RINTASYÖVÄN EPIDEMIOLOGISET RISKITEKIJÄT JA ESTROGEENIRESEPTORI-
ILMENNYS
Joonas Toiviainen Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Kliininen patologia ja oikeuslääketiede Lokakuu 2019
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
TOIVIAINEN, JOONAS: Rintasyövän epidemiologiset riskitekijät ja estrogeenireseptori-ilmennys Opinnäytetutkielma, 37 sivua
Tutkielman ohjaajat: professori Arto Mannermaa Lokakuu 2019
Asiasanat: rintasyöpä, epidemiologia, riskitekijät, alatyypit, estrogeenireseptori
Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä Suomessa ja länsimaissa. Teimme kirjallisuuskatsauksen rintasyövän riskitekijöistä ja esittelimme tapoja, joilla rintasyöpä voidaan kirjallisuudessa jakaa eri alaryhmiin, tärkeimpinä jako histopatologian, hormonireseptori-ilmennyksen tai geeniekspression mukaan.
Digitalisoimme Kuopion Rintasyöpäprojektin kyselylomakkeet vuosilta 1990–1995 Excel-taulukkopohjalle ja käytimme SPSS:ssä χ²- sekä Fisherin tarkkaa testiä kategorisille muuttujille ja Kruskal-Wallisin testiä
jatkuville muuttujille tutkiaksemme tilastollisia eroja ryhmien 1) väestöverrokit (n = 513), 2)
(estrogeenireseptori) ER-positiiviset- (n = 349) ja 3) ER-negatiiviset rintasyöpätapaukset (n = 107) välillä.
Ryhmät erosivat iän (p = 0,011) sekä 20-vuotisen pituutensa (p = 0,025) ja painoindeksinsä (p = 0,022) suhteen. ER-positiiviset olivat verrokkeja ja ER-negatiivisia iäkkäämpiä. ER-positiiviset kuuluivat verrokkeja todennäköisemmin korkeimpaan pituuskvartiiliin. Verrokit kuuluivat ER-positiivisia todennäköisemmin matalimman BMI:n ryhmään. Verrokit olivat liikunnallisesti aktiivisempia (p = 0,001) kuin ER-positiiviset syöpätapaukset. Ravintoaineista verrokit käyttivät ER-positiivisia runsaammin C-vitamiini- (p = 0,015) ja kalsiumvalmisteita (p = 0,009). Verrokit käyttivät viikoittain ER-positiivisia enemmän suklaatuotteita (p = 0,002). Alkoholinkäytön aloitusiässä tai käytön kestossa ei ollut eroa, mutta verrokeista ER-positiivisia suurempi osa käytti kyselyhetkellä alkoholia (p < 0,001).
Aiemman tiedon kanssa yhdenmukaisesti, ER-positiiviset ovat ER-negatiivisia iäkkäämpiä. Korkea pituus on rintasyövän riskitekijä. Aineistossamme matala BMI 20-vuotiaana voisi suojata ER-positiiviselta
rintasyövältä. Kirjallisuudessa painoindeksin suhde rintasyöpäriskiin on kaksijakoinen: kohonnut BMI voisi suojata premenopausaaliselta ja toisaalta altistaa postmenopausaaliselle rintasyövälle. Jatkossa tätä
jaottelua kannattaisi hyödyntää. Liikunnallisuus vaikuttaa suojaavan molemmilta rintasyöpätyypeiltä, mutta vähäinen liikunnallisuus saattaa olla riskitekijä vain ER-positiiviselle rintasyövälle. Ravintoaine- ja
elintarvikemuuttujien taulukoinnissa havaittiin puutteellisuuksia, jotka vaikuttavat tulosten tulkintaan.
Kalsium saattaa suojata rintasyövältä. On epäselvää, mitä erot suklaatuotteiden käytössä todellisuudessa kuvaavat. Alkoholinkäytön ajoittumisen merkityksen arvioiminen vaatisi tarkempia tietoja elinikäisestä alkoholinkäytöstä. Tilastollisten merkittävyyksien puuttuminen ER-negatiivisen rintasyövän osalta johtui suurelta osin ryhmän pienemmästä aineistokoosta. Iän, BMI:n sekä vähäisen liikunnallisen aktiivisuuden osalta alaryhmien väliset erot saattavat olla todellisia. Jatkossa aineistoa kannattaisi tarkastella huomioiden kunkin muuttujan osalta mahdolliset sekoittavat tekijät sekä jakamalla verrokit tarkemmin alaryhmiin.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine
Medicine
TOIVIAINEN JOONAS: Epidemiological risk factors for breast cancer and estrogen receptor expression Thesis, 37 pages
Tutors: Arto Mannermaa, professor October 2019
Keywords: breast cancer, epidemiology, risk factors, subtypes, estrogen receptor
Breast cancer is the most common form of cancer in women in both Finland and most of the Western world. We performed a review of previous literature on breast cancer risk factors and investigated the ways in which breast cancer can be divided into meaningful subtypes based on histopathology, hormone
receptor expression or gene-expression.
We digitized questionnaire data from Kuopio Breast Cancer Project from years 1990–1995 using Microsoft Excel and used IBM SPSS for statistical analysis. χ²- and Fisher’s exact tests were used for categorical variables and Kruskal-Wallis test was used for continuous variables. The intention was to find risk factors for breast cancer between 3 groups: 1) population controls (n = 513), 2) (estrogen receptor) ER-positive (n = 349) and 3) ER-negative (n = 107) breast cancer patients.
We found differences in ages at the time of the interview (p = 0,011) as well as height (p = 0,025) and BMI at the age of 20 (p = 0,022). ER-positives were older than both controls and ER-negatives. ER-positives were more likely than controls to belong to the top height quartile. Controls were more likely than ER-positives to belong to the bottom BMI quartile. Controls were more physically active than ER-positives (p = 0,001).
Controls used more vitamin C and calcium supplementation than ER-positives (p = 0,015 and p = 0,009, respectively). Controls used more chocolate products weekly than ER-positives (p = 0,002). There was no difference in the age at which the groups started alcohol use or in the duration of alcohol use. However, more controls than ER-positives used alcohol (p > 0,001) at the time of the interview.
Consistent with previous literature, ER-positives are older than ER-negatives. Tall stature is a risk factor for breast cancer. In literature, elevated BMI may protect from premenopausal breast cancer but also appears to be a risk factor for postmenopausal breast cancer. According to our data, a low BMI at the age of 20 may protect from ER-positive breast cancer. Physical activity appears to protect from both types of breast cancer, but a sedentary lifestyle may only increase the risk of ER-positive breast cancer. There were some issues with the data collected on the use of supplements and foodstuff which affects their interpretation.
Calcium may have a protective effect on breast cancer. It is unclear what the differences in the use of chocolate products signify. To interpret the variation in alcohol use we would need additional data on lifelong alcohol usage patterns. The lack of statistical significances for ER-negative breast cancer appears to mainly be due to the smaller group size. The effect of age, BMI and a sedentary lifestyle on breast cancer risk may vary according to its ER-status. In the future these statistical analyses should also include the assessment for confounding factors for each individual variable analysed. We also suggest regrouping the controls into two separate subgroups.
Sisällys
1 Johdanto ja kirjallisuuskatsaus ... 5
1.1 Katsaus rintasyövän riskitekijöihin ... 5
Taulukko 1.1 ... 6
1.1.1 Maantieteellinen vaihtelu ja muuttaminen ... 6
1.1.2 Hormonaaliset tekijät ... 6
1.1.3 Geneettinen riski ... 7
1.1.4 Ionisoiva säteily ... 8
1.1.5 Paino ja pituus ... 9
1.1.6 Ravinnon rasvasisältö, ruokavalio ja suklaa ... 10
1.1.7 Liikunta ... 11
1.1.8 Alkoholi ... 12
1.1.9 Tupakointi ... 12
1.1.10 Hivenaineet ja vitamiinit ... 12
1.2 Rintasyövän luokittelu alatyyppeihin ... 14
1.2.1 Biologinen luokittelu kliinisessä työssä ... 14
1.2.2 Immunologia ja immunoterapia ... 15
1.2.3 Molekulaarinen ja geneettinen luokittelu ... 15
Taulukko 1.2 ... 17
Kuvio 1 ... 18
2 Aineisto ja menetelmät ... 19
2.1 Kuopion Rintasyöpäprojektin taustatietoja ... 19
2.2 Rintasyöpäepäilyt ... 19
2.3 Väestöverrokit ... 19
2.4 Haastattelu ja kysymyslomake ... 20
2.5 Digitalisointi ... 20
2.6 Estrogeenireseptoristatus ... 20
2.7 Tilastollinen analyysi ... 21
3 Tulokset ... 22
Taulukko 3.1 ... 24
Taulukko 3.2 ... 25
Taulukko 3.3 ... 26
Taulukko 3.4 ... 27
4 Pohdinta ja johtopäätökset ... 28
5 Kirjallisuus ... 32
1 Johdanto ja kirjallisuuskatsaus
Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä Suomessa(1) ja maailmalla(2). Rintasyövän ilmaantuvuus on ollut kasvussa jo vuosikymmenten ajan, myös ikävakioituna. Suomessa vuonna 2015 todettiin 5191 uutta rintasyöpätapausta, joista lähes kaikki eli 5161 kappaletta todettiin naisilla. Ilmaantuvuuden kasvua havainnollistaa se, että ikävakioitu ilmaantuvuus on naisten rintasyöpien osalta kaksinkertaistunut vuodesta 1982. (1.)
Elämänsä aikana noin yksi kymmenestä suomalaisesta naisesta sairastuu rintasyöpään(1,3). Sairastumisriski alkaa kohota selvästi noin 35–40 ikävuoden kohdalla ja sairastuvuushuippu on noin 60 vuotta täyttäneillä.
Alati kasvavasta ilmaantuvuudesta huolimatta mammografiaseulonnan, aikaisemman tunnistamisen ja parantuneiden hoitovaihtoehtojen vuoksi sairastuneiden ennuste on jatkuvasti parantunut ja ikävakioitu eloonjääminen viisi vuotta diagnoosista on noin 91 %. (1.)
1.1 Katsaus rintasyövän riskitekijöihin
Rintasyövän tunnettuja riskitekijöitä ovat muun muassa naissukupuoli, ikä, asuinmaa (länsimaat >
kehitysmaat), hormonaaliset- sekä lisääntymiseen liittyvät tekijät, suvun syöpähistoria, eräät geenivariantit, säteilyaltistus, ylipaino ja elämäntavat (1,4,5). Suomessa vuonna 2015 vain noin 0,6 % tapauksista ilmeni miehillä (30 / 5191 tapausta)(1), mikä kertoo sukupuolen merkittävästä vaikutuksesta riskiin.
