Steroideja vai ei - Milloin sikiön keuhkot ovat kypsät?
SPS, Helsinki 16.4. 2015 LT Outi Palomäki
Steroidia vai ei?
>>>
§ Mitä suositukset sanovat?
§ Mitä hyötyä steroidista on?
§ Mitä steroidia?
§ Kuinka paljon?
§ Milloin – ajoitus?
§ Miten vastetta mitataan?
§ Milloin EI olisi parempi vastaus?
§ Mitkä ovat pitkäaikaisvaikutukset?
§ Mitä tulevaisuuden tutkimukselta odottaisin?
§ Miten Suomessa toimitaan?
§ Kortikosteroidihoito on suositeltavaa ennenaikaisen synnytyksen uhatessa rvk:lla 24+0–34+6 (2009) / 23+0–34+6 (2011)
§ Paras antoajankohta on 1–7 vuorokautta ennen ennenaikaista synnytystä. Koska 24h lyhyemmän kortikosteroidivaikutuksen on
havaittu vähentävän vastasyntyneen aivoverenvuotoja, on syntymää edeltävä hoito suositeltavaa, vaikka synnytystä ei pystyttäisi siirtämään vuorokaudella
§ Hoito on aiheellinen myös ennenaikaisen lapsivedenmenon, pre- eklampsian, monisikiöraskauden ja diabeetikon raskauden
yhteydessä
2009 2011
§ Synnytystä edeltävän kortikosteroidilääkityksen antoa suositellaan raskausviikon 34+6 jälkeenkin erityistilanteissa (esimerkiksi sikiön hydrops, palleahernia sekä tilanteissa, joissa keisarileikkaus on
tarpeellinen esimerkiksi vaikean istukkaperäisen verenvuodon ehkäisemiseksi tai äidin sairauden vuoksi)
§ Viikoittaista uusintahoitoa ei suositella – Yhtä tehosteannosta beetametasonia voidaan harkita erityistilanteissa, joissa
hengitysvaikeusoireyhtymän vaara on suuri, kortikosteroidin annosta on kulunut >7vrk ja tehosteannos voidaan rajata annettavaksi 1–7 vrk
ennen synnytystä
§ Suositeltava lääke on beetametasoni, jota annetaan 12mg i.m. kahdesti 24h välein.
2009 2011
§ 21 tutkimusta
§ 3885 naista, 4269 lasta
§ RDS RR 0.66 (0.59-0.73)
§ Kuolema, IVH, NEC, NICU, infektiot 48h syntymästä ▼
2006
§ 10 tutkimusta
§ 4730 naista, 5650 lasta
§ RDS RR 0.83 (0.75-0.91)
• 8 tutkimusta, 3206 lasta
• NNT 17 [11-32]
§ Hiukan pienempi syntymäpaino
§ Varhaislapsuudessa ei näyttöä hyödystä/haitasta
§ Pitkäaikaisvaikutusten tutkimustieto uupuu
2011
§ 12 tutkimusta
• 10 deksametasoni (dxm) vs.
betametasoni (bm)
• 1dxm+1 bm antoreitti
§ 1557 naista, 1661 lasta
§ Ei eroa RDS,
perinataalikuolema, NICU
(1:ssä tutk dxm lyhyempi hoitoaika)
§ Dxm alentunut riski IVH
§ Seurantatutkimukset uupuvat
§ 1 pienen tutkimuksen valossa 24h antoväliä voisi mahdollisesti
lyhentää tarvittaessa 12h:in
2013
Kortikosteroidihoidon ajoituksen onnistuminen
§ Adams ym. (AJOG 2014)
• Retrospektiivinen tutkimus
• 193 potilasta, joilla indikaatio kortikosteroidihoitoon
• Jako ≤ 7vrk ja > 7vrk ennen synnytystä lääkityksen saaneet
• Ainoastaan 48% potilasta, joilla oli indikaatio ennenaikaiseen synnytykseen, oli saanut
kortokosteroidin ≤ 7vrk synnytyksestä
• Äidin indikaatiossa optimaalisempi ajoitus kuin sikiöindikaatioissa
RDS:n riskitekijät
§ Ennenaikaisuus
§ Pienipainoisuus
§ Äidin korkea ikä
§ Poikasikiö
§ Sektio ennen
synnytyksen spontaania käynnistymistä
§ Äidin diabetes
§ Äidin hypertensio
§ Äidin munuaissairaus
§ Sikiön isoimmunisaatio
§ ”Valkoinen” ihonväri
§ Ei lisää riskiä
• Kaksosuus
• PPROM
§ Vähentää riskiä
• Dokumentoitu
keuhkojen kypsyys
• Kortikosteroidiprofylak sia
• Äidin tupakointi
• Pre-eklampsia
• IUGR >> ??
