Alzheimerin taudin amyloidikuormaa vähentävät lääkkeet käännekohdassa

(1)

UEF//eRepository

DSpace https://erepo.uef.fi

Rinnakkaistallenteet Terveystieteiden tiedekunta

2020

Alzheimerin taudin amyloidikuormaa vähentävät lääkkeet käännekohdassa

Tanila, Heikki

Suomalainen lääkäriseura Duodecim

Tieteelliset aikakauslehtiartikkelit

https://www.duodecimlehti.fi/lehti/2020/20/duo15850

https://erepo.uef.fi/handle/123456789/24108

Downloaded from University of Eastern Finland's eRepository

(2)

Heikki Tanila

Alzheimerin taudin amyloidikuormaa vähentävät lääkkeet käännekohdassa

Keskeisenä keinona Alzheimerin taudin prosessin pysäyttämiseksi pidetään aivojen amyloidikuorman vähentämistä. Siihen on pyritty immunisaatiolla ja beeta-amyloidi (Aβ) -peptidin muodostumista estä- villä pienimolekyylisillä lääkkeillä. Laajat kolmannen vaiheen kliiniset lääketutkimukset Aβ-vasta-aineista ja gammasekretaasin estäjistä ovat tuottaneet pettymyksiä toisensa jälkeen, joten suuria odotuksia on kohdistettu beetasekretaasi 1:n (BACE-1) estäjiin. Kahden viime vuoden aikana on saatu tulokset viides- tä kolmannen vaiheen kliinisestä BACE-1:n estäjä -tutkimuksesta. Kaikissa näistä saavutettiin tavoitel- tu aivo-selkäydinnesteen Aβ-pitoisuuden noin 70 % pieneneminen. Yksikään tutkituista lääkeaineista ei kuitenkaan parantanut tutkittavien muistisuoritusta vaan pikemminkin heikensi sitä. Lisäksi lääkityksellä oli useita haittavaikutuksia, joiden välttämisessä onnistuminen määrittänee myös BACE-1:n estäjien tule- vaisuuden Alzheimerin taudin estossa ja hoidossa.

B

eeta-amyloidi (Aβ) -peptidin aminohap- posekvenssi selvitettiin 1980-luvulla. Alz- heimerin taudin geneettiset tutkimukset osoittivat kaikkien taudin perinnöllistä muo- toa aiheuttavien mutaatioiden liittyvän tavalla tai toisella Aβ:n suurentuneeseen pitoisuuteen aivoissa tai sakkautumistaipumukseen. Siitä lähtien Aβ:n määrän vähentäminen on ollut keskeinen lähestymistapa Alzheimerin taudin prosessin pysäyttämisessä.

Ehkä vahvin tuki Aβ:n keskeiselle osuu- delle Alzheimerin taudin tautiprosessissa saatiin vajaa vuosikymmen sitten, kun Islannista löydettiin amyloidin esiasteproteiinin (APP) A673T-mutaatio, joka näyttää suojaavan jo yhden alleelin kantajaa Alzheimerin taudin kehittymiseltä (1). Islantilainen APP-mutaatio sijaitsee tärkeimmän APP:n pilkkojaentsyy- min, BACE-1:n (beetasekretaasi 1 eli beeta- kohdan amyloidin esiasteproteiinia pilkkova entsyymi 1), sitoutumiskohdassa (^KUVA) (2).

Toisin kuin monet Alzheimerin taudille altis- tavat mutaa tiot tällä APP:n alueella, se vähensi soluviljelymalleissa APP:n pilkkoutumista Aβ- peptidiksi noin 40 % (1).

Immunologisten hoitojen mutkikas tie

Aivojen amyloidikuormaa vähentävien hoitojen kehittäminen on osoittautunut äärimmäi- sen vaativaksi (2). Aβ-rokote oli tieteellinen läpimurto prekliinisissä kokeissa, mutta kliiniset kokeet jouduttiin lopettamaan, kun 6 %:lle potilaista kehittyi hallitsematon aivotulehdus.

