pohjaten transrasvahapot (TFA, trans fatty acids) vaikuttavat seerumin lipidiprofiiliin pääsääntöisesti kuten SFA, mutta pienentävät HDL-kolesteroli- ja ApoA1-pitoisuutta ja suurentavat Lp(a)-pitoisuutta korvatessaan kaikkia muita rasvahappoja (Mozaffarian ja Clarke 2009). Elintarvikkeissa luontaisesti esiintyvien ja teollisten TFA:n vaikutukset ovat samankaltaiset (Brouwer ym. 2010). Hiilihydraattien laadun merkitystä selvitettiin 39 satunnaistetun vertailukokeen katsauksessa (Te Morenga ym. 2014), jossa yksin- kertaiset hiilihydraatit (mono- ja disakkaridit) suurensivat pidempiketjuisiin hiilihydraatteihin verrattuna kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuutta 0,16 (95 %:n luottamusväli +0,10; +0,24) ja 0,12 (+0,05; +0,19) mmol/l sekä TG-pitoisuutta 0,11 (+0,07; +0,15) mmol/l. Rasvahappojen ja laadultaan täsmentämättömien hiilihydraattien vaikutukset on esitetty kootusti taulukossa 4.

Taulukko 4. Seerumin lipidiprofiilin muutokset, kun 1 E% tyydyttyneitä rasvahappoja tai transrasvahap- poja korvataan muilla rasvahapoilla tai hiilihydraateilla.

a Mensink 2016; ^b Mozaffarian ja Clarke 2009; ^c Mensink ym. 2003; * p < 0,05; KOL = kokonaiskolesterolipitoisuus; LDL

= LDL-kolesterolipitoisuus; HDL = HDL-kolesterolipitoisuus; TG = triglyseridipitoisuus; ApoB = ApoB-pitoisuus, ApoA1

= ApoA1-pitoisuus, KOL/HDL = kokonais-/HDL-kolesterolisuhde; SFA = tyydyttyneet rasvahapot; TFA = transrasvahapot; MUFA = kertatyydyttymättömät rasvahapot; PUFA = monityydyttymättömät rasvahapot; Carb = Hiilihydraatit.

Proteiinin laatu saattaa vaikuttaa seerumin lipidiprofiiliin. Kaikkiaan 112 satunnaistettua vertai- lukoetta ja 5582 henkilöä kattaneessa katsauksessa eläinproteiinin korvaaminen kasviproteiinilla pienensi seerumin LDL-kolesterolipitoisuutta 0,16 (95 %:n luottamusväli –0,12; –0,20) mmol/l tai 4 %, ei-HDL-kolesterolipitosuutta 0,18 (–0,14; –0,22) mmol/l tai 4 % ja ApoB-pitoisuutta 0,05 (–

0,03; –0,06) g/l tai 3 % (Li ym. 2017). Proteiinin laadun itsenäistä vaikutusta on kuitenkin vaikeaa erottaa proteiinin yhteydessä saatavien muiden ravintoaineiden vaikutuksista: kasviproteiinin lähteet ovat yleisesti runsaskuituisempia ja sisältävät pääosin tyydyttymättömiä rasvahappoja, kun taas suuri osa eläinproteiinin lähteistä on samalla tyydyttyneiden rasvahappojen ja kolesterolin lähteitä.

ΔKOL

(mmol/l)

ΔLDL (mmol/l)

ΔHDL (mmol/l)

ΔTG (mmol/l)

ΔApoB (g/l)

ΔApoAI (g/l)

ΔKOL/

HDL Ruokavalioita; tutkimuksia ^a 177; 74 165; 69 163; 68 172; 72 104; 42 102; 41 159; 66 SFA → PUFA –0,064* –0,055* –0,005* –0,010* –0,102* –0,049* –0,034*

SFA → MUFA –0,046* –0,042* –0,002* –0,004* –0,078* –0,018 –0,027*

SFA → Carb –0,041* –0,033* –0,010* +0,011* –0,036* –0,070* +0,001 Ruokavalioita; tutkimuksia ^b 41; 13 41; 13 41; 13 41; 13 28; 8 28; 8 41; 13 TFA → PUFA −0,047* −0,051* +0,013* −0,015* −0,109* +0,053* −0,067*

TFA → MUFA −0,032* −0,038* +0,010* −0,014* −0,100* +0,053* −0,054*

TFA → SFA +0,006 −0,008 +0,013* −0,004 −0,035* +0,070* −0,031*

Ruokavalioita; tutkimuksia ^c 18; 8 18; 8 18; 8 18; 8 15; 7 15; 7 18; 8

TFA → Carb −0,031 −0,040 0,000 0,000 −0,005 −0,002 −0,022

(20)

Alkoholi suurentaa kohtuullisina käyttömäärinä seerumin HDL-kolesteroli- ja ApoA1-pitoisuutta ja etenkin suurina määrinä lisäksi TG-pitoisuutta. Kaikkiaan 33 interventiotutkimusta ja 796 tutkittavaa kattaneessa meta-analyysissä kohtuullinen alkoholinkäyttö (naisilla korkeintaan 15 g/vrk ja miehillä 30 g/vrk) suurensi HDL-kolesterolipitoisuutta 0,09 (95 %:n luottamusväli +0,06; +0,12) mmol/l ja ApoA1-pitoisuutta 0,10 (+0,07; +0,13) g/l (Brien ym. 2011). Katsauksessa kohtuullisen käyttömäärän ei havaittu vaikuttavan TG-pitoisuuteen, mutta tutkimuksista kahdessa yli 60 gramman päivittäisen käytön raportoitiin suurentavan TG-pitoisuutta 0,27 (+0,04; +0,51) mmol/l.