Taulukko 1.1: Arvio rintasyövän riskitekijöiden riskivaikutuksen suuruusluokasta tai riskin olemassaolosta
Riskin suuruus Tekijä
Suuri Ikä, naissukupuoli, maantieteellinen sijainti,
geneettinen riski*, toisen rinnan syöpä, rintasyöpää lähisuvussa
Keskisuuri Hormonaaliset tekijät: varhainen menarke,
myöhäinen menopaussi, myöhäinen ensiraskaus tai lapsettomuus; aiempi benigni rintamuutos*, korkea BMI (postmenopausaalinen rintasyöpä), ionisoiva säteily*
Pieni Imettämättömyys, hormonikorvaushoito,
ravintotekijät, runsas alkoholinkäyttö
Hyvin pieni Aikuisiän pituus, ehkäisypillerit, ravinnon
rasvasisältö, tupakointi
Ei yhteyttä tai tuntematon Pääosa hivenaineista ja vitamiineista, suklaa Suojaava vaikutus
(pääsääntöisesti pieni vaikutus)
Liikunta, kohonnut BMI (premenopausaalinen rintasyöpä), n-3-PUFA, (kalsium ja D-vitamiini?)
* = riippuu pitkälti geenimutaation- / rintamuutoksen tyypistä / ionisoivan säteilyn annoksesta: voi kuulua periaatteessa mihin tahansa ryhmään. n-3-PUFA = merenelävien n-3 monityydyttymättömät rasvahapot.
Kirjoittajan tulkinta tässä tutkielmassa esitetystä katsauksesta kirjallisuuteen. Taulukon laatimisessa hyödynnetty erityisesti taulukoita lähteistä (5-7).
1.1.1 Maantieteellinen vaihtelu ja muuttaminen
Rintasyövän esiintyvyydessä ja kuolleisuudessa on huomattavaa vaihtelua maantieteellisen sijainnin mukaan(7). Esiintyvyys on korkeampi länsimaissa kuin kehittyvissä maissa tai Japanissa. Ikävakioitu ero esiintyvyydessä voi olla näiden välillä moninkertainen(2,7). Selityksenä voisivat olla paitsi seulonnan vaikutus, myös elinympäristöön ja elintapoihin liittyvät tekijät sekä populaatiolle ominaisen geeniperimän vaikutus. Tutkittaessa Aasiasta matalan esiintyvyyden alueelta korkean esiintyvyyden alueelle
Yhdysvaltoihin muuttaneita, jo ensimmäisen maahanmuuttajasukupolven rintasyöpäriski on selvästi kohonnut kymmenen vuotta muuton jälkeen(8). Tämä viittaa elintapatekijöiden ja elinympäristön merkittävään osuuteen rintasyövän esiintyvyydessä.
1.1.2 Hormonaaliset tekijät
Hormonaalisista tekijöistä tärkeimpänä pidetään estrogeenia ja sen rintakudokselle aiheuttamaa annosta ihmisen elinaikana (9,10). Näin ollen elimistön estrogeenipitoisuuteen vaikuttavat tekijät voivat vaikuttaa
rintasyöpäriskiin. Nämä tekijät voidaan jaotella endogeenisiksi (sisäsyntyinen) tai eksogeenisiksi
(ulkosyntyinen). Aikainen kuukautisten alkamisikä sekä myöhäinen menopaussi lisäävät rintasyövän riskiä kasvattamalla ovulaatiosyklien määrää ja estrogeenialtistuksen kestoa (9,10). Lapsettomuus ja myöhäinen ensisynnytys (> 35 vuotta)(9) lisäävät myös rintasyövän riskiä. Lapsen rintaruokinta vähentää
ovulaatiosyklien määrää ja täten sen arvellaan suojaavan rintasyövän kehittymiseltä (10). Toisaalta viimeaikaiset systemaattiset kirjallisuuskatsaukset (11,12) aiheesta kyseenalaistavat tätä käsitystä ja huomauttavat, että rintaruokinnan suojaava vaikutus havaitaan vain noin puolessa tehdyistä tutkimuksista.
Eksogeenisilla hormonaalisilla tekijöillä tarkoitetaan elimistön ulkopuolisia hormonien tavoin vaikuttavia yhdisteitä, lähinnä ehkäisytabletteja sekä vaihdevuosien hormonikorvaushoitoa. Ehkäisytablettien käytön vaikutuksesta on jokseenkin ristiriitaisia tuloksia. Heikkilän(9) perusteella ehkäisyvalmisteiden käytöllä ei ole vaikutusta sairastumisriskiin. Aiempi (1996) laaja meta-analyysi(13) totesi yhteyden aktiivisen sekä edeltävän 10 vuoden aikaisen hormonaalisen ehkäisyn käytön ja lievästi kohonneen rintasyöpäriskin välillä, mutta pidättäytyi arvioimasta yhteyttä kausaaliseksi mahdollisten sekoittavien tekijöiden, kuten
aikaisemmin tapahtuvan diagnosoinnin mahdollisuuden vuoksi. Vuonna 2013 julkaistu Gierisch ym. laaja meta-analyysi (14) 2000-luvulla julkaistuista tutkimuksista arvioi käyttöhistorian ja insidenssin
vetosuhteeksi (odds ratio) 1,08 (95 % CI 1,00–1,17). He huomauttavat myös, että ehkäisyvalmisteiden koostumusta ja vaikuttavia ainesosia on ajan saatossa kehitetty jatkuvasti(14) ja nykyään käytössä olevat valmisteet saattavat olla aiempaa turvallisempia. Jos ehkäisyvalmisteilla on olemassa itsenäinen
rintasyöpäriskiä lisäävä vaikutus, se on hyvin pieni.
Hormonikorvaushoidon (HRT) yhteys kohonneeseen rintasyövän esiintyvyyteen on selvempi ja se on tunnettu jo pitkään(5). Riskin suuruus riippuu esimerkiksi valmisteen tyypistä (estrogeeni < estrogeeni ja keltarauhashormoni yhdessä)(15) ja käyttöajasta(16). Riskiä havainnollistaa vuonna 2003 esitetty arvio, että kymmenen vuoden hormonikorvaushoito estrogeenivalmisteilla aiheuttaa noin viisi ylimääräistä
rintasyöpätapausta tuhatta käyttäjää kohtaan(16). Laajat hormonikorvaushoidon rintasyöpäriskiä
analysoivat tutkimukset ajoittuvat pääsääntöisesti 1990-luvulle. Nykyään hormonikorvaushoidossa käytetty estrogeeniannos on tyypillisesti matalampi ja myös käytetty keltarauhashormonikomponentti on erilainen (17). Uusilla valmisteilla rintasyöpäriski voi olla pienempi (18).
1.1.3 Geneettinen riski
Noin 10 % rintasyöpätapauksista länsimaissa on seurausta geneettisestä alttiudesta(5,19). Aittomäki ym.(3) mukaan perintötekijöillä on jonkinlaista osuutta noin 30 %:ssa rintasyövistä. Usein lienee kyse useamman pienen riskin geenimuutoksen yhteisvaikutuksesta toistensa sekä mahdollisesti ympäristötekijöiden kanssa (3). Aittomäki ym.(3) toteaa myös, että ”kaikkiaan matalan penetranssin geenimuutosten arvioidaan
selittävän suuremman osan rintasyövästä kuin suuren riskin geenivirheet” ja huomauttaa lisäksi, että
”merkittävässä osassa rintasyöpäsukuja ei toistaiseksi voida osoittaa tunnistettua geenivirhettä”.
Suuren riskin geenitekijät aiheuttavat jo yksinään merkittävän rintasyöpäriskin, mutta ovat väestössä onneksi harvinaisia. Suuren riskin variantteja ovat esimerkiksi BRCA1- ja BRCA2-geenien mutaatiot.
Aittomäki ym.(3) mukaan suomalaisessa väestössä BRCA1- ja BRCA2-geenivirheet selittävät arviolta 2–3 % kaikista rintasyövistä, joskin tämä riippuu suuresti tutkittavasta populaatiosta. BRCA-mutaatioihin liittyy Aittomäki ym.(3) mukaan arviolta 40–80 % elinaikainen rintasyöpäriski, Heikkilän(9) mukaan riski on vieläkin korkeampi, jopa 60–85 %. Rintasyövän lisäksi BRCA-geenien mutaatiot, erityisesti BRCA1:n geenivirheet, altistavat munasarjasyövälle, jonka elinikäinen riski on BRCA1:n osalta 25–50 % ja BRCA2:n osalta 10–20 % (20).
Suuren riskin rintasyöpämutaatiot periytyvät usein autosomaalisina dominantteina (vallitsevina) alleeleina, joilla on korkea, mutta kuitenkin rajallinen penetranssi(5). Tämä tarkoittaa, että tapaukset keskittyvät suvuittain, mutta vaikka yksilön sairastumisriski on suuri, voi rintasyöpä jättää sairaiden sukupolvien väliin terveen sukupolven; sairaus voi niin sanotusti hypätä sukupolven yli ja yksilöt voivat ajoittain välittää geenivirhettä eteenpäin sairastumatta itse.
Muita huomionarvoisia rintasyövälle altistavia geneettisiä tekijöitä ovat mutaatiot suuren riskin geeneissä p53 (Li-Fraumenin oireyhtymä) ja PTEN (Cowdenin oireyhtymä) sekä keskisuuren riskin geeneissä CHEK2 ja PALB2. Lisäksi tunnetaan lukuisia kohtalaisen tai pienen rintasyöpäriskin geenivirheitä. (20,21.) PALB2- geenistä (partner and localizer of BRCA2) tuotettava proteiini toimii yhdessä BRCA2:n kanssa osallistuen syntyvien DNA-virheiden korjaukseen (22,23). Näin ollen virhe kummassa tahansa tekijässä altistaa geneettisten mutaatioiden syntymiselle ja syövän kehittymiselle. PALB2-geenivirheiden on arveltu selittävän noin 1 % suomalaisista rintasyöpätapauksista (22).
Perinnöllinen rintasyöpä ilmenee tyypillisesti sporadista syöpää nuoremmalla iällä. BRCA-mutaatioiden kantajien keski-ikä on diagnoosihetkellä noin 15–20 vuotta alhaisempi(9) kuin rintasyöpään sairastuvilla yleisesti (45–50 vuotta(20) vs. 60 vuotta(9)). Perinnöllinen rintasyöpä ilmenee pääasiassa ennen 65-vuoden ikää(5). BRCA-geenivirheen löytymisen todennäköisyyttä voidaan arvioida laskennallisilla malleilla
geenitutkimusten tarvetta ajatellen(20). Perinnöllisen rintasyövän mahdollisuuteen viittaavia huomionarvoisia piirteitä ovat muun muassa sairastuminen nuorella iällä, suvun rinta- tai munasarjasyöpähistoria ja molemminpuolisesti esiintyvä rintasyöpä (5,19,20).
1.1.4 Ionisoiva säteily
Ionisoiva säteily tarkoittaa suurienergiaista sähkömagneettista- tai hiukkassäteilyä, joka kykenee ionisoimaan atomeja eli vuorovaikuttaessaan niiden kanssa vapauttamaan elektronin atomin
elektronikuorelta. Ionisoitumisesta seuraa muutos atomin reaktiivisuudessa. Solutasolla ionisoituminen voi
häiritä solujen normaaleja kemiallisia reaktioita, synnyttää vapaita radikaaleja sekä vaurioittaa solujen makromolekyylejä, proteiineja ja DNA:ta. Jos DNA:n korjausmekanismit eivät onnistu korjaamaan vauriota, syntyy muutoksia DNA:n emäsjärjestyksessä ja tämä lisää riskiä syövän kehittymiselle. (24.) Rintasyövän osalta riski on suurin altistuksen tapahtuessa nuoruusiällä rintakudoksen nopean kehityksen aikana (5).
