Pre-eklampsian vaikutus jälkeläisten insuliiniherkkyyteen 20 vuoden iässä

(1)

PRE-EKLAMPSIAN VAIKUTUS JÄLKELÄISTEN INSULIINIHERKKYYTEEN 20 VUODEN IÄSSÄ

Aapo Sirén

Tutkielma

Lääketieteen koulutusohjelma

Itä-Suomen yliopisto

Terveystieteiden tiedekunta

Lääketieteen laitos / lastentaudit

Tammikuu 2015

(2)

Lääketieteen koulutusohjelma

SIRÉN, AAPO K.: Pre-eklampsian vaikutus jälkeläisten insuliiniherkkyyteen 20 vuoden iässä Opinnäytetutkielma, 30 sivua

Tutkielman ohjaajat: professori Raimo Voutilainen, LT Sirpa Tenhola Tammikuu 2015

Avainsanat: pre-eklampsia, insuliiniresistenssi, verenpaine, lipidit, sydän- ja verenkiertoelimistön sairaudet

Pre-eklampsialla tarkoitetaan raskaudenaikaista oireyhtymää, jossa aiemmin normotensiiviselle äidille kehittyy 20. raskausviikon jälkeen hypertensio (verenpaine yli 140/90 mmHg) ja proteinuria (virtsaan erittyvän proteiinin määrä >300 mg/vrk). Pre-eklampsian esiintyvyys synnyttämättömillä naisilla on 2–7 %, ja pre- eklampsian riskiä lisäävät mm. aiemmin sairastettu pre-eklampsia, ylipaino, äidin korkea ikä, sukurasite, sekä diabetes mellitus. Sekä äidin että sikiön perimällä on todettu olevan vaikutusta pre-eklampsian syntymiseen, taudin tarkka etiologia on kuitenkin yhä tuntematon. Pre-eklampsian vaikeimpia komplikaatioita ovat raskauskouristus ja sikiön kuolema. Tavallisempia komplikaatioita ovat ennenaikainen synnytys ja sikiön kasvun hidastuminen. Pre-eklampsian tiedetään myös lisäävän äidin riskiä sairastua myöhemmin sydän- ja verenkiertoelimistön sairauksiin sekä diabetekseen.

Pre-eklampsian vaikutuksesta jälkeläisen myöhempään terveyteen on melko niukasti tutki- mustietoa: on kuitenkin todettu, että pre-eklampsiaraskaudesta syntyneillä jälkeläisillä on suurentunut ylipainon ja kohonneen verenpaineen riski. Kohonneita verenpainearvoja on pre-eklampsiaraskaudesta syntyneillä havaittu sekä lapsuus- että aikuisiällä. Yhteyttä muihin sydän- ja verisuonisairauksiin liittyviin riskitekijöihin ei ole osoitettu. Pienipainoisena syntyneillä on todettu olevan suurentunut riski insuliiniresistenssiin, kohonneeseen verenpaineeseen ja suurentuneeseen sydän- ja verisuonitautiriskiin, joten pre-eklampsian voidaan tätä kautta ajatella epäsuorasti aiheuttavan jälkeläiselle kohonneen sydän- ja verisuonisairausriskin. Mahdol- lista kuitenkin on, että myös pre-eklampsia itsenäisenä tekijänä lisää jälkeläisen riskiä sydän- ja verenkier- toelimistön sairauksiin.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko pre-eklampsiaraskaudesta syntyneillä jälke- läisillä 20 vuoden iässä viitteitä kohonneesta insuliiniresistenssistä tai muista sydän- ja verenkiertosairauksi- en riskitekijöistä. Tutkimuksessa oli mukana 47 pre-eklampsiaraskaudesta syntynyttä ja 65 normaalista raskaudesta syntynyttä verrokkia. Tutkittavat olivat syntyneet Kuopion yliopistollisessa keskussairaalassa vuosina 1984–1986. Tutkittavilta mitattiin paastotilassa verensokeri-, insuliini- ja lipidipitoisuudet sekä useita muita glukoosiaineenvaihduntaan liittyviä biokemiallisia muuttujia. Lisäksi tehtiin verenpaineen kertamitta- us. Tutkimuksessa ei havaittu merkitsevää eroa pre-eklampsiaraskaudesta syntyneiden ja normaalista raskaudesta syntyneiden jälkeläisten glukoosimetaboliassa, verenpaineissa tai veren rasva-arvoissa. Tapaus- ja ver- rokkiryhmät jaettiin alaryhmiin (tertiileihin) QUICKI-indeksin (Quantitative Insulin Sensitivity Check In- dex) perusteella, jolloin molemmissa tutkimusryhmissä havaittiin, että alhaisimman insuliiniherkkyyden alaryhmissä (alhaisin QUICKI-tertiili) seerumin IGFBP-2-pitoisuudet olivat matalampia ja triglyseridipitoisuudet korkeampia kuin insuliiniherkemmissä alaryhmissä (korkeimmat kaksi QUICKI-tertiiliä). Pre- eklampsiaraskaudesta syntyneiden ryhmässä havaittiin lisäksi, että seerumin kortisolin, kokonaiskolesterolin ja vapaiden rasvahappojen pitoisuudet olivat alhaisemman insuliiniherkkyyden alaryhmässä korkeampia kuin insuliiniherkemmässä alaryhmässä.

Tutkimuksessa ei saatu viitteitä siitä, että pre-eklampsiaraskaudesta syntyneet jälkeläiset olisi- vat 20 vuoden iässä yleensä ottaen insuliiniresistentimpiä kuin normaalista raskaudesta syntyneet verrokit.

Pre-eklampsiaryhmässä kuitenkin havaittiin matalan insuliiniherkkyyden liittyvän kohonneisiin seerumin kolesteroli-, triglyseridi- ja kortisolipitoisuuksiin. Mahdollista onkin, että näiden henkilöiden riski sairastua tulevaisuudessa sydän- ja verisuonisairauksiin on suurentunut.

(3)

Medicine

SIRÉN, AAPO K.: The effect of pre-eclampsia on the offspring’s insulin sensitivity at the age of 20 years

Thesis, 30 pages

Tutors: Raimo Voutilainen, professor, PhD, MD, Sirpa Tenhola, PhD, MD January 2015

Keywords: pre-eclampsia, insulin resistance, hypertension, lipids, cardiovascular diseases

Pre-eclampsia is a pregnancy-specific syndrome that occurs after the 20th week of gestation. It is character- ized by hypertension (blood pressure >140/90 mmHg) and proteinuria (over 300 mg of protein in urine per 24 h). The prevalence of pre-eclampsia is 2-7 % amongst the nulliparous women. Risk factors for preeclampsia include a prior history of pre-eclampsia, overweight, advanced maternal age, family history of preeclampsia and diabetes mellitus. The genotype of both the mother and fetus has been found to affect the emergence of pre-eclampsia, but the exact etiology of the disorder remains still unknown. The most severe complications of pre-eclampsia are eclampsia and fetal death; more common complications include preterm delivery and fetal growth restriction. Pre-eclampsia is also known to increase the mother’s risk of developing cardiovascular diseases or diabetes mellitus.

The effects of maternal pre-eclampsia on the health of the offspring have not been widely studied but it is known that the offspring born from pre-eclamptic pregnancies are in increased risk of developing overweight and hypertension in both childhood and at adult age. No evidence of the association of maternal pre-eclampsia with other offspring’s cardiovascular diseases has been documented. Low birth weight is known to associate with increased risk of insulin resistance, hypertension and cardiovascular diseases; therefore pre-eclampsia can also indirectly increase the risk of cardiovascular diseases. It is still possible that maternal pre-eclampsia could also be an independent factor for the offspring’s risk of developing cardiovascular diseases.

The aim of this study was to find out if the offspring born from pre-eclamptic pregnancies have biochemical signs of increased insulin resistance or other risk factors of cardiovascular diseases at the age of 20 years. The study population consisted of 47 individuals born from pre-eclamptic and 65 controls born from normal pregnancies. The subjects were born at the Kuopio University Hospital during 1984-1986.

Fasting glucose, insulin and lipid levels, and several other biochemical variables were measured from the subjects’ blood samples. Systolic and diastolic blood pressures were also measured. No statistically signifi- cant differences were detected in the variables of glucose metabolism, serum lipid concentrations or blood pressure levels between the subjects born from pre-eclamptic and normal pregnancies. The study groups were further divided into subgroups by QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index). In both study groups, the subgroup with the lowest insulin sensitivity (the lowest QUICKI tertile) had lower serum IGFBP-2 and higher triglyceride levels than the subgroup with better insulin sensitivity (the highest two QUICKI tertiles). Among the subjects born from pre-eclamptic pregnancies, the subgroup with the lowest insulin sensitivity had higher serum cortisol, total cholesterol and free fatty acid levels than the subgroup with higher insulin sensitivity.

In this study we found no evidence that the offspring born from pre-eclamptic pregnancies would in general be more insulin resistant than those born from normal pregnancies at the age of 20 years.

Among the subjects born from pre-eclamptic pregnancies, lowest insulin sensitivity was associated with higher serum cholesterol, triglyceride, and cortisol levels. Therefore, it is possible that these individuals have an increased risk of developing cardiovascular diseases in the future.

