APIKSABAANIN KUSTANNUSVAIKUTTAVUUS ETEISVÄRINÄN ANTIKOAGULAATIOHOIDOSSA
Markov-mallinnus
Santtu Kivelä
Pro gradu -tutkielma Terveystaloustiede Itä-Suomen yliopisto
Sosiaali- ja terveysjohtamisen laitos
Marraskuu 2021
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, yhteiskuntatieteiden ja kauppatieteiden tiedekunta Sosiaali- ja terveysjohtamisen laitos, terveystaloustiede
KIVELÄ, SANTTU: Apiksabaanin kustannusvaikuttavuus eteisvärinän antikoagulaatiohoidossa. Mar- kov-mallinnus.
Pro gradu -tutkielma, 51 sivua, 9 liitettä (7 sivua) Tutkielman ohjaajat:
VTT Mika Linden KTT Hannu Tanninen
Marraskuu 2021_________________________________________________________
Avainsanat: kustannusvaikuttavuus, Markov-mallintaminen, antikoagulaatiohoito, apiksabaani, varfariini.
Väestön ikärakenteen ja elinajanodotteen kehityksen seurauksena eteisvärinä potilaiden määrän odotetaan kasvavan tulevaisuudessa. Eteisvärinän seurauksena syntyneet komplikaatiot ovat usein vakavia ja vaikuttavat huomattavasti elämänlaatuun. Tutkielmassa toteutettiin komplikaatioita ehkäisevän antikoagulaatiohoidon kustannus-vaikuttavuusanalyysi asetelmassa, jossa apisabaania verrataan varfariiniin. Tutkielma perustui pääosin Pohjoismaisiin rekisteritutkimuksiin, sillä työn tavoitteena oli tarkastella rekisteritutkimustiedon mahdollisuuksia ja rajoitteita antikoagulaatio- hoidon kustannus-vaikuttavuusanalyysissä.
Vertailtavien hoitojen vaikuttavuutta tarkasteltiin kirjallisuus- ja viitehaun avulla, jonka jälkeen toteutettiin meta-analyysit tarvittavien vertailuparametrin määrittämiseksi. Vaikuttavuustulokset olivat pääasiassa samankaltaisia, kun vertailtiin konrtolloituun rekisteritutkimukseen. Ainoastaan apiksabaanin aivoinfarktia ehkäisevä vaikutus näyttäytyi hieman heikompana. Rekisteritutkimus- ten vaikuttavuus tuloksissa esiintyi odotusten mukaisesti enemmän epävarmuutta, kuin vastaavis- sa RCT-tutkimusten tuloksissa.
Tutkielman otos muodostui hypoteettisesta 1 000 eteisvärinäpotilaan kohortista, jossa tapahtuvia muutoksia mallinnettiin 65 ikävuodesta 100 ikävuoteen asti. Mallintaminen toteutettiin hyödyntä- en Markov-mallia. Rekisteriaineiston monipuolisuus mahdollisti tässä tutkimuksessa mallin raken- teellisen kehittämisen niin, että haittatapahtumien esiintymisen todennäköisyys kasvaa iän myötä.
Kustannus-vaikuttavuusanalyysin mukaan inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde diskon- tattuna oli 29 783 euroa per QALY. Tulos ilman sosiaalihuollon kustannuksia oli diskontattuna 24 256 euroa per QALY. Käytännössä kustannus-vaikuttavahoito muodostuu useiden tekijöiden kokonaisuudesta, joita tässä työssä ei arvioitu, näin ollen tämän työn perusteella apiksabaanin kustannus-vaikuttavuutta ei voitu ratkaista.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Social Sciences and Business Studies, Department of Health and Social Management, health economics
KIVELÄ, SANTTU: Cost-effectiveness of apixaban in atrial fibrillation anticoagulant treatment. A Markov-modelling.
Master's thesis, 51 pages, 9 appendices (7 pages) Thesis Supervisors:
PhD Mika Linden PhD Hannu Tanninen
November 2021_____________________________________________________
Keywords: cost-effectiveness, Markov-modelling, anticoagulant, apixaban, warfarin.
Age structure of the population and growth of life expectancy are leading to increasing number of atrial fibrillation patients. Complications of the atrial fibrillation are often seriously and causes sig- nificants los of life-quality. In this thesis were performed cost-effectiveness analysis of the apixa- ban, based mainly to Nordic Countries register studies. Objective of the thesesis were find out uti- lization of register studies in the area of anticoagulant cost-effectiveness studies.
Effectiveness of the treatments were based to the literature review and meta-analysis of the regis- ter studies. Observed effectiveness was mainly following findings from controlled register study, only apixaban related risk of stroke reducing were lower than expected. As expected, uncertainty in register studies were greater than controlled study.
Sample size of study was cohort of 1 000 atrial fibrillation patients. The modelling was performed with Markov-model, were populati§on was aged from 65 years to 100 years old. Versatility of reg- ister studies enabled to make model structure changes that capture age related reduced risk of adverse events.
Results of performed cost-effectiveness analysis in a base-case was incremental cost-effectiveness ratio 29 783 euros per QALY. When consider perspective of heath care payer the incremental cost- effectiveness ratio was 24 256 euros per QALY. Treatments cost-effectiveness in real world is af- fected by several other factors that was not under assessment in this thesesis, so cost- effectiveness of treatment were unclear.
1. JOHDANTO ... 5
2. ETEISVÄRINÄ JA ANTIKOAGULAATIOHOITO ... 7
2.1 Eteisvärinä ... 7
2.2 Antikoagulaatiohoito ... 9
2.3 Antikoagulaatiohoidon keskeytyminen ja päättyminen ... 10
3. AINEISTO JA KIRJALLISUUSKATSAUS ... 12
3.1 Aineiston ominaisuudet ... 12
3.2 Kirjallisuushaku ... 13
3.2.1 Apiksabaani ... 13
3.2.2 Varfariini ... 15
3.3 Tutkimusten laatu ... 15
3.4 Tutkimusten soveltuvuus ... 19
4. VAIKUTTAVUUS ... 19
5. PÄÄTÖSANALYYTTINEN MALLINNUS ... 26
5.1 Mallin rakenne ... 26
5.2 Siirtymätodennäköisyydet ... 28
5.3 Terveysvaikutukset ... 32
5.4 Kustannukset ... 33
5.5 Yhteenveto mallin muuttujista ja lähteistä. ... 38
6. TULOKSET ... 41
6.1 Kustannus-vaikuttavuusanalyysin tulokset ... 41
6.2 Herkkyysanalyysi ... 43
6.3 Skenaarioanalyysi ... 46
7. POHDINTA ... 47
7.1. Tutkielman aineisto. ... 47
7.2. Kustannusvaikuttavuus ... 48
7.2 Luotettavuus ... 49
LÄHTEET ... 52
LIITTEET ... 58
Liite 1. Kirjallisuushaku. ... 58
Liite 2. Meta-analyysin ja vertailuparametrin välilaskut, aivoinfarkti. ... 58
Liite 3. Meta-analyysin ja vertailuparametrin välilaskut, kallonsisäinen verenvuoto. ... 59
Liite 4. Meta-analyysin ja vertailuparametrin välilaskut, vakava verenvuoto. ... 60
Liite 5. Meta-analyysin välilaskut: lievä verenvuoto, embolia ja sydäninfarkti. ... 61
Liite 6. Kuoleman todennäköisyys. ... 61
Liite 7. Kustannusaineiston kokoaminen, episoditietokanta. ... 62
Liite 8. Mallin tiloissa olevat henkilöt vuosittain, varfariini. ... 63
Liite 9. Mallin tiloissa olevat henkilöt vuosittain, apiksabaani. ... 64
1. JOHDANTO
Ennusteiden mukaan eteisvärinää sairastaa Euroopassa vuonna 2030 noin 14–17 miljoonaa ihmis- tä (Zoni-Berisso ym. 2014, 213). Eteisvärinän esiintyvyys väestössä kasvaa iän lisääntyessä ja tut- kimusten mukaan yli 75-vuotiaista 10 %:lla on todettu eteisvärinä. (Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä 2021) Eteisvärinän on todettu lisäävän veritulpan riskiä, joka ilmenee usein aivo -tai sydäninfarktina (Wolf ym. 1978, 976). Ver- rattaessa eteisvärinää sairastavia ja sinusrytmissä olevia kohortteja arvioidaan, että aivohalvauk- sen riski on keskimäärin kaksi kertaa suurempi eteisvärinää sairastavilla (Laupacis ym. 1994, 1449).
Eteisvärinä aiheuttaa suuren esiintyvyyden ja komplikaatioiden vuoksi merkittäviä yhteiskunnalli- sia kustannuksia (Magnani ym. 2011, 1983 – 1984). Komplikaatioita pyritään ehkäisemään eteisvä- rinäpotilaalla antikoagulaatiohoidolla.
