Koska aromataasi-inhibiittorit blokkaavat perifeerisen estrogeenituotannon, emätinoireiden ja seksuaalitoimintojen häiriöiden riski kasvaa aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä naisilla. Aromataasi-inhibiittoreiden käyttäjiä (n=35) verrattiin terveisiin naisiin, joista osa käytti estrogeenia (n=48) ja osa ei käyttänyt estrogeenia (n=54).
Seksuaalinen halukkuus (50 % vs 28 % molemmissa kontrolliryhmissä), emättimen kosteuden väheneminen (74 % vs 41 % molemmissa kontrolliryhmissä), yhdyntäkivut (57 % vs 21 % ja 9 %), orgasmivaikeudet (50 % vs 31 % ja 37 %) sekä yleinen tyytymättömyys seksielämään (42 % vs 27 % ja 14 %) olivat selvästi yleisempiä
aromataasi-inhibiittoriryhmässä molempiin kontrolliryhmiin verrattuna (Baumgart J, 2013).
Myös tamoksifeeni altistaa seksuaalitoiminnan häiriöille (Bachmann G, 2018).
Tamoksifeenia käyttävillä on todettu useammin poikkeavaa valkovuotoa verrattuna aromataasi-inhibiittoreita käyttäviin (Cella D, 2008). ATAC-trialissa tamoksifeenilla hoidetuista oli merkittävästi enemmän poikkeavaa emätineritettä kuin anastrotsolilla hoidettavilla (13.2 % vs. 3.5 %, P < 0.0001) sekä kandidiaasia (4 % vs. 1 %, P < 0.001) (Howell A, 2005; Buzdar A, 2006). Tamoksifeeni-ryhmässä koettiin huomattavasti enemmän negatiivisesti vaikuttavaa poikkeavaa emätineritettä kuin eksemestaani-ryhmässä (17.1 % vs. 7.6 %, P < 0.001) (Fallowfield LJ, 2006). Poikkeava emätinerite on yleensä seurausta terveellisen emättimen lactobasilli-kannan heikkenemisestä ja normaalisti aliedustettujen mikrobikantojen, kuten Gardnerellan, ylikasvusta. Tätä edistää postmenopausaalinen estrogeenivajaus, emättimen atrofia ja emättimen emäksisyys. Tilaa voidaan hallita antibiootein, sienilääkkein ja välttämällä liiallista pesuaineiden käyttöä. On kuitenkin hyvä muistaa, että antibioottien ja sienilääkkeiden liiallinen käyttö voi johtaa resistenttien kantojen kehittymiseen. Tärkeää olisikin huolehtia emättimen normaalista happamasta pH:sta. Jokaista emättimen verenvuodosta tai poikkeavasta eritteestä kärsivää tulisi hoitaa yksilöllisesti huomioiden potilaan historia, laboratoriokokeet sekä oireiden vakavuus. Lääkevaihtoa voi kokeilla tamoksifeenista aromataasi-inhibiittoriin (Cella D, 2008).
Emättimen kuivuus johtuu matalista estrogeenitasoista ja sitä on raportoitu merkittävästi enemmän aromataasi-inhibiittorihoidon kuin tamoksifeenihoidon aikana ATAC- ja MA.17-trialeissa (Fallowfield L, 2004; Whelan TJ, 2005; Cella D, 2006; Fallowfield LJ, 2006). Estrogeenin vähyyteen ja emättimen kuivuuteen ovat verrannollisia dyspareunia (yhdyntäkivut) sekä seksuaalisen halukkuuden väheneminen, joita esiintyy merkittävästi enemmän anastrotsolilla kuin tamoksifeenilla hoidetuista ATAC-trialissa (Fallowfield L, 2004; Cella D, 2006).
Erään tutkimuksen mukaan 58 % aromataasi-inhibiittoria ja 32 % tamoksifeenia käyttävistä rintasyöpäpotilaista raportoi keskivaikeaa tai vaikeaa vaginan limakalvojen atrofiaa. Premenopausaalisilla naisilla tamoksifeeni aiheuttaa antiestrogeenisiä
vaikutuksia emättimeen kun taas postmenopausaalisilla naisilla sillä on heikko estrogeenivaikutus (Bachmann G, 2018).
Lisäksi syöpädiagnoosista johtuva psykologinen kuorma voi rasittaa parisuhdetta ja muuttaa kehonkuvaa, mikä voi olla haitallista seksuaalitoiminnoille (Avis NE, 2004).
Seksuaalitoimintojen häiriöt on usein yhdistetty masennukseen syövästä toipuvilla (Speer JJ, 2005).
OIREIDEN HALLINTA
Ensilinjan hoitona suositellaan ei-hormonaalisia vaihtoehtoja kuten liukuvoiteita ja kosteuttavia tuotteita. Matalan uusimisriskin potilailla taas matala-annoksisen vaginaalisen estrogeenin tai prasteronin (Suomessa vain oraalinen erityislupavalmiste saatavilla) käyttö tulee harkita potilaskohtaisesti onkologia konsultoiden, mikäli ei-hormonaalinen hoito ei tehoa (Bachmann G, 2018). Estradiolin sijaan suositellaan estriolin (Ovestin, Pausanol, Estrokad (Duodecim)) käyttöä (Bachmann G, 2018; Ruddy K, 2018). Useat lähteet suosittavat aromataasi-inhibiittoreita adjuvanttiterapiana käyttäviä naisia ensisijaisesti välttämään vaginaalista estrogeenia, sillä aromataasi-inhibiittorihoidon tavoitteena on vähentää maksimaalisesti seerumin estrogeenitasoja, ja tämä taso nousee hieman vaginaalisen estrogeenin käytön myötä (Al-Baghdadi O, 2009;
Ruddy K, 2018). Kokemus on kuitenkin osoittanut, että hyvin hankalien oireiden (esimerkiksi toistuvat virtsatieinfektiot tai hyvin kivulias emättimen limakalvo) hoitoon voidaan käyttää lyhyinä jaksoina miedointa estriolia sisältävää emätinpuikkoa (Ovestin tai Pausanol 0.5mg) (Päivi Auvinen, henkilökohtainen tiedonanto).