Toisessa 42 interventiotutkimuksen katsauksessa (1999) 30 gramman vuorokausittaisen alkoho- linkulutuksen laskettiin suurentavan neljän viikon aikana HDL-kolesterolipitoisuutta keskimäärin 0,10 (+0,08; +0,12) mmol/l tai 8,3 %; ApoA1-pitoisuutta 0,09 (+0,08; +0,10) g/l tai 6,5 % ja TG-pitoisuutta 0,06 (+0,03; +0,10) mmol/l tai 5,9 % (Rimm ym. 1999). Alkoholin nauttiminen aterian yhtey- dessä korostaa myös selvästi aterianjälkeistä TG-pitoisuuden suurentumista (Van de Wiel 2012).

Ravintokuitu pienentää seerumin kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuutta. Kaikkiaan 23 satun- naistettua vertailukoetta ja 1513 henkilöä kattaneessa Cochrane-katsauksessa kuidun saannin lisääminen kuitupitoisten ruoka-aineiden tai kuitulisien avulla pienensi kokonaiskolesterolipitoisuutta 0,20 (95 %:n luottamusväli –0,06; –0,34) mmol/l ja LDL-kolesterolipitoisuutta 0,14 (–0,06; – 0,22) mmol/l (Hartley ym. 2016). HDL-kolesterolipitoisuus pienentyi samalla hyvin vähäisesti, mutta merkitsevästi 0,03 (–0,01; –0,06) mmol/l. TG-pitoisuus ei muuttunut. Eroja ei havaittu liu- koisen ja liukenemattoman kuidun välillä tai kuitulisien ja ruoka-aineiden kuidun välillä. Toisessa 24 satunnaistetun vertailukokeen ja 2275 henkilön katsauksessa täysjyväviljat pienensivät kokonaiskolesterolipitoisuutta 0,12 (–0,05; –0,19) mmol/l ja LDL-kolesterolipitoisuutta 0,09 (–0,03; – 0,15) mmol/l verrattuna niukkakuituisiin viljatuotteisiin (Hollænder ym. 2015). HDL-kolesteroli- ja TG-pitoisuus eivät muuttuneet. Tutkimuksista 11:ssa käytetty kaura pienensi LDL-kolesterolipitoisuutta 0,17 (–0,10; –0,25) mmol/l, huomattavasti enemmän kuin muut täysjyväviljat.

Ravinnon kolesteroli suurentaa seerumin kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuutta. Vaikutuksia seerumin lipidiprofiiliin selvitettiin metaregressioanalyysissä, johon sisältyi yhteensä 55 satunnaistettua interventiotutkimusta ja 2652 henkilöä (Vincent ym. 2019). Ravinnon kolesterolin ja seerumin LDL-kolesterolipitoisuuden välillä havaittiin epälineaarinen annos-vastesuhde. Saannin lisääminen 100 mg:lla vuorokaudessa suurensi LDL-kolesterolipitoisuutta lineaarisessa mallissa keskimäärin 0,05 mmol/l ja epälineaarisissa Michaelis-Mentenin sekä Hillsin malleissa 0,12

(21)

mmol/l. Epälineaariset mallit selittivät vastetta huomattavasti tarkemmin. HDL-kolesterolipitoisuus pienentyi hieman miehillä ja suurentui naisilla, mutta vastakkaissuuntaiset muutokset ku- mosivat toisensa koko aineistoa tarkastellessa. Aiemmassa 395 syöttökokeen katsauksessa ravinnon kolesterolin saannin lisääminen 100 mg:lla vuorokaudessa suurensi LDL-kolesterolipitoisuutta 0,05 mmol/l (Clarke ym. 1997), mikä on tuloksena täysin yhtenevä Vincentin ja kumppaneiden lineaariseen malliin. Aiemmin on esitetty, että ravinnon kolesterolin saanti tutkimuksen alussa määrittäisi vahvasti vastetta saannin muutokselle (Hopkins 1992), mutta Vincentin ja kumppaneiden metaregressioanalyysissä alkutilanteen sisällyttäminen malliin ei parantanut mallien kykyä selittää vastetta (Vincent ym. 2019). Vasteet ravinnon kolesterolille vaihtelevat suu- resti yksilöiden välillä, mikä johtuu ainakin osin apoE-genotyypistä (Sarkkinen ym. 1998).

