Orofasiaalinen granulomatoosi - kirjallisuuskatsaus

(1)

OROFASIAALINEN GRANULOMATOOSI - kirjallisuuskatsaus

Pinja Stedt

Hammaslääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto

Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos

Diagnostiikka/Suupatologia Kesäkuu 2021

(2)

Itä-Suomen yliopisto, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos

Hammaslääketieteen koulutusohjelma

Stedt, Pinja: Orofasiaalinen granulomatoosi -kirjallisuuskatsaus Opinnäytetutkielma, 51 sivua

Ohjaajat: EHL, HLT Maria Siponen, EHL Mirja Methuen Kesäkuu 2021

Asiasanat: Orofasiaalinen granulomatoosi, suu, kirjallisuuskatsaukset

Orofasiaalinen granulomatoosi (OFG) on etiologialtaan tuntematon krooninen kasvojen alueen tuleh- dustila, johon liittyy huulien, kasvojen alueen ja suun pehmytkudosten turvotusta, huulien ja suupielten haavaumia sekä suun limakalvojen mukulakivimäisiä muutoksia ja aftamaisia tai uurteisia haavaumia.

Opinnäytetyön tavoitteena oli tehdä OFG:sta kirjallisuuskatsaus, joka koostaa yhteen keskeisen tämän- hetkisen tutkimustiedon taudin epidemiologiasta, etiologiasta, kliinisistä ja histologisista piirteistä, diagnostiikasta, erotusdiagnostiikasta, hoidosta ja ennusteesta. Työssä esiteltiin myös kaksi potilastapausta Kuopion yliopistollisen sairaalan (KYS) suu- ja leukasairauksien poliklinikalta.

Tutkimusaineistona käytettiin aiheeseen liittyviä tapausselostus-, tutkimus- ja katsausartikkeleita ja op- pikirjoja. Aineistoa haettiin PubMed-, Google Scholar-, Wiley Online Library ja muista vastaavista tieto- kannoista hakusanalla ”orofacial granulomatosis”. Artikkeleista valittiin aiheen kannalta keskeisimmät ja tärkeimmät. Löydettyjen julkaisujen lähdeluetteloista poimittiin myös asiaankuuluvia artikkeleita.

OFG:sta on julkaistu useita kattavia kirjallisuuskatsauksia ja paljon pienillä potilasryhmillä tehtyjä tutkimuksia ja tapausselostuksia. Monissa näistä tutkimuksista on kuitenkin mukana potilaita, jotka sairas- tavat Crohnin tautia. Varsinaiseen idiopaattiseen orofasiaaliseen granulomatoosiin keskittyvien tutkimusten määrä on pieni. OFG:in ja Crohnin taudin välinen yhteys on vielä epäselvä, mutta monella OFG- potilaalla diagnosoidaan myöhemmin Crohnin tauti.

(3)

School of Medicine Institute of Dentistry

Stedt, Pinja: Orofacial granulomatosis – a literature review Thesis, 51 pages

Tutors: Maria Siponen, DDS, PhD, Specialist in oral pathology, Mirja Methuen, DDS, Specialist in cariology and endodontics

June 2021

Keywords: Orofacial granulomatosis, mouth, literature reviews

Orofacial granulomatosis (OFG) is a chronic inflammatory disease of unknown etiology that is associated with swelling of the lips, face and oral soft tissues, ulcerations of the lips and corners of the mouth and cobblestone-like lesions and aphtous or linear oral ulcerations of the oral mucosa.

This aim of this thesis was to create a literature review of OFG that compiles current relevant data on the epidemiology, etiology, clinical and histological features, diagnostics, differential diagnostics, treatment and prognosis of the disease. Two cases from the Oral and Maxillofacial Diseases Clinic of Kuopio University Hospital were also presented.

Research material consisted of relevant case reports, research and review articles and textbooks. The material was searched in PubMed, Google Scholar, Wiley Online Library and other equivalent databases with search term “orofacial granulomatosis”. The most essential and important articles to the subject were chosen. Relevant articles were selected also from reference lists of found publications.

Several comprehensive literature reviews as well as many studies and case reports of small patient groups have been published about OFG. However, many of these studies included patients that have Crohn’s disease. The number of studies that concentrate on true idiopathic orofacial granulomatosis is small. The association between OFG and Crohn’s disease is still unclear, but many of the OFG patients are later diagnosed with Crohn’s disease.

(4)

SISÄLTÖ

1 JOHDANTO 5

2 TEOREETTINEN TAUSTA 6

3 AINEISTO JA MENETELMÄT 7

4 TULOKSET 7

4.1 Epidemiologia ... 7

4.2 Etiologia ja patogeneesi ... 8

4.2.1 Perinnöllinen ja geneettinen alttius ... 9

4.2.2 Immunologiset tekijät ... 9

4.2.3 Mikrobiologiset tekijät ... 12

4.3 Kliiniset piirteet ... 12

4.3.1 Huulien turvotus ... 14

4.3.2 Kasvojen alueen turvotus ... 16

4.3.3 Suun sisäiset ilmenemät ... 16

4.3.4 Neurologiset ilmenemät ... 19

4.4 Histopatologiset piirteet ... 20

4.5 Diagnostiikka ja erotusdiagnostiikka ... 21

4.6 Hoito ... 26

4.6.1 Ruokavaliohoito ... 27

4.6.2 Paikalliset pinnalliset kortikosteroidit ja immunosuppressantit ... 30

4.6.3 Paikalliset kudoksen sisäiset immunosuppressantit ... 31

4.6.4 Systeemiset kortikosteroidit ja immunosuppressantit ... 32

4.6.5 Tuumorinekroositekijä-alfan (TNF-α) estäjät ... 34

4.6.6 Lepran hoitoon käytettävät lääkkeet ... 34

4.6.7 Muut lääkkeet ... 34

4.6.8 Kirurgia ... 35

4.6.9 Matala-annoksinen laserhoito ... 36

4.7 Taudinkulku ja ennuste ... 36

5 POTILASTAPAUKSET 37 5.1 Tapaus 1. ... 37

5.2 Tapaus 2. ... 39

(5)

6 PÄÄTÄNTÖ 41

LÄHTEET 46

(6)

1 JOHDANTO

Orofasiaalinen granulomatoosi (OFG) on krooninen tulehduksellinen sairaus, joka vaikuttaa kasvojen ja suun alueen pehmytkudoksiin. Sairauden yleisimpiin piirteisiin kuuluvat huulen tai kasvojen alueen py- syvä tai muuttuva turvotus sekä suun sisäiset pehmytkudosten turvotukset, limakalvon mukulakivimäi- set muutokset ja haavaumat. Histologisesti OFG:lle on tunnusomaista limakalvon alaisessa sidekudoksessa sijaitsevat ei-kaseatiiviset epiteloidigranuloomat (Al-Hamad ym. 2015, Al Johani ym. 2009).

OFG:n esiintyvyydeksi on arvioitu 80/100 000 tapausta vuosittain (Gavioli ym. 2021). Sairauden esiintyvyys on suurinta alle 30-vuotiailla ja se on yhtä yleinen miehillä ja naisilla.

OFG on idiopaattinen sairaus, eli sen etiologinen tekijä ei ole tiedossa. Aiheuttajaksi on kuitenkin esitetty viivästynyttä yliherkkyysreaktiota ruokien lisäaineille kuten kanelille ja bentsoaateille, hammashoidon materiaaleille ja suuhygieniatuotteille (Leão ym. 2004, Campbell ym. 2014, Al-Hamad ym. 2015, Hullah ym. 2019). OFG-potilailla on myös raportoitu huomattavasti enemmän allergiaa muun muassa heinälle, rauduskoivulle ja siitepölylle muuhun populaatioon verrattuna (Patel ym. 2013). Osalla OFG-potilaista on Crohnin tauti jo OFG:in diagnosointihetkellä tai se diagnosoidaan myöhemmin. OFG:n ja Crohnin taudin yhteys on kuitenkin vielä epäselvä (Campbell ym. 2011a).

OFG:n diagnoosi perustuu muiden samankaltaisen taudinkuvan aiheuttavien sairauksien poissulkuun.

Kliinisen tutkimuksen lisäksi diagnostiikassa käytetään verikokeita, radiologisia tutkimuksia ja endoskopiaa. Paikallisista granulomatoottisista sairauksista erotusdiagnostisesti on huomioitava mm. vierasesi- nereaktio, Melkersson-Rosenthalin oireyhtymä (MRS) ja Miescherin keiliitti (kahta viimeksi mainittua pidetään kuitenkin useimmiten OFG:n kirjoon kuuluvina) sekä systeemisistä sairauksista mm. Crohnin tauti, sarkoidoosi ja tuberkuloosi (Al-Hamad ym. 2015).

OFG:n hoitona käytetään kaneli- ja bentsoaattivapaata ruokavaliota, paikallisia muutokseen injisoituja ja systeemisiä kortikosteroideja, muita immuunivastetta muuttavia lääkeaineita eli immunosuppressant- teja, TNF-α-estäjiä ja lepran hoitoon käytettäviä lääkkeitä. Lieviin oireisiin potilas ei välttämättä tarvitse hoitoa, mutta vain harvoilla OFG paranee spontaanisti (Grave ym. 2009).

Tämän kirjallisuuskatsauksen tavoitteena on koota yhteen keskeisin tämänhetkinen tutkimustieto orofasiaalisen granulomatoosin epidemiologiasta, etiologiasta, diagnostiikasta, erotusdiagnostiikasta, klii- nisistä ja histologisista piirteistä, hoidosta ja ennusteesta.

(7)

2 TEOREETTINEN TAUSTA

Orofasiaalinen granulomatoosi on harvinainen, idiopaattinen kasvojen ja suun alueella esiintyvä granulomatoottinen tulehdusreaktio, joka ilmenee tyypillisesti turvotuksena, limakalvon mukulakivimäisyy- tenä ja/tai suupielten ja suun limakalvon haavaumina (Campbell ym. 2011a). OFG:ssa potilaalla ei ole muita tiedossa olevia tai tutkimuksissa havaittuja granulomatoottisia sairauksia, jotka voisivat aiheuttaa OFG:n kaltaisen oireiston.

Vuonna 1703 Archibald Pitcairne kuvasi ensimmäisen kerran kroonisen kasvojen alueen turvotuksen ja alemman ruoansulatuskanavan oireet englantilaisella potilaallaan Lady Annella. Potilas kärsi verisestä ulosteesta ja huulen turvotuksesta, jota Pitcairne kuvasi kumimaiseksi. Todennäköisesti Lady Anne kärsi Crohnin taudista ja tämän orofasiaalisesta ilmentymisestä (MacFadyen ym. 1996). Vuodelta 1933 on ensimmäinen raportoitu tutkimus, jossa on kuvattu 67:n potilaan pysyvää huulien ja kasvojen turvotusta, joka nykypäivänä todennäköisesti diagnosoitaisiin OFG:ksi. Tuohon aikaan hoitona oli kiehuvan veden injisointi turvottavalle alueelle, ja jos tämä ei auttanut, käytettiin hoitona radiumia ja kirurgiaa (Campbell ym. 2011a).