(4)

1 JOHDANTO

5

2 PRE-EKLAMPSIA

6

2.1 Pre-eklampsian määritelmä 6

2.2 Pre-eklampsian epidemiologia ja riskitekijät 6

2.3 Pre-eklampsian patogeneesi 7

2.4 Pre-eklampsia ja insuliiniresistenssi 9

2.5 Pre-eklampsian vaikutus äidin myöhempään terveyteen 10

2.6 Pre-eklampsian vaikutus jälkeläiseen 11

2.7 Pienen syntymäpainon vaikutus myöhempään terveyteen 11

3 PRE-EKLAMPSIARASKAUDESTA SYNTYNEET 20 VUODEN IÄSSÄ -

KOHORTTITUTKIMUS

13

3.1 Tutkimuksen tavoite 13

3.2 Aineiston kuvaus 13

3.3 Mittaus- ja laboratoriomenetelmät 14

3.4 Määritelmät 15

4 TULOKSET

16

4.1 Glukoosiaineenvaihdunta 16

4.2 Muita metabolisia muuttujia 16

4.3 Alhaiseen insuliiniherkkyyteen liittyviä tekijöitä 17

5 POHDINTA

20

LÄHTEET

22

(5)

1 JOHDANTO

Pre-eklampsian vaikutuksia äidin myöhempään terveyteen on tutkittu melko runsaasti. Pre- eklampsian tiedetään lisäävän äidin riskiä sairastua sydän- ja verenkiertoelimistön sairauksiin ja tyypin 2 diabetekseen. Pre-eklampsiaraskaudesta syntyneiden jälkeläisten terveyttä on tutkittu vä- hemmän, mutta havaintoja on tehty pre-eklampsiaraskaudesta syntyneiden lisääntyneestä ylipainon ja kohonneen verenpaineen riskistä verrattuna normaalista raskaudesta syntyneisiin (Davis ym.

2012). Tässä tutkimuksessa haluttiin selvittää, onko pre-eklampsiaraskaudesta syntyneillä nuorilla viitteitä kohonneesta insuliiniresistenssistä, veren rasva-arvoista tai verenpainetasoista verrattuna terveisiin verrokkeihin 20 vuoden iässä. Aineisto koostui Kuopiossa vuosina 1984–1986 syntyneistä lapsista kerätystä kohortista, jossa Tenhola ym. ovat todenneet pre-eklampsiaraskaudesta syntyneil- lä olleen 12 vuoden iässä verrokkilapsia korkeammat verenpainearvot sekä kerta- että vuorokausi- mittauksissa (Tenhola ym. 2003 ja 2006). Seerumin paastoverensokeri-, insuliini- tai lipidipitoi- suuksissa ei tuolloin havaittu eroja (Tenhola ym. 2003). Liisa Lampinen (2009) totesi samaa aineis- toa hyödyntäneessä syventävien opintojen työssään vuonna 2009, että 12-vuotiailla pre- eklampsiaraskaudesta syntyneillä ei ollut havaittavissa verrokkejaan korkeampaa insuliiniresistens- siä. Tässä työssä esiteltävään 20-vuotisseurantatutkimukseen osallistui 47 pre-eklampsiaraskaudesta syntynyttä nuorta (PRE-ryhmä) ja 65 normaalista raskaudesta syntynyttä verrokkia (ei-PRE-ryhmä).

Tutkittavat olivat mittaushetkellä keskimäärin 20.8- (PRE) ja 20.9-vuotiaita (ei-PRE). Tutkittavien paastoverinäytteistä mitattiin glukoosiaineenvaihduntaan ja kardiovaskulaarisairausriskeihin liitty- viä biokemiallisia muuttujia. Lisäksi tehtiin systolisen ja diastolisen verenpaineen kertamittaukset.

(6)

2 PRE-EKLAMPSIA

2.1 Pre-eklampsian määritelmä

Pre-eklampsialla tarkoitetaan raskaudenaikaista oireyhtymää, jossa aiemmin normotensiiviselle äidille kehittyy 20. raskausviikon jälkeen hypertensio ja proteinuria (Davey ja MacGillivray 1988).

Hypertensiossa systolinen verenpaine nousee vähintään tasolle 140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine vähintään tasolle 90 mmHg kahdessa erillisessä mittauksessa, jotka on suoritettava vähintään neljän tunnin mutta alle seitsemän vuorokauden kuluttua toisistaan. Proteinuria määritellään tilaksi, jossa virtsaan erittyy proteiinia enemmän kuin 300 mg/vrk. Määritys tehdään kerätystä vuorokausi- virtsasta. Mikäli proteinuriaa ei esiinny, voidaan pre-eklampsiasta puhua myös, jos hypertensioon liittyy maksasairaus (seerumin transaminaasiarvojen nousua, epigastrisia kipuja ja pahoinvointia), neurologisia oireita (kouristuksia, voimakasta päänsärkyä, näköhäiriöitä, hyperrefleksiaa, tai näiden yhdistelmiä), hematologisia häiriöitä (trombosytopenia, disseminoitunut intravaskulaarinen koagu- laatio tai hemolyysi) tai sikiön kasvuhäiriö. Pre-eklampsiaan liittyvän hypertension tulisi korjaantua synnytyksen jälkeen kolmen kuukauden kuluessa (Brown ym. 2000, Sibai ym. 2003, Sibai ym.

2005).

2.2 Pre-eklampsian epidemiologia ja riskitekijät

Pre-eklampsian esiintyvyys aiemmin synnyttämättömillä naisilla on 2–7 % (Sibai ym. 2005). Pre- eklampsian sairastumisriskiä ja vaikeusastetta lisäävät aiemmin sairastettu pre-eklampsia (Hnat ym.

2002), sukurasite (Dekker ja Sibai 2001), monisikiöinen raskaus (Sibai ym. 2000), krooninen hypertensio, ennen raskautta ilmennyt diabetes mellitus tai insuliiniresistenssi sekä aiemmin ilmenneet trombofiliat (Sibai ym. 2005, Brown ym. 2000). Ylipaino on merkittävä erillinen pre-eklampsian riskitekijä (Barden ym. 1999, Cedergren 2004), lisäksi ylipainolla on yhteys insuliiniresistenssiin (Wolf ym. 2002). Pre-eklampsiaa sairastavilla naisilla on havaittu korkeita plasman homokyste- iinipitoisuuksia, joiden taas on todettu olevan käänteisessä suhteessa insuliiniherkkyyteen (Laivuori ym. 1999). Alentuneen glukoosinsietokyvyn taas on todettu olevan yhteydessä kasvaneeseen ras- kaushypertensioriskiin (Solomon ym. 1994, Sierra-Laguado ym. 2007) ja suoranaiseen pre- eklampsiariskiin (Negrato ym. 2009). Myös seerumin kohonneilla lipidipitoisuuksilla on todettu olevan yhteys kohonneeseen pre-eklampsiariskiin (van den Elzen ym. 1996, Barden ym. 1999, De-

(7)

mirci ym. 2011). Erilaisilla elimistön inflammaatiotiloilla on havaittu olevan pre-eklampsiariskiä suurentava vaikutus. Autoimmuunisairaudesta kärsivien äitien riski sairastua pre-eklampsiaan on todettu olevan lähes nelinkertainen (Wolfberg ym. 2004). Myös bakteeri- ja virusinfektioilla on jopa subkliinisinä todettu olevan merkittävä pre-eklampsiariskiä lisäävä vaikutus (Boggess ym. 2003, von Dadelszen ja Magee 2002).

Myös geeniperimän osuutta pre-eklampsia-alttiuteen on tutkittu. Nilsson ym. (2004) osoittivat laa- jassa tutkimuksessaan, että perimällä on vaikutusta pre-eklampsiariskiin sekä eräisiin muihin tiloi- hin, joissa verenpaineen havaitaan raskauden aikana kohonneen. Lisäksi tutkimus osoitti, että pre- eklampsialla ja muilla raskaushypertensiotiloilla on samoja geneettisiä riskitekijöitä. Suomessa tehty tutkimus (Laivuori ym. 2003) on tarkentanut pre-eklampsian olevan todennäköisesti yhteydessä ainakin kromosomeihin 2p25 ja 9p13. Kromosomin 9p13 on havaittu olevan yhteydessä myös tyypin 2 diabetekseen (Lindgren ym. 2002, Luo ym. 2001). Esplin ym. (2001) havaitsivat, että pre- eklampsiaraskaudesta syntyneiden jälkeläisten riski ”aiheuttaa pre-eklampsia” oli kohonnut mo- lemmilla sukupuolilla. Isän perimän vaikutus on todettu myös siten, että pre-eklampsiaan johtaneen raskauden hedelmöittäneen isän hedelmöittämillä seuraavilla raskauksilla on lähes kaksinkertaisesti keskimääräistä suurempi riski päätyä pre-eklampsiaan äidistä riippumatta (Lie ym. 1998, Li ja Wi 2000). Mitokondriaalisella DNA:lla Lie ym. (1998) eivät havainneet olevan merkittävää vaikutusta.

Tupakoinnilla on yllättäen havaittu olevan pre-eklampsialta suojaava vaikutus, mutta sen muut raskauden kannalta haitalliset vaikutukset ovat tätä suojaavaa vaikutusta suuremmat (Cnattingius ym.

1997, Marcoux ym. 1989).

2.3 Pre-eklampsian patogeneesi

Pre-eklampsian tarkkoja syntymekanismeja ei tunneta. Robertsin ja kumppaneiden (1989, 2001) mukaan pre-eklampsia on seuraus endoteelisolujen häiriintyneestä toiminnasta, ja Redmanin ym.