ASCO sekä NAMS (The North American Menopause Society) suosittavat käytettäväksi vesi- ja silikonipohjaisia tuotteita seksuaalisen toiminnan yhteydessä (NAMS, 2013;
Runowicz CD, 2016). Paikallisesti käytettävää kosteuttavaa tuotetta tulisi taas käyttää säännöllisesti. Kosteuttava tuote voi olla polykarbofiili-, hyaluronihappo- tai gelatiinipohjainen (Ruddy K, 2018). Yhdyntäkivusta kärsivillä voidaan kokeilla ulkoisesti käytettävää lidokaiinivoidetta (Goetsch MF, 2014; Goetsch MF, 2015).
Vesipohjaisilla liukuvoiteilla ja kosteustuotteilla voidaan helpottaa emättimen kuivuutta ja yhdyntäkipuja, mutta ainoastaan estrogeenivalmisteet ehkäisevät emättimen limakalvon atrofioitumista (Cella D, 2008). Lumelääkekontrolloidussa MA.17-trialissa tutkittiin viisi vuotta kestäneen tamoksifeenihoidon jälkeistä pidennettyä letrotsolihoitoa, eikä paikallisilla estrogeenivalmisteilla näyttänyt olevan hoidon tehoon merkitystä (Goss PE, 2003; Whelan TJ, 2005). Toisessa tutkimuksessa todettiin aromataasi-inhibiittoreilla hoidetuilla rintasyöpäpotilailla merkittävästi kohonneet systeemiset estradiolitasot vaginaalisen estradiolihoidon seurauksena, ja tästä syystä paikalliset estrogeenivalmisteet ovat vasta-aiheisia hormonipositiivista rintasyöpää sairastaneilla (Schover LR, 2005;
Kendall A, 2006). Transdermaalisen testosteronin on todettu kliinisissä tutkimuksissa lisäävän seksuaalista halukkuutta naisilla, joille oli kirurgisesti aiheutettu menopaussi tai terveillä premenopausaalisilla naisilla (Shifren JL, 2000; Goldstat R, 2003; Mathias C, 2006). Koska myös mieliala vaikuttaa libidoon, on masennuslääkkeitäkin käytetty libidoa nostamaan. Venlafaksiinin on todettu olevan lumelääkettä tehokkaampi libidon nostamisessa yhdessä kliinisessä rintasyöpäpotilailla tehdyssä trialissa (Loprinzi CL, 2000). Toisaalta kuitenkin antidepressantit (erityisesti SSRI-lääkkeet), mukaan lukien venlafaksiini, on yhdistetty seksuaalitoiminnan häiriöihin useissa raporteissa (Gregorian RS, 2002). Seksuaaliongelmien hoidossa on tärkeää muistaa luottamuksellisen potilas-lääkärisuhteen merkitys (Cella D, 2008).
Eräässä tutkimuksessa vertailtiin paikallisesti emättimeen annosteltavan testosteronin ja emättimeen asetettavan estrogeenirenkaan vaikutusta emättimen paikallisoireisiin postmenopausaalisilla rintasyövän sairastaneilla naisilla, joilla oli liitännäishoitona aromataasi-inhibiittori. Tutkimukseen osallistui 76 naista ja hoitoaika oli 12 viikkoa.
Molemmat hoitomuodot vähensivät emättimen paikallisoireita ja lisäsivät seksuaalista halukkuutta ilman merkittävää veren estradiolipitoisuuden lisääntymistä (Melsiko M, 2016).
Hollantilaistutkimuksessa 169 rintasyövän sairastanutta satunnaistettiin kahteen ryhmään, joista toinen sai internetpohjaista kognitiivisbehavioraalista virtuaaliterapiaa ja toinen ryhmä ei saanut minkäänlaista interventiota. Virtuaaliterapiaa saaneet kokivat seksuaalisen elämän olevan merkitsevästi parempaa sekä seksuaalinen halukkuus suurempaa kuin toisessa ryhmässä. 45-77 % rintasyövän sairastaneista kokee vaikeuksia seksuaalisuudessaan (Hummel S. 2016).
2.4.7 MUSKULOSKELETAALIOIREET
Luustolihassyndrooma (AIMSS = aromatase inhibitor-induced musculoskeletal symptom) oireilee artralgiana, niveljäykkyytenä ja/tai luustokivulla, joka voi olla voimakasta lähes kolmanneksella potilaista (Presant CA, 2007). AIMSS on hoidon keskeytyksen syynä 10-20 %:ssa tapauksista. Tutkimukset tukevat liikuntaharjoittelun merkitystä kipujen hoidossa (Crew KD, 2007; Presant CA, 2007; Henry NL, 2008;
Morales L, 2008).