Rintasyövän osalta merkittävä ionisoiva säteily luonnon taustasäteilyn lisäksi koostuu käytännössä
diagnostisesta ja hoidollisesta röntgensäteilystä, eli röntgen- ja tietokonekuvantamisista sekä sädehoidosta.
Diagnostisesti käytettävän ionisoivan säteilyn annokset pyritään säteilyturvallisuuden keinoin pitämään niin matalina kuin käytännöllisesti mahdollista. Annosvastekäyrä ionisoivan säteilyn aiheuttamille syöville on todennäköisesti lineaarinen lukuun ottamatta hyvin korkeita annoksia, jolloin solut ajautuvat apoptoosiin (25). Näin ollen diagnostisen säteilyn aiheuttamat riskit ovat yksilötasolla pääsääntöisesti pieniä.
Yhdysvaltalaiseen väestödataan pohjautuvilla laskennallisilla malleilla (26) on arvioitu, että vuotuisesti toistettava mammografiaseulonta 40–74-vuotiailla naisilla aiheuttaisi noin 125 uutta rintasyöpää 100 000 naista kohden heidän elinaikanaan. Samankaltaisia arvioita on esitetty myös muualla (27). Kuitenkin seulonnalla diagnosoitaisiin arviolta 17 000 rintasyöpää ja estettäisiin noin 970 rintasyöpäkuolemaa (26).
Suomessa mammografiaseulontaan kutsutaan kaikki 50–69-vuotiaat naiset kahden vuoden välein(28).
Seulontaikärajan nostaminen ja harvempi seulontafrekvenssi vähentävät haittariskejä (26). Toisessa laskennallisessa mallissa(29) pyrittiin arvioimaan TT-angiografian aiheuttamaa rintasyöpäriskiä.
Rintakudokseen kohdistuva säteilyannos on mammografiaan verrattuna jopa yli satakertainen. Arvioitu elinikäinen riski sairastua johonkin syöpään TT-angiografian vuoksi 20-vuotiaalla naisella oli 1/143 ja todennäköisimmin hänelle kehittyisi rintasyöpä. Toisaalta 80-vuotiaan miehen tapauksessa elinaikainen riski kehittää syöpä kuvantamisen vaikutuksesta oli vain noin 1/3260. Kuvannettavan nuori ikä lisäsi riskiä voimakkaasti. (29.) Arvio on kuitenkin vuodelta 2007 ja käytetyt säteilyannokset ovat todennäköisesti vuosien saatossa laskeneet.
Sädehoidossa käytetyt annokset ovat huomattavasti korkeampia kuin diagnostisessa kuvantamisessa.
Rintasyöpäriskin kasvaminen on erityisesti havaittavissa henkilöillä, joille on annettu rintakehän alueen sädehoitoa lapsuus- tai nuoruusiässä syövän hoitona (30). Rintasyöpäriski kasvoi lineaarisesti
säteilyannoksen noustessa ja oli todettavissa jo 8 vuoden kuluttua sädehoidosta. Todennäköisyys sairastua rintasyöpään sädehoidon jälkeisen 25–30 vuoden aikana oli arviolta 12–26 %. (30.) Myös
ydinonnettomuuksien jälkeen lähialueilla on ollut todettavissa rintasyöpäriskin kohoaminen (31).
1.1.5 Paino ja pituus
Ylipaino on yhdistetty monien syöpien lisääntyneeseen riskiin(32). Rintasyövän osalta tunnetaan yhteys aikuisiän kohonneen BMI:n ja postmenopausaalisen rintasyövän kohonneen riskin välillä(33). Ylipaino on myös yhteydessä estrogeeniaineenvaihduntaan erityisesti postmenopausaalisesti(10). Tutkimukset
premenopausaalisen rintasyövän ja BMI:n suhteesta ovat tuloksiltaan heterogeenisia: Aasian ja
Tyynenmeren populaatioissa kohonnut BMI näyttäisi lisäävän rintasyövän riskiä, mutta Pohjois-Amerikan, Euroopan ja Australian väestöä tutkittaessa suhde vaikuttaisi olevan päinvastainen, eli kohonnut BMI voisi olla premenopausaaliselta rintasyövältä suojaava tekijä(32).
Arvellaan, että nopea kasvu ja korkeampi aikuisiän pituus voisivat olla yhteydessä rintasyövän riskiin (9).
Van den Brandt ym. (34) laajan aineiston perusteella aikuisiän pituus on itsenäinen riskitekijä
postmenopausaaliselle rintasyövälle. Suhde premenopausaaliseen rintasyöpään ei ollut aineiston valossa yhtä selkeä (34).
1.1.6 Ravinnon rasvasisältö, ruokavalio ja suklaa
McPherson(5) ym. vuoden 2000 katsausartikkelin mukaan joissakin populaatioissa on todettu korrelaatio ravinnon rasvasisällön ja rintasyöpäinsidenssin välillä. He eivät kuitenkaan pidä yhteyttä kovin voimakkaana tai yhdenmukaisena tutkimustiedon valossa (5).
Boyd(35) ym. vuoden 2003 meta-analyysi ravinnon rasvasisällön ja rintasyöpäriskin välisestä suhteesta sisälsi 45 julkaistua tutkimusta. Kun ravinnon kokonaisrasvasisällön riskiarvio korjattiin energiansaannin sekä perinteisten rintasyövän riskitekijöiden suhteen, kohorttitutkimusten osalta riskisuhde oli tilastollisesti merkittävä (RR 1,13) Samoin tavoin korjattuna tapaus-verrokkiasetelmallisia tutkimuksia analysoitaessa riskisuhde ei ollut kuitenkaan tilastollisesti merkittävä. Tyydyttyneen rasvan osalta laskettu riskisuhde (RR 1,19) oli tilastollisesti merkittävä. Mono- ja monityydyttymättömien rasvojen osalta ei todettu
riskivaikutusta. (35.) Arviot kokonaisrasvankulutuksen sekä tyydyttyneen rasvan määrän ja rintasyöpäriskin suhteesta ovat viitteellisiä riskin olemassaolon suhteen, mutteivat vaihtelevuutensa vuoksi kuitenkaan yksiselitteisen vakuuttavia. Joka tapauksessa yksilön näkökulmasta riskivaikutus näyttäisi olevan varsin pieni.
Sittemmin on pohdittu(36) tarkemmin syitä tulosten vaihtelevuudelle. Tutkimusten suunnittelu
ravintorasvojen todellisen määrän ja laadun arvioimiseksi on haastavaa. Ravintotekijöihin liittyvät monet mahdolliset sekoittavat tekijät pitäisi pystyä hallitsemaan. Khaw(36) pohtii lisäksi analysoitujen
ravintorasvojen pääryhmien sisältämiä yksittäisiä eri rasvahappoja, mahdollisia eroja niiden biologisissa vaikutuksissa sekä niiden keskinäistä tasapainoa ravinnossa. Vuoden 2013 Ju-Sheng(37) ym. meta-analyysi totesi yhteyden ravinnon merenelävistä peräisin olevan n-3 PUFA:n (n-3 monityydyttymättömät
rasvahapot) käytön ja matalamman rintasyöpäriskin välillä.
Männistön väitöskirjan(38) aineistona toimi Kuopion Rintasyöpäprojekti. Siinä arvioitiin ravinnon vaikutusta rintasyöpäriskiin sekä sitä, kuinka luotettavaa muistiin perustuva raportointi ruokien käytöstä on.
Männistön mukaan siipikarjan sekä vähärasvaisen maidon lisääntynyt kulutus on yhteydessä alentuneeseen premenopausaalisen rintasyövän riskiin. Toisaalta korkea kaikentyyppisen maidon kulutus lisäsi
premenopausaalisen rintasyövän riskiä. Postmenopausaalisen rintasyövän riskiä lisäsi korkea
kermankulutus ja riskiä vähensi runsas öljyjen käyttö. Ravitsemustekijöiden selitysosuus rintasyöpäriskille ei ollut tutkimuksessa kovin suuri ja löydökset saattavat liittyä myös terveellisiin elämäntapoihin. (38.)
Muissa ravintoa koskevissa tutkimuksissa(39) on todettu yhteys muun muassa makeiden, korkean
glykeemisen indeksin ruokien kulutuksen ja rintasyövän riskin välille. Vuoden 2010 Brennan(40) ym. meta- analyysissä verrattiin niin sanottua ”terveellistä/viisasta” ruokavaliota parhaimmin ja huonoimmin
noudattanutta ryhmää ja todettiin sitä huonoimmin noudattaneilla esiintyvän enemmän rintasyöpää.
Terveellisessä ruokavaliossa painotettiin kasviperäisiä ruokia ja punaisen lihan vähäistä määrää ravinnossa (40).
Suklaa ja muut kaakaopavuista valmistettavat elintarvikkeet koostuvat kemiallisesti lukuisista
yhdisteistä(41). Ravinnossa ne voivat olla merkittäviä lähteitä muun muassa rasvahapoista steariinihapolle ja flavonoideista erityisesti katekiineille(41). Flavonoideja ja katekiineja löytyy myös kasviperäisestä ravinnosta ja teestä(42). Katekiinit ovat antioksidatiivisia yhdisteitä(41), jotka voisivat suojata soluja vapaiden radikaalien vaikutuksilta(43). Miller ja Snyder(44) katsausartikkelin perusteella osassa tutkimuksissa on todettu flavonoidien olevan yhteydessä rintasyövän vähentyneeseen esiintyvyyteen, mutta löydöstä ei ole kyetty toistamaan säännönmukaisesti. Ei ole olemassa luotettavaa näyttöä siitä, että suklaan käyttö olisi yhteydessä rintasyöpäriskiin.
1.1.7 Liikunta
Liikunnan tiedetään olevan rintasyövältä suojaava tekijä (9). Suojavaikutuksen biologisesti välittävää mekanismia ei kuitenkaan kovin tarkkaan tiedetä (45). Säännöllinen liikunta vaikuttaisi muokkaavan hormonituotantoa vähentämällä ovulaatiosyklien määrää(10) ja muokkaamalla kuukautiskierron kestoa (46). Lisäksi sillä on vaikutuksia energiatasapainoon ja sen myötä painoon ja BMI:iin. Toisaalta liikunta vaikuttaa elimistöön myös monien muiden mekanismien kautta, kuten muokkaamalla seerumin insuliinitasoa, vähentämällä kudosten insuliiniresistenssiä, parantamalla glukoosihomeostaasia ja muokkaamalla lipidiaineenvaihduntaa (47).