Kasvisterolit ja -stanolit ovat kasvirasvoissa ja pähkinöissä esiintyviä yhdisteitä, jotka kilpailevat ruoansulatuksessa imeytymisestä kolesterolin kanssa (Piironen ja Lampi 2004). Luontaisesti esiintyvät määrät eivät vaikuta mainittavasti seerumin lipidiprofiiliin (Lin ym. 2010), mutta kasvisteroleilla täydennettyjä elintarvikkeita voidaan käyttää kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuuden pienentämiseen (Gylling ym. 2014). Kaikkiaan 20 satunnaistetun vertailukokeen ja 1273 henkilön katsauksessa kasvisteroleilla ja -stanoleilla täydennetyt margariinit, jogurtit ja muut elintarvik- keet pienensivät kokonaiskolesterolipitoisuutta 0,36 (95 %:n luottamusväli –0,26; –0,46) mmol/l tai 5–10 %, LDL-kolesterolipitoisuutta 0,35 (–0,22; –0,47) mmol/l tai 6–15 %, TG-pitoisuutta 0,1 (–

0,03; –0,16) mmol/l ja ApoB-pitoisuutta 0,091 (–0,076; –0,106) g/l (Wu ym. 2009). HDL-kolesteroli- ja ApoA1-pitoisuudet eivät muuttuneet. Toisessa 84 satunnaistetun vertailukokeen ja 6805 tutkittavan katsauksessa kasvisterolit pienensivät LDL-kolesterolipitoisuutta 0,34 (–0,31; –0,36) mmol/l tai 8,8 % (Demonty ym. 2009). Kasvisterolien ja -stanolien saannin sekä LDL-kolesterolipitoisuuden muutoksen välillä havaittiin epälinaarinen annos-vastesuhde, jossa LDL-kolesterolipitoisuuden muutos tasaantui noin −10,7 prosenttiin saannin ollessa noin 3 g/vrk.

Suodattamattomat kahvijuomat suurentavat seerumin kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuutta sisältämiensä diterpeenien, kafestolin ja kahveolin vuoksi (Urgert ja Katan 1996). Kaikkiaan 18 satunnaistetun vertailukokeen ja 885 tutkittavankatsauksessa (Jee ym. 2001) suodattamattomat kahvijuomat suurensivat suodatinkahvijuomaan verrattuna seerumin kokonaiskolesterolipitoisuutta 0,47 (95 %:n luottamusväli +0,32; +0,62) mmol/l, LDL-kolesterolipitoisuutta 0,46 mmol/l (+0,29; +0,63), TG-pitoisuutta 0,11 (+0,04; +0,18) mmol/l ja ApoB-pitoisuutta 0,063 (+0,005;

(22)

+0,121) g/l sekä pienensivät HDL-kolesterolipitoisuutta 0,016 (–0,005; –0,026) mmol/l. ApoA1-pitoisuus ei muuttunut.

Kalaöljyvalmisteista saadaan pitkäketjuisia n-3-rasvahappoja eikosapentaeenihappoa (EPA) ja dokosaheksaeenihappoa (DHA), jotka pienentävät seerumin TG-pitoisuutta ja suurentavat hieman LDL-kolesterolipitoisuutta. Kaikkiaan 171 satunnaistettua vertailukoetta koonneessa katsauksessa EPA- ja DHA-valmisteet pienensivät TG-pitoisuutta 0,37 (95 %:n luottamusväli –0,31; – 0,43) mmol/l ja suurensivat LDL- ja HDL-kolesterolipitoisuutta 0,15 (+0,06; +0,24) ja 0,039 (+0,024;

+0,054) mmol/l, mutta eivät vaikuttaneet kokonaiskolesterolipitoisuuteen (AbuMweis ym. 2018).

Aiemmassa 47 satunnaistetun lumekontrolloidun vaihtovuoroisen tutkimuksen katsauksessa ka- laöljyvalmisteet pienensivät TG-pitoisuutta 0,34 (–0,27; –0,41) mmol/l ja suurensivat LDL- ja HDL- kolesterolipitoisuutta 0,06 (+0,03; +0,09) ja 0,01 (+0,00; +0,02) mmol/l (Eslick ym. 2009). Suurim- missa tutkimuksissa EPA- ja DHA-valmisteet ovat hypertriglyseridemian yhteydessä pienentäneet ei-HDL-kolesteroli- ja ApoB-pitoisuutta 5–14 % ja 2–9 % (Skulas-Ray ym. 2019).