(1999) mukaan endoteelidysfunktio on seurausta laajemmasta äidin intravaskulaarisesta tulehdusre- aktiosta. Nämä häiriöt johtavat mm. niin hypertensioon kuin veren suurentuneeseen hyytymistai- pumukseenkin. On myös osoitettu, että pre-eklampsiassa tavattavaa endoteelidysfunktiota ei esiinny ohimenevässä raskaudenaikaisessa hypertensiossa (Powers ym. 2001). Endoteelidysfunktion syistä on olemassa runsaasti hypoteesejä – kuitenkin laajasti hyväksytty teoria on, että istukan verenkierron kehittymisen ja toiminnan osuus endoteelihäiriöiden ja siten pre-eklampsian synnyssä on mer- kittävä. Pre-eklampsian yhteydessä on havaittu puutteita istukan plasentaatiossa ja sen spiraalival- timoiden kehityksessä (Pinjenborg ym. 1991). Istukan puutteellinen verenkierto altistaa istukan ja

(8)

sikiön krooniselle iskemialle. Pahimmillaan tämä aiheuttaa sikiön kasvun merkittävää hidastumista tai sikiön kuoleman, mutta lievempänäkin iskemia aiheuttaa istukassa oksidatiivista stressiä, jolloin äidin verenkiertoon vapautuu mm. vapaita radikaaleja, hapettuneita lipidejä, sytokiineja ja ve- risuoniendoteelikasvutekijä 1:tä (Uzan ym. 2011). Vince ym. (1995) havaitsivat yhteyden endoteelidysfunktion ja plasman korkeiden IL-6- ja TNFα-pitoisuuksien välillä. Visser ym. (2002) osoittivat plasman vapaan TNF II -reseptorin ja VCAM-1-molekyylin pitoisuuksien avulla, että TNFα- eritys on pre-eklampsiaa sairastavilla normaalia suurempaa. Toisaalta Benyo ym. (2001) havaitsivat, ettei istukan verenkierrossa ole muuta verenkiertoa suurempia tulehdussytokiinipitoisuuksia (TNFα, IL-1α, IL-1β, IL-6), joten istukkaa ei voida pitää todennäköisenä sytokiinivälitteisen au- toimmuunireaktion aiheuttajana. Opsjøn ym. (1995) eivät tutkimuksessaan löytäneet lainkaan mer- kitseviä eroja lapsiveden, istukan, äidin seerumin tai napanuorasta otetun seerumin IL-1-, IL-6- tai TNFα-pitoisuuksissa normaalien ja pre-eklampsia-raskauksien välillä. Istukan iskeemiset häiriöt lienevät myös yhteydessä toiseen istukan verenkierron kehitys- ja toimintahäiriöitä aiheuttavaan tekijään, äidin vähentyneeseen typpioksidisynteesiin (Durán-Reyes ym. 1999, Kossenjans ym.

1999). Vähäisen typpioksidisynteesin vuoksi verisuonistossa tapahtuu vasokonstriktiota, jolloin kompensatorisesti systeeminen verenpaine nousee. Insuliinin on havaittu olevan eräs endoteelin typpioksidierityksen stimulanteista ja insuliinimetabolian häriöiden on sen kautta todettu johtavan typpioksidisynteesin häiriöihin (Montagnani ym. 2002, Vicent ym. 2003, Yu ym. 2011). Insuliini- resistenssillä on myös todettu olevan yhteys alentuneeseen verisuonikasvutekijäeritykseen ja sitä kautta verisuonien muodostumiseen (Chou ym. 2002, Thadhani ym. 2004).

Iskemiateorian ohella toinen merkittävä näkemys pre-eklampsian syntyyn on immunologinen teoria.

Sikiön voidaan ajatella olevan eräänlainen kohdunsisäinen allografti, joten immunologisten reakti- oiden syntyminen on odotettavissa. Pre-eklampsiariskin on todettu suurentuneen, kun äidin aiempi altistuminen munasolun hedelmöittäneen miehen spermalle on ollut vähäistä. Tuntemattoman luo- vuttajan sperman avulla tehdyissä hedelmöityshoidoissa on todettu suurentunut pre- eklampsiaraskauden riski verrattuna hoitoihin, joissa käytettiin tutun kumppanin spermaa (Smith ym. 1997). Vastaava ilmiö on havaittu, kun munasolu on hedelmöitetty kirurgisesti kerätyllä sper- malla ejakuloidun sperman sijaan (Wang ym. 2002), alle neljän kuukauden mittaisen seksisuhteen jälkeen alkaneissa raskauksissa (Einarsson ym. 2003) ja silloin, kun ennen hedelmöitystä on käytet- ty ehkäisymenetelmiä, jotka estävät äidin altistumisen kumppanin spermalle (Klonoff-Cohen ym.

1989). Saftlas ym. (2003) osoittivat, että aiempi keskeytymiseen päättynyt raskaus on tulevassa raskaudessa pre-eklampsialta suojaava tekijä, mutta vain silloin, kun isä on seuraavassa raskaudessa sama kuin edellisessä. Tämänkaltaisten löydösten perusteella on ajateltu, että osatekijä pre-

(9)

eklampsian synnyssä on isän ja äidin immuunijärjestelmien yhteentörmäys. Synsytiotrofoblas- tisolukon on pre-eklampsiaa sairastavilla havaittu indusoivan neutrofiilejä, joiden tuottamat super- oksidiradikaalit ja sytokiinit johtavat endoteelifunktion häiriöihin (Barden ym. 1997, Aly ym.

2004). Myös kohdun luonnollisten tappajasolujen (natural killer cells, NK-solut) on havaittu akti- voituvan joutuessaan kosketuksiin istukan trofoblastisolukon kanssa (Moffett-King 2002). NK- soluilla on havaittu olevan huomattava merkitys plasentaatiossa, spiraaliarterioiden kehityksessä ja raskaudenaikaisessa immunotoleranssissa. Nämä vaikutukset välittyvät ennen kaikkea NK-solujen erittämien verisuonikasvutekijöiden ja sytokiinien kautta (Croy ym. 2003, van der Meer ym. 2004, Lash ym. 2010). Täten häiriöt NK-solujen toiminnassa aiheuttavat muutoksia istukan verenkierrossa sekä suoraan puutteellisen verisuonimuodostuksen kautta että sytokiinien aiheuttamien endoteeliau- toimmuunireaktioiden välityksellä. Myös autoimmuunisairauksista jo ennen raskautta kärsineiden naisten suurentunut pre-eklampsiariski (Wolfberg ym. 2004) tukee ajatusta pre-eklampsian immu- nologisesta taustasta. Pre-eklampsian lopullisesti laukaisevat tekijät ovat kuitenkin yhä epäselviä.

2.4 Pre-eklampsia ja insuliiniresistenssi

Insuliiniresistenssillä tarkoitetaan kohdekudosten poikkeavaa vastetta insuliiniin. Insuliiniresistenssi on keskeinen lihavuuteen, sydän- ja verisuonisairauksiin, tyypin 2 diabetekseen sekä metaboliseen oireyhtymään liittyvä häiriö. Keskeisimmät insuliinin kohdekudokset ovat maksa, lihas ja rasva.

Insuliinilla on kuitenkin vaikutuksia myös muualla elimistössä, kuten verisuonistossa ja keskusher- mostossa (Mäkinen ym. 2013). Kliinisessä lääketieteessä insuliiniresistenssi vastaa yleensä diabeteksen esiastetta. Sen määritelmänä pidetään tilannetta, jossa plasman glukoosipitoisuuden paasto- arvo on 6,1–6,9 mmol/l (suurentunut paastoglukoosi) tai plasman glukoosipitoisuuden kahden tunnin arvo oraalisessa glukoosirasituskokeessa on 7,8–11,0 mmol/l (heikentynyt glukoosinsieto) (Diabetes: Käypä hoito –suositus 2013). Nämä muutokset ovat kuitenkin merkkejä jo selvästi häi- riintyneestä glukoosimetaboliasta. Tämän vuoksi on etsitty uusia, herkempiä biomarkkereita, joiden avulla olisi mahdollista löytää riskihenkilöt jo aiemmin. Näihin voidaan lukea insuliinikaltaiset kas- vutekijät (IGF) ja niiden aineenvaihduntaan liittyvät sitojaproteiinit. Näistä sitojaproteiineista (binding proteins, BP) erityisesti IGFBP-1:n on todettu olevan selvässä yhteydessä insuliiniresistenssiin siten, että seerumin mataliin IGFBP-1-tasoihin on liittynyt kohonnut insuliiniresistenssi sekä kohonnut sydän- ja verisuonisairauksien riski. Vastaavanlainen yhteys on raportoitu kohonneen insuliiniresistenssin ja alhaisen IGFBP-2-seerumipitoisuuden välillä (ks. Ruan ja Lai 2010). Myös su- kupuolihormoneja kuljettavan proteiinin (sex hormone binding globulin, SHBG) on havaittu olevan

(10)

yhteydessä insuliiniresistenssiin siten, että seerumin matalat SHBG-tasot ovat ennakoineet insuliiniresistenssin ja tyypin 2 diabeteksen kehittymistä sekä miehillä että naisilla, mutta tarkemmat bio- kemialliset yhteydet ovat vielä epäselviä (ks. Wallace ym. 2013). Rasvakudoksen erittämän adiponektiini-proteiinin matalien seerumipitoisuuksien on todettu liittyvän suurentuneeseen insuliiniresistenssiin erityisesti ylipainoisilla. Adiponektiiniaineenvaihdunnan säätelyä onkin viime vuosina tutkittu myös sen terapeuttisten mahdollisuuksien suhteen (ks. Caselli 2014).

Bartha ym. (2002) totesivat, että odottavilla äideillä insuliiniresistenssi liittyy raskaudenaikaiseen hypertensioon, kuitenkaan yhteyttä pre-eklampsiaan ei havaittu. Myöskään IGF-I-pitoisuuksien ei raskaana olevilla havaittu korreloivan insuliiniresistenssin kanssa. Myöskään Valério ym. (2011) eivät löytäneet viitteitä insuliiniresistenssistä vakavaan pre-eklampsiaan sairastuneilla verrokkeihin nähden. Negrato ym. (2009) taas tulivat tutkimuksessaan siihen tulokseen, että insuliiniresistenssi olisi raskaushypertension lisäksi yhteydessä myös pre-eklampsiaan.