Ensimmäisen kerran kasvojen alueen uusiutuvaa tai kroonista turvotusta ilman suolisto-oireita on kuvattu 1900-luvulla, kun Melkersson ja Rosenthal kuvailivat MRS:n kliiniset oireet: huulen turvotus, fasi- aalipareesi ja uurrekieli (Melkersson 1928, Rosenthal 1931). Miescherin granulomatoottinen keiliitti on kuvattu ensikerran vuonna 1945. Miescherin granulomatoottista keiliittiä sairastavilla ei ole muita oireita kuin huulen granulomatoottinen turvotus (Miescher 1945). Miescherin keiliittiä on pidetty myös MRS:n yksioireisena muotona. Vuonna 1985 Wiesenfeld kollegoineen esitteli termin orofasiaalinen granulomatoosi, joka piti sisällään MRS:n ja granulomatoottisen keiliitin oireiston ja erotti sen Crohnin taudista ja sarkoidoosista (Wiesenfeld ym. 1985).

Aikaisemmin OFG:a on käytetty synonyyminä suun Crohnin taudille, samalla kuitenkin erottaen MRS, Miescherin keiliitti sekä sarkoidoosi itsenäisiksi tautitiloiksi. Esimerkkinä OFG:n määritelmän nuoruu- desta on se, etteivät suuret dermatologiset julkaisut vielä 1995 maininneet OFG:a itsenäisenä sairautena (Armstrong ym. 1995).

(8)

OFG suun ja kasvojen alueen muutoksena on hammaslääkärin työnkuvaan ja osaamisalaan kuuluva sairaus. Peruskoulutetun hammaslääkärin on tärkeää tunnistaa mahdolliset OFG-potilaat ja ohjata hei- dät erikoissairaanhoitoon tarkempia tutkimuksia varten. OFG-potilaiden hoito ja seuranta tapahtuu usein myös erikoissairaanhoidossa.

3 AINEISTO JA MENETELMÄT

Tutkimusaineistona käytettiin aiheeseen liittyviä tapausselostus-, tutkimus- ja katsausartikkeleita ja op- pikirjoja. Aineistoa haettiin Pubmed-, Google Scholar-, Wiley Online Library ja muista vastaavista tieto- kannoista hakusanalla ”orofacial granulomatosis”. Artikkeleista valittiin aiheen kannalta keskeisimmät ja tärkeimmät. Löydettyjen julkaisujen lähdeluetteloista poimittiin myös relevantteja artikkeleita.

4 TULOKSET

4.1 Epidemiologia

OFG:n tarkka esiintyvyys on epäselvä, koska luotettavaa epidemiologista dataa ei ole olemassa. Aikai- semmin OFG:n maailmanlaajuiseksi esiintyvyydeksi on esitetty 0,8 % (Fitzpatrick ym. 2011, Hullah ym.

2019), mutta tämä tarkoittaisi suuria potilasmääriä ja esimerkiksi Irlannissa 30 000:a tai Yhdistyneen kuningaskunnan alueella puolta miljoonaa potilasta (McCartan ym. 2011). OFG:n vuosittaiseksi ilmaan- tuvuudeksi on esitetty 80/100 000 tapausta vuodessa, mutta viimeaikaista luotettavaa tutkimusta ja dataa ilmaantuvuudesta ei ole saatavilla (Gavioli ym. 2021). OFG:n esiintyvyyden on raportoitu lisään- tyneen, mikä voi kuitenkin selittyä OFG:a käsittelevien artikkelien kasvaneella määrällä. Useissa tutkimuksissa käsitellään pieniä potilasmääriä tai yksittäisiä potilastapauksia, joka viittaa epäsuorasti OFG:n esiintyvyyden kasvuun (Al Johani ym. 2010). Mahdollisesti maailmanlaajuinen sairastuvuus on kasvussa osittain siksi, että tietoisuus diagnoosista on lisääntynyt erityisesti lastentautiopin piirissä (Zbar ym.

2012).

OFG-potilaiden ikä vaihtelee tutkimuksesta riippuen laajasti aina 2-vuotiaista 84-vuotiaisiin (McCartan ym. 2011, Lazzerini ym. 2014). Aikuisilla keskimääräiseksi puhkeamisiäksi on esitetty 28 vuotta (McCar- tan ym. 2011), 28,7 vuotta (Al Johani ym. 2009), 20-30 vuotta (Armstrong ym. 1995) ja 32,4 vuotta (Al Johani ym. 2010). 2-18-vuotiailla lapsilla tehdyssä tutkimuksessa puhkeamisiäksi on esitetty 11

(9)

vuotta (±3,8 vuotta) (Lazzerini ym. 2014). Sairaus puhkeaa useimmiten ennen kolmeakymmentä ikä- vuotta ja on yleisempi lapsilla ja nuorilla kuin aikuisilla (Al Johani ym. 2010, McCartan ym. 2011, Al- Hamad ym. 2015). OFG vaikuttaisi olevan yhtä yleinen miehillä ja naisilla (Armstrong ym. 1995, McCar- tan ym. 2011, Al-Hamad ym. 2015), mutta hieman korkeampaa esiintyvyyttä naisilla on myös raportoitu (Leão ym. 2004, McCartan ym. 2011). Lapsilla OFG:n on havaittu olevan yleisempi pojilla verrattuna tyttöihin, suhteessa 2:1 (Lazzerini ym. 2014). On todettu, että sairaus puhkeaa miehillä nuorempana kuin naisilla. Ero puhkeamisiässä voidaan selittää miesten aikaisemmalla hakeutumisella hoitoon ja siten nopeammalla diagnosoinnilla (Al Johani ym. 2010, McCartan ym. 2011).

Etnisyyden yhteydestä OFG:n esiintyvyyteen on ristiriitaista tietoa. On esitetty, että OFG olisi yleisempi kelttiläisillä sekä kaukasialaisilla kansoilla. Yhdistyneen kuningaskunnan alueella tapaukset ovat keskit- tyneet erityisesti Skotlantiin (McCartan ym. 2011). Toisen tutkimuksen mukaan OFG ei olisi yleisempi millään tietyllä etnisellä ryhmällä (Al-Hamad ym. 2015). OFG:a onkin raportoitu eripuolilta maailmaa (Al Johani ym. 2010). OFG:n keskittyminen tietylle maantieteelliselle alueelle voidaan selittää sattumalla, spesifisellä geeniklusterilla tai ruokavalion antigeenillä. Jokin edellä mainituista voi aiheuttaa myös Skot- lannin OFG-ilmentymän (Campbell ym. 2011a).

Koska OFG puhkeaa varhaisessa iässä, OFG-potilaissa on paljon koululaisia ja opiskelijoita. Loput potilaista jakautuvat vaihtelevasti eri ammatteihin ja koulutustasoille (McCartan ym. 2011).

4.2 Etiologia ja patogeneesi

OFG:n tarkka etiopatogeneesi on vielä tuntematon. Kirjallisuudessa on esitetty oireiden aiheuttajaksi viivästynyttä yliherkkyysreaktiota ruoka-aineille, ruokien lisäaineille, suuhygieniatuotteille ja hammashoidon materiaaleille. Mikrobien aiheuttamaa infektiota, immunologista vastetta tai geneettistä syytä on myös hypoteettisesti esitetty OFG:n aiheuttajaksi (Leão ym. 2004, Campbell ym. 2014, Al-Hamad ym. 2015, Wehl ym. 2018, Hullah ym. 2019). Tarkempia tutkimuksia OFG:n etiologiasta ja patogenee- sistä rajoittaa sairauden harvinaisuus (Campbell ym. 2014).

Monissa tutkimuksissa on havaittu, että potilaalle kehittyy Crohnin tauti OFG-diagnoosin jälkeen (Leão ym. 2004, Campbell ym. 2011a). Usein potilaalle ilmaantuvat ensin OFG:n oireet ja Crohnin taudin kehittyminen tapahtuu keskimäärin kahden vuoden kuluessa tämän jälkeen. Joissakin tapauksissa Croh- nin tauti on diagnosoitu ensin ja OFG:n kaltaisten oireiden kehittyminen on tapahtunut keskimäärin 10

(10)

vuoden kuluessa. Tällöin OFG:n kaltaiset oireet luokitellaan kuitenkin Crohnin taudin suumanifestaa- tioksi (Campbell ym. 2011a). Jopa 54 %:lta OFG-potilaista on löydetty tutkimuksissa aktiivinen suolistosairaus. Osa kyseisistä potilaista voi olla Crohnin tautia sairastavia, joille ei koskaan kehity lainkaan kliinisiä suolisto-oireita suuoireiden lisäksi (Tilakaratne ym. 2008). Lapsille, joilla OFG puhkeaa alle 16- vuotiaana, puhkeaa myöhemmin todennäköisemmin Crohnin tauti verrattuna niihin, joilla suun ja kasvojen alueen oireet alkavat vasta 16 ikävuoden jälkeen (Campbell ym. 2011a). Lasten Crohnin taudin varhaiset suuoireet saatetaankin tulkita virheellisesti OFG:ksi.

4.2.1 Perinnöllinen ja geneettinen alttius

OFG:n geneettisestä taustasta on tehty vasta vähän tutkimusta. Erityisesti on tutkittu HLA-geenejä, jotka ovat tärkeimpiä immuunipuolustusta sääteleviä geenejä (Lokki 2005). Kuitenkaan OFG-potilailta ei ole toistaiseksi löydetty riittävää HLA-geeniyhteyttä, joka voisi selittää geneettisen alttiuden sairau- delle (Tilakaratne ym. 2008, Al-Hamad ym. 2015). Tietyillä HLA-alleeleilla ja MRS:llä on kuitenkin havaittu yhteys (Gavioli ym. 2021).

Crohnin tautia sairastavilla, joilla on OFG:n kaltaisia oireita, on havaittu NOD2-geenin perimätyypin eroavaisuuksia (Gale ym. 2015). Eroavaisuudet NOD2-geenissä vahvistavat sitä, että OFG ja Crohnin tauti ovat eri sairauksia, vaikka voivatkin joissain tapauksissa linkittyä toisiinsa (Gavioli ym. 2021).

4.2.2 Immunologiset tekijät

Allergiaa, erityisesti viivästynyttä yliherkkyysreaktiota, on esitetty mahdolliseksi OFG:n aiheuttajaksi.

Spesifit immuunivasteen aiheuttavat allergeenit kuitenkin vaihtelevat yksilöittäin tai ovat osittain tun- nistamattomia (Tilakaratne ym. 2008, McCartan ym. 2011, Yadav ym. 2015).

OFG-potilailla on laajasti raportoitu yliherkkyysreaktioiden aiheuttajiksi muun muassa hammashoidon korjaavan hoidon materiaaleja, hammastahnaa ja muita suun hygieniatuotteita, kaakaota, suklaata, vehnää, maitotuotteita, kananmunia, maapähkinöitä, kanelialdehydiä, kaneliyhdisteitä, karvonia, aspar- taattia, karmosiinia (atsorubiinia) ja auringonkeltaista väriainetta (lisäaineena), natriumglutamaattia, bentsoaatteja ja tartratsiinia (sitruunankeltainen väriaine) (Armstrong ym. 1995, Tilakaratne ym. 2008, Fitzpatrick ym. 2011, McCartan ym. 2011, Al-Hamad ym. 2015, Yadav ym. 2015, Hullah ym. 2019).

Hammastahnassa yliherkkyysreaktion aiheuttajana on mahdollisesti kanelialdehydi tai piperitoni, jota käytetään sen piparmintun kaltaisen aromin vuoksi (Tilakaratne ym. 2008).

(11)

Hammaslääketieteessä käytettävistä materiaaleista OFG:n oireet ja viivästyneen yliherkkyysreaktion ovat aiheuttaneet amalgaami, elohopea, kulta, koboltti (Tilakaratne ym. 2008, Al-Hamad ym. 2015) ja indium yhdessä potilastapausraportissa (Matsudate ym. 2019). Amalgaamien poistaminen on osalla potilaista helpottanut paikallisia oireita (Leão ym. 2004) ja amalgaamiallergisella potilaalla amalgaami- täytteiden vaihtamatta jättäminen on merkittävästi pahentanut oireita (Tilakaratne ym. 2008).