2.2.2 Liikunta

Kestävyysharjoittelun vaikutuksia seerumin lipidiprofiiliin selvitettiin kontrolloitujen ja ei-kont- rolloitujen interventiotutkimusten katsauksessa, joka kattoi kestävyysharjoittelun osalta 61 inter- ventioryhmää ja noin 2200 tutkittavaa (Leon ja Sanchez 2001). Kestävyysharjoittelu muutti HDL- ja LDL-kolesteroli- sekä TG-pitoisuutta keskimäärin +4,6; –3,7 ja –5 % (p < 0,05). Pienentynyt HDL- kolesterolipitoisuus ja suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus tutkimuksen alussa ennustivat huo- mattavampaa vastetta interventiolle. Painonmuutos interventioiden aikana oli keskimäärin –0,8 kg. Toisessa 25 satunnaistettua vertailukoetta ja 1404 tutkittavaa kattaneessa katsauksessa tarkasteltiin kestävyysharjoittelun vaikutuksia HDL-kolesterolipitoisuuteen (Kodama ym. 2007). In- terventioiden kesto oli vähintään 8 viikkoa ja keskimäärin 27 viikkoa. Verrokkiryhmiin nähden HDL-kolesterolipitoisuus muuttui interventioryhmissä +0,065 (+0,035; +0,096) mmol/l eli noin 5 % tutkimuksen alusta. Merkitsevä muutos havaittiin, kun kestävyysharjoittelun määrä ylitti 120 minuuttia viikossa. Vaikutus oli yhteydessä yksittäisten liikuntakertojen kestoon, mutta ei liikunnan tehoon tai muihin ominaisuuksiin. Suuri kokonaiskolesterolipitoisuus ja pieni painoindeksi ennustivat suurentunutta vastetta interventiolle. Katsauksessa ei raportoitu kehonpainon muutoksia. Kolmannessa, kuusi satunnaistettua vertailukoetta ja 788 henkilöä kattaneessa katsauksessa

(23)

(Kelley ym. 2012) verrattiin kestävyysharjoittelun, ruokavaliomuutosten ja näiden yhdistelmän vaikutuksia seerumin lipidiprofiiliin. Interventioiden kesto oli keskimäärin 40 viikkoa. Ruokavalio- ryhmissä kokonais- ja LDL-kolesteroli- sekä TG-pitoisuus muuttuivat merkitsevästi –4,6; –3,7 ja – 9,3 % (p < 0,05) ja yhdistelmäinterventioissa –6,3; –6,1 ja –12,5 % (p < 0,05). Kestävyysharjoittelu (n = 192) muutti seerumin TG-pitoisuutta keskimäärin –5,7 % (p < 0,05), mutta ei vaikuttanut mer- kitsevästi kokonais-, LDL- tai HDL-kolesterolipitoisuuteen. Samassa aineistossa ei-HDL-kolesterolipitoisuus muuttui yhdistelmäinterventiossa keskimäärin –0,29 (–0,02; –0,56) mmol/l, mutta ei muuttunut erillisissä ruokavalio- tai liikuntainterventioissa (Kelley ja Kelley 2012).

Voimaharjoittelun vaikutuksia seerumin lipidiprofiiliin tarkasteltiin 29 satunnaistetun vertailu- kokeen ja 1329 tutkittavan laajuisessa katsauksessa (Kelley ja Kelley 2009a). Interventioiden pituus oli keskimäärin 24 viikkoa. Kokonais-, LDL- ja ei-HDL-kolesterolipitoisuus muuttuivat keski- määrin –0,14 (95 %:n luottamusväli –0,04; –0,24); –0,16 (–0,03; –0,29); ja –0,23 (–0,09; –0,36) mmol/l ja TG-pitoisuus –0,09 (–0,02; –0,16) mmol/l. Tutkittavien paino säilyi ennallaan, mutta ke- hon rasvaton massa suurentui ja rasvapitoisuus pienentyi. Tuloksiin on suhtauduttava varauk- sella, sillä analysoitaessa aineisto uudelleen käyttäen luottamusvälin sijaan ennustusvälejä lipidiprofiilin muutokset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä (Kelley ja Kelley 2009b).

2.2.3 Painonhallinta

Lihavuus on pitkäaikaissairaus, jossa rasvakudoksen määrä kehossa on suurentunut kulutuk- seen nähden liiallisen energiansaannin vuoksi (Schwartz ym. 2017). Lihavuuteen liittyy olennai- sesti aterogeeninen dyslipidemia, jossa TG-pitoisuus on suurentunut ja HDL-kolesterolipitoisuus sekä LDL-hiukkaskoko pienentyneet (Bays ym. 2013). Laihtumisen myötä seerumin lipidiprofii- lissa havaitaan usein laaja-alaisia muutoksia, tyypillisesti pienentynyt kokonais- ja LDL-kolesteroli- sekä TG-pitoisuus ja suurentunut HDL-kolesterolipitoisuus. Painonhallinnan itsenäistä vaikutusta on kuitenkin vaikeaa erottaa laihtumisen takana olevien laadullisten ruokavaliomuutosten ja liikunnan osuudesta (Noakes ja Clifton 2000). On myös huomattava, että energiarajoitus itses- sään muuttaa rasva-aineenvaihduntaa tilapäisesti, jolloin muutokset saattavat taantua hieman painonmuutoksen vakiintuessa. Laajassa katsauksessa pelkkien elintapamuutosten vaikutusta tarkasteltiin 30 tutkimuksen ja 2434 tutkittavan alaryhmäanalyysissä (Hasan ym. 2020). Jokaista elintapamuutosten avulla laihdutettua kilogrammaa kohden kokonais-, LDL- ja HDL-kolesteroli-

(24)

sekä TG-pitoisuus muuttuivat –0,04 (95 %:n luottamusväli –0,01; –0,07); –0,03 (–0,01; –0,06);