Bernstein ym.(48) julkaisivat vuonna 1994 alle 40-vuotiaita naisia koskevan kyselypohjaisen tapaus–
verrokkitutkimuksen liikunnan suhteesta rintasyöpäriskiin. Sen mukaan niillä, jotka harrastivat yli 3,8 tuntia liikuntaa viikossa kuukautisten alkamisiästä diagnoosi-ikään saakka, esiintyi vähemmän rintasyöpää kuin inaktiivisiksi luokitelluilla naisilla (48). Vuoden 2007 Monninkhof ym.(45) katsausartikkeli ja meta-analyysi arvioi, että on olemassa vahvaa näyttöä sille, että liikunnallisuus suojaa postmenopausaaliselta
rintasyövältä. Näytön asteen liikunnan suojaavasta vaikutuksesta premenopausaalisen rintasyövän osalta he arvioivat paljon heikommaksi. He arvioivat meta-analyysinsä perusteella myös, että liikunnallisuus ei välitä rintasyövältä suojaavaa vaikutustaan painoindeksiä muokkaamalla, sillä tulos oli merkitsevä myös
painoindeksin suhteen korjattuna. Vaikutuksen suuruudeksi he arvioivat, että säännönmukaisesti jatkettuna ylimääräinen tunti liikuntaa viikossa laskisi riskiä noin 3–8 %. (45.)
1.1.8 Alkoholi
Alkoholin osalta ajatellaan, että runsas alkoholinkulutus (> 3 annosta päivässä) lisää riskiä, mutta maltillisen kulutuksen suhde rintasyöpäriskiin on jokseenkin epäselvä (10). Chen ym. mukaan(49) myös matalampi alkoholinkulutus (3–6 annosta viikossa) liittyy hieman kohonneeseen rintasyöpäriskiin ja lisäksi riskiä lisäävät toisistaan riippumatta alkoholin kulutus varhaisella ja myöhäisellä aikuisiällä. Alkoholinkulutuksen merkitystä rintasyövälle ei kuitenkaan kokonaisuudessaan vielä tunneta. Näyttö maltillisen käytön
vaikutuksesta ei ole yksiselitteistä(49) ja lisätietoa tarvitaan myös muista tekijöistä kuten alkoholinkäytön ajoittumisesta henkilön elinaikana.
1.1.9 Tupakointi
Tupakointia ei ole historiallisesti pidetty rintasyövän riskitekijänä (5). Kuitenkin uudempien laajojen meta- analyysien perusteella vaikuttaisi siltä, että tupakointi on potentiaalisesti rintasyövän vaikutukseltaan lievä riskitekijä – ainakin tietyissä alaryhmissä. Johnson(50) perusteella tupakka-altistuksen arvioiminen on tutkimuksissa usein puutteellista, tupakointiin liittyy mahdollisia sekoittavia tekijöitä ja julkaisuharha (tilastollisesti merkittäviä tuloksia julkaistaan todennäköisemmin) vaikeuttaa meta-analyysejä. Kuitenkin tutkimukset, joissa passiivisen tupakoinnin arviointi on ollut kattavaa, viittaavat tupakoinnin olevan yhteydessä premenopausaalisen rintasyövän kohonneeseen riskiin (50). Gaudet ym.(51) totesivat aineistossaan rintasyövän esiintyvyyden olevan suurempi tutkimushetkellä tupakoivilla ja aiemmin tupakoineilla verrattuna tupakoimattomiin. Lisäksi esiintyvyys oli suurempi naisilla, jotka aloittivat
tupakoinnin ennen kuukautisten alkamista tai yli 11 vuotta ennen ensimmäistä synnytystä. Artikkelin meta- analyysi -osuus sisälsi 15 kohorttitutkimusta. Sen perusteella nykyinen ja aiemmin tapahtunut tupakointi lisäsivät molemmat hieman rintasyövän riskiä. Tupakoinnin aloittaminen ennen ensimmäistä synnytystä lisäsi riskiä edellisiä selkeämmin. (51.)
1.1.10 Hivenaineet ja vitamiinit
Bjelakovic(52) ym. meta-analyysi analysoi 68 satunnaistetun tutkimuksen tuloksia selvittääkseen vaikuttavatko antioksidantti-ravintolisät (beetakaroteeni, seleeni, A-, E- ja C-vitamiini) kuolleisuuteen.
Analyysi ei löytänyt näyttöä ravintolisien hyödyllisistä vaikutuksista ja lisäksi beetakaroteenilla sekä A- ja E- vitamiinilla saattaa olla pieni, mutta merkittävä kuolleisuutta lisäävä vaikutus. Seleenin käyttö
lisäravinteena saattaa tulosten perusteella vähentää kuolleisuutta. C-vitamiinin osalta tulokset eivät olleet tilastollisesti merkittäviä ja vaatinevat lisätutkimuksia. (52.) Ennen yleistävien suositusten antamista tulisi olla selvillä hivenaineiden käytön kokonaisvaikutuksista.
Hunter ym.(53) prospektiivinen tutkimus vuodelta 1993 tutki ravinnon ja ravintolisien vitamiinisisällön vaikutusta rintasyöpäriskiin. C- ja E-vitamiinien käyttö ei ollut yhteydessä rintasyöpäriskiin. Rintasyöpää esiintyi kuitenkin enemmän naisilla, jotka saivat ravinnostaan vähemmän A-vitamiinia. (53.)
Monivitamiinivalmisteiden käyttö ei vaikuttaisi olevan yhteydessä lisääntyneeseen rintasyöpäriskiin (54,55).
Yhdessä ruotsalaisessa tutkimuksessa on kuitenkin todettu monivitamiinivalmisteiden käytön olevan yhteydessä kohonneeseen rintasyövän riskiin (56).
B-vitamiinit sisältävät lukuisia erillisiä biologisesti aktiivisia yhdisteitä. Zhang ym. (57) arvioivat tulostensa pohjalta folaatin (B9-vitamiini) korkeamman plasmasta mitatun pitoisuuden suojaavan alkoholin
aiheuttamalta rintasyöpäriskiltä. B12-vitamiinin mitattu määrä korreloi matalamman rintasyöpäriskin kanssa premenopausaalisilla naisilla, muttei postmenopausaalisilla naisilla (57). Chen ym. (58) arvioivat meta-analyysissä ja kirjallisuuskatsauksessaan folaatin saannin korreloivan käänteisesti rintasyöpäriskin kanssa. Suojaava vaikutus todettiin kuitenkin vain verratessa pienen ja keskisuuren folaatin saannin ryhmää, eli suurimmilla folaattimäärillä ei ehkä olisikaan rintasyövältä suojaavaa vaikutusta. Analyysissä todettiin myös ravinnon folaatinsaannin korreloivan käänteisesti rintasyövän riskin kanssa, kun tarkasteltiin alkoholinkäyttäjiä. Toisaalta verestä mitattu folaattipitoisuus ei korreloinut rintasyöpäriskin kanssa
tilastollisesti merkittävästi. (58.)
Tutkimustiedon pohjalta vaikuttaa siltä, että raudalla ei ole juuri vaikutusta rintasyöpäriskiin. Yksittäisissä tutkimuksissa on todettu ravinnon raudan lisäävän rintasyövän riskiä (59). Kabat ym.(60) eivät löytäneet yhteyttä ravinnon raudan ja rintasyöpäriskin välillä. Samaan tulokseen päätyivät Adzersen ym. saksalaisessa tutkimuksessaan. Fonseca-Nunes ym. (61) meta-analyysi ei havainnut tilastollista merkitsevyyttä ravinnon – pääosin eläinperäisen – hemiraudan ja rintasyövän riskin välillä, vaikka muiden elinten syöpiin rauta voisikin artikkelin perusteella olla yhteydessä.
Chlebowski(62) ym. postmenopausaalisia naisia koskevassa satunnaistetussa tutkimuksessa toinen ryhmä sai kalsiumia ja D-vitamiinia ja toinen lumelääkettä keskimäärin seitsemän vuoden ajan. Ryhmien välillä ei havaittu merkittävää eroa rintasyövän esiintyvyydessä (62). Toisaalta Chen(63) ym. vuoden 2010 meta- analyysi viittaisi siihen, että D-vitamiinilla ja kalsiumilla voisi olla rintasyövältä suojaavia vaikutuksia.
Suojaava vaikutus molempien osalta todettiin pre- tai perimenopausaalisilla, muttei postmenopausaalisilla naisilla. Tuloksissa oli heterogeenisuutta myös esimerkiksi tutkimusasetelman ja ravintoaineiden lähteen (ravinto vai ravintolisä) mukaan. (63.)
Hivenaineiden ja vitamiinien vaikutusten tutkiminen on haastavaa. Niiden käytetyn määrän arviointi tuottaa ongelmia ja tässä olisi tärkeää arvioida ja eritellä sekä ravinnosta että ravintolisistä saatava osuus.
Arviointia sekoittaa toisaalta myös aineen imeytyminen elimistössä sekä käyttöajankohta ja käytön kesto.
Usein päädytään semikvantitatiivisiin kyselytutkimuksiin, joiden tarkkuutta voidaan arvioida esimerkiksi
ruokapäiväkirjojen tai plasmasta mitattujen pitoisuuksien avulla. Tutkitut vaikutukset ovat
voimakkuudeltaan usein pieniä ja niiden toteamiseksi tarvitaan suuria kohortteja, mikä lisää tutkimusten kustannuksia. Lisäksi tulee huomioida muut lukuisat tunnetut ja vielä tuntemattomat sekoittavat tekijät, jotka voivat luoda tilastollista harhaa tutkimustuloksiin. Näin ollen on harvinaista löytää yksipuolisesti vakuuttavaa näyttöä myös ravintoaineiden ja rintasyövän riskin välisistä yhteyksistä.
Yhteenvetona voisi sanoa, että monivitamiinien, C- ja E-vitamiinin sekä raudan osalta merkittävä yhteys rintasyöpäriskiin on epätodennäköinen. A-vitamiini ja osa B-vitamiineista – erityisesti folaatti – saattavat tietyillä ryhmillä vähentää rintasyöpäriskiä. Kalsium- ja D-vitamiini saattavat suojata rintasyövältä, kun niitä käytetään ennen menopaussia.