Eteisvärinän antikoagulaatiohoidossa hoitokäytäntönä on useita vuosia ollut varfariini. Varfariini hoidon laadulla on merkittävä rooli lääkkeen vaikutuksessa ja turvallisuudessa (Proietti & Lip 2016, 1110; van den Ham ym. 2013, 107; Gallagher ym. 2011, 968). Tutkimukset osoittavat myös, että hoidon laadussa on kansainvälisiä eroavaisuuksia, mutta Pohjoismaissa saavutetaan yleisesti lää- kehoidon tavoitetaso (Wallentin ym. 2013, 2169; Wallentin ym., 2010, 975). Markkinoille on tullut kilpailevia valmisteita, jotka eroavat farmakodynaamisilta ominaisuuksiltaan, näiden valmisteiden veritulppaa ehkäisevä vaikutus voidaan taata pienemmällä verikoeseurannalla ja ruokavaliorajoi- tuksia ei tarvita. Uusien valmisteiden satunnaistetut kontrolli tutkimukset osoittavat, että valmis- teet ehkäiset ehkäisevät tromboembolisia tapahtumia vähintään yhtä hyvin kuin varfariini (Patel ym. 2011, 883; Giugliano ym. 2013, 2093; Granger ym. 2011, 981). Uusien valmisteiden eduista huolimatta varfariinin käyttö eteisvärinän antikoagulaatiohoidossa on kuitenkin pysynyt korkealla tasolla, kulutuksen ollessa 12,6 DDD/1000 as/vrk vuonna 2018. Hyytymistekijä Xa:n suorien es- täjien kulutus oli 11,6 DDD/1000 as/vrk ja suorien trombiinin estäjien kulutus 2,5 DDD/1000 as/vrk vuonna 2018 (Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea 2021). Antikoagulaatiolääkkeiden kulutukseen voi vaikuttaa kustannukset, sillä varfariini-valmisteen Marevan® vuorokausikustan- nukset ovat 0,08-0,10 €. Hyytymistekijä-Xa estäjä valmisteiden vuorokausikustannukset perusan- noksella ovat Eliquis®:lla 2,91 € ja Xarelto®:lla 2,85 €. Suomessa lääkkeiden viitehintajärjestelmä myöntää varfariinille 40 % korvattavuuden, hyytymistekijä Xa:lle -ja tromboniinin estäjille myönne- tään erityiskorvattavuus, jolloin potilaalle koituvista kuluista korvataan 65 %. (Kansaneläkelaitos 2021.)
Yhteiskunnan toimintaa rajoittavat niukat resurssit, jolloin resurssit tulee allokoida parhaalla mah- dollisella tavalla, jotta hyvinvointia voidaan tarjota mahdollisimman paljon mahdollisimman mo- nelle. Yhteiskunnan resurssien käyttöä voidaan tarkastella terveystaloudellisella arvioinnilla, joka sisältää kustannusten- ja hoidon seurauksien arvioinnin niin, että tuloksia verrataan vähintään kahteen hoitovaihtoehtoon. (Martikainen ym. 2006, 290 – 292.) Suomessa on tehty terveystalou- dellinen arviointi apisabaanin ja varfariinin käytöstä, jossa lääkehoidon vaikuttavuutta ja turvalli- suutta koskeva tieto perustuu pääasiassa satunnaistettuihin kontrolli tutkimuksiin (Hallinen ym.
2016, 1 – 9). Satunnaistetut kontrolli tutkimukset ovat luotettavimpia tutkimustiedon lähteitä, mutta kyky kuvata todellisessa elämässä esiintyviä ilmiötä riippuu huomattavasti tutkimuksen to- teutus tavasta. Tutkimuksessa esiintyvät olosuhteet voivat poikkeavat todellisestä ympäristöstä, jolloin lääkkeen käyttö voi olla tarkempaa, lääkkeen käyttäjän ominaisuudet voivat poiketa todelli- sesta käyttö kohteesta tai hoidon seuranta voi olla tavallista tarkempaa. (Malmivaara 2012, 445;
Drummond ym. 2015, 269; Bhopal 2016, 345.) Ongelmia voidaan havaita antikoagulaatiohoitojen kohdalla, sillä kaikissa edellä mainituissa tutkimuksissa arvioitavaa lääkettä on verrattu vain laa- dukkaaseen varfariini hoitoon. Samaan aikaan varfariinihoidon laadun on todettu olevan merkitse- vä tekijä, kun tarkastellaan kustannusvaikuttavuutta (Sorensen ym. 2009, 1065).
Tässä tutkielmassa toteutetaan taloudellinen arviointi, joka pyrkii vastataan kysymykseen, onko apisabaani kustannusvaikuttava hoito verrattuna varfariiniin, kun lääkehoitojen vaikuttavuutta tarkastellaan rekisteritutkimusten avulla? Rekisteritutkimusten haku toteutetaan luvussa 3 kirjalli- suuskatsauksen ja viitehaun avulla, hyödyntäen PICO-rakennetta. Tutkimuksen aineiston tulee perustua pohjoismaiseen populaatioon ja lääkehoidon annostelun tulee olla käypähoitosuosituk- sen tasolla. Tämän jälkeen luvussa 4 toteutetaan meta-analyysit lääkehoidon vaikuttavuutta ku- vaavien vertailuparametrin määrittämiseksi. Eteisvärinän ja lääkehoidon mallinnus luvussa 5 pe- rustuu yleisesti tunnettuun Markov-mallin rakenteeseen, jota on käytetty useissa tieteellisissä jul- kaisuissa (Jong ym. 2019; Athanasakis ym. 2016; Lantis ym. 2014; Dorian ym. 2014). Mallissa ta- pahtuvia muutoksia mallinnetaan 65 ikävuodesta 100 ikävuoteen asti. Taloudellisena arviointi me- netelmänä on kustannusutiliteetti analyysi ja mitattavia tekijöitä ovat laatupainotettu elinvuosi (QALY), lääkekustannukset ja sosiaali- ja terveydenhuollon resurssien käytöstä syntyneet suorat ja epäsuorat kustannukset. Tutkielman tulokset esitetään luvussa 6, jossa inkrementaaliseksi kustan- nusvaikuttavuussuhteeksi (ICER) arvioidaan 24 256 – 29 783 euroa per QALY. Pohdinnassa luvussa 7 tutkielmassa käytettävän rekisteriaineiston todetaan poikkeavan aivoinfarktin ehkäisyn osalta, kun vertaillaan tuloksia kontrolloituun rekisteritutkimukseen. Pohdinnassa käsitellään kustannus-
vaikuttavuuteen vaikuttavia tekijöitä ja todetaan, että budjettivaikutus on todennäköisesti yksi merkittävimmistä tekijöistä antikoagulaatiohoitojen kustannusvaikuttavuuden määrittämisessä.
2. ETEISVÄRINÄ JA ANTIKOAGULAATIOHOITO 2.1 Eteisvärinä
Eteisvärinällä tarkoitetaan supraventrikulaarista rytmihäiriötä, joka ilmenee eteisten järjestymät- tömänä sähköisenä ja mekaanisena toimintana. Eteisvärin voidaan jaotella oireiden mukaan koh- tauksittaiseen, jatkuvaan, pitkään jatkuvaan ja pysyvään muotoon. Eteisvärinä syntyy useiden ja tiheiden sydämenlisälyöntien aiheuttaessa järjestäytymättömiä kiertoaktivaatioita eteiskudok- seen, jotka muokkaavat eteisten sähköistä ja mekaanista toimintaa, jolloin rytmihäiriö ei poistu itsestään. Kiertoaktivaatioiden jatkuessa yli 48 tuntia alkaa sinusrytmin palautuminen hankaloitua muokkaantuneen sähköisentoiminnan johdosta. Eteisvärinälle altistaviksi tekijöiksi on tunnistettu ikä, rakeenteellinen sydänsairaus, kohonnut verenpaine, sydämen vajaatoiminta, sydämen läppä- viat ja sepelvaltimotauti. Sairauden esiintyvyys aikuisilla on keskimäärin 2 – 4 % ja sen odotetaan kasvavan jopa 2,3 kertaiseksi vuoteen 2060 mennessä. Esiintyvyyden on havaittu korreloivan iän kanssa siten, että 60–vuotiasta 0,4 prosentilla ja yli 75–vuotiaista 10 prosentilla on diagnosoitu eteisvärinä. Sairastuneiden ikäjakaumassa potilaiden keski-ikä on 75 vuotta ja 70 % on yli 65–
vuotiaita. (Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työ- ryhmä 2021.) Eteisvärinän on todettu lisäävän tromboembolisia komplikaatioita, jotka ilmenevät usein aivo -tai sydäninfarkteina (Wolf ym. 1978, 973). Arvioidaan, että eteisvärinää sairastavan henkilön riski saada aivohalvaus on noin kaksi kertaa suurempi, kun tätä verrataan sinusrytmissä olevaan henkilöön (Laupacis ym. 1994, 1449). Eteisvärinäpotilaalla aivoinfarktille altistaviksi teki- jöiksi on tunnistettu aikaisempi aivohalvaus tai TIA (transient ischemic attack), yli 75 vuoden ikä, mitraaliläpän ahtauma ja mekaaninen tekoläppä. Potilaan riski kokea tromboembolinen tapahtu- ma arvioidaan strukturoidulla ja yleisesti hyväksytyllä CHA2DS2VASc pisteytyksellä, joka esitetään taulukossa 1. (Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä 2021).
Taulukko 1. CHA2DS2VASc pisteytys.
CHA2DS2VASc kriteerit Pisteet
Sydämen systolinen vajaatoiminta 1
Kohonnut verenpaine 1
Ikä 75 vuotta tai vanhempi 2
Diabetes 1
Aikaisempi aivohalvaus tai TIA 2
Valtimosairaus (aiempi sydäninfarkti, sepelvaltimotauti, aortankaaren plakki tai vaikea perifeerinen valtimosairaus)
1
Ikä 65–74 vuotta 1
Naissukupuoli 1
Eteisvärinää sairastavilla naisilla on korkeampi riski saada tromboembolinen tapahtuma, mutta ainoana havaintona naissukupuolta ei pidetä merkityksellisenä tekijänä ja näin ollen hoitopäätök- sen tekemistä pelkkään sukupuoleen perustuen ei suositella. Eteisvärinä diagnoosin saaneiden potilaiden kuolemanriskin on todettu olevan naisilla kaksinkertainen ja miehillä 1,5 kertainen. Kuo- lemana johtavana tapahtumana on usein jokin tromboembolinen tapahtuma, kuten sydäntapah- tuma tai iskeminen aivohalvaus. Tromboembolisia tapahtumia pyritään ehkäisemään eteisvärinä- potilaalla antikoagulaatiohoidolla. Antikoagulaatiohoito tulee aloittaa aina, kun CHA2DS2VASc - pisteet ovat kaksi tai tämän yli. Lisäksi tutkimusnäyttö on antanut viitteitä siitä, että myös yhden pisteen saavilla potilailla on kohonnut riski tromboembolisiin tapahtumiin, joka vuoksi antikoagu- laatio hoitoa tulisi harkita anamneesiin perustuen. Eteisvärinän hoitoon kuuluu myös oleellisena osana rytmin- ja sykkeen seuranta, mutta näillä hoidoilla ei ole todettu vaikutusta pitkän aikavälin sairastavuuteen tai kuolleisuuteen. (Kirchhof ym. 2016, 2899 - 2916.) Antokoagulaatiohoidon ai- kana esiintyy tyypillisenä haittavaikutuksena verenvuotoa, jonka vuoksi verenvuodon riskiä arvioi- daan HAS-BLED -mittarilla, joka kuvataan taulukossa 2. (Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä 2021.)