Hormonaalisten tekijöiden, kuten vaihdevuosien, ajatellaan altistavan rannekanavaoireyhtymälle. Clinical Oncology -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa satunnaistettiin 3864 naista, joilla oli suuri riski sairastua rintasyöpään. 1920 naista sai anastrotsolia ja 1944 naista lumelääkettä. Puolet naisista oli aiemmi käyttänyt hormonikorvaushoitoa ja yli puolet oli ylipainoisia. Anastrotsoliryhmässä rannekanavaoireyhtymää ilmeni 65:llä (3.4 %) naiselle ja lumeryhmässä 31:lla (1.6 %).
Anastrotsolia saaneet naiset kokivat useammin vaikeaoireista taudinkuvaa (8 vs. 2).
Heidän kohdallaan päädyttiin myös useammin leikkaushoitoon (18 vs 6). Keskimäärin oireet alkoivat 2 vuotta lääkityksen alusta (Spagnolo F, 2016).
Artralgia on yleinen vaiva väestön keskuudessa. Sitä esiintyy 20-50 %:lla postmenopausaalisista naisista (Hardin JG, 1990; Felson DT, 2005). Keskimäärin 25 % aromataasi-inhibiittoreita käyttävistä postmenopausaalisista naisista raportoi lääkityksen myötä alkaneesta artralgiasta sekä luusto- ja lihaskivuista (Morales L, 2006). Artralgian esiintyvyys aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä on tutkimuksissa vaihdellut 20-70 %:n välillä (Beckwée D, 2017).
Artralgia on symmetristä nivelkipua tai -jäykkyyttä, joka ei liity inflammatorisiin prosesseihin tai artriittiin. Käsien, polvien, lonkkien, alaselän, hartioiden ja/tai jalkaterien arkuutta, aamujäykkyyttä sekä nukkumisvaikeutta voi esiintyä. Lisäksi potilaat voivat kuvata, ettei sormus mahdu enää entiseen tapaan sormeen (Burstein HJ, 2007). Artralgia voi oireilla hankaluutena sulkea tai ojentaa kättä/sormia täysin, tai vaikeutena suoriutua päivittäisistä toimista kuten pukeutumisesta, autolla ajamisesta tai koneella kirjoittamisesta (Morales L, 2007).
Artralgia, kuten muutkin aromataasi-inhibiittoreiden aiheuttamat muskuloskeletaalioireet, on ainakin osittain luukatoon liittyvää (Felson DT, 2005).
Aiempi kemoterapia ja korkea ikä ovat suurimpia altistajia rintasyöpäpotilaiden artralgialle (Cella D, 2008). Estrogeenivajaudesta johtuva lisääntynyt kipuherkkyys voi myös olla osatekijänä nivelkivuissa, sillä estrogeenin tiedetään muokkaavan neuraalisen prosessin nosiseptiivistä tiedon välitystä keskushermotasolla (Felson DT, 2005).
Prospektiivisessa tutkimuksessa arvioitiin käden ja ranteen muutoksia aromataasi-inhibiittoreita (n=12) ja tamoksifeenia (n=5) saavilla potilailla 6 kuukauden lääkkeen käytön jälkeen. Aromataasi-inhibiittoreiden käyttäjillä oli yli kaksi kertaa todennäköisemmin alentunut käden puristusvoima verrattuna tamoksifeenin käyttäjiin (RR 2.08) ja >3.5 kertaa todennäköisemmin MRI:ssa näkyi tenosynoviaalimuutosten paheneminen verrattuna tamoksifeeniin (RR 3.67). Näiden löydösten perusteella on ajateltu, että aromataasi-inhibiittoreiden käyttäjät ovat alttiimpia uusille niveloireille sekä vanhojen muskuloskeletaalioireden voimistumiselle (Morales L, 2008).
Toinen tutkimus vertaili artralgiaa aromataasi-inhibiittoreita käyttävien (n=92) ja kontrolliryhmän (n=28) välillä. Uusia artralgioita tai vanhojen oireiden hankaloitumista todettiin 33 %:lla; yleisimmät nivelet olivat polvi (70 %), ranne (70 %), ja käsien pienet nivelet (63 %). Aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä artralgiapotilailla todettiin enemmän nivel- ja jänne-effuusioita (69 % vs. 42 %, P<0.05) sekä elektrofysiologisia löydöksiä mukaan lukien karpaalitunnelisyndrooma (46 % vs. 20 %, P<0.05) verrattuna ei-artralgiapotilaisiin. Aromataasi-inhibiittoreita saavilla todettiin myös paksummat jänteet verrattuna potilaisiin, jotka eivät ole koskaan käyttäneet aromataasi-inhibiittoreita (P<0.001) (Dizdar O, 2009).
Menopausaalinen status näyttäisi olevan tärkeä riskitekijä muskuloskeletaalioireiden ilmaantumisessa (Khan Q, 2010). Eräässä tutkimuksessa todettiin terveillä perimenopausaalisilla naisilla esiintyvän eniten nivel- ja lihaskipuja (67.6 %) verrattuna pre- (54 %) ja postmenopausaalisiin naisiin (48.8 %) (Xu J, 2005). Toisen tutkimuksen mukaan terveet postmenopausaaliset naiset kokivat merkittävästi enemmän artralgiaa verrattuna pre- ja perimenopausaalisiin naisiin (38.6 % vs. 29.8 % vs. 35.2 %, P=0.028) (Fuh JL, 2003). Erään tutkimuksen mukaan terveiden naisten muskuloskeletaalioireet
lisääntyivät painoindeksin noustessa ja vähenivät lisääntyneen fyysisen aktiivisuuden myötä (Bingefors K, 2004). Nämä löydökset painottavat menopausaalisen statuksen, painon ja fyysisen aktiivisuuden merkitystä artralgiariskissä (Khan Q, 2010).