Kaneli ja bentsoaatti on havaittu yleisimmiksi allergiatesteissä vasteen aiheuttaviksi allergeeneiksi OFG- potilailla (Fitzpatrick ym. 2011, McCartan ym. 2011, Al-Hamad ym. 2015). Potilaan oireiden vaikeutu- misella on esitetty olevan selkeä yhteys yhden tai useamman aiemmin mainitun allergeenin kanssa, joko kontaktin tai suun kautta nauttimisen jälkeen. Potilailla on myös saatu paranemisvaste eliminaa- tiodieetillä, jossa kyseiset allergeenit on poistettu ruokavaliosta. OFG:n yhtenä hoitokeinona käytetystä kanelin ja bentsoaattien välttämisruokavaliohoidosta saadut myönteiset tulokset vaihtelevat 14-70 %:n välillä, eivätkä välttämättä korreloi allergiatestin tulosten kanssa. On mahdollista, että yliherkkyysreak- tio aiheuttaa OFG:n vain pienellä alaryhmällä potilaita, mikä selittäisi ristiriitaiset tulokset (Al-Hamad ym. 2015).

Allergian etiologista roolia tukevia kliinisiä piirteitä ovat turvotus tietyn ruoka-aineen nauttimisen yhtey- dessä, vaste poissulkuruokavaliolle ja nopeassa allergiassa erittyvän IgE:n esiintyminen suun limakalvon kudosnäytteen tulehdussolujen eritteessä (Patel ym. 2013). Jopa 80 %:lla OFG-potilaista esiintyy IgE-välitteistä allergiaa, kuten heinänuhaa, ihottumaa, astmaa ja suun allergiasyndroomaa, kun ver- rokkipopulaatiossa vastaava esiintyvyys on noin 15-20 % (Al-Hamad ym. 2015). Ihopistokokein OFG- potilailla on varmennettu allergiaa muun muassa heinän siitepölylle (75 %), rauduskoivun siitepölylle (75 %), kanelille (35 %), bentsoaatille (30 %), tuoksukille, pujolle ja lateksille (Patel ym. 2013, Al- Hamad ym. 2015). Myös penisilliini-, huonepöly- ja kissa-allergiaa on raportoitu (McCartan ym. 2011).

Myös vastakkaisia tuloksia on saatu tutkimuksessa, jossa potilaille tehtiin laajat allergiatestit sisältäen muun muassa eurooppalaiset standardiallergeenit, natriumglutamaatin, tartratsiinin, sulfiitit, erytrosii- nin (pinkki väriaine) ja natriumbentsoaatin. Tässä tutkimuksessa kaikilla potilailla allergiatestit olivat negatiiviset kaikille edellä mainituille allergeeneille (Tilakaratne ym. 2008). Ei ole myöskään selkeitä todisteita siitä, että OFG olisi yhteydessä ruoka-aineallergioihin, vaikka osalla potilaista saadaan vastetta kaneli- ja bentsoaattivapaista ruokavalioista (Kolho ym. 2011).

(12)

OFG:ssa esiintyvän yliherkkyysreaktion tarkkaa luonnetta ei ole kuvattu. Viivästyneen soluvälitteisen tyypin-IV yliherkkyysreaktion ajatellaan olevan merkittävässä roolissa, mutta myös IgE-välitteisen vä- littömän tyypin-I yliherkkyysreaktion ajatellaan olevan ainakin osittain mukana (Fitzpatrick ym. 2011).

Jatkuvan altistuksen tietylle allergeenille ajatellaan johtavan krooniseen limakalvonalaiseen T-soluvälit- teiseen tulehdusvasteeseen ja lopulta aiheuttavan granuloomien muodostumisen epiteelinalaiseen si- dekudoskerrokseen ja imuteiden ympärille. Krooninen tulehdus aiheuttaa turvotusta, ja johtaa lopulta pehmytkudosten pysyvään turpoamiseen (Yadav ym. 2015).

On epäselvää, mitkä granulomatoottisessa kudoksessa esiintyvän immuunivasteen T-solut reagoivat krooniselle antigeenistimulaatiolle (Al-Hamad ym. 2015). Th1-solut toimivat pääasiassa solunsisäisessä immuunipuolustuksessa ja niiden yliaktivaatio on yhteydessä autoimmuunisairauksiin (Pesu 2010). Tut- kimuksissa, joissa on tutkittu solujen välisten viestiaineiden, kuten sytokiinien ja kemokiinien esiinty- vyyttä, on havaittu Th1-välitteisen immuunivasteen olevan vallitseva OFG-muutoksista otetuissa biop- sioissa granuloomien ulko- ja sisäpuolella (Freysdottir ym. 2007, Al-Hamad ym. 2015). Th2-solut akti- voituvat suuria solun ulkoisia patogeenejä, kuten matoja vastaan ja Th2-solujen aktiivisuus kasvaa astman ja allergian yhteydessä (Pesu 2010). OFG-potilaiden suuri allergisuus selittyy mahdollisesti Th2- solujen yliaktiivisuudella, mikä selittäisi myös OFG-potilaiden yliherkkyyden tietyille ruoka- ja lisäaineille, kuten kanelialdehydille ja bentsoaateille (Zbar ym. 2012). On myös todistettu, että sytokiiniprofiili ja immunologinen tausta ovat OFG:ssa ja suoliston Crohnin taudissa samanlaiset (Freysdottir ym. 2007).

OFG-potilaista jopa 44 %:lla on havaittu oraalista allergiaoireyhtymää (OAS), jossa potilaalla esiintyy rauduskoivun siitepölyallergian lisäksi ristiallergiaa erityisesti raakojen ruoka-aineiden nauttimisen yh- teydessä (Campbell ym. 2013, Patel ym. 2013). Kyseessä on suun ja kasvojen alueen nopea IgE-välit- teinen reaktio, jossa oireet ilmenevät minuuttien kuluttua allergeenikontaktin jälkeen (Campbell ym.

2013). OAS:ssa oireina voivat olla esimerkiksi kutina suun limakalvoilla ja huulissa (Numminen ym.

2017). OFG-potilaat ovat raportoineet välitöntä yliherkkyysreaktiota suussa joidenkin ruoka-aineiden syömisen jälkeen. Yleisimmin aiheuttajina ovat hedelmät, kuten omena, appelsiini, tomaatti, kiivi, persikka, meloni ja hasselpähkinä (Patel ym. 2013).

Munuaissiirteen saaneilla lapsilla, jotka ovat käyttäneet immunosuppressiivista lääkitystä, on raportoitu OFG:n kaltaisia muutoksia, kuten huulien turvotusta, angulaarikeiliittiä eli suupielten tulehdusta, huulien uurteisuutta, limakalvon helttamaista liikakasvua, mukulakivimäisiä limakalvomuutoksia, kielen uurteisuutta ja kielen polypoottisia muutoksia eli polyypin kaltaisia limakalvon pullistumia. Tarvitaan kuitenkin lisää tutkimusta siitä, onko näissä tapauksissa kyseessä idiopaattinen OFG vai immunosuppressiiviseen lääkitykseen liittyvät muutokset (Vivas ym. 2014).

(13)

4.2.3 Mikrobiologiset tekijät

Mikrobien kuten mm. Mycobacterium tuberculosiksen, Mycobacterium paratuberculosiksen, Saccharo- myces cerevisiaen, Borrelia burgdorferin, Candida albicansin ja Streptococcus mutansin osuutta OFG:n immuunivasteen laukaisijana on tutkittu. Näistä ei kuitenkaan ole vahvaa näyttöä OFG:n etiologiassa ja tutkimuksia on tehty vähän (Tilakaratne ym. 2008, Al-Hamad ym. 2015). Spirokeetta Borrelia burgdor- feri on MRS-potilaille tehdyssä tutkimuksessa löytynyt suurimmalta osalta potilaista, mutta vastaavaa tutkimusta OFG:n osalta ei ole (Tilakaratne ym. 2008, Hullah ym. 2019). Harvinaisena OFG:n aiheuttajana voi joskus olla Leishmania-alkueläinloinen, mikä on otettava huomioon erotusdiagnostiikassa varsinkin endeemisillä alueilla (Wehl ym. 2018).

OFG-potilaiden suun limakalvon uurteissa tai angulaarikeiliitissä voi esiintyä Staphylococcus aureusta tai Candida albicansia. Nämä ovat kuitenkin sekundaarisia infektioita, eivätkä liity OFG:n etiologiaan (Campbell ym. 2011a).

4.3 Kliiniset piirteet

Orofasiaalisen granulomatoosin kliininen kuva voi olla monimuotoinen ja muuntuva. Jokaisen potilaan sairauden kesto ja ilmeneminen ovat yksilöllisiä (Al Johani ym. 2009). OFG:n pääasialliset suun ja kasvojen kliiniset piirteet ovat huulen turvotus, angulaarikeiliitti, kasvojen alueen turvotus, viivamaiset limakalvon haavaumat ja mukulakivimäiset limakalvomuutokset (Taulukko 1).

TAULUKKO 1. Orofasiaalisen granulomatoosin kliiniset piirteet.

Sijainti Kliininen piirre

Kasvot Huulen turvotus

Silmän ympärysalueen turvotus

Poskikaaren tai leuan kärjen alueen turvotus Silmäluomien turvotus

Huulien keskiviivan ja suupielien tulehdus (angulaarikeiliitti) Suun sisäiset Aftamaiset pyöreät haavaumat

Viivamaiset haavaumat (usein ympäröi nousevat reunat, sijaitsevat huulen ja/tai posken limakalvoilla)

(14)

Sijainti Kliininen piirre

Mukulakivimäiset muutokset

Ikenen turvotus (granulomatoottinen ientulehdus) Limakalvon helttamainen liikakasvu

Uurrekieli Kielen turvotus Neurologiset muutokset Kasvohermon halvaus

Muutokset makuaistissa, kuulemisessa tai korvakipu Kieli-kitahermon halvaus

Kiertäjähermon halvaus

Voimakas hikoilu (hyperhidrosis) Kielikipu

Raajaoireet Kyynelehtiminen Hikoilu

Migreenityyppinen päänsärky Luomikouristus

(Mukaillen Al-Johani ym. 2009)

Alahuulen turvotus on yleisin OFG:n kliininen piirre, mutta OFG voi näkyä myös suun limakalvoilla, ikenellä, kasvojen kudoksissa ja neurologisina oireina, joten kliinikoiden tulee muistaa myös OFG:n harvinaisemmat ilmentymät (Al Johani ym. 2009, Al-Hamad ym. 2015). Huulen tai kasvojen turvotus kehittyy yli 90 %:lle potilaista (Al-Hamad ym. 2015). Oireetonta OFG:a ei tunneta ja kaikille potilaille kehittyy jossakin vaiheessa jokin kliininen oire. Potilailla on oireita suussa ja kasvojen alueella keski- määrin 44 kuukauden (vaihteluväli 4-192) ajan ennen OFG-diagnoosia (Al Johani ym. 2010).

On kuvattu myös viisi päätaudinkuvaa: 1) vain kasvojen turvotusta, 2) kasvojen turvotusta ja muita ilmentymiä, 3) vain suun haavaumia, 4) muita suun sisäisiä ilmentymiä ilman kasvojen turvotusta ja 5) vain neurologisia ilmentymiä (Al Johani ym. 2009). Hampaiston löydöksillä kuten karieksella tai syven- tyneillä ientaskuilla ei ole havaittu yhteyttä OFG:n vaikeusasteeseen (Haaramo ym. 2017).