+0,012 (+0,005; +0,018) ja –0,05 (–0,03; –0,06) mmol/l. Toisessa 83 satunnaistetun vertailukokeen katsauksessa ruokavaliomuutoksilla, liikunnalla, laihdutuslääkkeillä tai näiden yhdistelmillä saa- vutettu 5–10 %:n laihdutustulos pienensi 6–12 kuukauden kuluessa kokonais- ja LDL-kolesteroli- sekä TG-pitoisuutta 0,67 (–0,27; –1,07); 0,42 (–0,22; –0,63) ja 0,07 (–0,15; –0,29) mmol/l vaikuttamatta HDL-kolesterolipitoisuuteen (Zomer ym. 2016). Kaikkiaan 70 laihdutustutkimusta ja yli 2000 tutkittavaa kattaneessa meta-analyysissä saavutettiin mittava –16,6 kg:n keskimääräinen painonmuutos (Dattilo ja Kris-Etherton 1992). Tutkimusten kesto oli keskimäärin 32 viikkoa ja vaihteli välillä 2–220 viikkoa. Kokonais- ja LDL-kolesteroli- sekä TG-pitoisuus muuttuivat laihdutuksen myötä keskimäärin –0,79; –0,39 ja –0,66 mmol/l (p ≤ 0,001). HDL-kolesterolipitoisuus pienentyi merkitsevästi laihdutuksen aikana (p ≤ 0,001), mutta painon vakiinnuttua muutos tutkimuksen alusta oli +0,14 mmol/l (p ≤ 0,001). Jokaista laihdutettua kilogrammaa kohden kokonais-, LDL- ja HDL-kolesteroli- sekä TG-pitoisuus muuttuivat painonmuutoksen vakiinnuttua –0,05 (p ≤ 0,01); –0,02 (p ≤ 0,001); +0,009 (p ≤ 0,01) ja –0,02 (p ≤ 0,05) mmol/l. Kaikkiaan 22 satunnaistettua vertailukoetta ja 3521 tutkittavaa kattaneessa meta-analyysissä vertailtiin laihdutukseen pyrki- vien ruokavaliomuutosten ja liikunnan aikaansaamia muutoksia painossa ja valtimotaudin vaara- tekijöissä (Schwingshackl ym. 2014). Tutkimusten kesto vaihteli välillä 12–72 kuukautta. Ruokava- liomuutosten ja liikunnan yhdistelmän tuloksena kehonpaino muuttui pelkkään liikuntaan verrattuna –4,1 (–2,6; –5,6) kg ja kokonais- sekä LDL-kolesterolipitoisuus –0,29 (–0,18; –0,41) mmol/l ja –0,26 (–0,15; –0,37) mmol/l. Yhdistelmän tuloksena kehonpaino muuttui pelkkiin ruokava- liomuutoksiin verrattuna –1,4 kg (–0,8; –2,0), TG-pitoisuus –0,11 (–0,03; –0,20) mmol/l ja HDL-kolesterolipitoisuus +0,042 (+0,007; +0,076) mmol/l. Tuloksista voidaan päätellä, että ruokavaliomuutosten ja liikunnan yhdistelmällä saavutetaan todennäköisesti suurempi painonmuutos ja edulli- semmat vaikutukset seerumin lipidiprofiiliin, kuin ruokavaliomuutoksilla tai liikunnalla yksinään.

(25)

2.3 Tyypin 2 diabeteksen ehkäisytutkimusten vaikutus seerumin lipidiprofiiliin Tässä osiossa tarkastellaan T2D:n ehkäisyyn suunniteltujen elintapainterventioiden vaikutuksia seerumin lipidiprofiiliin satunnaistetuissa vertailukokeissa, joiden sisäänottokriteerinä oli IGT tai IFG, aktiivisen intervention kesto oli vähintään kaksi vuotta ja seerumin lipidiprofiilin muutokset raportoitiin. Tutkimuksissa käytetyt IFG:n, IGT:n ja T2D:n määritelmät on esitetty taulukossa 5 ja yhteenveto tuloksista taulukossa 6 (sivu 38).

Taulukko 5. Glukoosiaineenvaihdunnan tilan luokittelu (Tyypin 2 diabetes: Käypä hoito -suositus, 2020).

IGT = heikentynyt glukoosinsieto; IFG = suurentunut paastoglukoosipitoisuus; WHO = Maailman terveys- järjestö; ADA = American Diabetes Association; HbA1c = sokerihemoglobiini.