ATAC-tutkimuksessa vertailtiin anastrotsolia tamoksifeeniin. Tutkimukseen otettiin mukaan ainoastaan potilaita, joilla ei ollut niveloireita ennen tutkimuksen aloittamista (anastrotsoli n=2,698, tamoksifeeni n=2,735). Anastrotsoliryhmässä todettiin tamoksifeeniryhmää enemmän niveloireita (35.2 % vs. 30.3 %, OR=1.25; 95 % CI 1.11-1.40). Suurin osa anastrotsolin aiheuttamista oireista ilmeni kahden vuoden sisällä hoidon aloittamisesta. Merkittävät riskitekijät niveloireille olivat edeltävä hormonikorvaushoito, edeltävä kemoterapia, maantieteellinen sijainti (korkeampi Pohjois-Amerikassa, matalampi UK:ssa), BMI >30 sekä positiivinen hormonireseptoristatus (Sestak I, 2008).
Toisen tutkimuksen mukaan niveloireiden ilmaantuvuus postmenopausaalisilla aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä rintasyöpäpotilailla oli 47 % (64 % anastrotsolilla, 19 % letrotsolilla, 17 % eksemestaanilla). Ennen hoitoa alkaneet nivelvaivat pahenivat 23.5 %:lla. Aromataasi-inhibiittoreiden aiheuttamat tai pahentamat niveloireet koki hankalina 20-25 % (Crew KD, 2007).
OIREIDEN HALLINTA
Elämäntapamuutokset voivat olla hyödyllisiä niveloireiden hallinnassa. Näihin kuuluvat lisääntynyt fyysinen aktiivisuus, voimaharjoitteet, tupakoinnin lopettaminen sekä liiallisen alkoholin ja kofeiinin välttäminen (Moyad MA, 2002). Muita keinoja artralgian vähentämiseksi ovat painon pudotus, fysikaalinen terapia sekä lämpöterapia (Cella D, 2008).
Ainakin yksi randomoitu tutkimus painottaa liikunnan merkitystä aromataasi-inhibiittoreiden aiheuttamassa muskuloskeletaalioireiden hallinnassa. HOPE-tutkimukseen osallistui 121 postmenopausaalista aromataasi-inhibiittoreita käyttävää naista, joilla oli lääkityksestä johtuvaa artralgiaa. Osa potilaista suoritti säännöllisiä liikuntaharjoitteita; kahdesti viikossa valvotusti vastus- ja voimaharjoittelua sekä lisäksi aerobista harjoittelua 150 minuuttia viikossa. Liikuntaryhmässä koettiin merkittävästi
suurempi alenema pahimman kivun pisteasteikolla (20 % vs 1 %:n keskimääräinen alenema kipuasteikossa) sekä kivun vakavuudessa (21 % vs 0 %:n lasku) verrattuna kontrolliryhmään. Lisäksi liikuntaryhmässä paino laski kontrolliryhmää enemmän (Arem H, 2016).
Eräässä tutkimuksessa vertailtiin akupunktion, valeakupunktion ja seurannan merkitystä postmenopausaalisten aromataasi-inhibiittoreita käyttävien rintasyöpäpotilaiden nivelkipuihin. Akupunktion todettiin vähentävän tilastollisesti merkittävästi nivelkipuja 6 viikossa verrattuna valeakupunktioon (95 % CI 0.20-1.65; p=0.01) ja pelkkään seurantaan (95 % CI 0.24-1.67, p=0.01) (Hershman DL, 2018).
Kipulääkkeistä lievään nivelkipuun tehokkaita ja turvallisia ovat tulehduskipulääkkeet (NSAID) ja parasetamoli (Palmer T, 2004). Erään tutkimuksen mukaan yli puolet potilaista, joilla oli aromataasi-inhibiittoreiden aiheuttama artralgia, käytti kipulääkkeitä.
Heistä 82 % käytti tulehduskipulääkkeitä tai parasetamolia ja 7 % tarvitsi vahvempia kipulääkkeitä. 80 % kipulääkkeitä käyttävistä koki kivun helpottavan lääkityksellä (Crew KD, 2007).
Glukosamiini todettiin tehokkaaksi pienessä tutkimuksessa (n=56) 15 %:lla aromataasi-inhibiittorin aiheuttamassa artralgiassa ja luustokivussa (Presant CA, 2007). Paikalliset hoitomuodot, kuten kapsaisiini ja metyylisalisylaatti ovat parhaimmillaan palliatiivisessa hoidossa (Plourde P, 2005). Ei ole myöskään todisteita bisfosfonaattien nivelkipuun auttavasta vaikutuksesta. On spekuloitu, että unihäiriöiden hoito saattaisi vähentää nivelkipuja (Cella D, 2008).
Hankalien tai vaikeasti hallittavien oireiden hoitoon voidaan harkita myös hormonaalisen lääkityksen vaihtamista toiseen valmisteeseen. Potilaille, joille NSAID:sta ei ole apua, kokeillaan aromataasi-inhibiittorin vaihtoa, mikäli potilas on halukas vielä AI-hoitoa jatkamaan (Pritchard K, 2018). Erään prospektiivisen tutkimuksen mukaan 40 % potilaista pystyi jatkamaan vaihtoehtoisella aromataasi-inhibiittorilla (Henry NL, 2012).