Luo&Norwitz 2008
Sikiön keuhkojen kypsyyden mittaaminen
§ Keuhkot ovat yksi myöhäisimmistä elimistä funktionaalisen kypsymisen suhteen
§ Ilmatiet muodostuvat varhaisessa raskauden vaiheessa ja ovat ”valmiit” 16-20rvk:lla
§ Alveolien kehitys käynnistyy 20rvk:lla ja jatkuu aina 2-3v ikään saakka
§ Surfaktantti stabiloi keuhkoa tuottamalla pinta- aktiivisen kerroksen ilma-neste-rajapintaan
terminaalisessa ilmatiessä > estää alveolin kollapsin uloshengityksen lopussa
§ 90% surfaktanteista lipidejä, 10% proteiineja
Sikiön keuhkojen kypsyyden mittaaminen
§ L/S (lesitiini-sfingomyeliini) –suhde
lapsivedessä• Yksi vanhimmista, parhaiten validoiduista ja laajimmin käytetyistä testeistä
• 32-33rvk jälkeen lesitiinin konsentraatio alkaa nousta sfingomyeliinin pysyessä ennallaan
• Diabeetikoille oma raja
• Työläs, 4h työ laboratoriossa, joka vaihe näytteen käsittelyssä kriittinen tuloksen luotettavuuden
kannalta. Veri ja mekonium haittaavat tulkintaa.
Sikiön keuhkojen kypsyyden mittaaminen
§ Fosfatidylglyseroli
lapsivedessä (LV)• Surfaktantti, joka ilmaantuu LV:en lesitiinimäärän nousua myöhemmin
• Löydös viittaa keuhkojen kehityksen ja funktion kehittyneeseen tilanteeseen
• Veri tai mekonium ei haittaa tulkintaa
§ Lamellaarikappaleet
• Suora mittaus tyyppi II pneumosyyttien
surfaktanttituotannosta; lamellaarikappaleet = surfaktantin varastomuoto
• Pystytään mittaamaan verenkuva-analysaattorilla >
nopea, edullinen
Noninvasiivinen mittaaminen tutkimuksen kohteena
§ Predicting fetal lung maturity using the fetal pulmonary artery Doppler wave acceleration/ejection time ratio
Schenone ym. Fetal Diagn Ther. 2014;36
§ Quantitative ultrasound texture analysis of fetal lungs to predict neonatal respiratory morbidity
Bonet-Carne ym. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;45
§ Determination of fetal lung maturity using magnetic resonance imaging signal intensity measurements
Mills ym. Ultrasound Q. 2014;30
§ Assessment of fetal lung maturity by ultrasound:
objective study using gray-scale histogram
Beck ym. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014;20
Epäkypsät keuhkot >34rvk:lla
§ Yinon ym. (AJOG 2012)
• 34-37rvk:lla (keskimäärin 36rvk) negatiivinen tulos kypsyystestissä >
• Betametasoni vs ei; n= 83+84; retrospektiivinen tutkimus
• Vastasyntyneen sairastavuus pienempi kortisonia saaneiden ryhmässä; kortikosteroidi nousi riippumattomaksi merkitseväksi tekijäksi monimuuttuja-analyysissa
§ Kamath-Rayne ym. (Obstet Gynecol 2012)
• 362 synnytystä >34rvk, kypsyystesti tehty
• 102 epäkypsää - kortikosteroidi + synnytys1vk kuluessa
• 1.kontrollit 76 epäkypsää – expectant management
• 2. kontrollit 184 kypsää – synnytys >> retrospektiivinen tutkimus
• Kypsät vs kortikoidiryhmä; hengitysongelmat OR 0.33 (0.11-0.98)
• Odotus vs kortikoidiryhmä; hengitysongelmat OR 0.11 (0.01-0.92)
• Odotus eli pidemmälle edennyt raskaus tehokkaampi kuin kortikoidi
2008
Kypsät keuhkot, mutta entä koko lapsi?