1.2 Rintasyövän luokittelu alatyyppeihin
Osio luokittelusta pohjautuu pääosin Vialen artikkeliin (64). Rintasyöpä ei ole yhtenäinen tauti vaan se koostuu heterogeenisesta joukosta erilaisia kliinispatologisia ilmentymiä. Perinteisesti tautia on pyritty luokittelemaan histopatologisen jaottelun mukaisesti. WHO:n hyväksymä luokittelu sisältää useita kymmeniä rintakarsinooman histopatologisia alatyyppejä. Luokittelun ongelmana on se, että suuri osa kasvaimista lukeutuu muutamaan laajaan ryhmään, mutta näiden ryhmien sisällä on kasvaimia, jotka käyttäytyvät hyvin eri tavoin sekä biologisella tasolla että kliinisestä näkökulmasta tarkasteltuna. Näin ollen yksinomaan käytettynä histopatologisen luokittelun antama arvo jää kliinisen työn ja tutkimuksen
tavoitteiden näkökulmasta usein vaatimattomaksi. Joidenkin harvinaisempien erikoisalatyyppien (muun muassa tubulaarisen ja kribriformisen karsinooman) osalta histopatologinen luokitus onnistuu kuitenkin tunnistamaan kliinisesti käyttökelpoisia alaryhmiä, joille voidaan luoda omat arviot ennusteesta ja hoitolinjauksesta. Lisäksi histopatologisesti määritettävät kasvaimen levinneisyys (stage) sekä erilaistumisaste (gradus) ovat arvokkaita potilaan ennusteen ja hoidonsuunnittelun kannalta. (64.) 1.2.1 Biologinen luokittelu kliinisessä työssä
Tällä hetkellä kliinisen työn kannalta oleellista on kasvainnäytteen ER-, PR-, Ki67- ja HER2-ilmennyksen määrittäminen. Yhdistettynä tietoon kasvaimen levinneisyys- ja erilaistumisasteesta sekä potilaan
yleistilasta nämä ohjaavat rintasyövän hoitolinjauksen valintaa. ER-ilmennysaste kertoo antiestrogeenin tai aromataasinestäjän käytöstä mahdollisesti saatavasta hyödystä. HER2-reseptorin yli-ilmennys solukossa indisoi herkästi HER2-vasta-aineterapian hyödyntämisen. Ki67-ilmennyksen ollessa korkea, viittaa tämä kasvainkudoksen runsaaseen proliferaatioon ja aggressiiviseen luonteeseen. (28,64.)
1.2.2 Immunologia ja immunoterapia
Tutkimusta tehdään aktiivisesti syövän immunologian ja immunoterapian saralla. HER2-vasta-aineterapia on yksi tämän tunnetuimmista ja laajimmin käytetyistä käytännön sovelluksista. Syöpäsolukkoon
tunkeutuneilla valkosoluilla on todettu olevan syövälle ennusteellista merkitystä. Monet immunoterapian strategiat perustuvat potilaan oman immuunijärjestelmän aktivoimiseen syöpäsoluja vastaan. Tähän voidaan pyrkiä esimerkiksi syöpärokotteiden avulla tai käyttämällä monoklonaalisia vasta-aineita, jotka joko a) inhiboivat syöpää kehon immuunivasteelta suojaavia signaalireittejä tai b) aktivoivat signaalireittejä, jotka lisäävät T-soluvastetta syöpää vastaan. Tällaisia immuunivasteen tarkastusasemina toimivia molekyylejä ja reseptoreita on jo tunnistettu. (65.)
1.2.3 Molekulaarinen ja geneettinen luokittelu
Rintasyövän geeni-ilmennyksen tarkastelu on paljastanut syövistä yhtäläisyyksiä, joiden avulla ne on mahdollista luokitella ennusteen ja hoidon kannalta toisistaan eroaviin kliinisesti merkityksellisiin ryhmiin (64,66). Kyse on niin kutsutusta molekulaarisesta jaottelusta, joka koostuu luminaalisesta A ja B tyypeistä, HER2-positiivisesta- sekä basaalisesta alatyypistä(66). Myös muita molekulaarisia alatyyppejä rintasyövälle on ehdotettu (64,67,68). Molekulaarinen luokittelutapa löydettiin vuosituhannen vaihteessa, kun
rintasyöpien solunäytteiden geeni-ilmennysprofiileita tarkasteltiin hierarkkisella klusterianalyysillä (hierarchical clustering analysis) (64,69.)
Molekulaaris-geneettinen luokittelu rajoittuu tällä hetkellä lähinnä tutkimuskäyttöön. Osittain tätä selittää biologisen luokittelun varsin hyvä toimivuus hoitolinjauksien valinnassa sekä toisaalta
geeniekspressiomenetelmien käytöstä koituvat kustannukset. (28.) Rintasyövän molekulaarista jaottelua voidaan kliinisessä työssä approksimoida(64) käyttämällä hyväksi näytteen immunohistokemiallista
värjäystä, jonka avulla saadaan selville mitä tutkittuja merkkiaineita solukko ilmentää ja kuinka runsaasti se niitä ilmentää (70). Yhdistämällä tieto siitä, ilmentääkö kasvainsolukko estrogeenireseptoria (ER),
progesteronireseptoria (PR), HER2-kasvutekijäreseptoria tai Ki67-proteiinia, voidaan luokitella kasvaimia käytännön kannalta melko luotettavasti edellä mainittuihin geeniekspression mukaisiin molekulaarisiin alatyyppeihin. Immunohistokemiallisen ja molekulaarisen profiloinnin yhtäläisyys ei kuitenkaan ole aina täysin aukoton, johtuen osin immunohistokemiallisen värjäyksen tarkkuuden asettamista rajoitteista. (64.) Lisäksi molekulaarisen profiloinnin tarkkuuteen vaikuttavat muun muassa siihen käytetyn kasvainnäytteen määrä, laatu ja sen puhtaus (71). Kiinteän kasvaimen kudosnäyte sellaisenaan sisältää käytännössä aina syöpäsolujen lisäksi myös ympäröivää stroomasolukkoa (72). Rintasyövän molekulaarisen jaottelun immunohistokemiallinen approksimointi on selkeintä havainnollistaa alla olevien taulukon 1.2 ja kuvion 1 avulla. Jaottelu on selostettu myös seuraavissa kappaleissa yksityiskohtaisemmin.
Luminaaliset kasvaimet ilmentävät runsaasti luminaalisia sytokeratiineja sekä estrogeenireseptorin
vastegeenejä (66). Valtaosa luminaalisista rintasyövistä on estrogeenireseptoripositiivisia (73). Luminaalisen A -tyypin kasvaimilla on hyvä ennuste, niiden gradus on tyypillisesti matala ja ne reagoivat hyvin
adjuvanttihoitoon antiestrogeenilla (esim. tamoksifeeni). Luminaalisen B -tyypin kasvaimien gradus on yleensä A-tyyppiä korkeampi, ennuste on jonkin verran huonompi ja niiden vaste antiestrogeeneille on heikompi. (73.) Tutkimuksissa luminaalisen B -alatyypin luokittelu yksinomaan immunohistokemiallisten markkerien avulla on usein puutteellista ja merkittävä osa niistä sekoittuukin luminaaliseen A-luokkaan, jos luokittelukriteereinä on käytetty B-alatyypin HER2-positiivisuutta, sillä tämä pätee vain noin 30–50 % tapauksista (74). Ryhmien sekoittuminen tietysti heikentää myös tutkimustulosten tarkkuutta näitä alaryhmiä tarkastellessa. St. Gallenin vuoden 2011 konsensuskokous (75) ehdottaa, että jaottelussa
käytettäisiin lisäksi solukon proliferaatiota kuvastavaa Ki67-proteiinia, jolloin muodostuu myös niin sanottu HER2-negatiivisten luminaalisten B kasvainten ryhmä (ks. taulukko 1.2).
Estrogeeni- ja progesteronireseptoria heikosti tai ei-lainkaan ilmentävät kasvaimet jakautuvat HER2-
yliekspressoiviin sekä basaalisiin kasvaimiin. HER2-yliekspressoivilla kasvaimilla ERBB2-geeni on monistunut ja saa solukon yliekspressoimaan ERBB2 (eli HER2/neu) -glykoproteiinia solukalvollaan. Se toimii ko-
reseptorina useille kasvutekijöille ja aktivoiduttuaan se lisää solujen jakautumista ja syöpäsolukon kasvua sekä leviämistä. (66.) Historiallisesti HER2-yliekspressoivat kasvaimet ovat olleet aggressiivisia ja
huonoennusteisia. Metastasoineessa HER2-yliekspressoivassa syövässä vasta-aineterapiat, kuten trastutsumabi, pidentävät potilaiden tautivapaata aikaa(76) sekä syövän etenemättömyysaikaa(77) merkittävästi.
Basaaliset kasvaimet ilmentävät runsaasti basaalisen epiteelisolukon geenejä ja basaalisia sytokeratiineja (67). Basaalisista rintasyövistä arviolta 70–80 % on kolmoisnegatiivisia (67,75). Kolmoisnegatiivisuudella tarkoitetaan rintasyöpäsolukkoa, joka on ilmiasultaan ER-, PR- ja HER2-negatiivinen (73).
Kolmoisnegatiivisiin kasvaimiin lukeutuu lisäksi joitakin erityisiä, harvinaisempia histologisia alatyyppejä (75). Vaikuttaisikin siltä, että basaaliset tuumorit ovat luultua heterogeenisempi ryhmä, jonka sisällä kasvainten histologiassa ja kliinisissä piirteissä on eroja (67). Solukon basaalisuus tai kolmoisnegatiivisuus viittaa huonoon ennusteeseen(66), mutta tämä ei kuitenkaan vaikuta pitävän paikkaansa aivan kaikkien basaaliseen luokkaan kuuluvien tuumorien osalta (67). Huomionarvoista on myös, että syöpäsolukot, joissa on BRCA1-inaktivaatioon johtava mutaatio, ovat usein ilmiasultaan basaalisia tai kolmoisnegatiivisia (66,73).
Taulukko 1.2: Molekulaaristen alatyyppien määrittely immunohistokemian ja reseptori-ilmennyksen perusteella
Molekulaarinen alatyyppi
Kliinispatologinen määritelmä
Kommentteja
Luminaalinen A
Luminaalinen A • Luminaalinen A ja -B yhteensä 70–75 % invasiivisesta rintasyövästä
• Yleensä histologisesti matala gradus (hyvä ennuste)
(67,73,78) ER- ja/tai PR-positiivinen
HER2-negatiivinen
Ki-67 ekspressio matala (< 14
%)
Luminaalinen B
Luminaalinen B (HER2- negatiivinen)
• Luminaalisella B:llä histologisesti luminaalista A:ta korkeampi gradus
(67,73) ER- ja/tai PR-positiivinen
HER2-negatiivinen Ki-67 ekspressio korkea Luminaalinen B (HER2- positiivinen)
ER- ja/tai PR-positiivinen Mikä tahansa Ki-67 ekspressio
HER2 yliekspressoitu tai amplifioitu
Erb-B2
yliekspressoitu
HER2 positiivinen (ei- luminaalinen)
• 8–15 %
• Aggressiivisia, anti-HER2-terapia (trastutsumabi) parantanut ennustetta (67,73,78)
HER2 yli-ekspressoitu tai amplifioitu
ER- ja PR-negatiivinen
Basaaliset tuumorit (’Basal-like’)
Kolmoisnegatiivinen (duktaalinen)
• 12–15 % invasiivisesta rintasyövästä
• Yleisempi afroamerikkalaisilla
• Pääasiassa huono ennuste (67,78,79)
ER- ja PR-negatiivinen HER2-negatiivinen
Mukailtu lähteestä (75), ei-kaupallinen käyttö sallittu (Creative Commons CC-BY-NC).
Kuvio 1: Rintasyövän molekulaarisen luokittelun suhde kliinispatologisiin piirteisiin, kirjoittajan suomennos (Reproduced with permission from (73), Copyright Massachusetts Medical Society.)