2.5 Pre-eklampsian vaikutus äidin myöhempään terveyteen

Pre-eklampsian aikana kehittyneen endoteelidysfunktion on havaittu säilyvän ainakin kolmen vuoden ajan synnytyksen jälkeen (Chambers ym. 2001). Endoteelidysfunktion on todettu olevan sepel- valtimotaudista riippumaton sydän- ja verisuonipäätetapahtumien riskitekijä (Halcox ym. 2002) ja sen on todettu säilyvän äidillä myös pre-eklampsian jälkeen (Agatisa ym. 2004). Sairastetun pre- eklampsian on myös havaittu olevan itsenäinen sepelvaltimotaudin (Smith ym. 2001, Haukkamaa ym. 2004) ja karotisvaltimoiden ateroskleroosin (Haukkamaa ym. 2009) riskitekijä. Ennenaikaiseen synnytykseen päättyneen pre-eklampsiaraskauden kokeneilla naisilla on todettu olevan kahdeksan- kertainen sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden riski (Irgens ym. 2001). Pre-eklampsia on myö- hemmän tromboositaipumuksen riskitekijä (van Pampus ym. 1999, Alfirevic ym. 2002). Suurentu- neella tromboositaipumuksella taas on todettu olevan yhteys useisiin raskaudenaikaisiin ja - jälkeisiin ongelmiin, kuten myöhempään uuden raskauden vaikeaan pre-eklampsiaan, vaikeaan istukan repeämään, sikiön hidaskasvuisuuteen ja lapsen selittämättömään kuolleena syntymiseen.

Trombofilia voi siis olla osa pre-eklampsiaoireistoa, mutta on myös arveltu, että pre-eklampsia voi olla tromboottisen sairauden ensimerkki (van Pampus ym. 1999). Aiemmin pre-eklampsian sairas- taneilla on myöhemmissä raskauksissaan selkeästi ensimmäistä kertaa raskaana olevia suurempi riski sairastua pre-eklampsiaan sekä tähän liittyviin raskauskomplikaatioihin, kuten ennenaikaiseen synnytykseen (Hnat ym. 2002). Loppuraskauden aikana hypertensiosta kärsineillä naisilla on todet-

(11)

tu olevan suurentunut insuliiniresistenssin (Fuh ym. 1995, Laivuori ym. 1996) ja heikentyneen glukoosinsiedon kehittymisen riski (Saramies ym. 2006).

2.6 Pre-eklampsian vaikutus jälkeläiseen

Jälkeläisen kannalta suoria pre-eklampsiasta seuraavia haittoja ovat mm. ennenaikainen synnytys (15–67 %), sikiön pienikasvuisuus (10–25 %), hypoksian aiheuttama neurologinen vaurio (< 1 %) sekä sikiön kuolema (1–2 %) (ks. Sibai ym. 2005). Pre-eklampsian on havaittu vaikuttavan myös jälkeläisen myöhempään terveyteen. Palti ja Rothschild (1989) havaitsivat, että pre- eklampsiaraskaudesta syntyneillä oli kuusivuotiaana merkittävästi verrokkiryhmää korkeampi diastolinen verenpaine. Pituuden, painon tai ylipainon suhteen ei havaittu eroja. Seidman ym. (1991) totesivat pre-eklampsiaraskaudesta syntyneillä pojilla olevan merkitsevästi verrokkeja korkeampi systolinen verenpaine 17 vuoden iässä. Tytöillä vastaavaa eroa ei löydetty. Tenhola ym. (2003) totesivat, että 12 vuoden iässä pre-eklampsiaraskaudesta syntyneiden lasten systolinen ja diastolinen verenpaine sekä seerumin adrenaliinipitoisuus olivat koholla verrokkiryhmään verrattuna. Tuore katsaus (Davis ym. 2012) toteaa, että pre-eklampsiaraskaudesta syntyneillä jälkeläisillä on suurentunut kohonneen verenpaineen ja ylipainon riski. Liisa Lampinen (2009) totesi syventävien opintojen opinnäytteessään, ettei viitteitä pre-eklampsiaraskaudesta syntyneiden lasten lisääntyneestä in- suliiniresistenssistä 12 vuoden iässä löytynyt. Eräs pre-eklampsian suhteellisen yleinen komplikaatio on sikiön kasvun hidastuminen. On myös muistettava, että pre-eklampsiaraskaudesta syntyneiden vanhempien saadessa jälkeläisiä on raskauden pre-eklampsiariski suurentunut (Skjærven ym.

2005).

2.7 Pienen syntymäpainon vaikutus myöhempään terveyteen

Eräs pre-eklampsian suhteellisen yleinen komplikaatio on sikiön kasvun hidastuminen, joten pre- eklampsian voidaan ajatella vaikuttavan myös tätä kautta jälkeläisen terveyteen. Pienen syntymä- painon merkitystä myöhempään terveydentilaan on tutkittu melko runsaasti. Korkealla verenpai- neella ja pulssitasolla 36 vuoden iässä on todettu olevan yhteys pieneen syntymäpainoon (Barker ym. 1989). Pienipainoisena syntyneillä on 12 vuoden iässä havaittu olevan keskimääräistä korkeammat seerumin insuliininkaltaisen kasvutekijä I:n pitoisuudet (Tenhola ym. 2005). Lisäksi pieni- painoisina syntyneillä on havaittu yhteys kohonneen kasvuhormonierityksen ja insuliiniresistenssin välillä (Woods ym. 2002). Myös Hofman ym. (1997), Jaquet ym. (2000) ja Veening ym. (2002)

(12)

totesivat yhteyden pienen syntymäpainon ja lapsen insuliiniresistenssin välillä. Onkin siis mahdollista, että pienipainoisena syntyneillä kasvuhormoni–insuliininkaltainen kasvutekijä I -akselin kiih- tynyt toiminta aiheuttaa insuliiniresistenssiä. Hales ym. (1991) osoittivat, että pienipainoisuudella syntymähetkellä ja yhden vuoden iässä on merkittävä yhteys heikenneeseen glukoosinsietokykyyn 64 vuoden iässä. Kaikkiaan pienen syntymäpainon on useissa tutkimuksissa ja katsauksissa todettu olevan yhteydessä insuliiniresistenssiin, hypertensioon ja sepelvaltimotautiriskiin (Barker ym. 1989 ja 1993, Tappia ja Gabriel 2006).

(13)

3 PRE-EKLAMPSIARASKAUDESTA SYNTYNEET 20 VUODEN IÄSSÄ – KOHORTTITUTKIMUS

3.1 Tutkimuksen tavoite

Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko pre-eklampsiaraskaudesta syntyneillä jälkeläisillä 20 vuoden iässä merkkejä alentuneesta insuliiniherkkyydestä tai muista sydän- ja verenkiertoelimistön sairauksien riskitekijöistä verrattuna samanikäisiin normaalista raskaudesta syntyneisiin verrokkeihin.

3.2 Aineiston kuvaus

Tässä työssä käytetty aineisto on kerätty Kuopion yliopistollisessa sairaalassa vuosina 1984–1986 syntyneistä lapsista. 12 vuoden iässä tehtyyn tutkimukseen osallistui 60 pre-eklampsiaraskaudesta syntynyttä lasta ja 60 normotensiivisestä raskaudesta syntynyttä lasta (Tenhola ym. 2003, 2006).

Nyt tutkimuksen kohteena olevista 20-vuotiaista mukana oli 47 pre-eklampsiaraskaudesta syntynyt- tä henkilöä ja 65 verrokkia. Pre-eklampsiaraskaudesta syntyneet olivat näytteenottohetkellä kes- kiarvoltaan 20.9-vuotiaita (SD 0.3 vuotta) ja verrokkihenkilöt 20.8-vuotiaita (SD 0.4 vuotta). Tau- lukossa 1 esitetään tutkittavien antropometrisiä ominaisuuksia syntymähetkellä ja 20 vuoden iässä.

(14)

Taulukko 1. Pre-eklampsialasten ja ei-pre-eklampsialasten mitat syntymähetkellä sekä 20 vuoden iässä (keskiarvo, 95 % luottamusväli).

* Mann-Whitneyn testi, ** t-testi, ^ n = 64. Gestaatioikä ja syntymäpituus eivät jakautuneet normaalisti, muut syntymämitat ja kaikki mitat 20 vuoden iässä olivat normaalisti jakautuneet. BMI = body mass index (painoindeksi).

3.3 Mittaus- ja laboratoriomenetelmät

Tässä tutkimuksessa käytetyt laboratorio- ja mittausmenetelmät on kuvattu aiemmin (Tenhola ym.

2005 ja 2006, Lampinen 2009). Verinäytteet otettiin yön yli jatkuneen paaston jälkeen. Aineiston analysoinnissa käytettiin IBM SPSS Statistics –ohjelman versiota 19.0.0.2 (IBM Corporation, Ar- monk, NY, USA). Muuttujien jakauman normaalius testattiin Kolmogorov-Smirnovin testillä. Kos- ka muuttujista suurin osa oli vinosti jakautuneita, käytettiin keskiarvojen vertailussa pääasiassa Mann-Whitneyn testiä. Tilastollisen merkitsevyyden rajana käytettiin kaikissa analyyseissä p:n ar- voa vähemmän kuin 0.05.