Taulukko 2. HAS-BLED -mittari.
HAS-BLED kriteerit Pisteet
Systolinen verenpaine yli 160 mmHg 1
Maksan tai munuaisten vaikea toimintahäiriö 1+1
Aikaisempi aivohalvaus 1
Verenvuoto taipumus (syöpä, anemia, tromposytopenia, tromposyyttinen toi- mintahäiriö, aiempi vuoto)
1
INR-arvojen vaihtelu 1
Ikä yli 65 vuotta 1
Vuotoriskiä suurentava lääkitys tai alkoholin runsas käyttö 1+1
Mittaustuloksen ollessa kolme tai yli voidaan todeta, että vuotoriski on oleellisesti suurentunut (Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä 2021.) Havaitaan, että CHA2DS2VASc ja HAS-BLED -mittareissa on useita samoja riskitekijöitä, ku- ten kohonnut verenpaine, ikä ja aikaisempi aivohalvaus. Antikoagulaatiohoidon haasteena onkin tasapainottelu tromboembolisten ja verenvuototapahtumien ehkäisyn välillä. Osaan riskitekijöistä voidaankin vaikuttaa muulla lääkehoidolla tai elämäntavan muutoksella. (Kirchhof ym. 2016, 2916) 2.2 Antikoagulaatiohoito
Varfariinin toiminta perustuu kykyyn estää K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden II, VII, IX ja X synteesiä. Lääke muokkaa K-vitamiinin pelkistymistä, joka vaikuttaa hyytymistekijöiden synteesin heikkenemiseen 30 – 50 %. Lisäksi tämä heikentää hyytymistekijöiden biologista aktiivisuutta.
Lääkkeen käytössä tulee huomioida, että K-vitamiinin lisääntynyt saanti ravinnosta heikentää var- fariinin vaikutusta, kun taas K-vitamiinin väheneminen esimerkiksi ripulin johdosta voimistaa lääk- keen vaikutusta. Lisäksi useiden kymmenien lääkkeiden kanssa esiintyy vaikutusta voimistavia tai heikentäviä ominaisuuksia. Verenvuodon riski lisääntyy käytettäessä SNRI- ja SSRI-lääkkeitä varfa- riinin kanssa. Haittavaikutuksia tarkastellessa vuosittain verenvuotoa esiintyy noin 8 %:lla potilais- ta, joista lieviä vuotoja on 6 %, vakavia vuotoja 1 % ja kuolemaan johtavia vuotoja 0,25 %:lla. Ve- renvuoto komplikaatioiden todennäköisyys lisääntyy, kun INR (International Normalized Ratio) arvo nousee yli kolmen. Lääkettä käytettäessä suositellaan säännöllistä INR seurantaa. (Marevan valmisteyhteenveto 2020) Varfariinihoidon laatua voidaan seurata TTR (time in therapeutic range) -arvolla, joka huomioi mitatut INR-arvot sekä seuranta-ajan vaikutuksen. Lääkehoidon laatua pide- tään riittävänä kun TTR-arvo yli 70 % ajasta tällä tasolla. (Halinen 2013, 674–676). Yleisesti laske- misessa käytetään Rosendahl menetelmää, jossa oletetaan että, INR-arvojen ja ajansuhde on line- aarinen (Rosendaal 1993, 236–239). TTR-arvolla on todettu olevan merkittävää vaikutusta poti- laan riskiin kokea tromboembolinen tai verenvuoto tapahtuma antikoagulaatiohoidosta huolimat- ta (Proietti & Lip 2016, 1110; van den Ham ym. 2013, 107; Gallagher ym. 2011, 968). Useat tutki- mukset osoittavat, että varfariinihoidon laadussa on kansainvälisiä eroavaisuuksia. Pohjoismaiden keskimääräiset TTR-arvot saavuttavat tavoitetason. (Wallentin ym. 2010, 975; Wallentin ym. 2013, 2169). Varfariini tehokkuutta on tutkittu vertailemalla valmistetta ei hoitoa saaviin, lumelääkkee- seen ja asetyylisalisyylihappoa saavien välillä. Meta-analyysi tutkimuksessa osoitettiin, että varfa- riini ehkäisee yli 50 % paremmin tromboembolisia tapahtumia, kun lääkehoitoa verrattiin lume- lääkkeeseen tai ilman lääkitystä olleisiin. Vertailtaessa varfariinia asetyylisalisyylihappoon voidaan
tromboembolisia tapahtumia vähentää noin 40 %. Samalla todettiin, että antikoagulaatiohoito lisää oleellisesti verenvuotojen määrää, mutta hyötyjen arvioitiin olevan suuremmat, kuin kompli- kaatioista aiheutuvat haitat (Hart, Pearce & Aguilar 2007, 857).
Uuden sukupolven lääkkeinä pidetään hyytymistekijä Xa:n- ja tromboniinin estäjiä, joiden käyttö Suomessa on ollut jatkuvassa kasvussa vuodesta 2015 alkaen (Lääkealan turvallisuus- ja kehittä- miskeskus Fimea 2019). Apiksabaanille on myönnetty myyntilupa Suomeen vuonna 2011 tuoteni- mellä Eliquis (Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea 2021). Valmisteyhteenvedossa ilmoitettu käyttöaihe on aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaalle, jolla on ei läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi CHA2DS2VASc-riskitekijä (Eliquis valmisteyhteenve- to 2012). Apiksabaani on hyytymistekijä Xa:n suora estäjä, joka ehkäisee trombiinin muodostumi- sen ja kehittymisen. Lääke estää näin ollen trombiinin aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota epäsuorasti. Lääkkeen vaikutusta voimistaa eräiden sienilääkkeiden ja HIV-lääkkeiden samanaikai- nen käyttö. Verenvuodon riski lisääntyy käytettäessä lääkettä samaan aikaan SNRI-, SSRI- sekä ve- rihiutaleiden toimintaa estävien lääkkeiden kanssa. Apiksabaanin turvallisuutta ja tehoa on tutkit- tu lääketutkimuksen kliinisen vaiheen kolme RCT tutkimuksilla. ARISTOTLE-tutkimuksessa 18 201 potilasta satunnaistettiin saamaan apiksabaania tai varfariinia niin, että INR tavoite on 2–3. Tutki- muksen kesto oli 20 kuukautta. Tutkimuksen populaatiossa keskimääräinen ikä oli 69,1 vuotta ja keskimääräiset CHAD2 pisteet 2,1. Populaatiosta 18,9 % oli ollut aikaisempi aivohalvaus tai TIA.
Tutkimuksen varfariini ryhmän TTR oli 66 %. Tutkimuksen ensimmäisessä päätetapahtumassa ha- vaittiin, että apiksabaani ehkäisi tutkimusaikana aivohalvauksia ja systeemisiä embolioita noin 20
% enemmän kuin varfariini. Toisessa päätetapahtumassa havaittiin, että verenvuotoja esiintyi apiksabaani ryhmässä noin 30 % vähemmän kuin varfariini ryhmässä. (Eliquis valmisteyhteenveto 2012; Granger ym. 2011, 981 - 992)
2.3 Antikoagulaatiohoidon keskeytyminen ja päättyminen
Antikoagulaatiohoitoa tulee jatkaa nykyisten hoitosuositusten mukaisesti mahdollisimman pitkään ilmaantuneista haittatapahtumista huolimatta. Asetyylisalisyylihappoa ei tulisi käyttää antikoagu- laation vaihtoehtoisena hoitomuotona. (Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kar- diologisen seuran asettama työryhmä 2021.) Mikäli käytetään tilapäisesti asetyylisalisyylihappoa tai ADP-reseptorin P2Y12 salpaajia, tulee hoitoaika pitää mahdollisimman lyhyenä ja siirtyä tämän jälkeen antikoagulaatiohoitoon (Task Force for the management of atrial fibrillation of the Euro- pean Society of Cardiology 2016, 2926–2929). Antikoagulaatiohoidon lopullinen päättäminen tulee
perustua kokonaisvaltaiseen harkintaan. Kallonsisäisen verenvuodon jälkeiseen antikoagulaatio- hoitoon tulee suhtautua suurella varauksella. (Andreotti ym. 2015, 3248.)
Antikoagulaatiohoidon keskeyttäviä tekijöitä ovat esimerkiksi leikkaushoidon tarve, haittatapah- tuman ilmaantuminen tai hoidon laiminlyönti. Marevan lääkehoito, joka sisältää varfariinia on kes- keytettävät 1 – 5 vuorokautta ennen leikkausta. Hoito voidaan aloittaa uudestaan pienissä leik- kauksissa jo leikkauspäivänä ja isommissa leikkauksissa, kun potilas alkaa saada ravintoa suun kautta. (Marevan valmisteyhteenveto 2020, 3) Eliquis-lääkehoito, joka sisältää apiksabaania tulee keskeyttää 48 tuntia ennen leikkausta, kun toimenpiteen verenvuoto riski on kohtalainen tai suuri.