Myöhemmät immunologiset hoidot keskit- tyivät tämän vuoksi passiiviseen immunisaa- tioon Aβ-vasta-aineilla. Osa näistä kohdistuu monomeeriseen Aβ-peptidiin, osa ainoastaan aggregoituneeseen Aβ:iin. Toisin kuin rokote, nämä vaativat toistuvaa antamista, mutta prekliinisten kokeiden perusteella vasta-aineet säilyvät aivoissa viikkojen ajan, jos niitä vain saadaan riittävässä määrin veri-aivoesteen läpi.

Vakiintunut hoitojen annosväli on kerran kuu- kaudessa.

Pienet annokset ovat osoittautuneet hyvin siedetyiksi mutta tehottomiksi, kun taas an- nosta suurennettaessa alkaa ilmetä itse vaiku- tusmekanismista johtuvia haittavaikutuksia.

Vasta-aine kohdistuu paitsi amyloidiplakkeihin

(3)

2240

myös verisuonten seinämään kertyneeseen amyloidiin ja aiheuttaa perivaskulaarista turvotusta sekä pahimmissa tapauksissa mikroveren- vuotoja.

Viime vuosina on saatu tuloksia useista laa- joista kolmannen vaiheen kliinisistä Aβ-vasta- ainetutkimuksista (^{TAULUKKO 1}) (3–8). Kaikki vasta-aineet vähensivät aivojen amyloidikuormaa jonkin verran amyloidi-PET-tutkimuksessa annosvasteisesti. Samoin myös aivoturvotus lisääntyi annosvasteisesti ja juuri niillä aivo- alueilla, joilla oli eniten amyloidikertymiä (3).

Huomattavaa on, että käytettäessä monomeeriseen Aβ-peptidiin kohdistuvaa solanetsu- mabia hoitoryhmässä ei todettu enempää aivo- turvotusta kuin verrokeilla. Suuri pettymys oli kuitenkin se, että varsinaisten päätemuuttujien osalta yhdessäkään tutkimuksessa ei havaittu hoitoryhmäläisten kognitiivisen suorituskyvyn säilyvän paremmin kuin verrokkien.

Jonkinlainen positiivinen vaikutus saatiin lievän Alzheimerin taudin solanetsumabi- hoidosta, kun kahden tutkimuksen tulokset yhdistettiin (4). Joulukuussa 2019 julkaistiin

uusinta-analyysi adukanumabin suotuisasta vaikutuksesta aivojen amyloidikuormaan ja kognitiiviseen suorituskykyyn, vaikka saman vuoden alussa sen tehoa ei ollut havaittu alku- peräisessä analyysissa (5).

Suurimmaksi syyksi epäonnistumisiin on tulkittu se, että useimmissa tutkimuksissa hoito aloitettiin diagnosoiduille Alzheimer-potilaille, joiden aivojen amyloidikuorma oli PET-ku- vantamisen mukaan jo saavuttanut huippunsa.

Tutkijayhteisö odottaa siksi malttamattomana lopullisia tuloksia kahdesta suuresta tutkimuksesta, joissa vasta-ainehoito (krenetsumabi tai gantenerumabi) on aloitettu täysin oireetto- mille vallitsevasti periytyvän APP- taikka preseniliini 1 tai -2- (PSEN1 tai PSEN2) mutaa- tion kantajille (6,7). Juuri julkaistun alustavan analyysin perusteella gantenerumabi ei tässä- kään potilasryhmässä vaikuttanut ensisijaiseen päätemuuttujaan, kognitiivisen suorituskyvyn heikkenemiseen. Tosin vielä ei ole tietoa käy- tetyn annoksen tehosta aivojen amyloidikuormaan (7).