PRE (n=47, naiset 25, miehet 22)

ei-PRE (n=65, naiset 43, miehet 22)

p-arvo Syntymämitat

Raskausviikot 37.0 (36.0, 38.0) 37.5 (36.5, 38.4) 0.274*

Syntymäpaino (g) 2690 (2430, 2940) 2870 (2640, 3090)^ 0.275*

Syntymäpaino (SD) -1.17 (-1.54, -0.80) -0.76 (-1.11, -0.42)^ 0.082*

Syntymäpituus (cm) 47.0 (45.7, 48.4) 47.5 (46.4, 48.6)^ 0.678*

Syntymäpituus (SD) -0.83 (-1.24, -0.43) -0.48 (-0.90, -0.07)^ 0.385*

Ponderal index (g/cm³) 2.48 (2.40, 2.55) 2.57 (2.50, 2.65)^ 0.031*

20-vuoden ikä

Ikä 20.9 (20.8, 21.1) 20.8 (20.6, 21.0) 0.277**

Paino (kg) 69.7 (65.5, 73.8) 70.6 (66.3, 74.9) 0.763**

Paino (kg, naiset) 64.7 (58.3, 71.1) 64.8 (60.7, 69.0) 0.980**

Paino (kg, miehet) 75.3 (70.7, 79.9) 81.9 (73.5, 90.2) 0.158**

Pituus (cm) 170.4 (167.8, 173.0) 171.2 (169.1, 173.3) 0.640**

Pituus (cm, naiset) 164.6 (162.1, 167.0) 167.4 (165.2, 169.6) 0.077**

Pituus (cm, miehet) 177.1 (174.2, 180.0) 178.6 (176.2, 181.1) 0.040**

BMI (kg/m²) 23.9 (22.6, 25.3) 23.9 (22.7, 25.1) 0.989**

BMI (kg/m², naiset) 23.9 (21.6, 26.1) 23.1 (21.7, 24.4) 0.487**

BMI (kg/m², miehet) 24.0 (22.5, 25.6) 25.6 (23.2, 28.0) 0.264**

(15)

3.4 Määritelmät

Pre-eklampsia on määritelty tarkoittamaan tilannetta, jossa 20. raskausviikon jälkeen odottavalle äidille kehittyy kohonnut verenpaine (yli 140/90 mmHg varmistettuna kahdella vähintään neljän tunnin välein suoritetulla mittauksella) sekä valkuaisvirtsaisuus (vuorokausivirtsan valkuaisen mää- rä vähintään 300 mg).

QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) on insuliiniherkkyyttä kuvaava laskennalli- nen indeksi, joka lasketaan kaavalla 1/ log [paastoinsuliini (µU/ml) + log [paastosokeri (mg/dl)]

(Katz ym. 2000). QUICKI-indeksin laskemista varten veren glukoosipitoisuus on muutettu yksikös- tä mmol/l muotoon mg/dl seuraavalla kaavalla: mmol/l x 18.0182 = mg/dl (Society for Biomedical Diabetes Research 2009, http://www.soc-bdr.org/rds/authors/unit_tables_conversions_and_genetic _dictionaries/e5184/index_en.html).

(16)

4 TULOKSET

Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, onko pre-eklampsiaraskaudesta syntyneillä 20 vuoden iässä verrokkeihin nähden alentunut insuliiniherkkyys tai muita metabolisen oireyhtymän yleisesti tun- nettuja riskitekijöitä. Seuraavassa vertaillaan pre-eklampsiaraskaudesta syntyneiden (PRE) ja ver- rokkien (ei-PRE) mittaustuloksia. Lisäksi edellä mainittujen ryhmien sisälle QUICKIn mukaan muodostettuja tertiilialaryhmiä vertaillaan erikseen.

4.1 Glukoosiaineenvaihdunta

PRE- ja ei-PRE–ryhmien välillä ei löytynyt tilastollisesti merkitseviä eroja paastoverensokerin tai seerumin paastoinsuliinipitoisuuksien keskiarvoissa. Tutkittavien ryhmien QUICKI-indeksien keskiarvot eivät eronneet toisistaan merkitsevästi. Myöskään seerumin IGF-I-, IGFBP-1-, IGFBP-2- tai SHBG-pitoisuudet eivät eronneet ryhmien välillä merkitsevästi (taulukko 2).

4.2 Muita metabolisia muuttujia

Tutkituista muuttujista ainoa, jossa nähtiin PRE- ja ei-PRE-ryhmien välillä tilastollisesti merkitsevä ero, oli seerumin paasto-HDL-kolesteroli: PRE-ryhmässä seerumin HDL-kolesterolipitoisuus oli keskimäärin hieman pienempi kuin ei-PRE–ryhmässä (p=0.032). Muissa tutkituissa muuttujissa, kuten verenpaineessa, seerumin kokonaiskolesterolissa, LDL-kolesterolissa, vapaiden rasvahappojen (FFA) tai kortisolin pitoisuuksissa, ei tullut esiin tilastollisesti merkitsevää eroa tutkittujen ryhmien välillä (taulukko 2).

(17)

Taulukko 2. Biokemiallisten ja fysiologisten muuttujien keskiarvoja pre-eklampsia- ja ei-pre- eklampsialapsilla 20 vuoden iässä (keskiarvo, 95 %:n luottamusväli).

Muuttuja PRE (n=47,

naiset 25, miehet 22)

ei-PRE (n=65, naiset 43, miehet 22)

p-arvo

B-glukoosi (mmol/l) 5.1 (5.0, 5.2) 5.2 (5.0, 5.3)* 0.671

S-insuliini (mU/l) 8.83 (7.35, 10.3) 8.21 (6.76, 9.65) 0.390

QUICKI 0.353 (0.345, 0.361) 0.358 (0.350, 0.366)* 0.458

S-adiponektiini (mg/ml) 23.0 (20.5, 25.4) 26.5 (23.4, 29.7) 0.283 S-IGF-I (µg/l) 23.5 (21.4, 25.6)^ 24.4 (22.5, 26.3)* 0.965 S-IGFBP-1 (ng/ml) 6.62 (4.80, 8.44) 8.26 (5.45, 11.1) 0.770

S-IGFBP-2 (ng/ml) 191 (162, 220) 173 (153, 194) 0.372

S-kortisoli (nmol/l) 455 (387, 524) 565 (486, 644) 0.064

S-SHBG (nmol/l) 90 (63, 117) 116 (86, 145)* 0.215

fS-kol (mmol/l) 4.27 (3.99, 4.56) 4.40 (4.19, 4.60) 0.420

fS-kol-HDL (mmol/l) 1.42 (1.31, 1.52) 1.57 (1.47, 1.67) 0.032 fS-kol-LDL (mmol/l) 2.63 (2.37, 2.89) 2.60 (2.40, 2.80) 0.457 fS-trigly (mmol/l) 1.05 (0.85, 1.25) 1.14 (1.01, 1.27) 0.066 fS-FFA (mmol/l) 0.652 (0.567, 0.738) 0.633 (0.563, 0.703)** 0.655 Systolinen verenpaine

(mmHg)

126 (123, 129) 125 (121, 129) 0.827

Diastolinen verenpaine (mmHg)

76 (74, 77) 76 (75, 78) 0.721

* n=64, ** n=63, ^ n=46. Muuttujista vinosti jakautuneita olivat paastoinsuliini, IGFBP-1, kortisoli, SHBG, seerumin triglyseridit (trigly), loput olivat normaalisti jakautuneita. P-arvot on määritetty Mann-Whitneyn testillä. f, paastonäyte; FFA (free fatty acids), vapaat rasvahapot.

4.3 Alhaiseen insuliiniherkkyyteen liittyviä tekijöitä

Pre-eklampsia- ja verrokkiryhmä jaettiin alaryhmiin tertiileittäin QUICKIn perusteella. Molempiin tutkimusryhmiin muodostettiin alimmasta QUICKI-tertiilistä alhaisimman insuliiniherkkyyden (in- suliiniresistenttisin) alaryhmä (matala QUICKI) ja kahdesta ylimmästä QUICKI-tertiilistä insuliini- herkin alaryhmä (korkea QUICKI) (Taulukko 3).

PRE-ryhmässä havaittiin, että alhaisemman insuliiniherkkyyden alaryhmässä (matala QUICKI) seerumin IGFBP-2-pitoisuus oli tilastollisesti merkitsevästi matalampi, mutta kortisolin, kokonaiskolesterolin, triglyseridien ja vapaiden rasvahappojen pitoisuudet korkeampia kuin insuliiniherkimpien alaryhmässä (korkea QUICKI) (taulukko 3).

(18)

Verrokkiryhmässä havaittiin, että alhaisimman insuliiniherkkyyden alaryhmässä (matala QUICKI) seerumin IGFBP-2- ja HDL-kolesterolipitoisuus olivat merkitsevästi alhaisempia ja triglyseridipi- toisuus sekä diastolinen verenpaine korkeampia kuin insuliiniherkimpien (korkea QUICKI) alaryh- mässä (Taulukko 4). Lisäksi matala QUICKI -alaryhmässä BMI oli merkitsevästi suurempi kuin korkea QUICKI -alaryhmässä. Yhteistä alhaisimman insuliiniherkkyyden alaryhmälle sekä PRE- että ei-PRE-ryhmässä olivat matalammat seerumin IGFBP-2- ja korkeammat triglyseridipitoisuudet verrattuna insuliiniherkempiin alaryhmiin (taulukot 3 ja 4).

Taulukko 3. Biokemiallisten muuttujien ja verenpaineen kertamittauksen keskiarvot (95 % luotta- musväli) matala QUICKI- ja korkea QUICKI -alaryhmissä PRE-ryhmässä.