§ Vanderhoeven ym. (J Perinatol 2014)
• 234 vastasyntynyttä <39+0, 188:lla LVP:ssä kypsät keuhkot, 46:lla epäkypsät/siirtymäalueella
• Sairastavuudessa ei merkitsevää eroa ryhmien välillä, kun gestaatioikä huomioitiin aOR 1.4 (0.7-3.0)
§ Kamath ym. (AJOG 2011)
• 152 vastasyntynyttä 34+0 – 38+6, joilla LVP:ssä kypsät keuhkot
• Synnytystavan mukaan vakioidut verrokit 39+0 – 40+6
• Sekä myöhäisillä ennenaikaisilla että varhaisilla täysiaikaisilla enemmän sairastavuutta OR 3.66 (1.48-9.09)
Kypsät keuhkot, mutta entä koko lapsi?
IUGR ja keuhkojen kypsyminen
§ Aiempi käsitys, että IUGR nopeuttaa keuhkojen
kypsymistä ja parantaa ennustetta, on kyseenalaistettu
§ Eläinkokeista näyttö, että keuhkojen kehitystä haittaavat mm. alentunut substraatin saanti, hypoksemia ja
hyperkortisolemia
§ IUGR aiheuttaa pysyviä muutoksia keuhkokudoksen rakenteessa > pitkäaikaisvaikutukset
§ IUGR:n aiheuttaman hypoksian vaikutukset
surfaktanttituotantoon riippuvat IUGR:n etiologiasta, hypoksian kestosta, ajoituksesta (gestaatioikä) ja surfaktanttisubstraatin saatavuudesta
Tulevaisuuden visiota
§ One size fits all >> yksilöllinen annostelu
• Äidin paino, etnisyys, kaksosuus, single dose
§ Farmakogeneettiset testit; äidin ja lapsen genotyyppi
• Äidin kortikosteroidimetaboliaan liittyvien geenien variaatiot
• Glutationi-S-transferaasi P1:n variantti I105V > vähentää entsyymiaktiivisuutta istukassa > voi johtaa beetametasonin
korkeampiin pitoisuuksiin sikiöllä > alentunut RDS-esiintyvyys (Oretti ym 2009)
• Sikiön geenien vaikutus
• (neonataalikaudella tutkittuna) CYP3A7*1E genotyyppi > RDS-riski korkea, mahdollisesti johtuen beetametasonin nopeammasta
metaboliasta (Haas ym. 2013)
§ Angiogeeniset / endoteliaaliset biomarkkerit sikiön kortikoidivasteen mittareina
Takaisin tähän päivään ja
hoitokäytäntöihin
Insuliinidiabeetikon kortikosteroidihoito
Taysin käytäntö
§ Kortisonipistoksen ajoitus klo 23:00
§ Verensokerin tiivis seuranta ja insuliini-infuusio tarvittaessa, jos verensokeri nousee ≥10.0mmol/l
§ Normaalit ateriat osastolla sekä pistää käytössä olevat insuliinit tavanomaiseen tapaan. Korjausinsuliini hoidetaan insuliini-
infuusiolla
§ Verensokeri mitataan ennen aterioita sekä 2h aterioiden jälkeen omalla verensokerimittarilla. Yöksi tilataan laboratoriosta
verensokerimittaukset, omamittausten lisäksi
§ Tavoitteena on verensokeri alle 10.0mmol/l, myös aterioiden jälkeen
§ Raskaudenaikaisen ketoasidoosin ehkäisy; ketoasidoosi usein matalammilla verensokereilla ja nopeammin, kuin ilman raskautta
• Tilaan liittyy suuri sikiökuolleisuus
Insuliinidiabeetikon kortikosteroidihoito
Taysin käytäntö
§ Insuliini-infuusio: (Actrapid /) NovoRapid / Humalog 40IU/0.4ml laimennetaan Nacl 0.9% 1000ml
§ Aloitus infuusionopeus on 48ml/h (insuliinia 2ky/h)
• 10 - 13.9 mmol/l 48 ml/h = 2 ky
• > 14 mmol/l 72 ml/h = 3 ky
• > 18 mmol/l 96 ml/h = 4 ky
§ Verensokeritavoite on 5-7mmol/l ennen aterioita
§ Jos verensokeri nousee yli 7.0mmol/l, lisätään tiputusnopeutta
• 7 - 10 mmol/l + 12 ml/h = 0.5 ky
• > 10 mmol/l + 24 ml/h = 1 ky
§ Verensokeri tarkistetaan lisäyksen jälkeen tunnin kuluttua
§ Lisäyksiä jatketaan, kunnes verensokeri on tavoitetasolla
§ Tiputusnopeutta vähennetään vastaavasti, jos verensokeri laskee alle 6.0mmol/l
• 5 - 6 mmol/l - 24 ml/h = 1 ky
• < 4.5 mmol/l infuusio tauotetaan / lopetetaan
Suomen yo-sairaaloiden käytäntöjä
1) Mitkä ovat viikkorajanne kortikosteroidihoidolle ennenaikaisuuden uhatessa?