Mikäli potilas ei ole halukas jatkamaan aromataasi-inhibiittorilla, vaihdetaan tilalle tamoksifeeni. Potilaille, jotka ovat suostuvaisia jatkamaan aromataasi-inhibiittorilla tuki- ja liikuntaelimistön haittavaikutuksista huolimatta, voidaan vaihtoehtoisena hoitona kokeilla oireiden hallintaan rajoitettua duloksetiini-hoitojaksoa (Pritchard K, 2018).
SWOG S1202-tutkimuksessa duloksetiinia (1 viikko 30 mg, 11 viikkoa 60 mg, 1 viikko 30 mg) saaneet potilaat kokivat nivelkivun vähentyneen 12 viikon kohdalla duloksetiinin aloituksesta verrattuna lumelääkkeeseen. Kuitenkin 24 viikon kohdalla ei duloksetiiniryhmän ja lumelääkeryhmän välillä enää ollut eroa nivelkipujen suhteen (Henry NL, 2016). Yleisesti duloksetiini on hyvin siedetty. Haittavaikutuksina voi esiintyä väsymystä (32 %), suun kuivumista (24 %), pahoinvointia (30 %) ja päänsärkyä (21 %) (Pritchard K, 2018).
2.4.8 LUUKATO
Estrogeeni on avainasemassa luun homeostaasissa stimuloiden luun kasvua ja inhiboiden luun resorptiota (Cummings SR, 1998). Veren estrogeenimäärän pieneneminen menopaussissa on yhdistetty nopeaan luumassan heikkenemiseen; jopa 3 % vuodessa ensimmäisinä viitenä vuotena menopaussin jälkeen (Riggs BL, 1998). Menopaussin jälkeen merkittävä osa androgeeniperäisestä estrogeenituotannosta tapahtuu muussa kuin munasarjakudoksessa, kuten rasvakudoksessa, lihaskudoksessa, ihossa, ja maksassa aromataasientsyymin vaikutuksesta (Lamonte, 2009). Matalatkin veren estrogeenipitoisuudet auttavat ehkäisemään liiallista luuston heikkenemistä (Cummings SR, 1998).
Tamoksifeenilla on kudosspefisen estrogeeniagonistin ominaisuus ja se suojaa luuta (Powles TJ, 1996). Sitä vastoin aromataasi-inhibiittorit laskevat veren estrogeenipitoisuutta lähes mittaamattomiin postmenopausaalisilla naisilla altistaen luuston heikkenemiselle ja sitä seuraavalle suurentuneelle murtumariskille (Lamonte J, 2009). Mitä nopeampaa ja suurempaa estrogeenideprivaatio on, sitä suurempi on myös luukato (Saarto T, 1997; Shapiro CL, 2001; Warming L, 2002; Eastell R, 2008). Kaikkein nopeinta luun väheneminen on premenopausaalisilla naisilla, jotka saavat sekä aromataasi-inhibiittoria että GnRH-agonistia (Shapiro L, 2017).
Eläinkokeissa on todettu eksemestaanin säästävän luustoa letrotsolia enemmän (Goss PE, 2004; Lønning PE, 2005). Postmenopausaalisilla, adjuvanttihoitoa saaneilla naisilla tehdyssä tutkimuksessa verrattiin eksemestaania ja anastrotsolia (Goss PE, 2013). Vaikka
eksemestaaniryhmässä potilaat ilmoittivat merkittävästi vähemmän uusia osteoporoositapauksia, uusien hauraudesta johtuvien murtumien määrässä ei ollut eroa ryhmien välillä (Goss PE, 2013).
Useat tutkimukset ovat osoittaneet ei-steroidaalisten aromataasi-inhibiittoreiden lisäävän luun uusiutumista, kiihdyttävän luukatoa sekä lisäävän murtumien ilmaantumista (Locker G, 2003; ATAC Trialists' Group, 2005; Lester J, 2005). Eksemestaanilla on osoitettu eläinkokeissa heikko, mutta potentiaalisesti tärkeä anabolinen vaikutus, joka saattaa johtaa alentuneeseen luun resorptioon (Goss P, 2004).
Randomoidun tutkimuksen mukaan letrotsolilla, anastrotsolilla ja eksemestaanilla oli samankaltainen vaikutus terveiden vapaaehtoista luun biokemiallisiin mittauksiin ja kaikki lisäävät luukatoa. 24 viikon aikana ei todettu eroja aromataasi-inhibiittoreiden välillä veren albumiinipitoisuuksissa, tai propeptidi-I-prokollageenissa. Ainoa ero biomarkkereissa todettiin PTH:n voimakkaampi pieneneminen eksemestaanilla kuin anastrotsolilla (P=0.04). Hoito aromataasi-inhibiittoreilla nostaa luukadon riskiä (RR 1.3; 95 % CI 1.1-1.6; p=0.01) ja murtumariskiä (RR 1.4; 95 % CI 1.2-1.6; p=0.001) (McCloskey E, 2006).
ATAC-trialissa postmenopausaalisilla naisilla, jotka saivat anastrotsolia, mediaaniluuntiheys väheni alkutilanteesta viidessä vuodessa lannerangassa (-6.08 %) ja lantiossa (-7.24 %). Tamoksifeeniryhmässä luuntiheys lisääntyi (lanneranka, +2.77 %;
lantio, +0.74 %). Mikäli luuntiheys oli alkutilanteessa normaali, ei yhdestäkään potilaasta tullut 5 vuoden seuranta-aikana osteoporoottista. Jos potilaalla on jo ennen hoidon alkua osteopeniaa, suositellaan seurantaa ja luunsuojausstrategiaa. Ennen hoidon aloitusta mitattuja normaaleja luuntiheyksiä ei tarvitse seurata terveillä postmenopausaalisilla naisilla (Eastell R, 2008).