Verenvuoto riskin ollessa pieni hoito tulee keskeyttää 24 tuntia ennen toimenpidettä. (Eliquis val- misteyhteenveto 2012, 7.) Antikoagulaatiohoidon jatkuvuuden tutkimuksessa havaitaan merkittä- viä ja johdonmukaisia eroja RCT- tutkimuksen ja rekisteritutkimusten välillä. RCT-tutkimukset esit- tävät hoidon keskeytyvän useita prosentteja harvemmin kuin rekisteritutkimukset. Tähän on epäil- ty syyksi valikoitumisharhaa sekä tarkempaa hoidon seurantaa. Rekisteritutkimusten pohjalta on saatavilla tietoa koskien hoidon keskeytymistä, mutta tällöin ei aina ole eroteltavissa riittävän tar- kasti keskeytymiseen johtavia tekijöitä. (Paquette ym. 2020, 2 – 3.) Tanskassa vuosien 1997 – 2008 aikana toteutettu rekisteritutkimus arvioi, että varfariinihoito keskeytyy ainakin yhden kerran 72 % potilaista, kun seuranta-ajan keskiarvo oli 3,5 vuotta, jolloin yhtä vuotta kohden keskeytyksiä olisi tullut arviolta 20,6 %:lle potilaista. Keskeytyksen pituus oli keskimäärin 36 päivää. (Raunsø ym.
2012, 1889) Nykyisin hoidon jatkuvuutta tutkivissa rekisteritutkimuksissa käytettään usein 30 päi- vän suoja-aikaa, jolloin ei huomioida mahdollista katkosta potilaan antikoagulaatiohoidon rekiste- ritiedoissa. Valinta perustuu tutkimusnäyttöön, jossa lyhytaikaisen hoitotauon aiheuttamasta ko- honneesta haittatapahtumanriskistä ei ole näyttöä alle 30 päivän osalta. Toimenpide myös vakaut- taa aineistoa ja mahdollistaa analyysin tekemisen (Banerjee ym. 2020, 120). Mikäli käytetään yli 30 päivän aikaa, vaikuttaa se jossain määrin lyhytaikaisten hoitotaukojen näennäiseen vähenemiseen (Paquette ym. 2020, 7). Tukholmassa vuosien 2011 – 2014 aikana toteutettu rekisteritutkimus ar- vioi, että antikoagulaatiohoito keskeytyy 11,8 prosentilla vuoden aikana ja 17,1 prosentilla kahden vuoden aikana. (Forslund ym. 2016, 329 – 338.) Iso-Britanniassa vuosien 2011 – 2016 aikana to- teutetussa tutkimuksessa arvioitiin, että varfariinihoito keskeytyy 34,1 prosentilla ja apiksabaani- hoito 21,3 prosentilla vuoden seuranta-aikana (Banerjee ym. 2020, 121). Molemmat edellä maini- tuista tutkimuksista arvioivat, että antikoagulaatiohoidon keskeytykset vähenevät ensimmäisen vuoden jälkeen (Banerjee ym. 2020, 123; Forslund ym. 2016, 333). Iso-Britanniassa vuosien 2012 – 2016 aikana toteutettu rekisteritutkimus arvioi että, hoidon lopullinen päättyminen on huomatta-
vasti harvinaisempaa. Sillä uuden sukupolven antikoagulaatiohoidon keskeyttäneistä 77,8 % aloit- taa lääkityksen uudestaan ja 22,2 prosentilla hoito päättyy lopullisesti. Tutkimuksessa antikoagu- laatiohoito päättyi vuoden aikana vain 7 %:lla kaikista tutkimuksen potilaista ja 5,2 % apiksabaani potilaista. (Ruigómez ym. 2019, 6) ARISTOTLE:n aineistoon perustuva tutkimus tarkasteli anti- koagulaatiohoidon toteutumista kirurgisen toimenpiteen yhteydessä ja tämän aikana syntyneitä haittatapahtumia. Hoidon keskeytymisen jälkeen haittatapahtumia esiintyi enemmän varfariinihoi- toa saaneilla potilailla, kun seuranta-aika oli 30 päivää. (Garcia ym. 2014, 3692 – 3698.)
3. AINEISTO JA KIRJALLISUUSKATSAUS 3.1 Aineiston ominaisuudet
Havainnoivat tutkimukset keskittyvät usein vertailemaan intervention vaikutuksia kahden ryhmän välillä ja tutkimusten pääasiallinen tehtävä on tuottaa tietoa terveydentilan luonnollisesta kehit- tymisestä ajassa. (Bhopal 2016, 338-342.) Rekisteridata voi muodostua pitkältä ajanjaksolta ja re- kisterissä esiintyvä populaatio on usein hyvin laaja, jolloin saadaan kattava kuva hoidon vaikutuk- sista. Havainnoivissa tutkimuksissa keskeinen ongelma on satunnaistumisen puuttuminen. Tällöin vertailtavat ryhmät eivät ole samanlaisia ja lopputulos voi olla erilainen, kuin satunnaistetussa kontrolli tutkimuksessa. Tällöin puhutaan sekoittavasta tekijästä. Sekoittavien tekijöiden hallinta on yksi keskeisimpiä tavoitteita, johon pyritään tutkimusasetelman valinnalla, osituksella ja eri tilastomalleilla. Tärkeitä lähtökohtia tämän tyyppiselle tutkimukselle onkin tarkastella datan laatua ja kattavuutta sekä vertailtavien ryhmien samankaltaisuutta. (Rannanheimo & Jauhonen 2018, 20–
21; Cox ym. 2009, 1053–1061.) Antikoagulaatiohoitoa tarkastelevien havainnointitutkimusten kohdalla tullaan havaitsemaan, että tutkimusten perustuessa potilas-rekistereihin ei tällöin pystytä huomioimaan potilaskohtaista lääkehoidon laatua eli TTR-arvoa. Tästä johtuen tässä työssä raja- taan lääkkeiden vaikutusta tarkastelevat tutkimukset koskemaan vain Pohjoismaita, joissa anti- koagulaatiohoidon laatu on toisiaan vastaavalla tasolla (Wallenttin ym. 2010, 976 ja Wallenttin ym.
2013, 2169). Lisäksi käytettäessä alueellista rajausta voidaan vähentää myös muiden sekoittavien tekijöiden määrää, jolloin tuloksista saadaan paikallisia olosuhteita kuvaavia ja mahdollisimman todenmukaisia (Alonso-Coello ym. 2016, 2). Lääkehoidon annostelun tulee olla käypähoitosuosi- tuksen tasolla, jolloin varfariinin annostelu on yksilöllistä siten, että INR on 2 – 3 ja apiksabaanin annostelu on 5 mg vuorokaudessa.
3.2 Kirjallisuushaku
Asetetaan tutkimuskysymys PICO-muotoon, jolloin varmistutaan siitä, että aineisto tukee työn tavoitteita mahdollisimman hyvin:
P Potilasryhmä: pohjoismaiset eteisvärinä potilaat ilman läppävikaa.
I (Interventio), lääkehoito: apiksabaani 5mg. / vrk.
C (Control), vertailulääkehoito: varfariini.
O (Outcome), terveystulos: ainakin yksi seuraavista, lievä verenvuoto, vakava verenvuoto, ICH-vuoto, keuhkoembolia, sydäninfarkti tai aivoinfarkti.
t (time), seuranta-aika: Ei määritelty.
3.2.1 Apiksabaani
Kirjallisuuskatsaus toteutetaan käyttäen Medline tietokantaa. Haku rajataan koskemaan järjestel- mällisiä kirjallisuuskatsauksia sekä meta-analyysejä, jotka tarkastelevat rekisteritutkimuksia. Haku- tulokset suodatetaan niin että, kielenä on englanti ja tutkimuksen julkaisuajankohta on aikavälillä 2018 – 2021. Kirjallisuuskatsauksessa käytetyt hakusanat ja tulokset esitetään liitteessä 1, tutki- musten hyväksyntäprosessi kuviossa 2 ja hyväksytyt tutkimukset taulukossa 3.
Kuvio 2. Tutkimusten hyväksyntäprosessi.
Taulukko 3. Hyväksytyt tutkimukset.
Kirjallisuushaun tulokset
Proietti, Romanazzi, Romiti, Farcomeni & Lip 2018 Hirschl & Kundi 2019
Viitehaun tulokset
Halvorsen, Ghanima, Tvete, Hoxmark, Falck, Solli & Jonasson 2017 Forslund, Wattermark, Andersen & Hjemdahl 2018
Staerk, Fosbøl, Lip, Lamberts, Bonde, Torp-Pedersen, Ozenne, Gerds, Gislason & Olesen 2017 Larsen, Skjøth, Nielsen, Kjældgaard & Lip 2016
Lamberts, Staerk, Olesen, Fosbøl, Hansen, Harboe, Lefevre, Evans & Gislason 2017
Kirjallisuuskatsaus tuottaa kahdeksan tutkimusta, joista hyväksytään kaksi tutkimusta. Näiden poh- jalta suoritetaan viitehaku. Viitehaussa tutkimusten hyväksymisen kriteerinä käytetään ennalta suunniteltua ja edellä kuvattua PICO:a. Kriteerit täyttäviä tutkimuksia löytyy viisi kappaletta, joiden viittaukset esitetään taulukossa 3.
3.2.2 Varfariini
Kirjallisuuden haussa hyödynnetään mahdollisimman tuoretta tutkimustietoa, sillä varfariinihoi- don laatu on voinut parantua ajan myötä. European Society of Cardiologyn (ESC) julkaisemassa eteisvärinän hoito-ohjeessa (2016) mainitaan varfariinin vaikutusta osoittavana tutkimuksena ruotsalaisen antikoagulanttirekisteri Auriculan tietoihin perustuva retrospektiivinen tutkimus. Tut- kimuksen kohortti on muodostettu varfariinia käyttävistä potilaista, joiden hoitoa seurataan sään- nöllisesti. Kohortin muodostamisessa ei ole käytetty muita pois sulkevia kriteereitä. Tutkimuksessa tarkasteltava aikajakso on 1.1.2006 – 31.12.2011. Tutkimus sisältää 77 423 potilasta ja 217 804 hoitovuotta. (Sjögren ym. 2015, 1370–1377.)