Muuttuja Matala QUICKI

(n=16, naiset 13, miehet 3)

Korkea QUICKI (n=31, naiset 12, miehet 19)

p-arvo

B-glukoosi (mmol/l) 5.2 (5.0, 5.4) 5.1 (4.9, 5.2) 0.166 S-insuliini (mU/l) 14.37 (11.71, 17.04) 5.89 (5.12, 6.67) <0.001 QUICKI 0.322 (0.315, 0.330) 0.371 (0.363, 0.378) <0.001 S-adiponektiini

(mg/ml)

20.6 (16.7, 24.6) 24.5 (20.8, 28.2) 0.145 S-IGF-I (µg/l 21.5 (16.7, 26.3) 24.6 (22.5, 26.7)* 0.076 S-IGFBP-1 (ng/ml) 8.4 (4.5, 12.3) 5.7 (3.7, 7.7) 0.686 S-IGFBP-2 (ng/ml) 122 (84, 160) 226 (186, 266) <0.001 S-kortisoli (nmol/l) 569.3 (421.4, 717.1) 395.6 (318.2, 473.0) 0.026

S-SHBG (nmol/l) 132 (77, 188) 68 (39, 97) 0.148

fS-kol (mmol/l) 4.60 (4.01, 5.19) 4.11 (3.76, 4.47) 0.028 fS-kol-HDL (mmol/l) 1.54 (1.33, 1.76) 1.35 (1.22, 1.48) 0.085 fS-kol-LDL (mmol/l) 2.80 (2.30, 3.30) 2.54 (2.19, 2.88) 0.057 fS-trigly (mmol/l) 1.27 (0.72, 1.81) 0.96 (0.77, 1.15) 0.020 fS-FFA (mmol/l) 0.762 (0.654, 0.870) 0.566 (0.454, 0.679) 0.025 Systolinen verenpaine

(mmHg)

126 (119, 132) 125 (121, 129) 0.454 Diastolinen verenpaine

(mmHg)

77 (72, 81) 76 (73, 79) 0.306

BMI (kg/m²) 26.1 (22.6, 29.5) 22.9 (21.8, 23.9) 0.113

* n=30. Vinosti jakautuneita muuttujia olivat IGFBP-1 ja SHBG, muut muuttujat olivat normaalisti jakautuneita. P-arvot on määritetty Mann-Whitneyn testillä.

(19)

Taulukko 4. Biokemiallisten muuttujien ja verenpaineen kertamittauksen keskiarvot (95 % luotta- musväli) matala QUICKI- ja korkea QUICKI -alaryhmissä ei-PRE-ryhmässä.

Muuttuja Matala QUICKI

(n=21, naiset 15, miehet 6)

Korkea QUICKI (n=43, naiset 27, miehet 16)

p-arvo

S-glukoosi (mmol/l) 5.4 (5.0, 5.7) 5.1 (5.0, 5.3) 0.228 S-insuliini (mU/l) 14.26 (10.61, 17.91) 5.87 (5.30, 6.43) <0.001 QUICKI 0.324 (0.315, 0.333) 0.369 (0.362, 0.376) <0.001 S-adiponektiini

(mg/ml)

24.7 (20.2, 29.2) 26.0 (21.3, 30.7) 0.843 S-IGF-I (µg/l 22.9 (19.3, 26.6) 24.9 (22.1, 27.6)* 0.378 S-IGFBP-1 (ng/ml) 10.6 (2.5, 18.7) 7.2 (5.1, 9.2) 0.836 S-IGFBP-2 (ng/ml) 141 (115, 167) 175 (150, 199) 0.025 S-kortisoli (nmol/l) 650 (464, 836) 538 (440, 636) 0.205 S-SHBG (nmol/l) 119 (63, 174) 116 (78, 153)** 0.942 fS-kol (mmol/l) 4.53 (4.11, 4.94) 4.35 (4.05, 4.64) 0.424 fS-kol-HDL (mmol/l) 1.40 (1.21, 1.58) 1.67 (1.52, 1.82) 0.034 fS-kol-LDL (mmol/l) 2.80 (2.40, 3.20) 2.48 (2.19, 2.77) 0.224 fS-trigly (mmol/l) 1.39 (1.06, 1.72) 1.05 (0.89, 1.22) 0.042 fS-FFA (mmol/l) 0.75 (0.62, 0.89) 0.58 (0.49, 0.67)* 0.117 Systolinen verenpaine

(mmHg)

130 (123, 136) 125 (121, 129) 0.114 Diastolinen verenpaine

(mmHg)

80 (76, 84) 76 (73, 78) 0.040

BMI (kg/m²) 27.0 (23.9, 30.2) 22.5 (21.7, 23.3) 0.008

* n=41, ** n=42. Vinosti jakautuneita muuttujia ovat insuliini, IGFBP-1 ja SHBG, muut olivat normaalisti jakautuneet. P-arvot on määritetty Mann-Whitneyn testillä.

(20)

5 POHDINTA

Pre-eklampsian on jo pitkään tiedetty olevan merkittävä tekijä erityisesti äidin, mutta myös jälke- läisten tulevan terveyden kannalta. Äideillä on pre-eklampsiaraskauden jälkeen suurentunut riski sairastua erityisesti sydän- ja verenkiertosairauksiin. Lisäksi mm. heikentyneen glukoosinsiedon kehittymisen riski on suurentunut (Smith ym. 2001, Haukkamaa ym. 2004 ja 2009). Jälkeläisillä taas on todettu olevan kohoneen verenpaineen riski (Palti ja Rothschild 1989, Seidman ym. 1991, Tenhola ym. 2003 ja 2006, Fraser ym. 2013). Lisäksi pre-eklampsiaraskaudesta syntyneillä on todettu olevan korkeammat seerumin adrenaliinipitoisuudet (Tenhola ym. 2003) ja kohonnut ylipai- noisuuden riski verrokkeihin nähden (Davis ym. 2012). Selkeää näyttöä jälkeläisen kohonneista lipidi-, glukoosi- tai insuliinitasoista ei ole (Fraser ym. 2013). Pre-eklampsia voi aiheuttaa sikiön kasvuhäiriön, joka puolestaan altistaa erilaisille terveysriskeille, kuten insuliiniresistenssin ja hypertension kehittymiselle myöhemmällä iällä (Hales ym. 1991, Barker ym. 1989 ja 1993).

Tämän työn tarkoituksena oli selvittää, onko pre-eklampsiaraskaudesta syntyneiden jälkeläisten insuliiniherkkyys alentunut 20 vuoden iässä ei-pre-eklampsiaraskaudesta syntyneisiin verrattuna.

Kun 20 vuotiaita pre-eklampsiaraskaudesta syntyneitä verrattiin normaalista raskaudesta syntyneisiin verrokkeihin, ei löytynyt merkitseviä eroja tutkittavien ryhmien paaston jälkeisissä verensokeri-, insuliini-, IGF-I-, IGFBP-1-, IGFBP-2-, SHBG-, adiponektiini- tai kortisolipitoisuuksissa eikä QUICKI-indekseissä.

Jaettaessa tapaus- ja verrokkiryhmät alaryhmiin QUICKI-indeksin perusteella sekä PRE- että ei- PRE-ryhmissä havaittiin, että alhaisimman insuliiniherkkyyden alaryhmässä (matala QUICKI) IGFBP-2-pitoisuudet olivat matalampia ja triglyseridipitoisuudet korkeampia kuin insuliiniher- kemmässä alaryhmässä (korkea QUICKI). Pre-eklampsiaraskaudesta syntyneiden ryhmässä havaittiin lisäksi, että seerumin kortisolin, kokonaiskolesterolin ja vapaiden rasvahappojen pitoisuudet olivat matala QUICKI -alaryhmässä korkeampia kuin korkea QUICKI -alaryhmässä.

Alhainen insuliiniherkkyys näyttäisi siis 20 vuoden iässä liittyvän mataliin seerumin IGFBP-2- ja korkeisiin triglyseridipitoisuuksiin. Nämä löydökset henkilöillä, joilla on alhainen insuliiniherkkyys, saattavatkin olla viitteellisiä paitsi suurentuneelle riskille sairastua myöhemmin diabetekseen, myös suurentuneelle sydän- ja verisuonitautiriskille (Ruan ja Lai 2010). Ei-PRE-ryhmässä havaittiin lisäksi, että alhaisemman insuliiniherkkyyden alaryhmässä HDL-kolesterolipitoisuus oli alhaisempi ja diastolinen verenpaine korkeampi kuin insuliiniherkemmässä alaryhmässä, mikä saattaa selittyä näiden alaryhmien BMI-erolla.

(21)

Tässä tutkimuksessa ei saatu näyttöä, joka osoittaisi pre-eklampsiaraskaudesta syntyneiden jälke- läisten insuliiniherkkyyden olevan yleensä ottaen verrokkeja alhaisempi 20 vuoden iässä. Tämä tulos ei kuitenkaan sulje pois sitä mahdollisuutta, että herkemmät tutkimusmenetelmät (esim. glu- koosirasituksen yhteydessä mitatut insuliinipitoisuudet tai niin kutsuttu hyperinsulineeminen insu- liinitason lukitus, ”insulin clamp”) voisivat antaa viitteitä alentuneesta insuliiniherkkyydestä pre- eklampsiaraskauksista syntyneillä nuorilla. Verrokkeja hieman matalampi seerumin HDL- kolesterolipitoisuus pre-eklampsiaraskaudesta syntyneillä nuorilla viittaa osaltaan lisääntyneeseen sydän- ja verisuonisairauksien riskiin. On myös mahdollista, että pre-eklampsian vaikutukset jälke- läisten sydän- ja verisuonisairauksiin ja niiden riskitekijöihin tulevat selvemmin esiin vasta myö- hemmällä iällä.

(22)

LÄHTEET

Agatisa PK, Ness RB, Roberts JM, Costantino JP, Kuller LH, McLaughlin MK. Impairment of endothelial function in women with a history of preeclampsia: an indicator of cardiovascular risk. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004;286:1389-93.

Alfirevic Z, Roberts D, Martlew V. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome? A systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol

2002;101:6-14.