On joka tapauksessa ilmiselvää, että nykyi-

N

C C

C N

N

APPsβ APPsα

AICD AICD

Aβ

p3

APP-CTFβ APP-CTFα

TM IC

EC KM670/671NL A673T

BACE1

β-sekretaasi α-sekretaasi

γ-sekretaasi γ γ-sekretaasi

γ

β α

KUVA. Beeta-amyloidi (Aβ) -peptidin pilkkoutuminen amyloidin esiasteproteiinista (APP) (2). Pilkkoutuminen alfasekretaasitietä katkaisee Aβ-kohdan, kun taas pilkkoutuminen ensin beetasekretaasi 1:n (BACE-1) ja sen jäl- keen gammasekretaasin (preseniliini) välityksellä johtaa Aβ-peptidin muodostumiseen. APP:n beetakatkaisu- kohdan ympärillä olevat mutaatiot vaikuttavat voimakkaasti BACE-1:n toimintaan. Ruotsalainen kaksoispistemu- taatio KM670/671NL aiheuttaa periytyvän varhaisen Alzheimerin taudin, kun taas kahden aminohapon päässä oleva islantilainen A673T-mutaatio suojaa Alzheimerin taudilta.

AICD = APP:n solunsisäinen alue, C = C-terminaali, CTF = C-terminaalikappale, EC = solunulkoinen osa, IC = solunsisäinen osa, N = N-terminaali, p3 = p3-peptidi, TM = solukalvon kohta

KATSAUS

H. Tanila

(4)

sillä tuotantomenetelmillä vasta-ainehoidot tulevat niin kalliiksi, että niillä ei voida hoitaa kuin murto-osa maailman noin 30 miljoonasta nykyisestä Alzheimer-potilaasta. Siksi Alzhei- merin taudin lääkekehityksen painopiste on ollut pienimolekyylisten APP:tä pilkkovien ent- syymien, gammasekretaasin (GS) ja BACE-1:n estäjien, kehittämisessä (^KUVA) (2).

GS:n estäjillä liikaa haittavaikutuksia

GS:n estäjien kehittelyn lähtökohta ei ollut suopea. Tiedettiin, että GS-poistogeeninen hii- ri ei ollut elinkykyinen ja että GS-pilkkominen tuottaa Aβ:n lisäksi elintärkeää notch-signaali- peptidiä. Kun lopulta onnistuttiin löytämään

yhdisteitä, jotka eivät vaikuttaneet notchin pilkkoutumiseen, GS:llä osoittautui olevan kymmeniä muita signaalipeptidejä tuottavia substraatteja. Ei siis ihme, että GS:n estäjät ve- dettiin yksi toisensa jälkeen kehityslinjasta kir- javien haittavaikutustensa vuoksi.

Viimeinen kuolinisku GS:n estäjien kehi- tykselle oli vuonna 2014 päättynyt semagase- staatti-nimisen GS:n estäjän tutkimus, johon osallistui yli 1 500 Alzheimer-potilasta. Tut- kimus jouduttiin keskeyttämään, kun ilmeni, että aktiivilääkeryhmä selviytyi lumeryhmää heikommin kognitiota ja päivittäisiä toimintoja mittaavista testeistä. Lisäksi aktiivilääkeryhmä- läiset saivat vakavia immuunijärjestelmään koh- distuvia haittavaikutuksia (2).