3.3 Tutkimusten laatu
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions suosittelee käyttämään havain- noivissa tutkimuksissa harhan arvioinnissa ROBINS-I -työkalua. Työkalu tarkastelee tutkimusten sisäiseen validiteettiin vaikuttavia systemaattista virheiden esiintymistä ja niiden lähteitä. Työkalu pyrkii tunnistamaan harha, joka johtuu sekoittuneisuudesta, valikoitumisesta, tutkimuksen poik- keamista, puutteellisesta datasta, interventioiden muodostamisessa, tulosten muodostamisessa ja tulosten esittämisessä. (Higgins ym. 2021, kappale 25). Havainnoivien tutkimusten kohdalla tulee hyväksyä se tosiasia, että kaikkea harhaa ei ole mahdollista tunnistaa tai havaita. Tarkastellaan tutkimusten laatua taulukossa 4 ROBINS-I -työkalun avulla (Sterne ym. 2016).
Taulukko 4. Tutkimusten laatu (Sterne ym. 2016).
Arvion perusteella tutkimuksissa esiintyvä harhan määrän voidaan olettaa olevan kohtuullinen.
Harhan lähteiden määrä on vähäisin Larsen ym. 2016 tutkimuksessa, kun taas eniten harhan läh- teitä on Lambert ym. 2017 tutkimuksessa.
Tarkastellaan seuraavaksi hyväksyttyjä tutkimusten taustatekijöitä taulukossa 5.
Taulukko 5. Tutkimusten taustatekijät 1.
Tutkimus Populaatio Toteutus ajan jakso
Seuranta- aika vuotta (api/varf)
Kohortin koko
Menetel- mät
Datan läh- de
Tutkimus- tyyppi Larsen
ym. 2016
Tanska 8/2011- 10/2015
0,9 / 1,9 (med. Kaik- ki)
6349 / 35436
Propen sco- re weight
Kansallinen rekisteri
Retrospek- tiivinen kohortti Staerk
ym. 2016
Tanska 3/2012- 12/2016
0,6 / 0,7 6899 / 18094
Confunder adjustment
Kansallinen rekisteri
Retrospek- tiivinen kohortti
Forslund ym. 2018
Ruotsi 1/2012- 12/2015
1,1 (NOAC) / 1,6
3587 / 12919
Adjusted Cox regres- sion
Paikallinen Retrospek- tiivinen kohortti Halvorsen
ym. 2017
Norja 1/2013- 6/2015
0,4/0,4 6506 / 11427
Confunder adjustment
Kansallinen rekisteri
Prospektii- vinen ko- hortti Lamberts
ym. 2017
Tanska 8/2011- 12/2015
1,1 7963 /
24230
Confunder adjustment
Kansallinen rekisteri
Retrospek- tiivinen kohortti Sjögren
ym. 2015
Ruotsi 1/2006 – 12/2011
2,8 77423 Crude rates Kansallinen rekisteri
Retrospek- tiivinen kohortti
Tutkimukset ajoittuvat hyvin paljon samalle aika välille vuosien 2011 – 2016 välille. Tutkimusten seuranta-ajat vaihtelevat 0,4 – 2,8 vuoden välillä. Sjögren ym. 2015 on selvästi suurin tutkimus niin kohortin koolla kuin seuranta-ajallakin mitattuna. Havaintaan, että Forslund ym. 2018 on ainoa tutkimus, jonka data on peräisin paikallisesta rekisteristä ja työ on myös ainoa prospektiivinen ko- horttitutkimus. Kaikissa apiksabaania tarkastelevissa tutkimuksissa on käytetty jonkinlaista mene- telmää sekoittavien tekijöiden hallitsemiseksi. Tutkimustyyppien painottuessa retrospektiivisiin kohortteihin sekoittavien tekijöiden hallinta on vaikeaa. Tällöin tulee hyväksyä riski, että verrokit voivat olla valikoituneita. Kohortti tutkimusasetelmana ei itsessään takaa ryhmien tai tutkimusten vertailukelpoisuutta. Lähes kaikkien tutkimusten datan lähteenä on käytetty kansallista rekisteriä, joka lisää tutkimusten luotettavuutta. Tutkimusten kohortit on muodostettu WHO:n tauti- luokitukseen ICD-10 perustuen. Tautiluokitusten perusteella muodostetut kohortit voivat aiheut- taa tuloksiin harhaa (Camm, Fox & Peterson 2018, 9). Toisaalta luotettavuutta taas lisää se seikka, että kohortit on muodostettu saman ICD-10 -standardin pohjalta.
Jatketaan taustatekijöiden arviointia populaatioiden ominaisuuksista taulukossa 6. Arvioidaan sa- man taulukon avulla myös tutkimustulosten siirrettävyyttä Suomalaiseen väestöön. Kliinisissä tut- kimuksissa tärkeitä muuttujia ovat populaation ikä- ja sukupuolijakauma sekä perussairauksien määrä ja vakavuus. Eteisvärinän lääkehoidon tutkimuksissa oleellisia tietoja ovat lisäksi CHAD2DS2VAc- ja HASBLED kriteerit. (Alonso-Coello ym. 2016, 2.) Huomioitavaa on, että CHAD2DS2VAc- ja HASBLED pisteytys järjestelmät ovat tulleet yleiseen käyttöön vasta viime vuosi- na, joten tätä tietoa ei ole aina käytettävissä. Perussairauksia tarkastellaan vertailemalla populaa- tioissa esiintyviä merkittäviä sairauksia, kuten diabetesta ja aikaisemmin koettujen aivoinfarktien avulla, sillä näiden tekijöiden on osoitettu lisäävän kardiovaskulaaristen tapahtumien esiintyvyyttä sekä kuolleisuutta.
Taulukko 6. Tutkimusten taustatekijät 2.
Tarkastellaan tutkimusten sisäistä vaihtelua apiksabaani ja varfariini ryhmien välillä. Havaitaan, että Staerk ym. 2016 ja Lamberts ym. 2017 tutkimuksissa apiksabaani käyttävät potilaat ovat noin kolme vuotta vanhempia kuin varfariinia käyttävät potilaat. Staerk ym. 2016, Lamberts ym. 2017 ja Larsen ym. 2017 tutkimuksissa havaitaan, että noin 6–7 % suurempi osa apiksabaania käyttävistä potilaista on sairastanut aivoinfarktin verrattuna varfariinia käyttäviin potilaisiin. Tarkastellaan seuraavaksi tutkimusten välistä vaihtelua. Havaitaan, että Staerk ym. 2016, Lamberts ym. 2017 tutkimusten sisäinen vaihtelu vastaa toisiaan tutkimusten välisessä tarkastelussa. Tutkimuksen populaatiot on koottu Tanskan kansallisesta rekisteristä, joten on syytä olettaa, että kyseessä on osittain samaa populaatiota. Larsen ym. 2016 on myös Tanskan kansalliseen rekisteriin perustuva tutkimus, mutta se eroaa verrokeista ikä jakauman osalta. Tämä voisi selittyä esimerkiksi sillä, että tutkimuksen kohortti on muodostettu potilaista, jotka ostavat ensimmäisen kerran apiksabaania.
Aikaisempien koettujen aivohalvausten osalta tutkimusten välinen samankaltaisuus on havaitta- vissa, jolloin selittävänä tekijänä voi olla myös kansallinen hoito-ohje. Vertailtaessa koettuja aivo- halvauksia Halvorsen ym. 2017 eroaa muista tutkimuksista verrattain alhaisella aikaisempien koet- tujen aivohalvausten osuudella, joka on noin 9–11 % matalampi muihin tutkimuksiin verrattuna.
Poikkeavan tutkimuksena voidaan pitää Forslund ym. (2018) tutkimusta, jossa tutkimuspopulaati- olla on korkeammat CHAD2DS2VAc pisteet sekä enemmän todettuja diabetes ja aivohalvaus poti- laita. Havainnot voivat selittyä tutkimuksessa käytettävällä paikallisella rekisterillä, jolloin on mah- dollista, että populaatio ei vastaa täysin kansallista keskiarvoa.
Tutkimus Ikä SD (api/varf.)
CHAD2DS 2VAc SD (api/varf.)
HASBLED SD (api/varf.)
Aikaisempi stroke % (api/varf.)
DM % (api/varf.)
Forslund ym.
2018
75,0 / 74,1 3,7 / 3,7 EI 22,4 / 21,1 18,4 / 20,1 Halvorsen ym.
2017
74,5 / 74,6 2,9 / 3,1 46,6 % / 42,8 %
≥3
13,9 / 11,6 12,3 / 14,7 Staerk ym. 2016 76,0 / 73,0 3,1 / 2,9 2,2 / 2,2 20,7 / 14,6 12,8 / 13,5 Lamberts ym.
2017
75,4 / 72,1 3,2 / 2,9 2,3 / 2,2 41,3 % / 40,2 %
21,2 / 14,8 12,9 / 13,8 Larsen ym. 2016 71,3 / 72,4 2,8 / 2,8 2,3 / 2,2 21,1 / 14,8 15,8 / 15,6
Sjögren ym. 2015 72,1 EI EI 25 18,8
Hellman ym. 2020 75,7 / 77,0 3,0 / 3,0 EI 12,6 / 8,2 13,0 / 13,0
3.4 Tutkimusten soveltuvuus
Aineiston sovellettavuutta arvioidaan vertailemalla tutkimusaineistoa Suomalaiseen rekisteritut- kimukseen. Rekisteritiedon lähteenä käytettiin Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen hoito- ilmoitusjärjestelmää, josta tunnistettiin ICD-10 tautiluokituksen avulla avo- ja sairaalahoidon eteis- värinäpotilaat, jotka aloittivat tai vaihtoivat antikoagulaatiolääkitystä vuosien 2015 – 2017 aikana.