Kiinalaisessa Da Qing -tutkimuksessa 577 tutkittavaa 33 eri keskuksesta satunnaistettiin verrok- kiryhmään ja kolmeen interventioryhmään, joista yhdessä tavoitteena oli tehdä ruokavaliomuu- toksia, toisessa lisätä fyysistä aktiivisuutta ja kolmannessa molempia (Pan ym. 1997). Tutkittavien ikä oli keskimäärin 45 ± 9 vuotta ja painoindeksi 26 ± 4 kg/m². Sisäänottokriteerinä oli IGT. Ravit- semusinterventiossa normaalipainoisilla tutkittavilla (BMI < 25 kg/m²) oli tavoitteena ruokavalio, joka sisälsi energiaa 25–30 kcal/painokilo, hiilihydraatteja 55–65 E%, proteiinia 10–15 E% ja rasvaa 25–30 E%. Kasvisten käyttöä rohkaistiin lisäämään, alkoholinkäyttöä kohtuullistamaan ja sokerin saantia vähentämään. Ylipainoisten tutkittavien (BMI ≥ 25 kg/m²) osalta tavoitteena oli laihduttaa energiansaantia vähentämällä 0,5–1,0 kg/kk, kunnes painoindeksi on 23 kg/m². Tavoitteet asetettiin yksilöllisesti energiansaannin ja ruoka-aineryhmien osalta. Liikuntainterventiossa tutkittavia rohkaistiin lisäämään vapaa-ajan liikuntaa vähintään yhdellä yksiköllä, joka vastasi esimerkiksi 30 minuuttia rauhallista kävelyä tai viittä minuuttia uintia. Alle 50-vuotiaita tutkittavia, joilla ei ollut kliinistä valtimotautia tai nivelrikkoa, rohkaistiin lisäämään liikuntaa kahdella yksi- köllä. Eri liikuntamuotoja suositeltiin yksilöllisesti iän, tottumusten, sairaushistorian ja vuoden-

Normaali IGT IFG Diabetes

Paastoarvo mmol/l ≤ 6,0 (WHO)

≤ 5,5 (ADA)

– 6,1–6,9 (WHO)

5,6–6,9 (ADA) ≥ 7,0 Glukoosirasituskokeen

kahden tunnin arvo mmol/l < 7,8 7,8–11,0 – > 11,0

Satunnainen arvo

oireisella potilaalla mmol/l – – – > 11,0

HbA1c-pitoisuus mmol/mol

%

< 42

< 6,0 – – ≥ 48

≥ 6,5

(26)

ajan mukaan. Yhdistelmäryhmälle tarjottiin molemmat edellä kuvatut interventiot. Kaikissa ryh- missä tutkittavat saivat ryhmäohjausta ensimmäisen kuukauden aikana viikoittain, seuraavien kolmen kuukauden aikana kuukausittain ja tämän jälkeen kerran kolmessa kuukaudessa. Kuusi- vuotisen seurannan aikana T2D:n ilmaantuvuus pienentyi ruokavalioryhmässä 31 % (p < 0,03), liikuntaryhmässä 46 % (p < 0,0005), yhdistelmäryhmässä 42 % (p < 0,005) ja kaikissa interven- tioryhmissä 51 % (riskisuhde 0,49; 95 %:n luottamusväli 0,33; 0,73) verrokkiryhmään nähden (Pan ym. 1997, Li ym. 2008). Tutkimuksen alussa seerumin kokonaiskolesterolipitoisuus oli molemmissa interventioryhmissä keskimäärin 5,21 ± 1,01 ja verrokkiryhmässä 5,26 ± 1,02 mmol/l (Li ym. 2008). Kuuden vuoden kuluttua pitoisuudet olivat 5,26 ja 5,31 mmol/l. Muutoksen merkit- sevyyttä ei raportoitu.

Suomalaisessa T2D:n ehkäisytutkimuksessa (Finnish Diabetes Prevention Study, DPS) 552 tutkit- tavaa satunnaistettiin interventio- ja verrokkiryhmään (Tuomilehto ym. 2001). Tutkittavien ikä oli keskimäärin 55 ± 7 vuotta ja painoindeksi 31 ± 5 kg/m². Sisäänottokriteerinä oli IGT. Seurannan kesto oli 3,2 vuotta. Interventioryhmän tutkittavat saivat yksilöohjausta ravitsemusterapeutilta seitsemän kertaa ensimmäisen tutkimusvuoden aikana ja tämän jälkeen kolmen kuukauden vä- lein. Tavoitteena oli laihduttaa vähintään 5 % kehonpainosta liikkumalla vähintään 30 min/vrk ja noudattamalla ruokavaliota, joka sisälsi rasvaa alle 30 E%, SFA:a alle 10 E% ja ravintokuitua vä- hintään 15 g/1000 kcal. Verrokkiryhmä sai tavanomaista kirjallista ja suullista elintapaohjausta ruokavaliosta ja liikunnasta. T2D:n ilmaantuvuus pienentyi interventioryhmässä 58 % (p < 0,001) verrokkiryhmään nähden. Lindström ja kumppanit (2003) tarkastelivat DPS-elintapaintervention vaikutusta seerumin lipidiprofiiliin (Lindström ym. 2003). Tutkimuksen alussa kokonaiskolesterolipitoisuus oli interventio- ja verrokkiryhmässä keskimäärin 5,6 ± 1,0 ja 5,6 ± 0,9 mmol/l, HDL-kolesterolipitoisuus molemmissa ryhmissä 1,2 ± 0,3 mmol/l, TG-pitoisuus 1,7 ± 0,8 mmol/l ja kokonais-/HDL-kolesterolisuhde 4,9 ± 1,3 ja 4,8 ± 1,2. Kolesterolilääkitys oli käytössä 5 %:lla interven- tioryhmän tutkittavista. Interventio- ja verrokkiryhmän muutoksia verrattiin varianssianalyysillä (ANOVA). Muutosten merkitsevyyttä ryhmän sisällä ei ilmoitettu. Kolmen vuoden aikana TG-pitoisuus (p = 0,024) ja kokonais-HDL-kolesterolisuhde (p = 0,0009) pienentyivät interventioryhmässä (–0,1 ± 0,6 mmol/l ja –0,6 ± 0,9) verrattuna verrokkiryhmään (–0,0 ± 0,8 mmol/l ja –0,3 ± 0,8) (Kuva 6).