(15)

4.3.1 Huulien turvotus

Yleisin OFG:n kliininen piirre on kivuton ja punoittamaton huulien turvotus, joka voi ilmetä ylä- tai alahuulessa, tois- tai molemminpuoleisesti ja symmetrisesti tai epäsymmetrisesti (Mignogna ym. 2004).

Turvotusta voi ilmetä jopa yli 90 %:lla potilaista (Hullah ym. 2019), mutta myös 70 %:n (Armstrong ym. 1995) ja 75,5 %:n esiintyvyydestä on raportoitu (Al Johani ym. 2010). On myös raportoitu, että taudin alkuvaiheessa huulen turvotusta esiintyi vain 43 %:lla tutkituista potilaista, mutta taudin ede- tessä esiintyvyys kasvoi 74 %:iin (Al-Hamad ym. 2015). Turvotus voi olla hieman yleisempää ala- kuin ylähuulessa (Leão ym. 2004, Al-Hamad ym. 2015). Ylähuulen turvotuksen on havaittu olevan yleisem- pää Crohnin tautia sairastavilla kuin idiopaattista OFG:a sairastavilla potilailla (Haaramo ym. 2017).

Tyypillisesti OFG-potilaalla on turvonneet, kumimaiset tai uurteiset huulet (Kuva 1 a-b) (Al-Hamad ym.

2015, Atkin ym. 2018). Huulen turvotus on tyypillisesti uusiutuvaa ja turvotusjaksot voivat kestää muu- tamista päivistä viikkoihin. Sairauden alussa turvotus on ödeemaista, mutta muutaman jakson jälkeen turvotuksesta tulee pysyvää, kiinteämpää ja kovettumaisempaa turvotusta (Mignogna ym. 2004, Hullah ym. 2019). Useiden turvotusjaksojen jälkeen turvotus muuttuu sidekudosmaisemmaksi, josta ilmeisesti johtuu turvotuksen luonteen muuttuminen pysyvämmäksi (Hullah ym. 2019).

Huulessa voi olla turvotuksen lisäksi kivuliaita pystysuoria uurteita (Armstrong ym. 1995), jotka vaikuttaisivat olevan hieman yleisempiä miehillä (McCartan ym. 2011). Huulen suun sisäinen limakalvo voi myös olla punoittava ja rakeinen palpoitaessa. Huulet voivat halkeilla, kuoriutua tai niissä voi olla mär- kärupea muistuttavaa muutosta, varsinkin vaikeimmissa OFG-tapauksissa (Leão ym. 2004, Al-Hamad ym. 2015). Joillakin potilailla voi olla myös taipumusta nuolla huuliaan, jonka seurauksena ilmenee turvotusta, punoitusta ja kuivuutta huulissa ja suun ympärysiholla (Leão ym. 2004).

Yleensä huulien turvotuksen lisäksi potilailla esiintyy muita suun sisäisiä tai ulkoisia ilmentymiä ja näiden yhdistelmiä, kuten angulaarikeiliittiä ja suun ympärysihottumaa eli perioraalidermatiittia (Kuva 1 c) (Leão ym. 2004, Al Johani ym. 2009, Al-Hamad ym. 2015). Kosmeettisen ongelman lisäksi kasvojen alueen turvotus voi aiheuttaa suurta häpeää ja voi vaikuttaa puhumiseen ja syömiseen (Mignogna ym.

2004). On kuitenkin myös todettu, että turvotus aiheuttaa vain harvoin vaikeuksia puheeseen tai kuo- laamista (Leão ym. 2004, Al-Hamad ym. 2015). Potilaiden mainitsema yleisimmin häiritsevä oire on huulen turvotus, vaikka suussa olisi muitakin muutoksia (McCartan ym. 2011).

(16)

Kuva 1. Huulten ja suun ympärysalueen muutoksia orofasiaalisessa granulomatoosissa.

a. OFG:n varhaisessa vaiheessa nähtävissä uusiutuvaa, lievästä keskivaikeaan vaihtelevaa ödee- maista alahuulen turvotusta¹

b. Molempien huulien voimakasta turvotusta²

c. OFG-potilaalla alahuulen turvotusta, huulen uurteita, perioraalidermatiitti ja angulaarikeiliitti³

1 Julkaistu luvalla: Dermatologic Clinics, 33, Al-Hamad A, Porter S, Fedele S, Orofacial Granulomatosis, 433-446, 2015 Elsevier.

2 Julkaistu luvalla: Inflammatory Bowel Diseases, 17, Campbell H, Escudier M, Distinguishing orofacial granulomatosis from crohn’s disease: Two separate disease entities?, 2109-2115, 2011, Oxford University Press.

3 Julkaistu luvalla: Periodontology 2000, 80, Hullah EA, Escudier MP, The mouth in inflammatory bowel disease and aspects of orofacial granulomatosis, 61-76, 2019, John Wiley and Sons.

(17)

4.3.2 Kasvojen alueen turvotus

OFG-potilailla on vaihtelevasti turvotusta muualla kasvojen alueella kuin huulissa. Toistuvasti ilmaantu- vaa tai pysyvää turvotusta voi esiintyä poskikaarella, otsalla, silmän ympärillä, leuan alla, poskissa ja silmäluomissa (Leão ym. 2004, Al-Hamad ym. 2015, Hullah ym. 2019). Kasvojen turvotusta on havaittu jopa 50 %:lla potilaista ja se on yleisempää ala- kuin yläkasvoilla (Al Johani ym. 2010). Muihin kasvojen turvotusta aiheuttaviin tiloihin verrattuna OFG:n aiheuttama turvotus ei painu kuopalle ja on usein koostumukseltaan pehmeä. Lisäksi turvotteleva ihoalue on usein punoittava (Leão ym. 2004).

Leuanalussylkirauhasten ja kaulan alueen imusolmukkeiden turvotusta ja suurentumista voi esiintyä 20- 25 %:lla OFG-potilaista (Al Johani ym. 2010, Al-Hamad ym. 2015). Imusolmukkeet ovat yleensä kliinisesti pieniä, yli 1 cm halkaisijaltaan olevia, palpoiden kumimaisia ja liikkuvia, ja sijaitsevat kaulan etu- ja takakolmiossa (Leão ym. 2004, Al Johani ym. 2010). Imusolmukkeet voivat olla palpoitaessa aristavia tai aristamattomia (Leão ym. 2004). Imusolmukkeiden suurentumisen itsessään ei ole koskaan havaittu olevan ainoa oire OFG:ssä, vaan imusolmukkeiden suurentuminen esiintyy muiden oireiden lisänä (Al Johani ym. 2009).

4.3.3 Suun sisäiset ilmenemät

Tyypilliset OFG:n suun sisäiset ilmentymät ovat posken takaosan ja huulen limakalvon mukulakivimäiset muutokset (Kuva 2 a-b) (Al Johani ym. 2009, Al-Hamad ym. 2015). Tämä johtuu bukkaalisen ja labiaa- lisen limakalvon turvotuksesta, joka laskostuu mukulakivimäiseksi limakalvomuutokseksi. Kliinisessä nä- kymässä voidaan havaita selvästi taitokset terveen limakalvon päällä (Leão ym. 2004). Limakalvon mu- kulakivimäiset muutokset vaikuttaisivat olevan yleisempiä miehillä kuin naisilla (McCartan ym. 2011).

Suun sisäiset haavaumat voivat olla kivuliaita viivamaisia ja syviä haavaumia huulen kääntöpoimun (sulkus) alueella (Kuva 2 c) tai pyöreitä pinnallisia aftamaisia ja vähemmän kivuliaita (Armstrong ym.

1995, Al Johani ym. 2009). Syvät krooniset viivamaiset haavaumat esiintyvät kääntöpoimun alueella ja niiden reunat voivat ylettyä jopa bukkaaliseen tai labiaaliseen huulen kääntöpoimuun. Syvät haavaumat ovat yleensä potilaalle kivuliaampia verrattuna aftamaisiin haavaumiin (Al Johani ym. 2009, Al-Hamad ym. 2015). Harvinaisempia tasaisia ja pyöreitä aftamaisia haavaumia voi esiintyä missä tahansa suun limakalvoilla, eikä niillä ole tyypillistä esiintymiskohtaa (Leão ym. 2004, Al Johani ym. 2009, Al-Hamad ym. 2015).

(18)

Huulen tai posken ja hampaiden välisessä suun eteisessä eli vestibulumissa ja suun pohjassa voi olla myös paikallista, huomaamattomampaa limakalvon turvotusta ja kivuttomia limakalvon helttamaisia tai sarvimaisia liikakasvuja (Kuva 2 e) (Al Johani ym. 2009, Al-Hamad ym. 2015).

Pyostomatitis vegetans, jossa punoittavalla limakalvolla on märkää sisältäviä pieniä rakkuloita suun etuosan ikenellä, huulen puoleisessa vestibulumissa tai pehmeässä suulaessa, on myös kuvattu OFG:n yhteydessä. Näillä potilailla on kuitenkin ollut merkkejä tulehduksellisista suolistosairauksista. Pyosto- matitis vegetans on yleisempi haavaista paksusuolentulehdusta sairastavilla verrattuna muita suolisto- sairauksia sairastaviin tai OFG-potilaisiin, vaikka heilläkin kyseessä on hyvin harvinainen oire (Leão ym.

2004, Al-Hamad ym. 2015).

Kivuton vapaan ja/tai kiinnittyneen ikenen turvotus voi olla paikallista tai yleistynyttä, joskus edeltäen muita kasvojen tai limakalvon oireita. Alueilla on usein jyvämäinen kliininen näkymä ja limakalvon väri voi vaihdella normaalista lohenpunaiseen ja punaiseen. Samaan aikaan harvoin esiintyy limakalvon haavaumia (Leão ym. 2004, Al-Hamad ym. 2015). Kivutonta ikenen turvotusta, joka liittyy plakkiin ja hammaskiveen, on havaittu noin kolmasosalla OFG-potilaista (Al-Hamad ym. 2015). Erotusdiagnosti- sesti on muistettava, että ikenen turvotus voi johtua myös tiettyjen lääkkeiden haittavaikutuksesta (Al Johani ym. 2010).

Kielen yläpinnan uurteisuutta on raportoitu jopa 77 %:lla potilaista, mutta OFG:n kliinisenä piirteenä se on kyseenalainen, koska uurrekieltä esiintyy yleisesti paljon väestössä ja sen osoittaminen OFG:n klii- niseksi oireeksi vaatii granuloomia sisältävän koepalan (Armstrong ym. 1995, Al-Hamad ym. 2015, Hul- lah ym. 2019). Kielen selkä voi olla lievästi uurteinen, mutta selvimpiä uurteet ovat usein kielen syrjässä (Leão ym. 2004). Uurteet voivat kerätä ruokaa johtaen makuaistin muutoksiin, pahanhajuiseen hengi- tykseen ja paikalliseen polttavaan tunteeseen (Al-Hamad ym. 2015).

Hyvin harvinaisena yksittäistapauksena on myös raportoitu potilaasta, jolla on ollut voimakasta ienten liikakasvua huulen turvotuksen lisäksi (Chadna ym. 2017). Joissakin tutkimuksissa hampaan pulpasta on löytynyt myös granulomatoottista tulehdusta (Hullah ym. 2019). Nämä löydökset vaativat kuitenkin vielä lisää tutkimusta.