Yhdiste (viite) Kohde Osallistujat Aβ-pitoisuuden

pieneneminen Muistisuoritus Haitta-

vaikutukset Lopetusvuosi Solanetsumabi (4) Aβ-peptidi 4 150, AD lievä

tai keskivaikea Kyllä plasmassa

ja PET:ssä Ei vaikutusta Ei eroa lume-

ryhmään 2016

Solanetsumabi (4) Aβ-peptidi 1 150, oireeton

PET Aβ+ – – – 2022

Krenetsumabi (3) Aβ-peptidi 1 500, oireeton CSF Aβ+ tai MCI

Kyllä PET:ssä Ei vaikutusta Lievä aivoturvotus

2019 Krenetsumabi (6) Aβ-peptidi 250 PSEN1-mu-

taation kantajaa – – – 2022

Adukanumabi (5) Aggregoitu-

nut Aβ 2 700, potilailla MCI tai lievä AD sekä PET Aβ+

Kyllä CSF:ssä ja

PET:ssä Ei vaikutusta

tai parempi¹ Lievä aivoturvotus 5–55 %, päänsärky, mikroveren- vuoto 17 %

2019

Gantenerumabi (8) Aggregoitu- nut Aβ

799, MCI ja PET Aβ+

Kyllä CSF:ssä, PET:ssä noin 5 %

Ei vaikutusta Lievä aivoturvotus 0,5–15 %

2014 tai 2020

Adukanumabi

Gantenerumabi (7) Aggregoitu-

nut Aβ 194, APP-, PSEN1- tai PSEN2-mutaa- tion kantajia

Ei julkaistu Ei vaikutusta Lievä aivoturvotus, pis- toskohdan ärsytys

2020

BAN2401 (3) Aggregoitu-

nut Aβ 1566, lievä AD, CSF Aβ+ tai PET Aβ+

– – – 2024

1Ensimmäisessä analyysissa ei havaittu vaikutusta, mutta myöhemmin julkaistussa korjatussa analyysissa saatiin merkitsevä tulos.

Aβ = beeta-amyloidi; AD = Alzheimerin tauti; APP = amyloidin esiasteproteiini; oireeton CSF Aβ+ = aivo-selkäydinnesteen poikkeava Aβ-pitoisuus oireettomalla henkilöllä; MCI = lievä kognitiivinen heikentyminen; PET Aβ+ = raja-arvon ylittävä amyloidikuorma positroni emissiotomografiassa; PSEN = preseniliini

(5)

2242

BACE-1-entsyymillekin löydettiin lopulta lukuisia substraatteja

BACE-1:n estäjien osalta lähtökohta oli haitta- vaikutusmielessä paljon suotuisampi, sillä en- simmäisessä BACE-1-poistogeenisistä hiiristä julkaistussa tutkimuksessa näissä hiirissä ei havaittu mitään poikkeavaa rakenteellisissa tai toiminnallisissa seulontatesteissä (9).

Pian tarkemmissa toiminnallisissa tutkimuksissa kuitenkin selvisi, että BACE-1 −/− -hiiril- lä on lukuisia hermoston kehitykseen liittyviä muutoksia, kuten hermojen heikentynyt hermosolujen ja astrosyyttien tuotanto, vajaa my- elinaatio, aksonien kasvutapin kehityshäiriö ja siten virheellistä aksonien ohjautumista sekä harventunut synapsitiheys tietyissä aivojen osissa, erityisesti muistin kannalta keskeisessä hippokampuksessa (10). Nämä poikkeavuudet on yhdistetty BACE-1:n pilkkoutumisen kautta syntyvien hermosolujen vaellusta ja synapsien muodostusta säätelevien neureguliini 1:n ja L1- homologiproteiinin (CHL1) puutteeseen (10).

Lisäksi BACE-1 −/− -hiirillä on epilepsiaa, joka on yhdistetty poikkeavaan jännitteen sää-

telemän keskeisen natriumkanavan alayksikön tuotantoon, sekä heikentynyt verkkokalvon verisuonitus, joka on yhdistetty BACE-1:n toiminnan kautta syntyvän endoteelikasvu- tekijäreseptorin 1 (VEGFR1) puutteeseen (10). Proteomiikkatutkimukset ovat paljasta- neet kaikkiaan nelisenkymmentä mahdollista BACE-1-substraattia, joista monet liittyvät hermohaarakkeiden ja synapsien muovautu- miseen, esimerkiksi kohtausproteiini 6 (SZE6) (10). BACE-1:llä on myös sisarentsyymi BACE-2, joka säätelee haiman beetasolujen ja ihon melanosyyttien tuotantoa (10).

Näistä perustutkimuksen varoitusmerkeistä huolimatta jo käynnistetyt kliiniset tutkimukset, joita oli jokseenkin kaikilla suurilla lääke- yrityksillä, etenivät omalla painollaan. Kos- ka ensimmäiset hälyttävät merkit BACE-1:n muista kuin APP:n pilkkomiseen liittyvistä teh- tävistä liittyivät hermoston kehitykseen, niitä ei pidetty merkittävinä, kun lääkettä käytettiin elämän ehtoopuolella. Kuitenkin BACE-1:n es- täjien pitkäaikainen antaminen aikuisille hiiril- le näytti vähentävän dendriittien okasten mää- rää ja toiminnallisesti heikentävän synapsien muovautuvuutta (11).