Eteisvärinä potilaista varfariinia käytti 100 209 potilasta ja apiksabaania 10 229 potilasta. (Hellman ym. 2020.) Suomalaisessa kohortissa on vähemmän diagnosoituja diabetes ja aivoinfarkti potilai- ta, mikä selittyy todennäköisesti sillä, että kohortti muodostuu lähinnä uusista antikoagulaatio lääkkeen käyttäjistä. CHAD2DS2VAc pisteiden ja todettujen sairauksien osalta Suomalainen väestö on vastaava tutkimusaineiston kanssa. Vertailua ei voida suorittaa HAS-BLED pisteiden osata puut- tuvan tiedon vuoksi. Tutkimusten soveltaminen suomalaiseen väestöön voidaan todeta puutteista huolimatta mielekkääksi.
4. VAIKUTTAVUUS
Lääkehoitojen vaikuttavuus perustuu antikoagulaatiohoidossa valmisteiden kykyyn ehkäistä trom- boembolisia tapahtumia. Toinen merkittävä tekijä on valmisteen turvallisuus. Tarkastellaan näitä tekijöitä meta-analyysin avulla. Vertailuparametrit lasketaan aineistosta hoidon ja mallinnuksen kannalta merkittävimpien tapahtumien osalta, joita ovat lievä verenvuoto, vakava verenvuoto, aivoinfarkti, keuhkoembolia, sydäninfarkti ja kallonsisäinen verenvuoto (Dorian ym. 2014, 1898).
Vertailuparametrin laskemiseksi voidaan käyttää eri malleja, kuten logistiseen regressioon perus- tuvia kiinteiden vaikutusten ja satunnaisten vaikutusten malleja. Kiinteiden vaikutusten malli olet- taa, että tutkimukset sisältävät yhden yhteisen muutoksen tekijän kun taas satunnaisvaikutusten- malli olettaa, että muutos johtuu useista tekijöistä. (da Costa & Jüni 2013, 3339) Lisäksi on tutkittu muitakin vaihtoehtoja vertailuparametrin laskemiseksi, kuten Bayesilainen menetelmä ja yleistetty lineaarinen sekamalli, mutta nämä vaativat syvällisempää perehtymistä tilastollisiin menetelmiin.
(Stijnen ym. 2010, 3061)
Menetelmän valintaan vaikuttavat tekijöitä tulee arvioida kokonaisvaltaisesti. Arviointi voidaan suorittaa neljässä osassa. Määritellään ensimmäiseksi meta-analyysin tarkoitus ja tavoite, sillä mi- käli tarkoituksena on tehdä päätelmiä tai soveltaa tutkimusten tuloksia (generalization inference), tulisi tällöin käyttää satunnaisten vaikutusten mallia. Toiseksi tutkimusten määrän ollessa pieni suositellaan käytettävän kiinteiden vaikutusten mallia. Tutkimusten määrät, jotka päätyvä nyt me- ta-analyyseihin vaihtelevat 3 – 4 kappaleen välillä. Kolmanneksi tulee tarkkailla esiintyvän hetero-
geenisyyden määrää, sillä liian suuri esiintyvyys estää mallin hyödyntämisen. Tutkimusten välistä heterogeenisyyttä tarkastellaan alempana taulukossa 7. Neljänneksi tulee muistaa, että oleellista on tutkimusten yhteisten tekijöiden olemassa olo. Mikäli yhteisiä tekijöitä on enemmän kuin yksi tulee käyttää satunnaisten vaikutusten mallia. (Tufanaru 2015, 202.) Antikoagulaationhoidon ol- lessa monimutkainen kokonaisuus, olisi virheellistä olettaa, että tutkimuksista havaittavat vaikutus perustuisi vain yhteen tekijään. Kokonaisvaltaisen arvioinnin perusteella päädytään käyttämään meta-analyysissä satunnaisten vaikutusten mallia, vaikka tutkimusten määrä on vähäinen. Aineis- tona käytetään taulukon 3 rekisteritutkimuksia, jotka tarkastelevat haittatapahtumien esiintymis- tä, kun eteisvärinä potilaita hoidetaan apiksabaanilla ja varfariinilla. Poikkeuksena aivoinfarktin vaikuttavuus, jonka aineisto haettiin erikseen puuttuvien päätetapatumien johdosta.
Meta-analyysien toteutus aloitetaan laskemalla aineiston perusteella hoitojen välille vetosuhde (OR). Tässä tapauksessa mielenkiinto kohdistuu erityisesti hoitojen aikana tapahtuneisiin haittata- pahtumiin, joiden määrät esitetty meta-analyysien tuloksien yhteydessä taulukoissa 8 – 11. Veto- suhde logaritmisoidaan, jolloin suhteellisuuteen perustuva vertailu muuttuu logistisen asteikon etäisyyteen perustuvaksi vertailuksi. Meta-analyysiä varten lasketaan vetosuhteen varianssi vi =
1 𝑎+ 1
𝑏+1
𝑐 + 1
𝑑. Kiinteiden vaikutusten malli (fixed effect) tarkastelee tutkimuksen sisäistä vaihte- lua painottamalla sitä varianssilla, jolloin piste-estimaatti on muotoa Ti≃N(𝜃i, vi), jossa estimaatti pohjautuu todelliseen vaikutukseen 𝜃i ja varianssiin vi. Lisäksi oletuksena on aineiston normaali- jakauma. Satunnaisten vaikutusten malli (random effect) tarkastelee tutkimusten sisäistä (vi) ja välillistä (𝘛2) vaihtelua. Tällöin sisäinen vaihtelu on osa myös välillistä vaihtelua, joten vi* = vi + 𝘛2. Tutkimuksen piste-estimaatti on nyt Ti* ≃N(𝜃i, vi* ), jossa 𝜃 on kokonaisvaikutus. Synteesi- vertailuparametrin estimoimiseksi tulee selvittää tutkimusten varianssien mukaan määräytyvä painoarvo wi*, jokasaadaan kaavalla wi* = 1/(v*i) = 1/(vi + 𝘛2). Nyt synteesivertailuparametrin pis- te-estimaatti µRE saadaan kaavalla,
𝜇𝑅𝐸 = ∑𝑛𝑖=1𝑤𝑖∗ 𝑇𝑖∗
∑𝑛𝑖=1𝑤𝑖∗
Lisäksi epävarmuuden arvioimiseksi piste-estimaateille osoitetaan 95 % luottamusvälit. (Chang &
Hoaglin 2017, 328 – 335 ja Hedges & Vevea 1998, 490.) Tarkastellaan mallien soveltuvuutta ai- neistoihin. Tutkimusten välillä esiintyvää heterogeenisyyttä tarkastellaan Cochranin Q-testillä, joka voidaan esittää muodossa,
Q-testin hypoteesin mukaisesti tuloksen tulisi olla pienempi kuin Q-taulukon mukaisen tuloksen, jolloin heterogeenisyyttä ei havaita. (Hedges & Vevea 1998, 490.) Informatiivisempaa on kuitenkin käyttää Higginsin I2-statistiikkaa, joka kuvaa vastemuuttujaan liittyvää varianssia, joka ei selity sa- tunnaisvaihtelulla. I2 voidaan esittää muodossa,
𝐼2 = (𝑄−𝑑𝑓)
𝑄 ∗ 100.
Tutkimusten heterogeenisyys lasketaan meta-analyysien yhteydessä liitteissä 2 – 5. Tarkastellaan tuloksia taulukossa 7.
Taulukko 7. Tutkimusten heterogeenisyys tapahtumittain, kiinteiden vaikutusten malli ja satun- naisten vaikutusten malli.
Tutkimusten heterogeenisyys (Hig- gins)
Kiinteiden vaikutusten malli
Satunnaisten vaikutusten malli
Aivohalvaus 68,43 % 21,61 %
ICH 57,22 % 20,49 %
Vakava vuoto 81,36 % 29,49 %
Kiinteiden vaikutusten mallissa heterogeenisyyttä on huomattavan paljon vaihdellen 57 – 81 % välillä. Satunnaisten vaikutusten mallissa havaittu heterogeenisuus on hyväksyttävällä tasolla, sillä yli 40 % heterogeenisyyttä pidetään merkittävänä (da Costa & Jüni 2013, 3341).
Tarkastellaan meta-analyysien tuloksia taulukoissa 8–10.
Taulukko 8. Meta-analyysin tulos, aivoinfarkti.
Aivoinfarktin esiintyvyyttä tarkastelevat aineistot antavat hyvin samankaltaisia estimaatteja, jolloin synteesiparametrin luottamusväli jää pieneksi. Aivoinfarktin esiintyvyydessä ei havaita selkeää eroa vertailtaessa apiksabaani- ja varfariinihoitoja. Satunnaistettu kontrollikoe Aristotle tutkimuk- sen perusteella laskettu vastaava vertailuparametri kiinteiden vaikutusten mallilla on 0,79 (0,60 – 0,98) (Granger ym. 2011, 985)
Aivoin- farkti
Apik- sabaani
Varfariini Pai-
noar- vo %
Vetosuhde (OR) ja 95 % luotta- musväli
n/N n/N
Forslund
ym. 2018 33/3587 144/12919 26,2 0,83 (0,44 - 1,20)
Larsen
ym. 2016 204/6349 920/35436 43,1 1,26 (1,09 - 1,40)
Staerk
ym. 2016 47/4352 219/18094 30,6 0,89 (0,57 - 1,21)
tot. 284/14288 1283/66449 100,0 1,01 (0,72 - 1,29)
-1 0 1 2
Varfariini Apiksabaani
-1 0 1 2
Apiksabaani Varfariini Taulukko 9. Meta-analyysin tulos, kallonsisäinen verenvuoto.