2 Aineisto ja menetelmät
2.1 Kuopion Rintasyöpäprojektin taustatietoja
Aineiston taustoja koskevat tiedot perustuvat pääosin Satu Männistön väitöskirjaan (38). Opinnäytetyön aineisto perustuu Kuopion Rintasyöpäprojektia (Kuopio Breast Cancer Study) varten haastattelun avulla kerättyyn kyselyaineistoon. Kyseessä oli kansainvälisen syöpätutkimusjärjestön (IARC) käynnistämä
Milanissa sijaitsevan Euroopan onkologian instituution protokollaa noudattava projekti, jonka tarkoituksena oli tutkia rinta- ja kolorektaalisyövän yhteisiä riskitekijöitä. Kansainvälinen projekti toteutettiin
monikeskustutkimuksena Kanadassa, Suomessa, Kreikassa, Irlannissa, Italiassa, Venäjällä, Slovakiassa sekä Sveitsissä sijaitsevissa keskuksissa. Kuopion Rintasyöpäprojektia toteuttamassa olivat Kuopion yliopiston ja Kuopion yliopistollisen sairaalan eri laitokset sekä Kansanterveyslaitoksen Ravitsemusosasto Helsingissä.
(38.)
2.2 Rintasyöpäepäilyt
Kuopion Rintasyöpäprojektiin osallistuivat vuosina 1990–1995 Kuopion yliopistolliseen sairaalaan jatkotutkimuksia varten lähetetyt naispuoliset rintasyöpäepäilypotilaat (n = 1 919). Näistä 516 (27 %) naisella diagnosoitiin pahanlaatuinen rintasyöpä. Hyvänlaatuinen rintamuutos todettiin 717 (37 %)
henkilöllä ja 686 (36 %) todettiin terveeksi rintojen osalta. (38.) Männistö arvioi jälkikäteen(38) tutkimuksen kattaneen 85 % (516 / 604 todettua tapausta) tutkitun aikajakson ja alueen tutkimuskriteerit täyttäneistä rintasyöpäpotilaista. Aineiston edustavuus on hyvä, mutta huomionarvoista on toisaalta, että yli puolet (51 / 88 tapausta) tutkimuksen ulkopuolelle jääneistä rintasyöpätapauksista ohjautuivat sairaalaan
yksityissektorin kautta (38). Arvelisin, että terveydenhuollon yksityissektorin asiakkaat saattavat erota julkisen terveydenhuollon asiakkaista ainakin sosioekonomisen asemansa puolesta. Tällä saattaa olla pieni vaikutus kohortin väestötason edustavuuteen.
2.3 Väestöverrokit
Rintasyöpätapauksille valittiin satunnaistetusti ryhmä väestöverrokkeja (n = 663) Väestörekisterikeskuksen tietojen perusteella ja heidät yhdistettiin yksitellen rintasyöpätapauksiin (individual match) pyrkimyksenä, että tapaus-verrokkiparilla olisi samankaltainen asuinympäristö ja, että he olisivat lähes saman ikäisiä (± 5 vuotta). Asuinympäristön osalta 87 % kustakin valitusta tapaus-verrokkiparista asuivat samassa kunnassa ja jäljelle jääneet parit sijoittuivat mahdollisimman lähelle toisiaan siten, että asuinympäristöt olivat
mahdollisimman samankaltaisia (kaupunki vs. maaseutu). Väestöverrokkeja kutsuttiin paikalle yhdestä neljään henkilöä jokaista rintasyöpätapausta kohden ja tämän vuoksi heitä on hieman enemmän kuin rintasyöpätapauksia. Kutsutuista väestöverrokeista tutkimukseen osallistui 64–76 % väitöskirjan osatyöstä riippuen ja osallistumisosuus koko tutkimuksen osalta oli 72 %. Jokaiselle syöpätapaukselle on kuitenkin aineistossa olemassa oma väestöverrokki. (38.) Tämän vuoksi tarkempaa tilastollista analyysiä varten olisi
mahdollista jakaa tapausnumeron perusteella väestöverrokit vielä omiin alaryhmiinsä
(estrogeenipositiivisten- sekä estrogeeninegatiivisten rintasyöpätapauksien väestöverrokit), mutta päädyimme tässä tutkimuksessa käsittelemään väestöverrokkeja kaikkien rintasyöpätapauksien yhteisenä verrokkiryhmänä.
2.4 Haastattelu ja kysymyslomake
Rintasyöpäepäilyille ja väestökontrolleille lähetettiin kotona täytettäviä kyselyjä ja he kävivät läpi laajan haastattelun sekä kliinisen tutkimuksen. Haastattelu tutkimushoitajan kanssa kesti noin tunnin ja sisälsi kysymyksiä muun muassa henkilön sosioekonomisesta asemasta, sairaushistoriasta, käytetystä
lääkityksestä, lähisuvun syöpähistoriasta, hormonaalisista tekijöistä, synnytyksistä, imetyksistä,
liikunnallisesta aktiivisuudesta, tupakoinnista sekä alkoholinkulutuksesta. Haastattelun suoritti kyseisen lomakkeen osalta sama tutkimushoitaja koko tutkimuksen ajan. Rintasyöpäepäilyjen haastattelu ja kliininen tutkimus tapahtuivat ennen diagnoosin varmistumista, jotta diagnoosi tai hoidot eivät vaikuttaisi
haastattelun kulkuun tai tuloksiin. Rintasyöpätapauksen ja väestöverrokin haastattelujen aikaväli oli yhdestä kahteen kuukautta. (38.)
2.5 Digitalisointi
Haastattelulomakkeet täytettiin alun perin paperisena versiona ja ne ovat säilötty turvallisesti Itä-Suomen Yliopiston patologian laitoksen tiloihin. Opinnäytetyötä varten lomakkeet on halutuilta osa-alueilta digitalisoitu Microsoft Excel -taulukkolaskentaohjelmiston avulla taulukkomuotoon tilastollista analyysiä varten. Digitalisoinnin yhteydessä ei ole tallennettu potilaan sosiaaliturvatunnusta tietoturvasyistä, mutta potilaat ovat aineiston sisällä tunnistettavissa uniikin ID-numeron perusteella. Antti Maaranen on
digitalisoinut lomakkeita rintasyöpätapauksien osalta omaa opinnäytetyötään varten ja Joonas Toiviainen on taulukoinut väestöverrokkien lomakkeita. Estrogeenireseptori-ilmennystä koskevat tiedot on yhdistetty aineistoon potilaan ID-numeron perusteella aiemmin kerätystä tutkimusaineistosta. Samasta aineistosta ovat peräisin rintasyöpäepäilyjen alkoholi-, hivenaine- ja tupakointitiedot. Jotta vastausten merkintätapa pysyisi yhtenäisenä eri tutkijoiden välillä, on taulukoinnissa hyödynnetty yhteistä taulukkopohjaa sekä erillistä dokumenttia, jossa on mahdollisimman selkeästi ilmaistu, mihin kysymykseen mikäkin taulukon kohta viittaa ja missä muodossa vastaukset tulisi taulukkopohjalle tallentaa.
2.6 Estrogeenireseptoristatus
Männistö(38) kuvaa kuinka potilaiden syöpänäytteiden estrogeenireseptorimääritys tapahtui. Näytteet jäädytettiin nestemäisessä typessä enimmillään 15 minuuttia toimenpiteen jälkeen. Näytteet leikattiin 8 µm leikepaksuudella ja kiinnitettiin lasilevylle ER-ICA -analysointisarjan (valmistaja: Abbott, Pohjois-Chicago, IL, USA) kudoskiinnikkeellä. Estrogeenireseptorimääritykset tehtiin Kuopion yliopistollisen sairaalan
patologian laitoksella edellä mainittua analysointisarjaa käyttäen. Alun perin estrogeenireseptorivärjäyksen
voimakkuus tallennettiin voimakkaana (++), heikkona tai kohtalaisena (+) tai negatiivisena (–). (38.) Digitalisoidussa aineistossa estrogeenireseptoristatus on tallennettu joko negatiivisena (arvo 0) tai matalana, kohtalaisena tai korkeana (arvo 1). Reseptoristatus on määritetty ja tallennettu digitaaliseen muotoon 456 näytteestä. Niistä 107 on ER-negatiivisia ja 349 on ER-positiivisia.
2.7 Tilastollinen analyysi
Aineiston tilastollinen analyysi suoritettiin IBM SPSS-tilastotiedeohjelmiston versiolla 25.0.0.1. Aineiston analysointiin käytettiin kategoristen muuttujien osalta χ2- ja Fisherin tarkkaa testiä. Fisherin tarkan testin tulokset on ilmoitettu, jos χ2-testin yleiset suositukset eivät aineiston osalta täyttyneet. Yleisiä suosituksia ovat: 1) ristiintaulukoinnin kaikki odotetut frekvenssit ovat suurempia kuin 1, ja 2) korkeintaan 20 % odotetuista frekvensseistä on arvoltaan pienempiä kuin 5(80). Jatkuvien muuttujien analysointiin käytettiin parametritonta Kruskal-Wallisin testiä jakaumien yhdenmuotoisuuden tutkimiseksi ja post hoc -analyysiin käytettiin SPSS:n sisäänrakennettua Dunnin testiä parienväliseen vertailuun. Ilmoitettuja
merkitsevyysarvoja ei ole korjattu monivertailun osalta. Tilastollisessa analyysissä ei käytetty monimuuttujamalleja, eikä siten huomioitu mahdollisia sekoittavia tekijöitä.
3 Tulokset
Tarkastelimme rintasyövän riskitekijöitä alaryhmäkohtaisesti. Aineistossamme syöpäpotilaita on 516 kpl, joista 349 kpl on ER-positiivisia ja 107 kpl ER-negatiivisia. Lisäksi aineistoon kuuluu 513 väestöverrokkia.
Tilastoanalyysin tulokset löytyvät taulukoista 3.1–3.4. Ilmoitettuja tilastollisia merkitsevyysarvoja ei ole korjattu monivertailun suhteen, eikä analyyseissä ole hyödynnetty monimuuttujamalleja.
Ikä haastattelun aikaan erosi ryhmien välillä (p < 0,001). Tätä tarkasteltiin myös siten, että aineistosta rajattiin pois alle 25-vuotiaat ja yli 75-vuotiaat henkilöt (p = 0,011). ER-positiiviset ovat iäkkäämpiä kuin verrokit ja ER-negatiiviset molemmilla tavoilla tarkasteltuna.
Tutkittavien itsearvioidusta pituudesta, painosta ja painoindeksistä 20-vuoden iässä ei löydetty eroa Kruskal-Wallisin testillä, mutta pituuden ja painoindeksin tarkastelu χ2-testillä kvartiileittain löysi tilastollisia merkitsevyyksiä. ER-positiivisista suurempi osa kuin verrokeista kuului korkeimpaan
pituuskvartiiliin (p = 0,025). ER-negatiivisten merkitsevyysarvo oli lähellä merkitsevyyden rajaa (p = 0,057).