BACE-1:n estäjät ovat tehokkaita mutta huonosti siedettyjä

Kahden viime vuoden aikana on saatu pää- tökseen tai keskeytetty massiiviset viiden eri BACE-1:n estäjän kolmannen vaiheen kliiniset tutkimukset. Alustavat tulokset ovat olleet varsin yhdenmukaisia (^{TAULUKKO 2}) (12–14).

Lääkeannos oli säädetty sellaiseksi, että aivo- selkäydinnesteen Aβ-pitoisuudet pienenivät hoitoryhmässä annoksen mukaan 50–85 %.

Toistaiseksi vain kahdesta yhdisteestä on saatu tietoa aivojen amyloidi-PET-muutosten osalta, mutta tässäkin on havaittu parhaimmillaan 20 %:n pieneneminen. Lääkkeet siis vaikuttivat odotetun tehokkaasti Aβ-aineenvaihduntaan.

Sen sijaan vaikutus tärkeimpään pääte- muuttujaan, kognitiiviseen suoriutumiseen, erityisesti muistiin, oli karmaiseva pettymys.

Yhdessäkään tutkimuksessa ei havaittu suun- taustakaan kognitiivisen suorituskyvyn hitaam- masta heikkenemisestä seuranta-aikana, vaan

Ydinasiat

8 Alzheimer-potilaiden vasta-ainehoidot ovat osoittautuneet verrattain hyvin siedetyiksi mutta tehottomiksi estämään kognitiivista heikkenemistä.

8 Amyloidin esiasteproteiinin (APP) pilkkoutumista beetasekretaasi 1:n (BACE-1) kautta rajoittava mutaatio antaa elinikäi- sen suojan Alzheimerin tautia vastaan.

8 BACE-1:n esto on tehokkain lääkkeellinen keino vähentää beeta-amyloidin kerty- mistä aivoihin.

8 Laajat kolmannen vaiheen kliiniset tutkimukset viidellä BACE-1:n estäjällä lopetet- tiin tutkimuspotilaiden muistin heikkene- misen tai haittavaikutusten vuoksi.

8 Osittaisen BACE-1:n eston toivotaan olevan paremmin siedetty mutta silti riittä- vän tehokas.

KATSAUS

H. Tanila

(6)

pikemminkin potilaiden suoriutuminen eten- kin muistitesteissä oli hoitoryhmässä heikom- paa kuin lumeryhmässä. Huonon hoitovasteen lisäksi jotkin tutkimukset oli keskeytettävä run- saiden haittavaikutusten vuoksi (^{TAULUKKO 2}).

Tavallisimpia haittavaikutuksia olivat ihottuma, hiusten harmaantuminen, painon väheneminen ja erilaiset psyykkiset oireet.

Iso kysymys BACE-1:n estäjien tulevaisuu- den kannalta on se, ovatko havaitut haittavaikutukset lääkeyhdistekohtaisia vai koko ryhmälle yhteisiä. Atabesestaattitutkimus keskeytettiin, kun noin 600 osallistujalla havaittiin maksaent- syymipitoisuuksien suurenemista, mikä viittaisi maksatoksisuuteen (12). Vastaavaa ei ole esiin- tynyt BACE-1 −/− -hiirillä eikä käytettäessä muita BACE-1:n estäjiä kliinisissä tutkimuksissa, joten tämä haittavaikutus on todennäköises- ti yhdistekohtainen.

Hiusten harmaantuminen oli prekliinisten tutkimusten valossa odotettu haittavaikutus, joka mitä ilmeisimmin liittyy BACE-2:n estoon (10). Sitä esiintyi käytettäessä verube- sestaattia ja lanabesestaattia, joiden BACE-1/

BACE-2-selektiivisyys oli 2 tai vähemmän,

mutta ei enää käytettäessä BACE-1-selektii- visempiä elenbesestaattia ja umibesestaattia (13,14). Painon vähenemistä ja psyykkisiä haittavaikutuksia esiintyi jokseenkin kaikissa tutkimuksissa, mikä viittaa näiden liittyvän suoraan BACE-1:n estoon.