(19)

Kuva 2. Suun sisäisiä limakalvomuutoksia orofasiaalisessa granulomatoosissa.

a. Lievät mukulakivimäiset limakalvomuutokset posken limakalvolla¹ b. Selvää mukulakivimäisyyttä ja helttamaisuutta posken limakalvolla¹

c. Huulen kääntöpoimussa viivamaiset haavaumat, punoitusta ja helttamaiset limakalvomuutokset¹

d. Limakalvomuutos suun pohjassa, jossa nähtävissä tyypillinen sarvimainen/helttamainen nä- kymä, jonka aiheuttaa kudoksen kohouma distaalisesti ja pinnallisesti kielenalussylkirauhas- tiehyeiden alueella, päättyen ulostuloaukkoihin keskiviivassa²

(20)

Julkaistu luvalla: Periodontology 2000, 80, Hullah EA, Escudier MP, The mouth in inflammatory bowel disease and aspects of orofacial granulomatosis, 61-76, 2019, John Wiley and Sons.

2 Julkaistu luvalla: Inflammatory Bowel Diseases, 17, Campbell H, Escudier M, Distinguishing orofacial granulomatosis from Crohn’s disease: Two separate disease entities?, 2109-2115, 2011, Oxford University Press.

4.3.4 Neurologiset ilmenemät

Osalla OFG-potilaista oireena voi esiintyä kasvojen alemman liikehermon halvaus, joka johtuu ilmeisesti granuloomien muodostumisesta tai tulehduksesta hermon päähaaran alueella. Neurologisten oireiden esiintyvyys OFG:ssa on epäselvä ja tutkimusten mukaan vaihtelee 8–57 %:n välillä (Armstrong ym.

1995, Leão ym. 2004, Al Johani ym. 2009, Al-Hamad ym. 2015).

Kasvohermon halvaus voi olla täydellinen tai osittainen, mutta tyypillisesti se on toispuolinen. Halvaus voi ilmetä ennen, samaan aikaan tai jälkeen (joskus kuukausista vuosiin) kasvojen turvotuksen alkami- sen jälkeen. Samaan aikaan halvausoireiden kanssa voi ilmetä samanaikaisesti korvakipua tai muutoksia kuulemisessa tai makuaistissa. Täydellinen hermotoiminnan palautuminen on tavallista, mutta joitakin hermotoiminnan heikkouksia voi jäädä (Al-Hamad ym. 2015).

Kasvohermon halvaus voi edeltää muita kliinisiä oireita. Myös muita neurologisen toiminnan heikkouksia on havaittu muun muassa silmän liikehermossa, kolmoishermossa ja kieli-kitahermossa (Armstrong ym.

1995). Potilailla, joilla ei ole sairauden alkuvaiheessa neurologisia oireita, ei ole havaittu niiden kehitty- mistä myöhäisemmässäkään vaiheessa (Al Johani ym. 2009).

Kasvojen halvaus on MRS:n tyyppipiirre ja potilaalla voidaankin OFG:n sijasta diagnosoida MRS, jos kasvohermon halvauksen lisäksi oireina on huulen turvotusta ja uurrekieli. Suurin osa kliinikoista kuitenkin luokittelee MRS:n OFG:n alatyypiksi, mutta osa pitää MRS:aa erillisenä sairautena. (Wiesenfeld ym. 1985, Leão ym. 2004, Al-Hamad ym. 2015).

Harvinaisia neurologisia oireita on raportoitu kehittyvän jopa 30 %:lle OFG-potilaista. Näitä voivat olla esimerkiksi luomikouristus, migreenityyppinen päänsärky, makuaistipuutos (hypogeusia), kielikipu, herkkäkuuloisuus (hyperacusis), kyynelehtiminen ja hikoilu. Näiden oireiden patogeneettinen mekanismi on kuitenkin epäselvä (Al-Hamad ym. 2015). Kohtauksittaista migreeniä on havaittu OFG:n oireena sairauden alkuvaiheessa (Al Johani ym. 2009).

(21)

4.4 Histopatologiset piirteet

Histologisesti OFG:ssa on tyypillisesti nähtävillä syvällä epiteelinalaisessa kudoksessa sijaitsevia ei-kaseatiivisia epiteloidigranuloomia, lymfaattista turvotusta sidekudoksessa ja laajentuneita imusuonia.

Löydös vastaa granulomatoottista tulehdusta ja on epäspesifi. Granulomatoottisissa sairauksissa im- muunireaktion seurauksena makrofagit ja lymfosyytit aiheuttavat granuloomia kudoksiin (Leão ym.

2004). Mahdollisina aiheuttavina antigeeneinä voivat olla tulehdukselliset tekijät, toksiinit ja muut allergeenit ruokavaliossa tai ympäristössä (Leão ym. 2004, Zbar ym. 2012). Vastaavaa ganulomatoottista tulehdusta on nähtävissä myös muissa granulomatoottisissa sairauksissa, kuten suoliston Crohnin taudissa ja sarkoidoosissa, joten sairaudet on mahdoton erottaa luotettavasti toisistaan pelkän histologisen näytteen perusteella (Al Johani ym. 2010, Campbell ym. 2011a, McCartan ym. 2011, Müller 2019, Gal- diero ym. 2021).

OFG-potilaiden koepaloista granuloomia löytyy 46-81 %:ssa ja ne vaihtelevat koon, lukumäärän ja si- jainnin suhteen. Granuloomat ovat ei-kaseatiivisia, usein pieniä, harvassa ja laajasti levittäytyneitä sekä lymfosyyttien ympäröimiä. Granuloomat sijaitsevat usein verisuonien läheisyydessä ja voivat levittäytyä myös ympäröiviin lihaksiin ja sylkirauhasiin. Lisäksi näytteessä voi olla monitumaisia jättisoluja. Granu- loomien puuttuminen ei poissulje OFG:n diagnoosia, jos kliiniset piirteet ovat yhteensopivat ja muiden tutkimusten avulla on poissuljettu sairaudet, jotka voivat jäljitellä OFG:n suun ja kasvojen alueen piir- teitä (Al Johani ym. 2010, McCartan ym. 2011, Zbar ym. 2012, Müller 2019). Joskus tulehdussolut voivat olla ainoa histopatologinen löydös (Gale ym. 2015) ja niitä on löydetty kaikista OFG:n kudos- näytteistä riippumatta siitä onko granuloomia havaittavissa (Al Johani ym. 2010).

Hyvin harvoin OFG:n kudosnäytteessä on nähtävissä nekroottisia alueita, jotka ovat yleisempiä esimerkiksi tuberkuloosissa. Erikoisvärjäyksiä, kuten PAS-värjäystä hiivasienen ja Ziehl-Neelsen -värjäystä my- kobakteerin tutkimiseksi tulee rutiinisti käyttää samanlaisen histologisen kuvan muodostavien tulehdus- sairauksien poissulkemiseksi (Armstrong ym. 1995, Müller 2019).

Granuloomia voi kehittyä kudokseen myös vierasesinereaktiossa. Näiden yleisimpiä aiheuttajia ovat eri- laiset hammashoidossa käytettävät materiaalit, kuten jäljennösaineet, ommelaineet, amalgaami ja en- dodonttiset tiivistysaineet (Tomka ym. 2011, Zbar ym. 2012).

(22)

4.5 Diagnostiikka ja erotusdiagnostiikka

Suussa voi joskus ilmetä OFG:n kaltainen tila, joka on kuitenkin jonkin systeemisen sairauden ilmen- tymä, ei idiopaattinen OFG (Taulukko 2). Idiopaattisen OFG:n diagnoosi vaatii yksityiskohtaista sairaus- historian selvittelyä, suun ja kasvojen alueen huolellista kliinistä tutkimusta sekä potilaan kokonaisval- taista tutkimusta niin serologisia, radiologisia, endoskooppisia kuin histopatologisiakin menetelmiä hyö- dyntäen. Jotta OFG-diagnoosi voidaan tehdä, potilaalla tulee olla olennaiset kliiniset piirteet, saman- laista taudinkuvaa aiheuttavat sairaudet tulee sulkea pois ja varmistua siitä, että sairaus rajoittuu vain suun ja kasvojen alueen kudoksiin. Puhtaassa idiopaattisessa OFG:ssä potilaalla ei pitäisi olla mitään merkkejä aikaisemmasta tai samaan aikaan ilmenevästä granulomatoottisesta sairaudesta muualla eli- mistössä (Al-Hamad ym. 2015).

TAULUKKO 2. Granulomatoottiset sairaudet, joilla voi olla vastaavia kliinisiä piirteitä kuin orofasiaalisessa granulomatoosissa.

Sairaus OFG:sta eroavat piirteet

Crohnin tauti Potilailla yleensä suolistollinen ja/tai peräsuolen/suun sairaus.

Suuontelosta kasvoille avautuvia fisteleitä voi harvoin esiintyä Croh- nin taudissa.

Sarkoidoosi (yleensä krooninen) Potilailla voi olla keuhko-, iho-, kyynelrauhas-, sylkirauhas-, neuro- tai luustosarkoidoosin piirteitä.

Allerginen angioödeema Esiintyy kuopalle painumattomana turvotuksena huulissa, nielussa ja kasvoilla. Voi olla anafylaksian piirteitä. Aiheuttaja voi olla selvillä ja potilaalla voi olla aikaisempaa atooppista sairautta taustalla (esimerkiksi allerginen nuha, astma, atooppinen ihottuma tai lääkeainealler- gioita). Histologisesti ei ole havaittavissa granulomatoottista tulehdusta.

Miescherin keiliitti Kliinisenä oireena vain huulen turvotus.

(23)

Sairaus OFG:sta eroavat piirteet Melkersson-Rosenthalin

oireyhtymä

Ilmenee huulen turvotuksena, kielen fissuuraisuutena ja alemman motoneuronin kasvohermon halvauksena.

Tuberkuloosi Harvoin ilmenee huulissa. Esiintyy paikallisena turvotuksena ja haavaumina. Yleensä esiintyy maahanmuuttajilla ja HIV-potilailla. His- topatologisesti havaittavissa kaseaationekroosia.

Granulomatoottinen luomitulehdus Silmäluomen tulehdus, jossa histologisesti nähtävilla granuloomia.

Voi joskus levitä myös alakasvojen alueelle ja aiheuttaa OFG:n kaltaisen tilan.

Krooninen granulomatoottinen tauti Systeeminen granulomatoottinen sairaus, johon liittyy alentunut im- muunipuolustus ja siten lisääntynyt infektioalttius. Granulomatootti- sia muutoksia esiintyy erityisesti ruuansulatuskanavassa ja muualla elimistössä.

(Mukaillen Grave ym. 2009)

Verikokeita, radiologiaa ja endoskopiaa käytetään erottamaan OFG Crohnin taudista, sarkoidoosista, tuberkuloosista ja vierasesinereaktiosta. Allergiatesteissä suurelta osalta potilaita on havaittu vaste ruokien lisäaineille, etenkin kanelille ja bentsoehapolle. Allergiatestien tuloksista ei kuitenkaan ole suora- naista apua OFG:n diagnosoinnissa (Leão ym. 2004). Sen sijaan poissulkuruokavalion kokeileminen voi olla diagnostinen keino, jota voidaan erotusdiagnostisesti kokeilla potilaan oireiden helpottamiseen (Armstrong ym. 1995).