ER-positiiviset eivät eronneet ER-negatiivisista tämän muuttujan osalta. Painoindeksin osalta verrokeista suurempi osa kuin ER-positiivista kuului matalaan BMI-kvartiiliin (p = 0,022). Verrokkien ja ER-negatiivisten syöpätapauksien välillä ei ollut eroa. ER-positiiviset eivät kuitenkaan eronneet ER-negatiivisista tämän kvartiileittain tutkitun BMI:n osalta.
Itsearvioidut liikunnallisesti aktiiviset vuodet — erityisesti suhteutettuna henkilön ikään — poikkesivat selvästi ryhmien välillä. ER-positiiviset kuuluivat verrokkeja todennäköisemmin matalimman aktiivisuuden kvartiiliin (p < 0,001), kun taas ER-negatiivisten ja verrokkien välillä ei ollut eroa. ER-positiivisista (27,2 %) suurempi osa kuin ER-negatiivisista (17,3 %) kuului myös matalimman liikunnallisen aktiivisuuden kvartiiliin (p = 0,034). ER-positiivisten ja ER-negatiivisten välillä ei kuitenkaan havaittu eroja, kun liikunnallisesti aktiiviset vuodet suhteutettiin henkilön ikään haastatteluhetkellä. Ikään suhteutettuna verrokit kuuluivat sekä ER-positiivisia (p = 0,043) että ER-negatiivisia (p = 0,010) todennäköisemmin korkeimman liikunnallisen aktiivisuuden kvartiiliin. Kruskal-Wallisin testissä erosivat ainoastaan ER-positiiviset ja verrokit (P = 0,001), joista verrokit olivat keskimäärin aktiivisempia. Kilpaurheilun harrastaminen tai sen harrastamisen kesto eivät eronneet ryhmien välillä.
Vitamiinien ja hivenaineiden käyttöä tarkasteltiin säännöllisenä käyttönä koskaan sekä yksilöiden käyttäminä pilleri- tai tablettimäärinä. Näissä muuttujissa havaittiin kuitenkin huomattavan paljon huolimattomasti täytettyjä sarakkeita tilastoanalyysivaiheessa, minkä vuoksi niihin kannattaa suhtautua varauksella. Säännöllinen käyttö ei eronnut yleisen vitamiinivalmisteen käytön suhteen eikä myöskään monivitamiinin, hivenaine-, B-vitamiini- tai rautavalmisteen käytön suhteen. C-vitamiinin ja
kalsiumvalmisteen osalta löytyi kuitenkin eroja. Verrokeista ER-positiivisia suurempi osa oli käyttänyt joskus säännöllisesti C-vitamiinia (p = 0,008) sekä kalsiumvalmistetta (p = 0,014). Tablettimääriä tarkastellessa
havaittiin eroja ryhmien välillä myös C-vitamiinin- ja kalsiumin käytön osalta. Verrokit käyttivät molempia keskimäärin ER-positiivisia enemmän (p = 0,015 C-vitamiinille ja p = 0,009 kalsiumille). Käytössä ei havaittu eroja ER-positiivisten ja ER-negatiivisten välillä.
Kofeiinipitoisen virvoitusjuoman, suklaan ja kaakaon käyttöä arvioitiin tutkimalla käyttääkö henkilö elintarviketta viikoittain sekä sitä, kuinka monta kertaa viikossa valmistetta käytetään. Molemmissa kysymyksenasetteluissa tilastollinen merkitsevyys löytyi kofeiinipitoisen virvoitusjuoman ja suklaankäytön osalta. ER-positiiviset syöpätapaukset käyttävät viikoittain verrokkeja todennäköisemmin kofeiinipitoista virvoitusjuomaa (p = 0,032) ja suklaata (p = 0,011) ja ER-negatiivisten ja verrokkien käyttö ei eronnut tilastollisesti. Käyttökertoja tarkasteltaessa kofeiinipitoista virvoitusjuomaa käyttää säännöllisemmin verrokki kuin ER-positiivinen (p = 0,031) ja toisaalta ER-negatiivinen säännöllisemmin kuin ER-positiivinen (p
= 0,002). Suklaan osalta käyttö on säännöllisempää verrokeilla kuin ER-positiivisilla (p = 0,002). Näitä elintarvikkeita käytettiin kuitenkin viikoittain pääsääntöisesti melko harvoin mahdollisesti suklaata lukuun ottamatta, mikä saattaa vaikuttaa tuloksiin.
Alkoholinkäyttöä tarkasteltiin kysymällä alkoholinkäytöstä koskaan sekä alkoholinkäytön aloitusiästä ja tästä johdettiin vielä alkoholin käyttövuodet. Verrokit olivat ER-positiivisia todennäköisemmin
alkoholinkäyttäjiä (p < 0,001). ER-positiivisten ja ER-negatiivisten alkoholinkäyttö oli yhtä yleistä. Samoin myös ER-negatiivisten ja verrokkien osalta alkoholinkäyttö oli yhtä yleistä. Alkoholinkäytön aloitusiässä tai käytön kestossa vuosina ei ollut eroa ryhmien välillä.
Taulukko 3.1: Kategoristen muuttujien vertailua χ2- ja Fisherin tarkalla testillä kolmen ryhmän välillä.
Ilmoitettu yhteinen P-arvo (2-sided, Monte Carlo, 10 000 samples). (no. = vastannut ”kyllä” tai kuuluu ilmoitettuun kvartiiliin, * = post hoc -analyysi taulukossa 3.2)
Yleistaso Muuttuja / kysymys Väestöverrokit no. (%)
ER-
positiivinen rintasyöpä no. (%)
ER-
negatiivinen rintasyöpä no. (%)
P-arvo
Fysikaaliset ominaisuudet
Pituus 20 v (alin vs. muu kvartiili)
155 (32,0 %) 96 (31,0 %) 28 (29,5 %) 0,872 Pituus 20 v (ylin vs. muu
kvartiili)
91 (18,8 %) 79 (25,5 %) 26 (27,3 %) 0,034*
Paino 20 v (alin vs. muu kvartiili)
127 (33,0 %) 56 (25,5 %) 22 (28,6 %) 0,146 Paino 20 v (ylin vs. muu
kvartiili)
105 (27,3 %) 71 (32,3 %) 108 (31,5 %) 0,417 BMI 20 v (alin vs. muu
kvartiili)
104 (27,1 %) 40 (18,4 %) 21 (27,3 %) 0,047*
BMI 20 v (ylin vs. muu kvartiili)
102 (26,6 %) 54 (24,9 %) 21 (27,3 %) 0,887 Liikunta Liikuntavuodet (alin vs.
muu kvartiili)
86 (18,7 %) 87 (27,2 %) 17 (17,3 %) 0,005*
Liikuntavuodet (ylin vs.
muu kvartiili)
192 (41,6 %) 116 (37,4 %) 34 (34,7 %) 0,303 Liikuntavuodet / ikä (alin
vs. muu kvartiili)
52 (11,8 %) 71 (22,9 %) 14 (14,3 %) 0,000*
Liikuntavuodet / ikä (ylin vs. muu kvartiili)
145 (33,0 %) 80 (25,8 %) 19 (19,4 %) 0,010*
Harrastanut kilpaurheilua
39 (8,1 %) 30 (9,3 %) 10 (9,7 %) 0,826 Ravintotekijät Kofeiinipitoisen
virvoitusjuoman käyttö viikoittain
16 (3,2 %) 3 (0,9 %) 7 (6,6 %) 0,005*
Suklaan käyttö viikoittain 136 (26,8 %) 65 (19,0 %) 24 (23,1 %) 0,030*
Kaakaon käyttö viikoittain
43 (8,4 %) 19 (5,5 %) 6 (5,7 %) 0,221 Vitamiini ja
hivenaineet
Vitamiinin säännöllinen käyttö koskaan
144 (28,4 %) 99 (28,5 %) 24 (22,9 %) 0,478 Monivitamiinin käyttö 60 (11,8 %) 49 (14,1 %) 7 (6,7 %) 0,120 Hivenainevalmisteen
käyttö
43 (8,5 %) 36 (10,4 %) 7 (6,7 %) 0,434 B-vitamiinin käyttö 24 (4,7 %) 15 (4,3 %) 6 (5,7 %) 0,842 C-vitamiinin käyttö 36 (7,1 %) 10 (2,9 %) 4 (3,8 %) 0,018*
Kalsiumvalmisteen käyttö
50 (9,9 %) 18 (5,2 %) 6 (5,7 %) 0,031*
Rautavalmisteen käyttö 11 (2,2 %) 2 (0,6 %) 3 (2,9 %) 0,105 Alkoholi Käyttääkö alkoholia 286 (56,2 %) 146 (42,1 %) 54 (50,1 %) 0,000*
Taulukko 3.2: Taulukon 3.1 post hoc -analyysi pareittain χ2- ja Fisherin tarkalla testillä. Ilmoitettu P-arvo pareittain (2-sided asymptotic sig. tai Fisherin tarkka 2-sided exact sig. sen ollessa soveltuvampi). (N/A = ei voida laskea) Ryhmien välisten erojen suuntaa voi arvioida tarkastelemalla taulukon 3.1 prosenttijakaumaa.
Yleistaso Muuttuja / kysymys
P-arvo
(syöpätapaukset
& verrokit)
P-arvo (ER+ &
verrokit)
P-arvo (ER— &
verrokit)
P-arvo (ER+ & ER—) Fysikaaliset
ominaisuudet
Pituus 20 v (ylin vs.
muu kvartiili)
0,012 0,025 0,057 0,789
BMI 20 v (alin vs.