BACE-1 −/− hiirillä onkin havaittavissa eli- mistön energia-aineenvaihdunnan muutoksia, kuten lisääntynyt glukoosin kertyminen luus- tolihaksiin ja lisääntynyt ruskean rasvan ak- tiivisuus (15). BACE-1:n esto näyttäisi myös johdonmukaisesti heikentävän muistia, vaikka samanaikaisesti muut kognitiiviset toiminnot, erityisesti kielelliset, näyttäisivät säilyvän ja jopa paranevan. Toistaiseksi paras selitys tähän löydökseen on prekliinisissä hiirikokeissa havaittu BACE-1 −/− -hiirten tai BACE-1:n es- täjillä hoidettujen hiirten synapsien määrän ja muovautuvuuden heikkeneminen (11).

Yksi huolestuttava löydös useimmissa tutkimuksissa oli myös magneettikuvissa havaittu nopeampi aivomassan kutistuminen hoitoryh- missä. Tätä on tulkittu kahdella tavalla. Kyse voi olla synapsikadosta johtuvasta aivojen ku- tistumisesta, mutta myös yksinkertaisesti toi-

Yhdiste BACE-1-se-

lektiivisyys Osallistujat Aβ-pitoisuuden

pieneneminen Muistisuo-

ritus Haittavaikutukset Lopetus- vuosi Atabesestaatti

(12) ? 1 650, potilailla MCI ja

CSF Aβ+ Noin 60–80 %

CSF:ssä Huonompi Maksatoksisuus, masennus, ahdis- tus, univaikeudet

2018

Verubesestaatti (13)

0,17 1 958, lievä tai keskivaikea AD, CSF Aβ+

tai PET Aβ+

65–85 % CSF:ssä, 5 % PET:ssä

Huonompi Ihottuma, hiusten harmaantuminen, painon vähenemi- nen, kaatumiset, itsetuhoajatukset, univaikeudet

2018

Lanabesestaat-

ti (14) 2 2 219, MCI tai

lievä AD, CSF Aβ+

tai PET Aβ+

50–75 % CSF:ssä, 20 % PET:ssä

Ei vaikutusta Hiusten harmaantuminen, painon väheneminen, psyykkiset oireet

2018

Elenbesestaatti (14)

3 1 700, lievä AD, CSF Aβ+ tai PET Aβ+

70 % CSF:ssä Huonompi kahden vuoden kuluttua (n = 40)

Ihottuma, painon väheneminen, psyykkiset oireet

2019

Umibesestaatti

(14) 3 3 300, ApoE4 +/+,

ApoE4 +/−, PET+ 85 % CSF:ssä Huonompi, kielellinen parempi

Painon vähene-

minen 2019

Aβ = beeta-amyloidi; AD = Alzheimerin tauti; ApoE4 = apolipoproteiini E4; ApoE4 +/−, PET+ = yhden ApoE4-alleelin kanta- ja, jonka amyloidipitoisuus PET:ssä poikkeava; BACE = beetasekretaasi; BACE-1-selektiivisyys = BACE-1:n ja BACE-2:n sitoutu- misen suhde; CSF = aivo-selkäydinneste; MCI = lievä kognitiivinen heikentyminen; PET = positroniemissiotomografia

(7)

2244

votusta hoitovaikutuksesta: amyloidimäärän ja siihen liittyvän tulehduksen sekä turvotuksen vähentyessä magneettikuvissa näkyvä aivojen tilavuuskin pienenee. Asia selvinnee vasta, kun tutkimukseen osallistuneiden aivoista saadaan histologisia tuloksia, mihin kuluu vielä vuosia.

Onko BACE-1:n estäjillä

tulevaisuutta Alzheimerin taudin lääkkeenä?

Tarkoittavatko saadut tulokset satoja miljoonia dollareita maksaneen noin 20 vuoden lääke- kehityslinjan loppua ja samalla Alzheimer-potilaiden sekä omaisten orastaneen toivonpil- kahduksen hiipumista? Joulukuussa 2019 Alz- heimerin taudin kliiniset tutkijat kokoontuivat San Diegossa pohtimaan BACE-1:n estäjien tulevaisuutta (16). Keskeiseksi kysymykseksi nousi optimaalinen annosvalinta. Kaikki päät- tyneet kliiniset tutkimukset tähtäsivät annok- seen, jolla saadaan vähennetyksi Aβ:n tuotantoa noin 70 % aivo-selkäydinnestemääritysten mukaan.