Suun pehmytkudoksesta otetusta kudosnäytteestä etsitään ei-kaseatiivisia granuloomia, mutta virheel- lisen negatiivisen tuloksen riski on kuitenkin suuri, koska granuloomat sijaitsevat syvällä kudoksessa ja ne jäävät helposti havaitsematta, jos kudosnäyte on otettu liian pinnallisesti. Histologisesti OFG:n ja Crohnin taudin granuloomatoottista tulehdusta ei voi erottaa toisistaan ja myös sarkoidoosissa histologinen kuva voi olla samanlainen (Hullah ym. 2019, Müller 2019). Histologinen granuloomatoottisen tulehduksen varmentaminen ei ole välttämätön OFG:n diagnostinen kriteeri, mutta se voi tuoda hyö- dyllistä tietoa muiden samanlaisen kliinisen kuvan aiheuttavien sairauksien poissulkemisessa (Al-Hamad ym. 2015).

(24)

Kasvojen alueen turvotukset poskikaarella, otsalla, silmän ympärillä, leuan alla, poskissa ja silmäluo- missa voivat olla haastavia diagnostiikan kannalta, koska biopsian ottaminen näkyvältä ja kosmeetti- selta alueelta on vaativaa (Al-Hamad ym. 2015).

Mahdollinen yhteys systeemiseen sairauteen on olemassa, vaikka kyseessä olisikin diagnosoitu idiopaattinen OFG. Tämä näkyy erityisesti siten, että osalle OFG-potilaista kehittyy systeemisairaus, kuten Croh- nin tauti tai hengityselimiä manifestoiva tai monielimellinen sarkoidoosi, vaikka alkuperäisellä diagno- sointihetkellä potilaalla ei olisi havaittavissa mitään poikkeavaa kliinisessä, serologisessa tai radiologi- sessa kuvassa. Tapauksissa, joissa uusia oireita ilmenee, on syytä määritellä potilaan sairaus uudelleen esimerkiksi suun ja suoliston Crohnin taudiksi tai suun ja hengitysteiden sarkoidoosiksi mieluummin, kuin ylläpitää käsitystä OFG:n yhteydestä Crohnin tautiin tai sarkoidoosiin (Al-Hamad 2015).

On mahdoton ennustaa, kenelle OFG-potilaista kehittyy suun ulkopuolinen granulomatoottinen sairaus, ja milloin OFG:n kaltaiset oireet edeltävät systeemistä sairautta. Ei ole olemassa riittävää tutkimusnäyt- töä siitä, että jokin kliininen, hematologinen tai histologinen piirre ennustaisi esimerkiksi Crohnin taudin kehittymistä (Al-Hamad ym. 2015). OFG-potilaista noin 20 % sairastuu myöhemmin suolistolliseen Crohnin tautiin. Varhainen OFG:n puhkeaminen lapsuudessa aiheuttaa korkeamman riskin myöhäisem- mälle Crohnin taudin kehittymiselle. Crohnin tautia tulisikin aina epäillä alle 16-vuotiaalla OFG-potilaalla (Hullah ym. 2019, Gavioli ym. 2021).

Koska Crohnin taudin suun ja kasvojen alueen oireet voivat olla hyvin samanlaisia kuin OFG:ssä ja potilaalla ei niiden ilmentyessä välttämättä ole suolisto-oireita, on suun Crohnin tauti ja OFG hankala erottaa toisistaan. Crohnin taudin kliinisistä suun ja kasvojen alueen oireista haavaumat, huulien turvotus, mukulakivimäiset muutokset, huulen pystysuorat uurteet, gingiviitti, angulaarikeiliitti, suun ym- pärysihon punoitus sekä kaulan ja kasvojen alueen imusolmukkeiden turvotukset ovat vastaavia kuin OFG:ssa (Zbar ym. 2012, Troiano ym. 2015, Hullah ym. 2019). Crohnin taudissa huulen turvotus on yleisempää ylähuulessa alahuulen turvotukseen verrattuna (Haaramo ym. 2017). On myös havaittu, että Crohnin taudissa suun kääntöpoimuissa esiintyy enemmän limakalvon haavaumia ja potilailla on vähemmän huulioireita verrattuna OFG:iin (Gavioli ym. 2021). Myös lääkkeet ja muut sairaudet voivat aiheuttaa vastaavanlaista ikenien turvottelua kuin OFG ja Crohnin tauti (Zbar ym. 2012, Hullah ym.

2019).

OFG-potilaalla, jolla on suolisto-oireita, radiologinen kuvantaminen (MRI, CT), endoskopia tai biopsia ovat ensisijaisia Crohnin taudin poissulkuun (Taulukko 3). Myös potilailla, joilla ei ole suolisto-oireita,

(25)

paksusuolen loppuosan tähystys voi paljastaa aikaisemmin diagnosoimattoman suolitulehduksen (muu kuin Crohnin tauti) (Hullah ym. 2019). Myös peittyvä Crohnin tauti voidaan diagnosoida ohutsuolen loppuosan tähystyksellä tai valkosoluseulonnalla. Crohnin taudin oireet voivat joskus myös peittyä potilaan OFG:n hoitoon saamien kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden takia (Lazzerini ym. 2014). Ulosteen kalprotektiinipitoisuus voi suurentua kaikissa suoliston tulehdustiloissa, joten sen mittaamisella voidaan tutkia myös suolistosairauden mahdollisuutta (Sipponen ym. 2011). Erotusdiag- nostiikka OFG:n ja Crohnin taudin välillä on helppoa kalprotektiinipitoisuutta mittaamalla (Kolho ym.

2011, Hullah ym. 2019, Haaramo ym. 2017).

On raportoitu muutamia tapauksia, joissa systeeminen sarkoidoosi on olemassa tai kehittymässä, mutta sairaus ilmenee kliinisesti vain suun ja kasvojen alueella. Keuhkojen radiologinen tutkimus on aiheelli- nen, jos potilaalla epäillään keuhkosarkoidoosia (Al-Hamad ym. 2015, Hullah ym. 2019).

TAULUKKO 3. Orofasiaalisen granulomatoosin diagnostiset tutkimukset ja kriteerit.

Tutkimus Löydökset

Täydellinen verenkuva Normaali

Hemoglobiini Normaali

Seerumin angiotensiinikonvertaasi -entsyymitasot^a Normaali

C-1 esteraasi inhibiittori tasot^b Normaali

Seerumin rauta ja transferriini Normaali

Tuberkuliini ihotesti (kun kliinisesti aihetta) Negatiivinen Keuhkojen röntgenkuvaus (kun kliinisesti aihetta) Normaali

Suoliston tähystys/histopatologia^c Normaali; jos tulehduksellisia muutoksia löytyy, tulee Crohnin tauti poissulkea

Histopatologia I: laajentuneet imusuonet, sidekudok- sen turvotus, vähäinen fibroosi, on/ei monilukuisia ei- kaseatiivisia granuloomia, joissa Langhansin jättisoluja ja lymfosyyttejä

Tulisi olla läsnä^d

Histopatologia II: PAS- ja Ziehl-Neelsen-värjäykset (kun kliinisesti aihetta)

Negatiivinen

(26)

Tutkimus Löydökset Polarisaatiovalo-mikroskopia: valon säteen hajottavan

vierasmateriaalin tunnistaminen

Negatiivinen

PAS, periodic acid –Sciff –värjäys

aTulee tutkia, jos mahdollisen sarkoidoosin kanssa yhteensopivia kliinisiä piirteitä.

bTulee tutkia, jos suun ja kasvojen alueen turvotus on uusiutuvaa ja ödeemaista ilman merkkejä pysyvästä kudoksen fibroosista. Positiivinen löydös viittaa hereditaariseen angioödeemaan.

cTulee tehdä, kun kliiniset piirteet tai laboratoriotulokset viittaavat tulehdukselliseen suolistosairauteen.

dHistopatologisten piirteiden puuttuminen ei poissulje OFG-diagnoosia, jos kliiniset piirteet ovat yhteensopivat.

(Mukaillen Al Johani ym. 2010)

MRS:a tulee miettiä mahdolliseksi diagnoosiksi, jos potilaan ainoat kliiniset piirteet ovat kasvojen tai huulen turvotus, kasvohermon halvaus ja uurrekieli. Kielen uurteisuus on kuitenkin epävarma diagnostinen piirre, koska se on hyvin yleinen väestössä, eikä siinä ole histopatologisia muutoksia. On myös harvinaista, että kaikki kolme oiretta esiintyisivät samanaikaisesti (Armstrong ym. 1995).

Miescherin keiliitillä tarkoitetaan yksinomaan huulessa esiintyvää granulomatoottisen tulehduksen aiheuttamaa turvotusta ja sitä on pidetty MRS:n yksioireisena muotona. Crohnin taudissa, sarkoidoosissa tai mykobakteeri-infektiossa voi kuitenkin ilmetä vastaavanlainen huulen turvotus kuin Miescherin kei- liitissä (Armstrong ym. 1995). MRS:aa ja Miescherin keiliittiä pidetään siis usein OFG:n eri muotoina.

OFG-potilaiden hematologisista tutkimuksista koko verenkuvassa seerumin rauta, hemoglobiini, transferriini ja ferritiini, B12-vitamiini, folaatti, tulehdusmerkkiaineet ja seerumin angiotensiinikonvertaasi (S- ACE) sekä Saccharomyces cerevisiae (ASCA) -vasta-ainetasoissa ei ole poikkeamaa, eikä verenkuvassa ole mitään selkeitä yksiselitteisiä muutoksia. Jos veriarvoissa on poikkeamaa, tulee potilaalla epäillä esimerkiksi Crohnin tautia (McCartan ym. 2011, Hullah ym. 2019, Müller 2019, Gavioli ym. 2021). Croh- nin taudissa ASCA-vasta-aineet ovat koholla noin 50 %:lla potilaista, vaikka suoliston tutkimuksessa ei olisikaan havaittu sairauteen viittaavia poikkeamia (Tomka ym. 2011). Suomessa tehdyssä tutkimuksessa kaikilla potilailla, joilla ASCA-vasta-ainetasot olivat koholla, diagnosoitiin Crohnin tauti. ASCA- vasta-aineella voidaan mahdollisesti ennustaa, kenelle OFG-potilaista kehittyy Crohnin tauti. ASCA- vasta-aineen esiintyminen voi myös ennakoida vaikeampaa suun alueen sairauden ilmentymää Crohnin tautia sairastavilla(Haaramo ym. 2017). S-ACE-tasot ovat koholla sarkoidoosissa (Al-Hamad ym. 2015, Hullah ym. 2019, Müller 2019). Tuberkuloosin poissulkemiseen kudosnäytteen Ziehl-Neelsen -värjäyk- sen negatiivinen tulos ei ole riittävän luotettava (Müller 2019). Tuberkuloosin diagnoosi varmennetaan

(27)

yskös- tai virtsanäytteen M. tuberculosiksen viljelyllä ja värjäyksellä tai geenimonistukseen perustuvalla pikatestillä (Maasilta ym. 2019).

Myös kudokseen injisoitu vierasaine, esimerkiksi silikoni voi aiheuttaa OFG:n kaltaisen huulien turvotuksen vuosienkin päästä varsinaisesta toimenpiteestä. Kapseloitunut silikoni on helposti tunnistettavissa histologisesta näytteestä, vaikka se voikin joskus muistuttaa myös liposarkoomaa. Kliinisten piirteiden perusteella reaktion voi helposti sekoittaa myös MRS:aan (Requena ym. 2015). Muita syitä, jotka voivat aiheuttaa OFG:n kaltaista huulien turvotusta ovat trauma, infektio ja angioödeema, mutta nämä aiheuttavat vain ohimenevän turvotuksen. Harvoissa tapauksissa amyloidoosi, kystat ja Sjögrenin syn- drooma voivat aiheuttaa huulien laajentumista (Leão ym. 2004). Granulomatoottinen luomitulehdus voi myös aiheuttaa OFG:n tapaisen tilan ja tämä on otettava huomioon erotusdiagnostiikassa (Al-Hamad ym. 2015).