Kallonsisäisen verenvuodon esiintyminen vaikuttaa olevan harvinaisempaa apiksabaanihoitoa saa- villa potilailla. Aineistoon kuitenkin sisältyy suuria vaihteluvälejä, jolloin vaikutukseen sisältyy epä- varmuutta. Satunnaistettu kontrollikoe Aristotlen perusteella laskettu vastaava vertailuparametri kiinteiden vaikutusten mallilla on 0,42 (0,10 – 0,75) (Granger ym. 2011, 985).
Kallon- sisäinen verenvuo- to
Apik- sabaani
Varfariini Paino-
arvo %
Vetosuhde (OR) ja 95 % luotta- musväli
n/N n/N
Forslund ym. 2018
18/3587 85/12919 25,7 0,76 (0,25 - 1,27)
Halvorsen ym. 2017
26/6506 90/11427 28,9 0,51 (0,07 - 0,94)
Larsen ym. 2016
15/6349 118/35346 24,6 0,71 (0,17 - 1,24)
Staerk ym. 2016
10/4352 150/18094 20,7 0,28 (-0,37 -
0,92)
tot. 69/20794 443/77786 100,0 0,54 (0,14 - 0,94)
0 0,5 1 1,5 2
Apisabaani Varfariini Taulukko 10. Meta-analyysin tulos, vakava verenvuoto.
Vakavan verenvuodon esiintyvyydessä aineistot antavat kohtuullisen tarkkoja estimaatteja, jolloin luottamusvälit ovat pieniä. Vaikuttavuudesta poikkeavana havaintona voidaan pitää Forslund ym.
2018 tutkimusta, joka ennustaa varfariinihoidossa oleville potilaille vähemmän vakavia veren- vuotoja. Synteesiparametri osoittaa kuitenkin selkeää etua apiksabaani hoidossa oleville potilaille.
Satunnaistettu kontrollikoe Aristotlen perusteella laskettu vastaava vertailuparametri kiinteiden vaikutusten mallilla on 0,69 (0,55 – 0,84) (Granger ym. 2011, 985).
Lievän verenvuodon, keuhkoembolian ja sydäninfarktin osalta aineistoa ei saada koottua tarpeeksi meta-analyysiä varten. Näiden muuttujien kohdalla vetosuhde joudutaan laskemaan yksittäisten tutkimusten pohjalta. Yksittäisen rekisteritutkimuksen tarjoaman tiedon hyödyntämiseen sisältyy huomattava määrä epävarmuutta, joten verrataan tuloksia Aristotle -tutkimuksen perusteella las- kettuja vastaavia vertailuparametreja, kun analysoidaan aineistoa kiinteiden vaikutusten mallilla taulukossa 11.
Vakava veren- vuoto
Apik-
sabaani Varfariini
Painoarvo
%
Vetosuhde (OR) ja 95 % luottamus- väli
n/N n/N
Forslund
ym. 2018 79/3587 272/12919 24,2
1,05 (0,79 - 1,30) Halvor-
sen ym.
2017 49/6506 181/11427 21,3
0,47 (0,15 - 0,79) Lamberts
ym. 2017
252/796
3 1128/24230 28,9
0,67 (0,53 - 0,81) Larsen
ym. 2016 90/6349 725/35346 25,6
0,69 (0,47 - 0,91) tot.
470/244
05 2306/83922 100,0
0,70 (0,44 - 0,95)
Taulukko 11. Vetosuhde tapahtumille; lievä verenvuoto, embolia ja sydäninfarkti.
Apiksabaani Varfariini
Painoarvo
%
Vetosuhde (OR) ja 95 % luotta- musväli
Lievä verenvuoto n/N n/N
Halvorsen ym. 2017 223/6506 643/11427 100,0 0,59 (0,44 - 0,75) Granger ym. 2011 318/9088 444/9052 0,0 0,70 (0,56 - 0,85) Embolia
Larsen ym. 2016 6/6349 84/35436 100,0 0,40 (-0,43 - 1,23) Granger ym. 2011 15/9088 17/9052 0,0 0,88 (0,18 - 1,57) Sydäninfarkti
Lee ym. 2018 98/8611 157/8913 100,0 0,64 (0,39 - 0,90) Granger ym. 2011 90/9088 102/9052 0,0 0,88 (0,59 - 1,16)
Havaitaan, että rekisteritutkimukset antavat järjestelmällisesti enemmän apiksabaania suosivia tuloksia. Molempiin tutkimusmenetelmien tuloksiin sisältyy huomattavasti epävarmuutta, kun tätä tarkastellaan luottamusvälien avulla. Eniten epävarmuutta sisältyy embolia tapahtumiin. Meta- analyysin- tai yksittäisten tutkimusten tuloksena syntynyt hoidon vaikuttavuutta kuvaava vetosuh- de liitetään varfariinihoitoa kuvaavaan vetosuhteeseen, jolloin voidaan ratkaista apiksabaani hoi- toa kuvaava vetosuhde eli siirtymätodennäköisyys:
v (p2) = VS (OR) × v(p1), jossa
VS (OR) = meta-analyysin vaikuttavuusparametri vetosuhde hoitojen erolle v(p1) = vetosuhde haittatapahtumalle, kun käytössä varfariinihoito
v(p2) = vetosuhde haittatapahtumalle, kun käytössä apiksabaani hoito (Rita 2004, 208).
Hoitojen mallintamista varten lasketaan siirtymätodennäköisyys halutulle aikavälille eli 36 päivälle seuraavalla tavalla:
r = – [ ln ( 1-P ) ] / t, jossa r on välitön insidenssi,
P on tapahtuman todennäköisyys ja t on tutkimuksen ajanjakso.
pt = 1-exp ( -rt ), jossa p on tapahtuman todennäköisyys, t on haluttu ajanjakso ja r on välitön insi- denssi.
(Briggs ym. 2006, 51.)
Estimoidut tulokset esitetään taulukossa 13.
5. PÄÄTÖSANALYYTTINEN MALLINNUS 5.1 Mallin rakenne
Päätösanalyyttinen mallintaminen tarjoaa viitekehyksen päätöksen tekemiseen epävarmuuden vallitessa. Päätösanalyyttinen mallinnus voidaan määritellä sarjaksi matemaattisia suhteita eri yk- siköiden välillä, jotka terveydenhuollossa kuvastava usein sairauden etenemistä tai intervention aiheuttamaa vaikutusta. (Drummond ym. 2015, 312.) Markov-mallin rakenteelle tyypillistä on va- kioinen ajan -eli syklin pituus, siirtymät tilasta toiseen todennäköisyyksillä ja Markov oletus. Mar- kov oletus tarkoittaa, että seuraava siirtymä tilasta toiseen riippuu ainoastaan tämän hetken tilas- ta. Markov-mallin siirtymämatriisi rakenne tarjoaa mahdollisuuden huomioida tapahtuman ajan- kohdan. (Drummond ym. 2015, 331-332, 336.) Mikäli on tarve mallintaa tarkemmin ajan vaikutus- ta riskitapahtuman toteutumisessa, voidaan käyttää mallinuksessa myös ositettuja elinaika malleja (partioned survival analysis, PSA), joka perustuu ihmisten määrään eri tiloissa eri ajan hetkillä. PSA tarvitsee tarkkaa tutkimustietoa, jolloin tätä käytetään usein lyhytkestoisempien sairauksien ana- lyysissä, kuten syöpä. (Briggs ym. 2006, 50.) Tutkimuksessa käsiteltävä kokonaisuus vaatii useita eri tiloja, jotka ovat vahvasti liitoksissa aikaan. Estimointiajan tulee olla pitkä, sillä eteisvärinän il- maantuvuus kasvaa iän myötä ja keskimääräinen eteisvärinää sairastava on 75 -vuotias. Eliniän- odotteen ollessa Suomessa 65-vuotiaalle miehelle 18,4 vuotta ja naiselle 21,8 vuotta muodostuu lääkehoidon tarve hyvin pitkäksi (Tilastokeskus 2019).
Yllä mainituin perustein mallinnus toteutetaan työssä Marko-mallilla. Antikoagulaatiohoidon mal- linnusta kuvaava Markov malli esitetään kuviossa 3. Malli toteutetaan mukaillen Dorian ym. 2014 tutkimusta. Mallia on käytetty laajasti antikoagulaationhoidon mallinnuksessa (Jong ym. 2019;
Lantis ym. 2014; Athanasakis ym. 2016)
Kuvio 3. Markov malli.
Af = eteisvärinä, ICH = kallonsisäinen verenvuoto.