Mutta riittäisikö pienempikin vaikuttaminen Aβ:n tuotantoon, jolloin haittavaikutuksetkin jäisivät lievemmiksi? Ajatusta puoltaa se, että 50 %:n pieneneminen perinnöllistä Alzhei- merin tautia aiheuttavia APP- ja preseniliini- mutaatioita kantavien BACE-1 +/− -hiirten BACE-1-määrissä riittää rajoittamaan niiden aivoihin kehittyvää amyloidikuormaa noin puoleen 6–7 kk:n iässä eikä aiheuta muistin heikkenemistä (17,18).

Samoin jos islantilainen APP-mutaatio vä- hentää APP:n pilkkoutumista BACE-1:n kautta soluviljelymalleissa noin 40 %, perustuu yhden APP(A673T)-alleelin kantajan elinikäinen suoja Alzheimerin tautia vastaan BACE-1:n kautta tapahtuvan Aβ-tuotannon vain 20 %:n vähenemiseen. On kuitenkin huomattava, että suojaava APP-mutaatio kohdistuu valikoivas- ti vain tähän BACE-1:n substraattiin, kun taas BACE-1:n 20 %:n salpaaminen kohdistuu kaik- kiin entsyymin noin 40 substraattiin.

Toinen tapa parantaa BACE-1:n estäjien sie- dettävyyttä olisikin kohdistaa vaikutus entistä paremmin juuri APP:n pilkkoutumiseen. Tuo- re tutkimus osoitti, että APP:n pilkkoutuminen

KATSAUS

H. Tanila

vaatii BACE-1:n, APP:n ja GS:n asettumista samaan kompleksiin endosomin sisällä. Solu- viljelymalleissa Aβ:n tuotanto saatiin ratkai- sevasti vähentymään estämällä tämän komp- leksin muodostumista (19). Havainnosta on kuitenkin vielä vuosien matka siihen, että tällä mekanismilla toimiva BACE-1:n estäjä saatai- siin kliinisiin kokeisiin.

Lopuksi

Prekliiniset tutkimukset ovat selvästi osoit- taneet, että BACE-1:n esto on tehokas keino estää Aβ:n kertymistä aivoihin, mutta tautipro- sessiin myöhäisemmässä vaiheessa jo synty- neistä amyloidiplakeista vapautuviin toksisiin Aβ-peptideihin sillä ei ole vaikutusta (20).

Siksi BACE-1:n estäjät, kuten muutkin aivojen amyloidikuormaa vähentämään tähdätyt hoidot, kannattaa kohdistaa vielä oireettomiin henkilöihin, joiden riski sairastua Alzheimerin tautiin on suuri, ei siis jo diagnosoituihin Alz- heimer-potilaisiin.

Kun kohderyhmänä ovat oireettomat hen- kilöt ja estohoitojen on tarkoitus jatkua vuosi- kaudet, BACE-1:n estäjien tulevaisuus riippuu pitkälti siitä, voidaanko hoito toteuttaa ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Tämän varmen- taminen vaatii vielä vuosien työn. Toistaiseksi paras veikkaus kliiniseen käyttöön saatavista amyloidikuormaa vähentävistä hoidoista niil- le, joiden Alzheimerin taudin riski on suuri, on kallis vasta-ainehoito. Tuoreimpien tutkimus- tulosten mukaan sen vaikutus muistioireiden kehittymiseen taudin oireettomassakin vaiheessa aloitettuna näyttää jäävän vähäiseksi. ^■

HEIKKI TANILA, LT, dosentti, translationaalisen neurotieteen professori

A. I. Virtanen -instituutti, Itä-Suomen yliopisto, Kuopio SIDONNAISUUDET

Ei sidonnaisuuksia VASTUUTOIMITTAJA Perttu Lindsberg

(8)

mutation in APP protects against Alzhei- mer’s disease and age-related cognitive decline. Nature 2012;488:96–9.