Toisessa randomoidussa tutkimuksessa 2-3 vuoden tamoksifeenihoitoa jatkettiin joko tamoksifeenilla tai eksemestaanilla. Tutkimuksessa havaittiin luuntiheyden alentuneen jo 6 kuukautta eksemestaanin aloituksen jälkeen sekä lannerangassa (2.7 %; 95% CI 2.0-3.4; p<0.0001) että lonkissa (1.4 %; 95% CI 0.8-1.9; p<0.0001). Puolen vuoden jälkeen luuntiheys väheni edelleen, mutta progressiivisesti hitaammin. 12 ja 24 kuukauden välillä luuntiheys alentui lannerangassa 1.0 % (95 % CI 0.39-1.70, p=0.002) ja lonkissa 0.8 %
(95 % CI 0.29-1.39, p=0.003). Yhdellekään potilaalle, jolla oli lähtötilanteessa normaali luuntiheys, ei kehittynyt hoidon aikana osteoporoosia (Coleman R, 2007).
OIREIDEN HALLINTA
Murtumariskin arviointiin tulisi sisällyttää osteoporoosin riskitekijät (korkea ikä, aiempi murtumahistoria, glukokortikoidien käyttö, alhainen BMI, vanhempien lonkkamurtumat, tupakointi ja runsas alkoholin käyttö) sekä luuston tiheysmittaus (DXA) (Shapiro L, 2017).
Naisilla, jotka aloittavat aromataasi-inhibiittoria tai joille se on jo aloitettu, saattaa olla aromataasi-inhibiittorin lisäksi muitakin luuntiheyttä alentavia tekijöitä.
Retrospektiivisessä tutkimuksessa luustoklinikalle ohjatuista rintasyöpäpotilaista 78 %:lla oli jokin muu sekundaarinen luukadon riskitekijä kuin syöpään tai sen hoitoihin liittyvä. Yleisin löydös oli D-vitamiinin puutos (38 %:lla pitoisuus <74.9 nmol/l (75-120 nmol/l: tavoitepitoisuus osteporoosipotilaalla, HusLab)). Muita löydöksiä olivat mm.
idiopaattinen hyperkalsiuria ja normokalseeminen hyperparatyreoosi (Camacho PM, 2008).
Luuston terveyden ylläpitämisessä on tärkeää ennen kaikkea terveelliset elämäntavat.
Liikunta vahvistaa luustoa ja lisää myös kokonaisvaltaista hyvinvointia. Tupakoinnin lopettamiseen tulisi myös kannustaa (Demark-Wahnefried W, 2005; Demark-Wahnefried W, 2006; Schwartz AL, 2007).
Riittävä kalsiumin ja D-vitamiinin saanti on yhteydessä positiiviseen kalsiumtasapainoon ja vähäisempään luun menetykseen. Sen sijaan näiden vaikutus murtumariskiin on vähäisempi (Khan AA, 2002; Hillner BE, 2003; Michaud LB, 2006; Gralow JR, 2013).
Tästä huolimatta suositellaan 1200 mg:n kokonaispäivittäismäärää (ruokavalio ja kalsiumlisä) kalsiumia sekä 800 IU:n annosta D-vitamiinia aromataasi-inhibiittoria saaville naisille (Shapiro C, 2017; Rosen H (1), 2018). Naisille, joilla on matalat D-vitamiinipitoisuudet (< 20 ng/ml), suositellaan D-vitamiinia yhdistettynä bisfosfonaattiin (Dawson-Hughes B, 2017; Rosen H (2), 2017; Shapiro C, 2017).
On raportoitu, että valtaosalla rintasyöpää sairastavista muskuloskeletaalioireista kärsivistä D-vitamiinipitoisuudet ovat alakanttiset (Taylor M, 2004). D-vitamiini säätää aromataasin ekspressiota osteoblasteissa ja on välttämätön ylläpitämään luun mineraalitiheyttä (Taylor M, 2004). Tutkimustulokset ovat osoittaneet, että luuntiheyden kannalta ravinnosta saatava kalsium on merkittävästi tehokkaampi kuin kalsiumlisät (Thompson JN, 2006). On myös hyvä muistaa, että liiallinen kalsiumlisä on myös munuaiskivien riskitekijä (Cella D, 2008).
ASCO (The American Society of Clinical Oncology) suosittelee luuntiheysmittausta postmenopausaalisille aromataasi-inhibiittoreita käyttäville naisille sekä premenopausaalisille naisille, joille on kehittymässä hoidosta johtuva ennenaikainen menopaussi (Hillner BE, 2003). BBC (The Belgian Bone Club) suosittelee luuntiheysmittausta sekä murtumariskiarviota kaikille naisille, jotka ovat aloittamassa aromataasi-inhibiittoria tai lääketieteellistä kastraatiota (Body JJ, 2007). NCCN (The National Comprehensive Cancer Network) taas suosittaa luuntiheyden mittaamista alkutilanteessa ja sen seuraamista väliajoin rintasyöpää sairastavilla naisilla, jotka saavat sukupuolisteroideja alentavaa hoitoa (Gralow JR, 2013).