(27)

Kuva 6. Seerumin lipidiprofiilin suhteelliset muutokset suomalaisessa DPS-tutkimuksessa (Lindström ym.

2003). KOL = kokonaiskolesterolipitoisuus; HDL-kol = HDL-kolesterolipitoisuus; TG = triglyseridipitoisuus;

KOL/HDL-kol = kokonais-/HDL-kolesterolisuhde. Hakasulkeet kuvaavat muutosten merkitsevää eroa ryhmien välillä (aika × ryhmä -yhdysvaikutus).

Yhdysvaltalaisessa T2D:n ehkäisytutkimuksessa (Diabetes Prevention Program, DPP) 3234 tut- kittavaa satunnaistettiin elintapainterventio-, metformiini- tai verrokkiryhmään (Knowler ym.

2002). Tutkittavat olivat keskimäärin 51-vuotiaita ja painoindeksiltään 34 kg/m². Kaikilla oli sekä IFG että IGT. Elintapaintervention tavoitteena oli laihduttaa vähintään 7 % kehonpainosta vähä- energisellä ruokavaliolla ja liikunnalla, jota pyrittiin harrastamaan vähintään 150 min viikossa.

Seurannan pituus oli 3,2 vuotta. T2D:n ilmaantuvuus oli elintapainterventioryhmässä 58 (95 %:n luottamusväli 48; 66) % pienempi kuin verrokkiryhmässä. Ratner tutkimusryhmineen (2005) sel- vitti DPP-elintapaintervention vaikutusta seerumin lipidiprofiiliin (Ratner ym. 2005). Tutkimuksen alussa kokonaiskolesterolipitoisuus oli keskimäärin 5,3 mmol/l, LDL-kolesterolipitoisuus 3,2 mmol/l, HDL-kolesterolipitoisuus 1,2 mmol/l ja TG-pitoisuus elintapa- sekä metformiiniryhmässä 1,8 mmol/l ja lumelääkeryhmässä 1,9 mmol/l. Tutkittavista 5,2 % käytti kolesterolilääkitystä. In- terventio- ja verrokkiryhmän muutoksia verrattiin kovarianssianalyysillä (ANCOVA). Kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuuksien muutokset eivät eronneet merkitsevästi ryhmien välillä, joskin elin- taparyhmässä LDL-kolesterolipitoisuutta (p < 0,001) ja TG-pitosuutta (p < 0,03) pienentävä lääke- hoito väheni verrattuna metformiini- ja lumelääkeryhmään. HDL-kolesterolipitoisuus suurentui elintaparyhmässä merkitsevästi (+0,026 mmol/l) verrattuna metformiini- (–0,008 mmol/l) (p = 0,002) ja lumelääkeryhmään (+0,002 mmol/l) (p < 0,001). TG-pitoisuus pieneni kaikissa ryhmissä, mutta elintapainterventioryhmässä merkitsevästi enemmän (–0,296 mmol/l), kuin lumelääke- (–

0,13 mmol/l) ja metformiiniryhmässä (–0,08 mmol/l) (p < 0,001) (Kuva 7).

0,85 0,9 0,95 1 1,05 1,1 1,15

0 1 2 3

KOL HDL-kol TG

KOL/HDL-kol p = 0,024

p < 0,001

Elintapa (n = 265) Verrokki (n = 257)

t vuotta

(28)

Kuva 7. Seerumin lipidiprofiilin suhteelliset muutokset yhdysvaltalaisessa DPP-tutkimuksessa (Ratner ym.

2005; Orchard ym. 2013). KOL = kokonaiskolesterolipitoisuus; LDL-kol = LDL-kolesterolipitoisuus; HDL-kol = HDL-kolesterolipitoisuus; TG = triglyseridiptoisuus. Merkintä ”*” kuvaa merkitsevää muutosta tutkimuksen alusta ja hakasulkeet muutosten merkitsevää eroa ryhmien välillä (aika × ryhmä -yhdysvaikutus).

Intialaisessa T2D:n ehkäisytutkimuksessa (Indian Diabetes Prevention Programme, IDPP) 531 tutkittavaa satunnaistettiin verrokki-, elintapainterventio-, metformiini- ja yhdistelmäryhmään, johon kuului sekä elintapainterventio että metformiinihoito (Ramachandran ym. 2006). Tutkitta- vien ikä oli keskimäärin 46 vuotta ja painoindeksi 26 kg/m². Sisäänottokriteerinä oli IGT. Elinta- paintervention tavoitteena oli vähentää energian, rasvan ja sokerin saantia ja lisätä kuidun saantia sekä liikkua vähintään 30 min/vrk. Seurannan keston mediaani oli 2,5 vuotta. T2D:n ilmaantuvuus oli elintapa-, metformiini- ja yhdistelmäryhmässä 28,5 (95 %:n luottamusväli 20,5; 37,3) %, 26,4 (19,1; 35,1) % ja 28,2 (20,3; 37,0) % pienempi kuin verrokkiryhmässä. Snehalatha tutkimusryhmineen (2008) tarkasteli intervention vaikutuksia seerumin lipidiprofiiliin (Snehalatha ym.