2. Tanila H. Alzheimerin taudin parantava hoito viipyy yhä – onko amyloidiplakki- hypoteesi väärä lähtökohta? Duodecim 2015;131:243–8.

3. Strobel G. Keep your enthusiasm?

Scientists process brutal trial data. Inter- national Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases, 26-31.5.2019 Lisbon, Portugal. https://alzforum.org/news/conference-coverage/keep-your-enthusiasm- scientists-process-brutal-trial-data.

4. Solanezumab. Alzforum therapeutics database. https://alzforum.org/therapeutics/solanezumab.

5. Biogen announces topline results from the EMERGE and ENGAGE Phase III clinical trials of Aducanumab. Alzheimer Europe 5.12.2019. https://alzheimer-europe.org/

News/Science-watch/Thursday-05-De- cember-2019-Biogen-announces-topline- results-from-the-EMERGE-and-ENGAGE- Phase-III-clinical-trials-of-Aducanumab.

6. McCaffrey P. Crenezumab update: baseline data from Colombian prevention trial. Alzheimer’s Association International Conference, 14-18.7.2019 Los Angeles, California. https://alzforum.org/news/

conference-coverage/crenezumab- update-baseline-data-colombian-prevention-trial.

7. Roche Group Media Relations. Roche provides topline results from investigator-

rare inherited form of Alzheimer’s disease.

F. Hoffmann-La Roche Ltd 10.12.2020.

https://www.roche.com/media/releases/

med-cor-2020-02-10.htm.

8. Gantenerumab. Alzforum therapeutics database. https://alzforum.org/therapeutics/gantenerumab.

9. Roberds SL, Anderson J, Basi G, ym.

BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activ- ity in brain: implications for Alzheimer’s disease therapeutics. Hum Mol Genet 2001;10:1317–24.

10. Barão S, Moechars D, Lichtenthaler SF, ym. BACE1 physiological functions may limit its use as therapeutic target for Alzheimer’s Disease. Trends Neurosci 2016;39:158–69.

11. Zhu K, Peters F, Filser S, ym. Consequenc- es of pharmacological BACE inhibition on synaptic structure and function. Biol Psychiatry 2018;84:478–87.

12. Fagan T. Liver tox ends Janssen BACE program. Alzforum 18.5.2018. https://

alzforum.org/news/research-news/liver- tox-ends-janssen-bace-program.

13. Egan MF, Kost J, Voss T, ym. Randomized trial of verubecestat for prodromal Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2019;380:1408–20.

14. Strobel G. BACE inhibitors: postmortem on one, live updates on two. Interna- tional Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases, 26-31.5.2019 Lisbon, Portugal. https://alzforum.org/news/

postmortem-one-live-updates-two.

15. Meakin PJ, Harper AJ, Hamilton DL, ym.

Reduction in BACE1 decreases body weight, protects against diet-induced obesity and enhances insulin sensitivity in mice. Biochem J 2012;441:285–96.

16. Bowman Rogers M. Picking through the rubble, field tries to salvage BACE inhibitors. Clinical Trials on Alzheimer’s Disease, 4-7.12.2019 San Diego, California. https://

alzforum.org/news/conference-coverage/

picking-through-rubble-field-tries- salvage-bace-inhibitors.

17. Devi L, Ohno M. Effects of BACE1 haplo- insufficiency on APP processing and Aβ concentrations in male and female 5XFAD Alzheimer mice at different disease stages. Neuroscience 2015;307:128–37.

18. Kimura R, Devi L, Ohno M. Partial reduction of BACE1 improves synaptic plasticity, recent and remote memories in Alzheimer’s disease transgenic mice. J Neurochem 2010;113:248–61.

19. Liu L, Ding L, Rovere M, ym. A cellular complex of BACE1 and γ-secretase sequentially generates Aβ from its full-length precursor. J Cell Biol 2019;218:644–63.

20. Brendel M, Jaworska A, Overhoff F, ym.

Efficacy of chronic BACE1 inhibition in PS2APP mice depends on the regional Aβ deposition rate and plaque burden at treatment initiation. Theranostics 2018;8:4957–68.