Mikäli luuston tiheysmittauksessa todetaan madaltunut luuntiheys (T-score alle -2.5) ja potilas on aloittamassa tai jo aloittanut aromataasi-inhibiittorin käytön, suositellaan seuraavia tutkimuksia: biokemiallinen tutkimus (kalsium, fosfori, albumiini, kokonaisproteiini, kreatiniini, maksaentsyymit ja elektrolyytit), 25-hydroksi-D-vitamiini sekä täydellinen verenkuva. Virtsan kalsiumin erityksen mittaaminen (24:n tunnin virtsakeräys) voi paljastaa idiopaattisen hyperkalsiurian (Shapiro C, 2017).
Luukadon ehkäisyssä voidaan käyttää myös lääkkeellisiä keinoja. Näitä ovat bisfosfonaatit ja denosumabi. Bisfosfonaattien etuja denosumabiin nähden ovat tehokkuus, matalampi hinta sekä pitkäaikaisdata lääkkeen turvallisuudesta. Sekä suun kautta otettavia että suonensisäisiä muotoja voidaan käyttää. Suun kautta otettavista suositellaan viikottaista risedronaattia tai alendronaattia. Suonensisäisistä bisfosfonaateista suositellaan käytettäväksi tsoledronihappoa. Yleensä käytetty annos on 4 mg i.v. kuuden kuukauden välein (Shapiro C, 2017). Varteenotettava vaihtoehtoinen annostelu tsoledronihapolle on 5 mg i.v. kerran vuodessa (Rosen H (3), 2017).
Denosumabi on vaihtoehto potilaille, jotka eivät siedä bisfosfonaatteja tai niillä ei ole haluttua vaikutusta (Shapiro C, 2017).
Paikallista rintasyöpää sairastaville tulisi mahdollisesti valita hoito vähemmän potenteilla bisfosfonaateilla, kuten alendronaatilla tai risedronaatilla, jotka näyttäisivät aiheuttavat vähemmän haittavaikutuksia, joita ovat mm. harvinainen, mutta erittäin vakava leuan osteonekroosi (Cella D, 2007).
Naiset, joilla on korkein murtumariski, hyötyvät eniten lääkkeellisestä preventiosta.
Suositeltavaa riskin arviossa olisi luuston tiheyden ja kliinisten riskitekijöiden arviointi.
Lääkkeellistä terapiaa suositellaan potilaille, joilla on suuri murtumariski, mukaan lukien potilaat, joilla on osteoporoosi (T-score <-2.5 tai anamneesissa matalaenergisia murtumia) ja potilaat, joiden T-score on välillä -1.0 ja -2.5 ja joilla jokin muu murtumariski aromataasi-inhibiittorin lisäksi. Lisäksi käytössä on murtumariskilaskuri, FRAX, joka arvioi 10 vuoden riskiä lonkka- ja muille suurille osteoporoottisille murtumille. FRAX:n käyttöä suositellaan erityisesti silloin, kun T-score on välillä -1.0 ja -2.5 eikä anamneesissa ole murtumia. The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) suosittaa lääkkeellistä hoitoa silloin, kun FRAX:n 10-vuotismurtumariski on yli 20 % suurille murtumille tai yli 3 % lonkkamurtumille tai kun T-score on <-2.0 (<-1.5, jos luuntiheys on alentunut merkittävästi syöpähoitojen seurauksena) (Shapiro C, 2017;
Lewiecki M, 2018; Rosen H, 2018).
UK Expert Group suosittaa bisfosfonaattihoitoa kaikille yli 75-vuotiaille naisille, joilla on yksi tai useampi osteoporoottisen murtuman riskitekijä huolimatta luuntiheysmittauksesta. Vaihtoehtoisesti suosituksena on bisfosfonaatin aloitus postmenopausaalisille alle 75-vuotiaille naisille, joilla T-score on <-2.0 tai jos osteopeniapotilaalla (T-score -1.0 - -2.0) on luukatoa ≥ 4 % vuodessa. Potilaille, joilla on GnRH-agonistilla toteutettu munasarjasuppressio yhdistettynä aromataasi-inhibiittoriin, suositellaan bisfosfonaattia, jos T-score on ≤ -1.0. Potilaille, jotka eivät täytä lääkityksen aloittamisen kriteereitä, suositellaan luuston tiheysmittausta (DXA) kahden vuoden välein (Reid DM, 2008).
31 rintasyövän sairastanutta ja aromataasi-inhibiittoreita saavaa naista randomoitiin kahteen ryhmään; tärinähoitoa saavaan ryhmään (n = 14) sekä kontrolliryhmään (n = 17).
Matalataajuuksista (27-32 Hz) ja matalamagnitudista (0,3 g) tärinästimulaatiota annettiin valvotussa ympäristössä seisten tärisevän alustan päällä 20 minuutin ajan, 3 kertaa viikossa 12 viikon ajan. Tutkimuksessa ei todettu merkittävää eroa ryhmien välillä luun resorptiossa tai luun uudismuodostuksessa (Baker MK, 2018).
2.4.9 PAINONMUUTOKSET
Painonnousua on raportoitu usein tamoksifeenia tai aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä rintasyöpäpotilailla (Sestak I, 2012). Rintasyövän hoitoja läpikäyvät naiset saattavat olla alttiimpia ahdistukselle ja masennukselle, mikä puolestaan saattaa vaikuttaa syömiskäyttäytymiseen sekä liikuntaharrastuksiin (Knobf MT, 1986; Levine EG, 1991).