2008). Tutkimuksen alussa kokonaiskolesterolipitoisuus oli elintapa-, metformiini-, yhdistelmä- ja verrokkiryhmässä keskimäärin 5,0; 5,2; 5,0 ja 5,0 mmol/l, LDL-kolesterolipitoisuus 3,2; 3,4; 3,2 ja 3,1 mmol/l, HDL-kolesterolipitoisuus 1,05; 1,09; 1,06 ja 1,10 mmol/l, TG-pitoisuus 1,7; 1,4; 1,6 ja 1,6 mmol/l ja ApoB-pitoisuus 1,072; 1,045; 1,059 ja 1,040 g/l. Ryhmien sisäisiä ja välisiä muutoksia tarkasteltiin parittaisella ja riippumattomien otosten T-testillä. LDL-kolesterolipitoisuus muuttui –0,3 mmol/l elintapa- (p = 0,006), metformiini- (p = 0,01) ja yhdistelmäryhmässä (p = 0,005), mutta muutokset eivät olleet merkitsevästi erilaisia toisiinsa tai verrokkiryhmän muutokseen verrattuna (Kuva 8). ApoB-pitoisuus muuttui yhdistelmäryhmässä –0,063 g/l (p = 0,027).

0,86 0,88 0,9 0,92 0,94 0,96 0,98 1 1,02 1,04

0 1 2 3

KOL LDL-kol HDL-kol TG p < 0,001

p < 0,001

*

t vuotta

Elintapa (n = 1079) Lumelääke (n = 1082)

*

(29)

Kuva 8. Seerumin lipidiprofiilin suhteelliset muutokset intialaisessa IDPP-tutkimuksessa (Snehalatha ym.

2008). KOL = kokonaiskolesterolipitoisuus; LDL-kol = LDL-kolesterolipitoisuus; HDL-kol = HDL-kolesterolipitoisuus; TG = triglyseridiptoisuus; ApoB = ApoB-pitoisuus. Merkintä ”*” kuvaa merkitsevää muutosta tutkimuksen alusta.

Isobritannialaisessa tutkimuksessa 78 tutkittavaa satunnaistettiin elintapainterventio- ja ver- rokkiryhmään (Oldroyd ym. 2006). Tutkittavat olivat 41–75-vuotiaita (mediaani 58) ja sisäänotto- kriteerinä IGT. Tutkittavien painoindeksiä ei raportoitu. Aktiivisen intervention kesto oli kaksi vuotta. Ohjelmaan kuului ravitsemusterapeutin ja fysioterapeutin säännölliset tapaamiset. Ta- voitteena oli ruokavalio, joka sisälsi rasvaa korkeintaan 30 E%, PUFA:n ja SFA:n suhde on vähin- tään 1, hiilihydraatteja 50 E% ja kuitua vähintään 20 g/4,2 MJ. Fyysisen aktiivisuuden osalta tavoitteena oli 20–30 min kestävyysharjoittelua vähintään kerran viikossa. Ylipainoisten tutkittavien osalta tavoitteena oli savuttaa normaalipaino (BMI < 25 kg/m²). Verrokkiryhmälle ei tarjottu min- käänlaista interventiota. T2D:n ilmaantuvuutta ei raportoitu. Tutkimuksen alussa seerumin kokonaiskolesterolipitoisuus oli interventio- ja verrokkiryhmässä 5,6 ± 1,1 ja 5,7 ± 1,0 mmol/l ja LDL- kolesterolipitoisuus 3,6 ± 1,1 ja 3,6 ± 1,0 mmol/l (Oldroyd ym. 2006). HDL-kolesterolipitoisuus oli interventio- ja verrokkiryhmissä 1,2 ± 0,42 ja 1,1 ± 0,36 mmol/l; TG-pitoisuus 1,9 (1,6–2,2) ja 2,2 (1,9–2,5) mmol/l, ApoA1-pitoisuus 1,5 ± 0,36 ja 1,5 ± 0,26 g/l ja ApoB-pitoisuus 1,1 ± 0,30 ja 1,1 ± 0,27 g/l (Oldroyd ym. 2001). Muutokset eivät eronneet merkitsevästi ryhmien välillä riippumattomien otosten T-testillä tarkasteltuna ja ryhmän sisäisten muutosten tilastollista merkitsevyyttä ei raportoitu (Kuva 9).

0,88 0,9 0,92 0,94 0,96 0,98 1 1,02 1,04 1,06 1,08

0 1 2 3

KOL LDL-kol HDL-kol TG ApoB

Elintapa (n = 108) Verrokki (n = 124)

*

t vuotta