Aly AS, Khandelwal M, Zhao J, Mehmet AH, Sammel MD, Parry S. Neutrophils are stimulated by syncytiotrophoblast microvillous membranes to generate superoxide radicals in women with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2004;190:252-8.

Barden A, Graham D, Beilin LJ, Ritchie J, Baker R, Walters BN, Michael CA. Neutrophil CD11B expression and neutrophil activation in pre-eclampsia. Clin Sci (Lond) 1997;92:37-44.

Barden AE, Beilin LJ, Ritchie J, Walters B, Michael C. Does a predisposition to the metabolic syndrome sensitize women to develop pre-eclampsia? J Hypertens 1999;17:1307-15.

Barker DJ, Osmond C, Golding J, Kuh D, Wadsworth ME. Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease. BMJ 1989;298:564-7.

Barker DJ, Hales CN, Fall CH, Osmond C, Phipps K, Clark PM. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (syndrome X): relation to reduced fetal growth.

Diabetologia 1993;36:62-7.

Bartha JL, Romero-Carmona R, Torrejon-Cardoso R, Comino-Delgado R. Insulin, insulin-like growth factor-1, and insulin resistance in women with pregnancy-induced hypertension. Am J Ob- stet Gynecol 2002;187:735-40.

Benyo DF, Smarason A, Redman CW, Sims C, Conrad KP. Expression of inflammatory cytokines in placentas from women with preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2505-12.

Boggess KA, Lieff S, Murtha AP, Moss K, Beck J, Offenbacher S. Maternal periodontal disease is associated with an increased risk for preeclampsia. Obstet Gynecol 2003;101:227-31.

(23)

Brown MA, Hague WM, Higgins J,Lowe S, McCowan L, Oats J, Peek MJ, Rowan JA, Walters BNJ. The detection, investigation and management of hypertension in pregnancy: executive sum- mary. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2000;40:133-8.

Caselli C. Role of adiponectin system in insulin resistance. Mol Genet Metab. 2014;S1096- 7192:00292-3

Cedergren MI. Maternal morbid obesity and the risk of adverse pregnancy outcome. Obstet Gyne- col 2004;103:219-24.

Chambers JC, Fusi L, Malik IS, Haskard DO, De Swiet M, Kooner JS. Association of maternal endothelial dysfunction with preeclampsia. JAMA 2001;285:1607-12.

Chou E, Suzuma I, Way KJ, Opland D, Clermont AC, Naruse K, Suzuma K, Bowling NL, Vlahos CJ, Aiello LP, King GL. Decreased cardiac expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in insulin-resistant and diabetic states: a possible explanation for impaired collateral for- mation in cardiac tissue. Circulation 2002;105:373-79.

Cnattingius S, Mills JL, Yuen J, Eriksson O, Salonen H. The paradoxical effect of smoking in preeclamptic pregnancies: smoking reduces the incidence but increases the rates of perinatal mortality, abruptio placentae, and intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol 1997;177:156-61.

Croy BA, He H, Esadeg S, Wei Q, McCartney D, Zhang J, Borzychowski A, Ashkar AA, Black GP, Evans SS, Chantakru S, van den Heuvel M, Paffaro VA Jr, Yamada AT. Uterine natural killer cells: insights into their cellular and molecular biology from mouse modelling. Reproduction 2003;126:149-60.

Davey DA, MacGillivray I. The classification and definition of the hypertensive disorders of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1988;158:892-8.

Davis EF, Lazdam M, Lewandowski AJ, Worton SA, Kelly B, Kenworthy Y, Adwani S, Wilkinson AR, McCormick K, Sargent I, Redman C, Leeson P. Cardiovascular risk factors in children and young adults born to preeclamptic pregnancies: a systematic review. Pediatrics 2012:129:1552-61.

Dekker G, Sibai B. Primary, secondary, and tertiary prevention of pre-eclampsia. Lancet 2001;357:209-15.

Demirci O, Tuğrul AS, Dolgun N, Sözen H, Eren S. Serum lipids level assessed in early pregnancy and risk of pre-eclampsia. J Obstet Gynaecol Res 2011;37:1427-32.

(24)

Diabetes. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Sisätautilääkä- reiden yhdistyksen ja Diabetesliiton Lääkärineuvoston asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2013 [päivitetty 12.9.2013]. www.kaypahoito.fi.

Durán-Reyes G, Gómez-Meléndez MR, Moralí-de la Brena G, Mercado-Pichardo E, Medina- Navarro R, Hicks-Gómez JJ. Nitric oxide synthesis inhibition suppresses implantation and decreas- es cGMP concentration and protein peroxidation. Life Sci 1999;65:2259-68.

Einarsson JI, Sangi-Haghpeykar H, Gardner MO. Sperm exposure and development of preeclampsia. Am J Obst Gynecol 2003;188:1241-43.

Esplin MS, Fausett MB, Fraser A, Kerber R, Mineau G, Carrillo J, Varner MW. Paternal and maternal components of the predisposition to preeclampsia. New Engl J Med 2001;344:867-72.

Fraser A, Nelson SM, Macdonald-Wallis C, Sattar N, Lawlor DA. Hypertensive disorders of pregnancy and cardiometabolic health in adolescent offspring. Hypertension. 2013;62:614-20.

Fuh MM, Yin CS, Pei D, Sheu WH, Jeng CY, Chen YI, Reaven GM. Resistance to insulin-

mediated glucose uptake and hyperinsulinemia in women who had preeclampsia during pregnancy.

Am J Hypertens 1995;8:768-71.

Halcox JP, Schenke WH, Zalos G, Mincemoyer R, Prasad A, Waclawiw MA, Nour KR, Quyyumi AA. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction. Circulation 2002;106:653-58.

Hales CN, Barker DJ, Clark PM, Cox LJ, Fall C, Osmond C, Winter PD. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. BMJ 1991;303:1019-22.

Haukkamaa L, Salminen M, Laivuori H, Leinonen H, Hiilesmaa V, Kaaja R. Risk for subsequent coronary artery disease after preeclampsia. Am J Cardiol 2004;93:805-8.

Haukkamaa L, Moilanen L, Kattainen A, Luoto R, Kahonen M, Leinonen M, Jula A, Kesäniemi YA, Kaaja R. Pre-eclampsia is a risk factor of carotid artery atherosclerosis. Cerebrovasc Dis 2009;27:599-607.

Hnat MD, Sibai BM, Caritis S, Hauth J, Lindheimer MD, MacPherson C, Van Dorsten JP, Landon M, Miodovnik M, Paul R, Meis P, Thurnau G, Dombrowski M. Perinatal outcome in women with recurrent preeclampsia compared with women who develop preeclampsia as nulliparas. Am J Ob- stet Gynecol 2002;186:422-26.

(25)

Hofman PL, Cutfield WS, Robinson EM, Bergman RN, Menon RK, Sperling MA, Gluckman PD.

Insulin resistance in short children with intrauterine growth retardation. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:402-6.

Irgens HU, Reisaeter L, Irgens LM, Lie RT. Long term mortality of mothers and fathers after preeclampsia: population based cohort study. BMJ 2001;323:1213-7.

Jaquet D, Gaboriau A, Czernichow P, Levy-Marchal C. Insulin resistance early in adulthood in subjects born with intrauterine growth retardation. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1401-6.

Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, Quon MJ, Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metabol 2000;85:2402-10.

Klonoff-Cohen HS, Savitz DA, Cefalo RC, McCann MF. An epidemiologic study of contraception and preeclampsia. JAMA 1989;262:3143-7.

Kossenjans W, Eis A, Sahay R, Brockman D, Myatt L. Role of peroxynitrite in altered fetal- placental vascular reactivity in diabetes or preeclampsia. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1999;278:1311-9.

Laivuori H, Tikkanen MJ, Ylikorkala O. Hyperinsulinemia 17 years after preeclamptic first pregnancy. J Clin Endocrinol Metabol 1996;81:2908-11.

Laivuori H, Kaaja R, Turpeinen U, Viinikka L, Ylikorkala O. Plasma homocysteine levels elevated and inversely related to insulin sensitivity in preeclampsia. Obstet Gynecol 1999;93:489-93.

Laivuori H, Lahermo P, Ollikainen V, Widen E, Häivä-Mällinen L, Sundström H, Laitinen T, Kaaja R, Ylikorkala O, Kere J. Susceptibility loci for preeclampsia on chromosomes 2p25 and 9p13 in Finnish families. Am J Hum Genet 2003;72:168-77.

Lampinen L. Äidin pre-eklampsian vaikutukset 12-vuotiaiden lasten insuliiniherkkyyteen. Syventä- vien opintojen tutkielma, Kuopion yliopisto, 2009.

Lash GE, Robson SC, Bulmer JN. Functional role of uterine natural killer (uNK) cells in human early pregnancy decidua. Placenta 2010;31:S87-S92.

Li DK, Wi S. Changing paternity and the risk of preeclampsia/eclampsia in the subsequent pregnancy. Am J Epidemiol 2000;151:57-62.

(26)

Lie RT, Rasmussen S, Brunborg H, Gjessing HK, Lie-Nielsen E, Irgens LM. Fetal and maternal contributions to risk of pre-eclampsia: Population based study.BMJ 1998;316:1343.

Lindgren CM, Mahtani MM, Widén E, McCarthy MI, Daly MJ, Kirby A, Reeve MP, Kruglyak L, Parker A, Meyer J, Almgren P, Lehto M, Kanninen T, Tuomi T, Groop LC, Lander ES. Ge- nomewide search for type 2 diabetes mellitus susceptibility loci in Finnish families: the Botnia study. Am J Hum Genet 2002;70:509-16.

Luo TH, Zhao Y, Li G, Yuan WT, Zhao JJ, Chen JL, Huang W, Luo M. A genome-wide search for type II diabetes susceptibility genes in Chinese Hans. Diabetologia 2001;44:501-6.