Mallinnus toteutetaan kohorttisimulaationa (Briggs ym. 2006, 33.), jossa kaikki sairastavat lähtöti- lanteessa eteisvärinää (AF), jota hoidetaan antikoagulaationhoidolla. Oranssissa-tilassa elämänlaa- tu on heikentynyt ja antikoagulaatiohoito on aloitettu uudestaan. Siirtymät oransseista tiloista onnistuu vain huonomman elämänlaadun omaaviin tiloihin. Violetti väri kuvastaa terveystiloja, joissa elämänlaatu on merkittävästi heikentynyt. Violeteista tiloista ei ole mahdollista siirtyä kuin kuolema-tilaan. Lääkehoidon keskeytys lisää haittatapahtuman todennäköisyyttä. Mallissa syklin pituus on 36,5 päivää, joka perustuu Tanskalaisen rekisteritutkimuksen näyttöön antikoagulaatio- hoidon lyhyt aikaisesta keskeytymisestä. (Raunsø ym. 2012, 1886 – 1892) Tutkimuksen otos koko on 1000 potilasta, sillä Markov-mallissa populaation koolla ei ole kustannusvaikuttavuuden loppu- tuloksen kannalta merkitystä (Drummond ym. 2015, 334). Terveydentilan sisältämä populaatio määrä muuttuu jokaisessa syklissä siirtymätodennäköisyyksien mukaisesti (liitteet 8 ja 9). Tervey-
dentilassa vietetty aika kerryttää kustannuksia ja elämänlaatuja, pois lukien kuolema-tila, joka ei kerrytä elämänlaatua tai kustannuksia. (Briggs ym. 2006, 34)
5.2 Siirtymätodennäköisyydet
Siirtymätodennäköisyyksien tieto voi olla peräisin meta-analyyseistä, yksittäisistä RCT- tutkimuksista tai näiden yhdistelmästä (Briggs ym. 2006, 31) Markov mallinnuksen perustuessa siirtymä-todennäköisyyksiin ongelmaksi muodostuu usein ajan vaikutuksen huomioiminen, sillä esimerkiksi kuoleman todennäköisyys kasvaa ihmisen ikääntyessä. Käytännössä tämä voi tarkoit- taa useita kuolemantiloja mallin sisällä. (Briggs ym. 2006, 48) Tarkastellaan aluksi siirtymämatriisia taulukossa 12, joka kertoo miten siirtymätodennäköisyydet sijoittuvat mallissa.
Taulukko 12. Siirtymämatriisi.
Mallinnus toteutetaan kahdella rakenteellisesti identtisellä matriisilla, jolloin mahdolliset erot elämänlaaduissa ja kustannuksissa voidaan arvioida. Siirtymätodennäköisyyksissä (tp) ensimmäi- nen numero kuvaa kummasta mallista on kyse, jolloin 1 = varfariini ja 2 = apiksabaani. Toinen nu- mero kuvastaa aikaa, jolloin 1 = yksi vuosi eli 365,25 päivää ja 2 = kaksi vuotta mallinnuksen alusta.
Henkilöiden ikääntymisellä on merkittävä vaikutus haittatapahtumien esiintyvyyteen ja näin ollen mallinnuksen aikana haittatapahtumien todennäköisyys muuttuu neljä kertaa lääkkeen käyttäjän ikääntyessä (Sjögren ym. 2015, 1370).
Varfariini matriisi Seuraava sykli
Kuluva sykli Eteisvärinä Hoito keskeytyy Lievä vuoto
Kallonsisäinen
vuoto Vakava vuoto Embolia Sydäninfarkti Aivoinfarkti
Ikä sidonnainen kuolema
Tapahtuma kuolema
Eteisvärinä
1-tpA1B1- tpA1C1- tpA1D1- tpA1E1- tpA1F1- tpA1G1- tpB1H1-
tpAX1 tpA1X1 tpA1B1 tpA1C1 tpA1D1 tpA1E1 tpA1F1 tpA1G1 tpB1H1 0
Hoito keskeytyy 1-tpB1H1- tpX1B-tpX1C- tpX1D-tpX1E-
tpX1F-tpX1G 0 tpX1B tpCX1 tpX1D tpX1E tpX1F tpX1G tpB1H1 0
Lievä vuoto 1-tpB1H1 0 0 0 0 0 0 0 tpB1H1 0
kallonsisäinen
vuoto 0 0 0
1-tpCASEH1- (tpCLH, tpCKH,
tpCVH) 0 0 0 0
tpCLH,
tpCKH, tpCVH tpCASEH1
Vakava vuoto 0 0 0 tpA1C1
1-tpA1C1-tpA1D1-tpA1G1-
tpB1H1-tpECASEH 0 0 tpA1G1 tpB1H1 tpDCASEH1
Embolia 0 0 0 tpA1C1 tpA1D1
1-tpA1C1-tpA1D1- tpA1E1-tpA1G1-
tpB1H1-tpECASEH 0 tpA1G1 tpB1H1 tpECASEH1
Sydäninfarkti 0 0 0 tpA1C1 tpA1D1 tpA1E1
1-tpA1C1-tpA1D1-tpA1E1- tpA1F1-tpA1G1-tpB1H1-
tpFCASEH tpA1G1 tpB1H1 tpFCASEH1
Aivoinfarkti 0 0 0 0 0 0 0
1-tpCASEH1- (tpCLH, tpCKH, tpCVH)
tpCLH,
tpCKH, tpCVH tpGCASEH1 Ikä sidonnainen
kuolema 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0
Tapahtuma
kuolema 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1
Haittatapahtumien siirtymätodennäköisyydet perustuvat pohjoismaisiin rekisteritutkimuksiin ja näiden tutkimusten meta-analyysiin, joiden tarkempi kuvailu käsiteltiin luvussa 3 ja 4. Tarkastel- laan mallissa käytettäviä haittatapahtumien siirtymätodennäköisyyksiä taulukossa 13.
Taulukko 13. Haittatapahtumien siirtymätodennäköisyydet yksi vuosi / hlö.
Ikä -vuotta 65-69 70-79 80-89 90-
Varfariini
Lievä verenvuoto 0,0105 0,015 0,0222 0,0301
Kallonsisäinen verenvuoto 0,0028 0,0039 0,0045 0,0084
Vakava verenvuoto 0,0015 0,0021 0,0031 0,0041
Keuhkoembolia 0,0008 0,0001 0,0012 0,00
Sydäninfarkti 0,0093 0,0128 0,017 0,0215
Aivoinfarkti 0,0133 0,0174 0,0223 0,0263
Apiksabaani
Lievä verenvuoto 0,0063 0,0089 0,0132 0,0179
Kallonsisäinen verenvuoto 0,0015 0,0021 0,0024 0,0045
Vakava verenvuoto 0,001 0,0015 0,0022 0,0029
Keuhkoembolia 0,03 0,0004 0,0005 0,00
Sydäninfarkti 0,006 0,0082 0,0109 0,0138
Aivoinfarkti 0,0134 0,0175 0,0235 0,0265
Kirjallisuushaussa valikoituneet rekisteritutkimukset eivät tarjonneet tietoa aivoverenkiertohäiri- öiden vakavuudesta, jota mitataan tyypillisesti modifield ranking scale (mRS) -mittarilla. mRS ilmai- see invaliditeetin vakavuuden kuudella eri tilalla (mRS 1 – 6). Tilojen luokituksessa mRS 0 – 2 kuvaa lievää haittaa, mRS 3 – 4 kuvaa keskivakavaa haittaa, mRS 5 vakavaa haittaa ja mRS 6 kuvastaa kuolemaa. Ruotsalaisessa Riksstroke -rekisteriin perustuvassa tutkimuksessa tarkasteltiin muun muassa aivoinfarktin- ja aivoverenvuodon vaikutuksia invaliditeettiin eri ajanjaksoilla. Tutkimuksen mukaan aivoinfarktista aiheutuva kolmen kuukauden kohdalla mitattu invaliditeetti jakautuu niin, että 51,9 % saa lievän haitan (mRS 0 – 2), 36,6 % saa keskivakavan haitan (mRS 3 – 4) ja 11,4 % saa vakavan haitan (mRS 5). Aivoverenvuodosta aiheutunut invaliditeetti jakautuu niin, että 43,1 % saa lievän haitan (mRS 0 – 2), 40,1 % saa keskivakavan haitan (mRS 3 – 4) ja 16,8 % saa vakavan haitan
(mRS 5). (Sennfält ym. 2019, 59) Aivoverenkiertohäiriöiden elämänlaatuun ja elinikään jatkuvien vaikutusten jakaantuminen tapahtuu mallinnuksessa taulukossa 17 kuvatulla tavalla.
Taulukko 17. Aivoverenkiertohäiriöiden vakavuus.
Aivoverenkiertohäiriöiden aiheuttama invaliditeetti
Osuus aivoinfark- tin saaneista
Osuus aivoveren- vuodon saaneista
Lähde
Lievä (mRS 0 – 2) 0,519 0,431 Sennfält ym. 2019
Keskivakava (mRS 3 – 4) 0,367 0,401 Sennfält ym. 2019
Vakava (mRS 5) 0,114 0,168 Sennfält ym. 2019
Antikoagulaatiohoidon keskeytykset määritetään Forslund ym. (2016) mukaan. Tässä työssä käyte- tään ensimmäisen ja toisen vuoden tasausta, jolloin vältetään yli estimointi hoidon keskeytysten suhteen. Varfariinihoito keskeytyy 17,9 %:lla ja apiksabaanihoito 15,2 %:lla yhden vuoden aikana.
Antikoagulaatiohoidon keskeytymisen myötä todennäköisyys haittatapahtumaan mallissa kasvaa.
Tämä huomioidaan rekisteritutkimus Garcia ym. (2014) mukaisesti taulukossa 14.
Taulukko 14. Keskeytynyt antikoagulaatiohoito, todennäköisyys haittatapahtumille 36 vrk. / 100 hlö.
Tapahtuma Varfariini Apiksabaani
Lievä verenvuoto 1,86 1,57
Kallonsisäinen verenvuoto - -
Vakava verenvuoto 2,36 1,97
Embolia 0,69 0,42
Sydäninfarkti 0,48 0,31
Aivoinfarkti 0,69 0,42
Huomattavaa on, että aineisto ei tarjonnut tietoa ICH-vuodon esiintyvyydestä. Vakavan veren vuodon osuus ylittää aineistossa lievän verenvuodon osuuden, joten on mahdollista, että ICH- vuodot ovat vakavan verenvuodon kategoriassa.
Kuoleman todennäköisyys on mallinnettu perustuen tilastokeskuksen vuosittaiseen kuolemanvaa- raan (LIITE 6), jolloin kuoleman todennäköisyys kasvaa vuosittain henkilön ikääntyessä (Tilastokes-