4.6 Hoito

OFG:n hoito ei ole välttämättä aina tarpeen, mikäli kliiniset oireet ovat lieviä eivätkä haittaa potilaan elämää (Kolho ym. 2011). Kuitenkin jopa 91,8 % potilaista tarvitsee lääkkeellistä hoitoa ja erityisesti huulen turvotuksen hoito on todettu haastavaksi. OFG:n spontaani paraneminen on mahdollista, mutta erittäin harvinaista (Leão ym. 2004, Al Johani ym. 2010). OFG:n hoidon tavoitteena on vähentää turvotuksesta johtuvaa kosmeettista ja elämänlaatua heikentävää haittaa, ja hallita kivuliaita limakalvon haavaumia. Antimikrobisilla suuvesillä voidaan pyrkiä estämään sekundaarisia infektioita, mikäli suussa on haavaumia tai mikäli suumuutosten vuoksi hampaiden puhdistus on vaikeutunut. Kuivia huulia ja suun ympärysihoa voidaan hoitaa perusvoiteilla.

OFG:n hoitoon käytetään ensisijaisesti kanelin ja bentsoaattien poissulkuruokavaliota. Ruokavaliohoi- don lisänä tai seuraavana hoitovaihtoehtona käytetään kortikosteroideja ja muita immunosuppressant- teja paikallisena voiteena, pistoksina ja/tai systeemisesti. Lisäksi hoitona käytetään tarvittaessa tuumo- rinekroositekijä-alfa:n (TNF-α:n) estäjiä, lepran hoitoon käytettäviä lääkkeitä kuten dapsonia ja klofat- simiinia sekä matala-annoksista laserhoitoa ja kirurgiaa (Galdiero ym. 2021). Usein joudutaan käyttä- mään monia paikallisia ja systeemisiä lääkityksiä, koska potilaille kehittyy uusia oireita, hoidolle ei saada vastetta tai jollekin lääkkeelle ilmenee epäsuotuisia haittavaikutuksia. Hoidon kesto vaihtelee 1-15 vuoden välillä, ja keskiarvo hoidon kestolle on 1,8 vuotta (Al Johani ym. 2010). Hoidossa tulee ottaa huomioon myös kaikki suun alueen krooniset tulehdukset, jotka tulee eliminoida, koska ne voivat laukaista OFG:n kaltaisen oireiston.

(28)

OFG:n esteettisesti häiritsevän turvotuksen hoito on usein hankalaa ja tilanne pysyy usein epätyydyt- tävänä hoidosta huolimatta (Mignogna ym. 2004, Al-Hamad ym. 2015). Kasvojen turvotukseen hoitoa saaneista potilaista 40 % sai täyden paranemisvasteen ja 38 % osittaisen vasteen. On erittäin harvinaista, että sairaus pahenee hoidon myötä (Al Johani ym. 2010).

OFG-potilaan hoito on usein moniammatillista ja vaatii hammaslääkärin, dermatologin, gastroenterolo- gin, ravitsemusterapeutin, kliinisen immunologin ja joskus myös psykologin ammattitaitoa (Espinoza ym. 2018).

4.6.1 Ruokavaliohoito

OFG-diagnoosin jälkeen usein ensilinjan hoitona on kaneli- ja bentsoaattivapaan ruokavalion kokeilu, jonka tarkoituksena on tutkia helpottuvatko oireet tai onko potilaalta mahdollista tunnistaa yliherkkyyk- siä kyseisille ruoka-aineille. Tällä on todettu osalla potilaista kliinisten oireiden helpottumista (Fitzpatrick ym. 2011, McCartan ym. 2011, Campbell ym. 2014, Mentzer ym. 2016, Espinoza ym. 2018, Galdiero ym. 2021). Myös matalafenolihappoista ruokavalioita, joka on hyvin samankaltainen bentsoaattivapaan ruokavalion kanssa, on kokeiltu OFG:n hoitona. Sen on havaittu vähentävän turvotusta ja tulehdusta myös niillä potilailla, joilla ei ole saatu vastetta kaneli- ja bentsoaattivapaalla ruokavaliolla. Fenolivapaa ruokavalio on kuitenkin ollut rajoittuneisuutensa vuoksi ravitsemuksellisesti osittain puutteellinen ja li- säravinteita on tarvittu ravitsemuksen turvaamiseksi. Ruokavaliointerventiolla OFG:n tulehdusta ja siten oireita on saatu lievitettyä jopa 70 %:ssa tapauksista (Campbell ym. 2013, Al-Hamad ym. 2015, Espi- noza ym. 2018, Wehl ym. 2018).

Poissulkuruokavaliot tuottavat tulosta, kun aiheuttavat ruoka-aineet ovat helposti tunnistettavissa.

Bentsoaatteja, jotka ovat bentsoehapon suoloja tai estereitä, on luontaisesti kasvipohjaisissa ruuissa, erityisesti marjoissa, mutta niitä käytetään laajasti elintarviketeollisuudessa lisäaineina. Suurin annos bentsoehappoa, mitä tuotteeseen voidaan lisätä, on 150 mg/kg ja se esiintyy yleensä virvoitusjuomissa (Campbell ym. 2014).

Kaneli sisältää kanelialdehydiä ja bentsoehappoa, joista kanelialdehydi on kanelin yhdiste, jolle suurin osa OFG-potilaista on eniten herkkiä. Kanelialdehydiä on luontaisesti esimerkiksi mustikoissa. Bentsoe- happoa käytetään myös laajasti elintarvike- ja kosmetiikkateollisuudessa kuten suuhygieniatuotteissa,

(29)

purukumeissa, hammastahnoissa ja suuhuuhteissa antimikrobisena säilöntäaineena. Myös kanelia käy- tetään monimuotoisesti lääke- ja ruokateollisuudessa. Lisäksi haastavaa kanelin välttelystä tekee se, että esimerkiksi Yhdistyneen kuningaskunnan lainsäädännön mukaan, sitä ei tarvitse ilmoittaa tuoteselosteessa, jos kokonaismäärä alittaa 2 %. Tällöin moni esimerkiksi intialaisen keittiön mausteseos voi sisältää kanelia ilman että sitä mainitaan suoraan tuoteselosteessa (Campbell ym. 2011b, Campbell ym.

2014). Moniin elintarvikkeisiin lisätään mausteita tai aromeja, mm. kaneli- ja bentsoaattijohdannaisia, jotka tuoteselosteeseen merkitään vain ”aromina” tai ”luonnollisena aromina”. OFG-potilaita suositel- laankin välttämään tuotteita, jotka sisältävät lisättyjä aromeja, jos he noudattavat kaneli- ja betsoaat- tivapaata ruokavaliota (Taulukko 4) (Campbell ym. 2014). OFG-potilailla on usein herkkyyttä suklaalle, jolle on saatu myös positiivinen tulos allergiatestein. On epävarmaa reagoiko potilas suklaan kaakaolle vai suklaaseen lisättyihin lisäaineisiin, kuten kaneliin tai kaneli- ja bentsoaattijohdannaisiin. Suklaata on myös vältettävä kaneli- ja bentsoaattivapaassa ruokavaliossa (Campbell 2011b, Campbell ym. 2014).

Kaneli- ja bentsoaattivapaata ruokavaliota tulisi kokeilla ensisijaisesti 12 viikon jaksona, jonka jälkeen tulisi arvioida vaste. Jos vastetta on, voidaan ruokia ottaa uudelleen käyttöön asteittain, jotta saadaan selvitettyä yksityiskohtaisesti reaktion aiheuttajat. Potilaan ruokavalio tulee pitää mahdollisimman mo- nipuolisena, eikä ravintolisiä tarvita, jos potilaalla ei ole ruokavaliota rajoittavia ruoka-aineallergioita tai mieltymyksiä (Campbell ym. 2014, Galdiero ym. 2021). Tärkeää ruokavaliohoidossa on löytää ne potilaat, joille ruokavaliohoidosta on eniten hyötyä ja kohdentaa ruokavalio kliinisiä oireita lievittäväksi (Fitzpatrick ym. 2011).

TAULUKKO 4. Kanelin ja bentsoaattien yleisimmät lähteet ja vaihtoehdot välttämisruokavaliossa.

Vältettävät ruoat Vaihtoehdot

Yrtit ja mausteet: Kaneli, neilikka, muskot- tipähkinä, salvia, curryjauhe, maustepippuri, mausteseokset, garam masala. Tarkista elin- tarvikkeet esim. curryt, vanukkaat, makeat ja suolaiset leivonnaiset ja murot lisätyn kanelin varalta.

Suola, pippuri, yksittäiset yrtit ja mausteet (esim. kumina, korianteri, kurkuma, chili, pap- rika, basilika, meirami, oregano, minttu, jne.).

Hedelmät ja vihannekset: Avokado, kur- pitsa, kidneypavut, soijapavut, pinaatti, mar- jat (esim. karhunvatukka, karpalo, mustikka,

Kaikki muut tuoreet ja pakastetut hedelmät (esim. omena, appelsiini, päärynä, banaani, satsuma, mandariini, meloni, ananas, greippi,

(30)

Vältettävät ruoat Vaihtoehdot mansikka, vadelma), luumut, persikka, pa-

paija, nektariinit, kuivatut hedelmät, edellä mainituista valmistetut hillot, joihin on lisätty aromeja tai bentsoaatteja. Hedelmäkastikkeet tai -hillokkeet. Tomaattipyre ja aurinkokuiva- tut tomaatit.

sitruuna, lime, rypäleet, mango) ja vihannekset (esim. parsakaali, kukkakaali, kaali, pork- kana, vihreät pavut, ruusupavut, härkäpavut, lehtisalaatti, kurkku, sipuli, paprikat, pavun idut, raparperi, tuoreet tomaatit.

Juomat: Kaikki juomat, joihin on lisätty aro- meja (esim. useimmat virvoitusjuomat, mehut, makuvedet, makuviinat, alkoholi mikse- rit), mustatee, rooibos, vihreä tee, sekä kaikki yrttiteet, joissa on käytetty teelehtiä, chai-tee, sikuri tee, kahvitiivisteet, alkoholittomat rypä- lejuomat, glögiviinit, hedelmämehut edellä- mainituista hedelmistä (esim. marja, luumu, persikka, papaija ja trooppiset mehut, jotka si- sältävät edellä mainittuja).

Kahvi, hedelmä, yrtti hauduke, sallittujen he- delmien mehut (esim. appelsiini, omena, greippi), puna- tai valkoviinit, maustamattomat viinat (yli 15 % alkoholia), viski, siideri ja lager.

Makeat ja suolaiset naposteltavat: Kane- lia sisältävät makeiset, suklaa ja suklaata si- sältävät makeiset, makeiset, joissa on lisättyjä aromeja, mausteseokset, maustetut sipsit.

Maustamattomat tai suolatut pähkinät ja pe- runalastut, siemenet, sokeri, hunaja, melassi, siirapit, tomusokeri, makeiset ilman lisättyjä aromeja (esim. toffee, hunajakenno, pehmeät kermakaramellit, pastillit).

Liha ja kalatuotteet: Maustetut liha ja kala, kala- ja lihasäilykkeet, joihin on lisätty bentso- aattia, makeat ja happamat jogurtit ja juustot, joissa on edellä mainittuja hedelmiä tai mausteita. Sinihome- ja gorgonzola-juustot.