Marcoux S, Brisson J, Fabia J. The effect of cigarette smoking on the risk of preeclampsia and gestational hypertension. Am J Epidemiol 1989;130:950-7.

Moffett-King A. Natural killer cells and pregnancy. Nat Rev Immunol 2002;2:656-63.

Montagnani M, Ravichandran LV, Chen H, Esposito DL, Quon MJ. Insulin receptor substrate-1 and phosphoinositide-dependent kinase-1 are required for insulin-stimulated production of nitric oxide in endothelial cells. Mol Endocrinol 2002;16:1931-42.

Mäkinen S, Skrobuk P, Ngyuyen YH, Koistinen H. Insuliiniresistenssin mekanismit. Duodecim 2013;129:2115-22.

Negrato CA, Jovanovic L, Tambascia MA, Geloneze B, Dias A, Calderon Ide M, Rudge MV. As- sociation between insulin resistance, glucose intolerance, and hypertension in pregnancy. Metab Syndr Relat Disord 2009;7:53-9.

Nilsson E, Salonen Ros H, Cnattingius S, Lichtenstein P. The importance of genetic and environ- mental effects for pre-eclampsia and gestational hypertension: a family study. BJOG 2004;111:200- 6.

Opsjøn SL, Austgulen R, Waage A. Interleukin-1, interleukin-6 and tumor necrosis factor at delivery in preeclamptic disorders. Acta Obstet Gynecol Scand 1995;74:19-26

Palti H, Rothschild E. Blood pressure and growth at 6 years of age among offsprings of mothers with hypertension of pregnancy. Early Hum Dev 1989;19:263-9.

(27)

Pijnenborg R, Anthony J, Davey DA, Rees A, Tiltman A, Vercruysse L, van Assche A. Placental bed spiral arteries in the hypertensive disorders of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1991;98:648- 55.

Powers RW, Evans RW, Ness RB, Crombleholme WR, Roberts JM. Homocysteine and cellular fibronectin are increased in preeclampsia, not transient hypertension of pregnancy. Hypertens Preg- nancy 2001;20:69-77.

Redman CW, Sacks GP, Sargent IL. Preeclampsia: an excessive maternal inflammatory response to pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1999;180:499-506.

Roberts JM, Cooper DW. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia. Lancet 2001;357:53-56.

Roberts JM, Taylor RN, Musci TJ, Rodgers GM, Hubel CA, McLaughlin MK. Preeclampsia: an endothelial cell disorder. Am J Obstet Gynecol 1989;161:1200-4.

Ruan W, Lai M. Insulin-like growth factor binding protein: a possible marker for the metabolic syndrome? Acta Diabetol 2010;47:5-14.

Saftlas AF, Levine RJ, Klebanoff MA, Martz KL, Ewell MG, Morris CD, Sibai BM. Abortion, changed paternity, and risk of preeclampsia in nulliparous women. Am J Epidemiol 2003;157:1108- 14.

Saramies J, Keinänen-Kiukaanniemi S, Koiranen M, Jokelainen J, Meyer-Rochow VB, Timonen M.

Late pregnancy blood pressure in nulliparas and subsequent abnormal glucose tolerance. Diabetes Res Clin Pract 2006;71:220-4.

Seidman DS, Laor A, Gale R, Stevenson DK, Mashiach S, Danon YL. Pre-eclampsia and offspring's blood pressure, cognitive ability and physical development at 17-years-of-age. Br J Obstet Gynaecol 1991;98:1009-14.

Sibai BM. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gyne- col 2003;102:181-92.

Sibai BM, Hauth J, Caritis S, Lindheimer MD, MacPherson C, Klebanoff M, VanDorsten JP, Lan- don M, Miodovnik M, Paul R, Meis P, Thurnau G, Dombrowski M, Roberts J, McNellis D. Hyper- tensive disorders in twin versus singleton gestations. Am J Obstet Gynecol 2000;182:938-42.

Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet 2005;365:785-99.

(28)

Sierra-Laguado J, Garcia RG, Celedón J, Arenas-Mantilla M, Pradilla LP, Camacho PA, López- Jaramillo P. Determination of insulin resistance using the homeostatic model assessment (HOMA) and its relation with the risk of developing pregnancy-induced hypertension. Am J Hypertens 2007;20:437-42.

Skjærven R, Vatten LJ, Wilcox AJ, Rønning T, Irgens LM, Lie RT. Recurrence of pre-eclampsia across generations: exploring fetal and maternal genetic components in a population based cohort.

BMJ 2005;331:877-89.

Smith GC, Walker M, Tessier JL, Millar KG. Increased incidence of preeclampsia in women con- ceiving by intrauterine insemination with donor versus partner sperm for treatment of primary infer- tility. Am J Obstet Gynecol 1997;177:455-8.

Smith GC, Pell JP, Walsh D. Pregnancy complications and maternal risk of ischaemic heart disease:

a retrospective cohort study of 129,290 births. Lancet 2001;357:2002-6.

Solomon CG, Graves SW, Greene MF, Seely EW. Glucose intolerance as a predictor of hypertension in pregnancy. Hypertension 1994;23:717-21.

Tappia PS, Gabriel CA. Role of nutrition in the development of the fetal cardiovascular system.

Expert Rev Cardiovasc Ther 2006;4:211-25.

Tenhola S, Rahiala E, Martikainen A, Halonen P, Voutilainen R. Blood pressure, serum lipids, fasting insulin, and adrenal hormones in 12-year-old children born with maternal preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1217-22.

Tenhola S, Halonen P, Jääskeläinen J, Voutilainen R. Serum markers of GH and insulin action in 12-year-old children born small for gestational age. Eur J Endocrinol 2005;152:335-40.

Tenhola S, Rahiala E, Halonen P, Vanninen E, Voutilainen R. Maternal preeclampsia predicts elevated blood pressure in 12-year-old children: evaluation by ambulatory blood pressure monitoring.

Pediatr Res 2006;59:320-4.

Thadhani R, Ecker JL, Mutter WP, Wolf M, Smirnakis KV, Sukhatme VP, Levine RJ, Karumanchi SA. Insulin resistance and alterations in angiogenesis: additive insults that may lead to preeclampsia. Hypertension 2004;43:988-92.

Uzan J, Carbonnel M, Piconne O, Asmar R, Ayoubi JM. Pre-eclampsia: pathophysiology, diagnosis, and management. Vasc Health Risk Manag 2011;7:467-74.

(29)

Valério EG1, Müller AL, Martins-Costa SH, Lopes Ramos JG, Rodini G. Are insulin resistance index, IGF-1 and metabolic syndrome components correlates with severe preeclampsia? Hypertens Pregnancy. 2011;30:302-10.

Van den Elzen HJ, Wladimiroff JW, Cohen-Overbeek TE, de Bruijn AJ, Grobbee DE. Serum lipids in early pregnancy and risk of pre-eclampsia. Br Journal Obstet Gynaecol 1996;103:117-22.

Van der Meer A, Lukassen HG, van Lierop MJ, Wijnands F, Mosselman S, Braat DD, Joosten I.

Membrane-bound HLA-G activates proliferation and interferon-gamma production by uterine natural killer cells. Mol Hum Reprod 2004;10:189-95.

Van Pampus MG, Dekker GA, Wolf H, Huijgens PC, Koopman MM, von Blomberg BM, Büller HR. High prevalence of hemostatic abnormalities in women with a history of severe preeclampsia.

Am J Obstet Gynecol 1999;180:1146-50.

Veening MA, Van Weissenbruch MM, Delemarre-Van De Waal HA. Glucose tolerance, insulin sensitivity, and insulin secretion in children born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4657-61.

Vicent D, Ilany J, Kondo T, Naruse K, Fisher SJ, Kisanuki YY, Bursell S, Yanagisawa M, King GL, Kahn CR. The role of endothelial insulin signaling in the regulation of vascular tone and insulin resistance. J Clin Invest 2003;111:1373-80.

Vince GS, Starkey PM, Austgulen R, Kwiatkowski D, Redman CW. Interleukin-6, tumour necrosis factor and soluble tumour necrosis factor receptors in women with pre-eclampsia. Br J Obstet Gy- naecol 1995;102:20-5

Visser W, Beckmann I, Knook MA, Wallenburg HC. Soluble tumor necrosis factor receptor II and soluble cell adhesion molecule 1 as markers of tumor necrosis factor-alpha release in preeclampsia.

Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81:713-9.

Von Dadelszen P, Magee LA. Could an infectious trigger explain the differential maternal response to the shared placental pathology of preeclampsia and normotensive intrauterine growth restriction?

Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81:642-48.

Wallace IR, McKinley MC, Bell PM, Hunter SJ. Sex hormone binding globulin and insulin resistance. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78:321-9

(30)

Wang JX, Knottnerus AM, Schuit G, Norman RJ, Chan A, Dekker GA. Surgically obtained sperm, and risk of gestational hypertension and pre-eclampsia. Lancet 2002;359:673-4.

Woods KA, van Helvoirt M, Ong KK, Mohn A, Levy J, de Zegher F, Dunger DB. The somato- tropic axis in short children born small for gestational age: relation to insulin resistance. Pediatr Res 2002;51:76-80.

Wolf M, Sandler L, Muñoz K, Hsu K, Ecker JL, Thadhani R. First trimester insulin resistance and subsequent preeclampsia: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1563-8.

Wolfberg AJ, Lee-Parritz A, Peller AJ, Lieberman ES. Association of rheumatologic disease with preeclampsia. Obstet Gynecol 2004;103:1190-3.

Yu Q, Gao F, Ma XL. Insulin says NO to cardiovascular disease. Cardiovasc Res 2011;89:516-24.