Vähentynyt fyysinen aktiivisuus, väsymys ja hormonaaliset muutokset vaikuttavat painon muutoksiin (DeGeorge D, 1990; Winningham ML, 1994; Svendsen OL, 1995).
Painonnousu on suurinta sytostaattihoitoa saavilla (3-7 kg) (Harvie MN, 2004; Saquib N, 2007; Tredan O, 2010) ja on keskimäärin vaatimattomampi hormonaalista liitännäishoitoa saavilla (1-2 kg) (Goodwin PJ, 1999). Kuitenkin paino nousee osalla potilaista merkittävästi hormonaalisen hoidon aikana (Irwin ML, 2005).
Ylipaino diagnoosihetkellä (Pfeiler G, 2010; Sestak I, 2010) ja painonnousu hoidon aikana on yhdistetty kohonneisiin relapsilukuihin ja huonompaan selviytymiseen (Goodwin PJ, 1988; Kroenke CH, 2005; Carmichael AR, 2006; Caan BJ, 2008; Nichols HB, 2009).
IBIS-I-tutkimuksessa verrattiin tamoksifeenia lumelääkkeeseen naisilla, joilla oli kohonnut riski sairastua rintasyöpään. Paino mitattiin ennen lääkityksen aloitusta (keskipaino molemmissa ryhmissä 71.7 kg, SD 13.6), 12 kuukautta lääkityksen aloituksesta (molemmissa ryhmissä + 0.9 kg, P=0.07) sekä 5 vuotta lääkityksen aloittamisesta. 5 vuoden kohdalla 19.9 %:lle tamoksifeeniryhmän ja 19.3 %:lle lumelääkeryhmän naisista oli painoa kertynyt yli 5 kg (Cuzick J, 2002).
IBIS-II-trialissa verrattiin anastrotsolia ja lumelääkettä keskenään postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli kohonnut rintasyöpäriski. Alkutilanteessa keskipaino oli
anastrotsoliryhmässä 73.9 kg (SD 14.9) ja lumelääkeryhmässä 75.5 kg (SD 15.9). 12 kuukauden jälkeen anastrotsoliryhmälle oli painoa kertynyt keskimäärin 0.8 kg (SD 5.3) ja lumelääkeryhmälle 0.5 kg (7.3) (P=0.5). 51.1 %:lla naisista paino pysyi stabiilina.
Tilastollisesti merkittävää eroa ei havaittu painonnousussa anastrotsoli- ja lumelääkeryhmän välillä (Cuzick J, 2013).
Kaksoissokkoutetussa ATAC-trialissa taas verrattiin tamoksifeenia anastrotsoliin postmenopausaalisilla varhaista rintasyöpää sairastavilla naisilla. Paino mitattiin lähtötilanteessa, 6 kuukautta hoidon aloittamisesta sekä 5 vuotta hoidon aloittamisesta.
Alkutilanteessa anastrotsoliryhmän keskipaino oli 70.8 kg (SD 14.0) ja tamoksifeeniryhmän 71.0 (SD 14.2). 12 kuukauden kohdalla paino oli noussut anastrotsoliryhmässä keskimäärin 1.4 kg (SD 3.9) ja tamoksifeeniryhmässä 1.5 kg (SD 4.0) (P=0.4). 12 kuukauden kohdalla 45.4 %:lla naisista paino oli pysynyt stabiilina alkutilanteeseen nähden. 5 vuoden kohdalla keskimääräinen painonlasku molemmissa ryhmissä oli 0.35 kg, eikä merkittäviä eroja havaittu 12 kuukauden tai 5 vuoden kohdalla kummassakaan ryhmässä. Alkutilanteen ja 5 vuoden välillä keskimäärin 31 %:lla naisista paino pysyi stabiilina, 20 %:lla paino nousi 2-5 kg ja 20 %:lla paino nousi yli 5 kg molemmissa ryhmissä. Merkittävää eroa ei ryhmien välillä todettu missään mittauspisteessä (Baum M, 2003).
Tamoksifeenin aiheuttamissa raportoiduissa painonnousutapauksissa (Saquib N, 2007;
Hoskin PJ, 1992; Kumar NB, 1997; Fisher B, 1996) ei ole ollut ei-hormonaalista hoitoa saanutta vertailuryhmää, joten painonnousua ei voi täysin luotettavasti lukea kokonaan tamoksifeenihoidon aiheuttamaksi (Sestak I, 2012). Kuitenkin muutama tutkimus (NSABP-P1-tutkimus ja Royal Marsden chemoprevention-tutkimus) on osoittanut, ettei tamoksifeeni aiheuta painonnousua (Powles T, 1998; Day R, 1999). Eräässä tutkimuksessa eksemestaanin ei todettu aiheuttavan merkittävää painonnousua, kun sitä annettiin postmenopausaalisille naisille, jotka olivat edeltävästi saaneet 2 vuotta tamoksifeenia (Francini G, 2006).
Näiden tutkimusten perusteella painonnousu ei eroa tamoksifeenia, anastrotsolia tai lumelääkettä käyttävillä. Merkittävät ennustekijät yli 5 kg:n painonnousulle 12 kuukauden seurannan aikana olivat alle 60 vuoden ikä, tupakointi ja mastektomia (Baum
Näiden tutkimusten perusteella painonnousu ei eroa tamoksifeenia, anastrotsolia tai lumelääkettä käyttävillä. Merkittävät ennustekijät yli 5 kg:n painonnousulle 12 kuukauden seurannan aikana olivat alle 60 vuoden ikä, tupakointi ja mastektomia (Baum