Kaikki muu liha ja kala, joihin ei ole lisätty bentsoaatteja tai aromeja sisältäviä kastik- keita. Kananmunat, maito, juustot ja jogurtit, joissa ei ole kiellettyjä aineita, tuorejuusto, hapankerma.

(Mukaillen Campbell ym. 2014)

Allergiatestien tulokset eivät ennusta ruokavaliohoidon lopputulosta. Potilas, joka on antanut positiivi- sen allergiatestin tuloksen kanelialdehydille tai bentsoaatille, ei välttämättä vastaa poissulkuruokavali- oon. Kanelin ja bentsoaattien poissulkua suositellaan kuitenkin kokeilemaan, jotta nähdään, onko potilaalla mahdollisesti herkkyyttä kyseisille allergeeneille (Campbell ym. 2014). On saatu myös tutkimus-

(31)

tuloksia, joissa 40 % potilaista, joilla allergiatestit ovat olleet negatiiviset, ovat saaneet vastetta ruokavaliohoidosta (Espinoza ym. 2018). Kaneli- ja bentsoaattivapaan ruokavalion lisäksi on myös tutkittu välttämisruokavaliota ristiallergisten ruokien kanssa potilailla, joilla on allergiatestein todetut allergiat rauduskoivulle, heinälle, tuoksukille, pujolle tai lateksille. Tästä ei kuitenkaan saatu merkittävää helpo- tusta oireisiin (Al-Hamad ym. 2015). On myös kokeiltu välttämisruokavaliota OAS:n mukaisille allergeeneille muun muassa aniksen siemenille, useille marjoille, hedelmille ja kasviksille, mutta potilaista 80 % ei saanut vastetta tälle ruokavaliolle (Campbell ym. 2013).

Ekslusiivista enteraalista ravitsemusta (EEN), jossa potilas käyttää pääasiallisena ravintonaan vain ra- vintoliuoksia usean viikon ajan, on kokeiltu Crohnin taudin lisäksi myös OFG-potilaille, joilla on OFG tai tulehduksellinen suolistosairaus OFG:n kaltaisilla oireilla. EEN-ruokavaliolla on saatu OFG:n kliinisiä oireita helpotettua varsinkin lapsipotilailla (Wehl ym. 2018).

4.6.2 Paikalliset pinnalliset kortikosteroidit ja immunosuppressantit

Mahdollisen ruokavaliohoidon tukena ja lieviin oireisiin käytetään paikallisia kortikosteroideja tai muuta immunosuppressiivista lääkitystä, kuten talidomidia tai takrolimuusia ennen systeemisen immunosup- pressiivisen lääkkeen, kuten atsatiopriinin tai metotreksaatin aloittamista (Campbell ym. 2014, Galdiero ym. 2021). Paikallisia muutoksia, kuten limakalvojen haavaumia, mukulakivimäisiä muutoksia ja limakalvon helttamaista liikakasvua voidaan hoitaa paikallisilla kortikosteroideilla tai muilla immunosuppres- santeilla, mutta näiden tehosta ei ole varmuutta. Kivuliaat haavaumat voivat johtua myös potilaan va- jaaravitsemuksesta, joka on suljettava pois (Leão ym. 2004, Al Johani ym. 2010, Espinoza ym. 2018).

Lievää kasvojen alueen turvotusta on hoidettu ulkoisilla kortikosteroideilla, takrolimuusilla tai molem- milla (Al Johani ym. 2010, Espinoza ym. 2018).

Vain harvoin suun limakalvojen muutokset ovat niin vakavia, että niiden hoitoon tarvitaan systeemistä lääkitystä (Al Johani ym. 2010). Kudoksen paikallisen lääkityksen, kuten voiteiden on raportoitu olevan yleisesti turvallisempi ja aiheuttavan vähemmän sivuvaikutuksia, kuten suun hiivasieni-infektioita, limakalvon polttavaa tunnetta, kurkkukipua, ohimeneviä makuhäiriöitä ja limakalvojen värjääntymistä verrattuna systeemisiin lääkkeisiin (Al-Hamad ym. 2015, Hullah ym. 2019). Suun hiivasienitulehdus on yleisin sivuvaikutus paikallisesta kortikosteroidihoidosta (Al Johani ym. 2010).

Esimerkkinä paikallisen kortikosteroidilääkkeen käytöstä on beetametasoni, josta 500 mg:n tabletti liu- otetaan 5 ml:aan vettä ja liuosta käytetään suuhuuhteena 2 minuutin ajan, 4 kertaa päivässä, ruuan

(32)

jälkeen ja ennen nukkumaanmenoa. Liuosta ei saa niellä, eikä ruokaa tai juomaa tule nauttia 1 tunnin ajan lääkkeen käytön jälkeen. Jos muutokset ovat vakavampia, mutta kuitenkin paikallisia, voidaan käyttää 0,05 %:sta klobetasolia (erittäin vahva kortikosteroidi) sekoitettuna 1:1 suhteessa Orabasen (haavaista ihoa suojaava pasta) kanssa, käytettynä kahdesti päivässä. Tätä yhdistelmää voidaan käyt- tää myös ennaltaehkäisevästi (Hullah ym. 2019).

4.6.3 Paikalliset kudoksen sisäiset immunosuppressantit

Kudokseen pistetyt kortikosteroidit ovat yleisimpiä OFG:n pistoshoidossa käytettäviä lääkkeitä ja ne vaikuttavat tehokkailta kasvojen turvotuksen vähentämisessä ja uusiutumisen ehkäisyssä. Kortikoste- roideja on pidetty tehokkaimpina lääkkeinä OFG:n hoitoon. Yleisin pistoshoidossa käytettävä lääkeaine on triamsinoloniasetonidi (10-40 mg/ml), joka on keskivahva glukokortikoidi (Lalosevic ym. 2017, Gal- diero ym. 2021).

Kortikosteroideja voidaan injisoida alhaisen pitoisuuden liuoksena, alhaisella pitoisuudella, mutta suu- rempina annoksina sekä hitaasti vapautuvassa muodossa korkealla pitoisuudella. Alhaisen pitoisuuden (10 mg/ml) kortikosteroidipistokset triamsinoloniasetonidia vaativat useita pistoskertoja noin kahden viikon välein. Tällä on saatu hyvä, mutta vain hetkellinen kliininen vaste (Al-Hamad ym. 2015). 10 mg/ml:n pitoisuuden triamsinoloniasetonidin injisoiminen suuremmalla tilavuudella on raportoitu lisää- vän tehokkuutta, pidentävän pistoskertojen väliä ja mahdollistavan pidemmän remission turvotukselle ja sillä on päästy lähes täydelliseen kliiniseen remissioon ja pitkiin turvotusvapaisiin jaksoihin, jopa 10- 12 kuukauden ajaksi. Suurempi määrä pistettävää lääkeainetta aiheuttaa kuitenkin enemmän kipua kuin pienemmän tilavuuden pistokset, joten puudutus on pistosten yhteydessä suositeltavaa (Al-Hamad ym. 2015).

Korkean pitoisuuden (40 mg/ml) triamsinoloniasetonidi, joka mahdollistaa suurten annosten injisoimi- sen vähemmällä liuoksen määrällä, lisää hoidon tehokkuutta, vähentää kipua, eikä puudutukselle ole välttämättä tarvetta (Al-Hamad ym. 2015). Mignogna ym. (2004) tutkimuksessa huulen turvotuksesta kärsiville potilaille pistettiin turvottavaan huuleen hitaasti vapautuvaa 40 mg/ml triamsinoloniasetonidia 0,1 ml:n pistoksina. Toispuoliseen turvotukseen annettiin kaksi pistosta, 2-3 pistoskertaa 14-21 vuoro- kauden aikana riippuen kliinisestä vasteesta. Näin pienestä annoksesta ei synny potilaalle merkittävää kipua, mutta pintapuudutusta annettiin tarvittaessa. Syklin loppuessa huulten turvotus lievittyi muutaman päivän kuluessa kaikilla potilailla, laskien normaaliksi 2-4 viikon kuluessa. Potilaiden tilanne pysyi

(33)

vakaana ilman turvotuksen uusiutumista tai kosmeettisesti hyväksyttävänä lievänä huulen suurentumi- sena 19 kuukautta (Mignogna ym. 2004). Tuoreemmassa tutkimuksessa vastaavanlaisella tutkimusase- telmalla triamsinoloniasetonidipistoksilla on oireiden helpottumista havaittu jopa neljän vuoden kuluttua hoitojakson päättymisestä (Fedele ym. 2014).

Potilaille, joilla triamsinoloniasetonidipistoksilla on saatu vain osittainen vaste, on hoitoon liitetty paikal- linen 1 % pimekrolimuusi, jolla on saatu vaste kaikille potilaille. Pimekrolimuusin rooli ja mekanismi hoidossa ovat kuitenkin epäselviä ja lisää tutkimusta asiasta tarvitaan (Mignogna ym. 2013).

Kudoksen sisäiset kortikosteroidipistokset voivat olla tehokkaita ja antaa vastetta, mutta ne voivat olla myös epämiellyttäviä potilaalle ja sairauden uusiutuminen saattaa olla niiden käytön yhteydessä ylei- sempää (Leão ym. 2004, Campbell ym. 2014, Al-Hamad ym. 2015). Steroidien yhdistäminen paikallis- puudutukseen on ollut tehokkaampi hoito pelkkään steroidiin verrattuna ja sillä on saatu pitkäaikaisempi vaste oireisiin (Campbell ym. 2014).

Pistoshoito on todella tehokasta, jos sairaus tunnistetaan ajoissa. Aikaisemmin aloitettu hoito vähentää akuuttia turvotusta sekä toistuvaa uusiutumista. Hitaasti vapautuvassa korkean pitoisuuden triam- sinolonissa on hyötyinä pienen annoksen ja ohuen neulan käyttö, jolloin potilaalle ei aiheudu merkittä- vää kipua ja tarvittaessa pintapuudutus riittää. Lääke myös toimii synergisesti auttaen akuuttiin turvotukseen ja turvotuksen uusiutumiseen pitkällä aikavälillä (Mignogna ym. 2004, Fedele ym. 2014). Tästä on myös hyviä tuloksia pitkäaikaisena hoitona (Wehl ym. 2018, Fedele ym. 2014).

Kortikosteroideilla on kuitenkin haittavaikutuksia pitkäaikaisessa käytössä. Varsinkin voimakkaat injisoi- dut kortikosteroidit voivat aiheuttaa haittavaikutuksina limakalvon ja pehmytkudosten atrofiaa, ihon ja limakalvojen teleangiektasiaa, hypo- ja hyperpigmentaatiota, suunympärysihottumaa ja aknea. Lievinä ja ohimenevinä haittavaikutuksina voi ilmetä huulien turvotuksen lisääntymistä (Mignogna ym. 2004, Mignogna ym. 2013). Pitkäaikaisesta kudoksen sisäisestä kortikosteroidihoidosta ei ole tutkimustuloksia (Leão ym. 2004).

4.6.4 Systeemiset kortikosteroidit ja immunosuppressantit

Systeemiset glukokortikoidit yksin tai yhdistettynä muihin immunosuppressiivisiin lääkityksiin, kuten at- satiopriiniin, metotreksaattiin, talidomidiin ja takrolimuusiin on usein tehokas hoito limakalvojen haavaumiin, mutta vähemmän tehokas huulen turvotukseen (Galdiero ym. 2021).