Alaraja TYKS 22+5, HYKS, OYS, KYS & TAYS 23+0 Yläraja Kaikki 34+6
2) Annatteko joissain tapauksissa kortikosteroidihoidon 35-39rvk välisenä aikana?
TYKS, KYS: Ei
HYKS, TAYS: Harvoin yksittäistapauksissa
OYS: Kyllä harkinnan mukaan h 35-37 kylmissä sektioissa ja
erityisen liberaalisti silloin, jos tiedetään vastasyntyneen joutuvan heti esim.
operatiiviseen hoitoon (gastroskiisi yms)
Suomen yo-sairaaloiden käytäntöjä
3) Käytäntönne toistoannosten suhteen?
TYKS: Ei toisteta
HYKS: 3. annos jos edellisestä 12+12 mg on yli 7-10 vrk ja synnytys uhkaa ennen 34+6
OYS: jos edellisistä steroideista on erittäin pitkä aika (jota ei ole määritelty, yleensä useita viikkoja), annetaan tehoste mieluiten 1 vrk ennen synnytystä, tavallisimmin ennen suunniteltua sektiota
KYS: jos yli viikko mennyt varsinaisista pistoksista ja uhkaava (oikeasti) syntymätilanne annetaan kertatehoste. Kertatehoste pyritään kuitenkin säästämään mahd varmalle ennenaik syntymälle eli se annetaan vain jos syntymään suuri riski
TAYS: Jos ensimmäinen kaksoisannos on annettu varhaisilla viikoilla, päästy eteenpäin ja sitten on tiedossa edelleen ennenaikainen (ad 34+6) synnytys >
yksittäinen toistoannos 1-7vrk ennen oletettua syntymäaikaa
Suomen yo-sairaaloiden käytäntöjä
4) Annatteko uhkaavassa tilanteessa toisen pistoksen jo <24h ensimmäisestä?
TYKS, OYS : Ei
HYKS: pediatri päättää, joskus
KYS: Annetaan, mielellään 12 h kuluttua
TAYS: Jotkut lääkärit suosivat tätä, mutta protokollassamme sitä ei ole
5) Mitä määritätte lapsivedestä?
TYKS, KYS: L/S, PG
HYKS, OYS, TAYS: Lamellaarit
6) Teettekö lapsivesipistoja sikiön keuhkojen kypsyyden määrittämiseksi? Jos, millaisissa tapauksissa?
TYKS: Usein punktio. Harkittaessa raskauden päättämistä esim diabeetikolla, IUGR-tilanteissa jne, otetaan sekä kortisonin jälkeen että ilman tilanteen
mukaan
HYKS: EPO indikaatio yleensä, kypsyys ”sivutuote” , yritetään päästä kypsyyspunktiosta kokonaan eroon
OYS: Harvoin. Joskus yksittäistapauksissa previa-sektion ajankohtaa suunniteltaessa, tavallisin tapaus lienee makrosomisen diabeetikon varhennetun sektioajankohdan määräytyminen, mutta EI OLE RUTIINI, oikeastaan vain sektiolla synnyttäville.
KYS: joskus kyllä- diabeetikko jolla makrosomia ja pitäisi alkaa synnyttää esim h34-35 että mahtuisi mutta sikiön vointi riittävän hyvä alatiesynnytykselle; Jos muista syistä mietitään synnytyksen induktiota aiemmin kuin h37-38 (h 38 lähestyessä ei enää lvp); jos sikiön vointi muuten vaatii synnytystä ,ei lvptä TAYS: Teemme, diabeetikoille joilla kookas sikiö (samalla EPO), tilanteissa, joissa kohdussa epätyypillinen arpi ja halutaan synnyttää heti sikiön ollessa kypsä