muu kvartiili)
0,082 0,022 1,000 0,105
Liikunta Liikuntavuodet (alin vs. muu kvartiili)
0,021 0,003 0,778 0,034
Liikuntavuodet / ikä (alin vs. muu kvartiili)
0,001 0,000 0,610 0,086
Liikuntavuodet / ikä (ylin vs. muu kvartiili)
0,001 0,043 0,010 0,225
Ravintotekijät Kofeiinipitoisen virvoitusjuoman käyttö viikoittain
0,450 0,032 0,096 N/A
Suklaan käyttö viikoittain
0,022 0,011 0,465 0,401
Vitamiinit C-vitamiinin käyttö 0,003 0,008 0,280 N/A
Kalsiumvalmisteen käyttö
0,005 0,014 0,199 0,806
Alkoholi Käyttääkö alkoholia
0,000 0,000 0,335 0,118
Taulukko 3.3: Kruskal-Wallisin testi jakaumien yhdenmuotoisuudesta kolmen ryhmän välillä. Ilmoitettu ryhmille yhteinen P-arvo. (N = N-määrä, Ka = keskiarvo, * = post hoc -analyysi taulukossa 3.4)
Muuttuja
Verrokit ER+ ER—
N Ka. Mean
rank
N Ka. Mean
rank
N Ka. Mean
rank
P-arvo
Ikä (v) 492 53,5 426 349 60,3 551 107 55,1 446 0,000*
Ikä (v) – rajattu pois alle 25 v ja yli 75 v
484 53,1 418 275 55,1 458 93 51,2 376 0,011*
Pituus 20-v (cm) 484 161,8 432 310 162,6 464 95 162,1 452 0,224 Paino 20-v (kg) 385 55,3 331 220 56,1 359 77 55,7 342 0,236
BMI 20-v 385 21,0 334 217 21,2 353 77 21,2 333 0,503
Liikunnallisesti aktiiviset vuodet
461 31,0 445 310 29,3 443 98 30,1 424 0,428
Liikunnallisesti aktiiviset vuodet suhteessa ikään
440 58,8 452 310 50,6 389 98 56,5 414 0,002*
Kilpaurheilun kesto 38 6,9 36 27 7,9 39 9 8,6 40 0,721
Monivitamiinien käyttö tabletteina
513 250,3 484 349 213,5 495 106 139,3 454 0,069 Hivenaineiden
käyttö tabletteina
513 208,2 483 349 158,2 492 106 118,9 469 0,305 B-vitamiini tai B-
vitamiiniyhdistelmät tabletteina
512 111,9 484 349 46,8 483 107 117,76 490 0,831
C-vitamiini tabletteina
512 155,1 484 349 41,8 474 107 45,4 478 0,044*
Kalsium tabletteina 513 298,5 495 348 149,0 472 107 200,8 475 0,023*
Rautavalmisteet tabletteina
412 25,7 486 349 1,38 480 107 50,5 491 0,143 Kofeiinipitoisen
virvoitusjuoman käyttökerrat viikoittain
507 0,051 482 345 0,009 470 106 0,094 497,7 0,004*
Suklaan käyttökerrat viikoittain
507 0,44 496 342 0,31 451 104 0,50 472 0,007*
Kaakaon käyttökerrat viikoittain
509 0,17 487 345 0,11 472 105 0,20 473 0,221
Alkoholinkäytön aloitusikä (jos aloittanut)
288 27,7 245 146 28,1 254 53 25,8 212 0,175
Montako vuotta käyttänyt alkoholia
280 22,1 235 146 23,5 245 53 23,6 235 0,573
Taulukko 3.4: Taulukon 3.3 tulosten post hoc -analyysi Dunnin testillä pareittain: taulukossa esitetty monivertailun suhteen korjaamattomat tilastolliset merkitsevyysarvot.
Muuttuja
Vertailtavat ryhmät Verrokit & ER+
(p)
Verrokit & ER—
(p)
ER+ & ER—
(p)
Ikä 0,000 0,493 0,001
Ikä – rajattu pois alle 25 v ja yli 75 v 0,030 0,132 0,005
Liikunnallisesti aktiiviset vuodet suhteessa ikään 0,001 0,169 0,375
C-vitamiini tabletteina 0,015 0,221 0,727
Kalsium tabletteina 0,009 0,146 0,803
Kofeiinipitoisen virvoitusjuoman käyttökerrat viikoittain
0,031 0,065 0,002
Suklaan käyttökerrat viikoittain 0,002 0,292 0,349
4 Pohdinta ja johtopäätökset
Rintasyöpä koostuu eri alatyypeistä ja niiden jaotteluun on monia tapoja. On olemassa jonkin verran näyttöä siitä, että riskitekijöissä on eroa rintasyövän hormonireseptori-ilmennyksen(81,82) tai molekulaarisen alatyypin(78,83) mukaan.
Liikuntaparametreissa havaittiin eroja ryhmien välillä. Muuttujistamme todellista aktiivisuustasoa tarkimmin kuvastanee itsearvioitujen liikunnallisesti aktiivisten vuosien ja henkilön iän suhde. Ikään suhteutettuna verrokit olivat sekä ER-positiivisia että ER-negatiivisia todennäköisemmin ’himoliikkujia’, eli kuuluivat korkeimpaan aktiivisuuskvartiiliin. Verrokeista pienempi osuus kuin ER-positiivisista kuuluu matalimpaan ikään suhteutettuun aktiivisuuskvartiiliin. Verrokkien ja ER-negatiivisten välillä ei havaittu eroja. Tämä on mahdollista tulkita siten, että korkea elinikäinen liikunnallinen aktiivisuus suojaisi
molemmilta rintasyövätyypeiltä, mutta vähän liikkuminen altistaisi ER-positiiviselle, muttei ER-negatiiviselle rintasyövälle. ER-positiivisten ja ER-negatiivisten ikään suhteutettu liikunnallinen aktiivisuus oli kuitenkin tilastollisesti samankaltaista. Toisaalta melko pienet aineistokoot saattavat selittää sen, miksei matala liikunnallinen aktiivisuus assosioidu ER-negatiiviseen rintasyöpään. Kruskal-Wallisin testissä havaittiin samankaltainen tulos: ikään suhteutettuna verrokit ovat liikkuneet enemmän kuin ER-positiiviset, mutta verrokkien ja ER-negatiivisten välillä ei havaittu eroa. Tässäkään testissä ei havaittu eroa ER-positiivisten ja ER-negatiivisten liikuntamäärissä. Havaitsemamme tulokset voivat olla seurausta myös jostakin
tuntemattomasta sekoittavasta tekijästä. Aiemman meta-analyysin(84) perusteella liikunnallinen aktiivisuus suojannee sekä ER-positiiviselta että ER-negatiiviselta rintasyövältä, mutta suojaava vaikutus oli selkeämpi rintasyövälle, joka oli sekä ER- että PR-negatiivinen.
Tuloksiemme perusteella ER-positiiviset rintasyöpätapaukset ovat iäkkäämpiä kuin ER-negatiiviset, ja tämä on yhdenmukaista aiemman tiedon kanssa. Aineistossamme myös verrokkien ja ER-positiivisten iät
poikkeavat, mutta jos aineistosta rajataan pois ääritapaukset iän suhteen, lähestyy merkitsevyysarvo 0,05:n rajaa ja mikäli käytettäisiin myös monivertailun Bonferroni-korjausta, tilastollista eroa näiden ryhmien välillä ei havaittaisi. Ero tapausten ja verrokkien iän välillä todennäköisesti katoaisi myös, mikäli verrokit jaettaisiin tarkemmin erikseen ER-positiivisten sekä ER-negatiivisten tapausten verrokeiksi.
Painoindeksiä tarkasteltaessa havaittiin väestöverrokkien kuuluvan ER-positiivisia tapauksia
todennäköisemmin matalimman BMI-kvartiilin ryhmään 20-vuotiaana (p = 0,022). Toisaalta ER-negatiiviset eivät eronneet verrokeista. Tuloksista voisi arvella, että matala BMI 20-vuotiaana voisi liittyä
vähentyneeseen ER-positiivisen rintasyövän riskiin. Tämän muuttujan suhteen ER-positiiviset eivät eronneet ER-negatiivisista, mutta prosenttijakaumaa tarkastelemalla arvelisin tämän johtuvan
aineistokoosta. Jotta matalan BMI:n vaikutuksesta estrogeeninegatiivisen rintasyövän riskiin voisi tehdä luotettavia johtopäätöksiä, tulisi luokitella kasvaimet tarkemmin pre- ja postmenopausaalisiin ryhmiin.
Alimman BMI-kvartiilin yläraja aineistossa oli 19,22 ja BMI:n keskiarvo noin 21,02. Alin kvartiili ei siis välttämättä kuvaa tässä aineistossa alipainoisia henkilöitä.
Kirjallisuudessa kohonneen BMI:n on pääsääntöisesti ajateltu olevan premenopausaaliselta rintasyövältä suojaava tekijä ja toisaalta riskitekijä postmenopausaaliselle rintasyövälle. Julkaisuissa on kuitenkin todettu heterogeenisyyttä tutkittavan populaation mukaan. (32.) Analyysiä olisi hyvä jatkaa erittelemällä
rintasyöpätapaukset pre- ja postmenopausaalisiksi. Jatkossa tulisi huomioida mahdolliset sekoittavat tekijät, kuten liikunta ja ravitsemus. Kehon rasvakudoksen määrällä on tärkeä vaikutus
estrogeeniaineenvaihduntaan erityisesti postmenopausaalisesti. Lisäksi olisi mahdollista selvittää todellisen ali- tai ylipainoisuuden vaikutus rintasyöpäriskiin esimerkiksi WHO:n BMI-rajoja hyödyntäen.
Mielenkiintoista olisi myös tarkastella yli- tai alipainon ajoituksen mahdollista vaikutusta rintasyöpäriskiin.
Aineistossamme ER-positiivisista rintasyöpätapauksista verrokkeja suurempi osa kuului korkeimpaan pituuskvartiiliin 20-vuotiaana (p = 0,025). ER-negatiivisten ja verrokkien tarkastelu lähestyi tilastollisen merkitsevyyden rajaa (p = 0,057). Suhteellisten kvartiiliosuuksien tarkastelu (ER+ 25,5 % & ER— 27,3 %) johtaa ajattelemaan, että tässä tapauksessa tilastollisen merkitsevyyden puuttuminen johtuu
todennäköisesti lähinnä estrogeeninegatiivisten kasvainten pienemmästä ryhmäkoosta. ER-positiiviset eivät eronneet ER-negatiivisista. Pituuden ylimmän kvartiilin alaraja on ollut aineistossa noin 166,75 cm ja
aineiston keskipituus noin 162,62 cm. Aineistomme perusteella nuoren aikuisiän korkea pituus voisi olla rintasyövän riskitekijä ja tämä on yhtenevää aiemman kirjallisuuden kanssa (34). Aineistomme osalta analyysiä olisi syytä kuitenkin jatkaa huomioimalla muut tunnetut sekoittavat tekijät, kuten
ravitsemustekijät ja kuukautisten (puberteetin) alkamisikä.
Kirjallisuudessa alkoholin liiallista käyttöä pidetään rintasyövän riskitekijänä (85). Aineistossamme alkoholin ja rintasyövän yhteyttä analysoitiin muutamalla eri muuttujalla. Verrokeista ER-positiivisia suurempi osa käytti alkoholia haastattelun aikaan (p < 0,001). ER-negatiivisten käyttö ei eronnut muista ryhmistä ja sijoittui muiden ryhmien välille. Alkoholinkäytön aloitusikä ja alkoholin käyttöaika eivät kuitenkaan eronneet ryhmien välillä. Näin ollen ero käytössä haastatteluhetkellä ei todennäköisesti kuvasta alkoholin kokonaiskäyttömäärää itsessään, vaan ennemmin sen ajoittumista elämässä. Potilaiden haastattelu tapahtui ennen diagnoosin varmistumista(38), mutta on mahdollista, että tänä väliaikana jokin osa rintasyöpäepäilyistä olisi lopettanut alkoholinkäytön. Toisaalta sekoittavana tekijänä on ainakin ER-
positiivisten osalta korkeampi ikä, jonka merkitys tulisi huomioida jatkossa. Haastattelulomakkeesta löytyy lisäkysymys siitä, onko alkoholin käyttötottumuksissa tapahtunut muutoksia, jonka tarkastelu voisi tuoda aiheesta lisätietoa.
Vitamiinien ja hivenaineiden osalta aineistossamme verrokit käyttivät ER-positiivisia useammin ja
tablettimääräisesti enemmän C-vitamiinia ja kalsiumvalmisteita. ER-negatiivisten osalta aineistokoot jäivät
