Rintasyövän hormonaalisten hoitojen haittavaikutukset ja niiden hallinta

RINTASYÖVÄN HORMONAALISTEN HOITOJEN HAITTAVAIKUTUKSET JA NIIDEN HALLINTA

Hanna Laitinen Opinnäytetyö Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Syöpätaudit Heinäkuu 2018

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos

Lääketieteen koulutusohjelma

LAITINEN, HANNA; Rintasyövän hormonaalisten hoitojen haittavaikutukset ja niiden hallinta

Opinnäytetyö, 81 sivua

Opinnäytetyön ohjaajat: LT Maria Tengström, LT Annamarja Lamminmäki Heinäkuu 2018

Avainsanat: rintasyöpä, liitännäishoito, hormonaalinen hoito, hormonireseptoripositiivisuus, tamoksifeeni, aromataasi-inhibiittori, letrotsoli, anastrotsoli, eksemestaani, fulvestrantti, ER, PR, hormonaalisen hoidon haittavaikutukset, haittavaikutukset

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä niin Suomessa kuin maailmallakin. Noin joka yhdeksäs nainen Suomessa sairastuu rintasyöpään ja noin 25 % kaikista naisten syövistä on rintasyöpiä. Rintasyövän riski on jatkuvasti suurentunut. Syitä rintasyöpään sairastumiseen ei vielä kaikilta osin tunneta, mutta estrogeeniaineenvaihdunnalla on merkittävä osuus. Miehilläkin esiintyy rintasyöpää, noin 20 miestä sairastuu vuosittain Suomessa rintasyöpään. Rintasyöpä alkaa yleistyä 45. ikävuoden jälkeen ja keski-ikä toteamishetkellä on noin 60 vuotta. Alle 35-vuotiailla rintasyöpää todetaan Suomessa noin 50 tapausta vuodessa.

Tämä opinnäytetyö toteutetaan kirjallisuuskatsauksena. Opinnäytetyössä käsitellään rintasyövän hormonipositiivista paikallista sekä levinnyttä rintasyöpää ja erityisesti hormonaalisten hoitojen haittavaikutuksia ja näiden hallintaa. Rintasyövän hormonaalisiin hoitoihin kuuluvat aromataasi-inhibiittorit ja antiestrogeenit.

Hormonaaliset hoidot aiheuttavat paljon haittavaikutuksia, joista osa on elämänlaatua heikentäviäkin. Haittavaikutusten hyvä hallinta lisää hoitomyöntyvyyttä ja sitä kautta pienentää taudin uusiutumisriskiä.

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of medicine

Medicine

LAITINEN, HANNA: Adverse effects and their management in hormonal treatment of breast cancer

Thesis, 81 pages

Tutors: Maria Tengström MD, Annamarja Lamminmäki July 2018

Keywords: breast cancer, adjuvant therapy, endocrine therapy, hormone receptor- positive, tamoxifen, aromatase inhibitor, anastrotsole, letrozole, exemetase, fulvestrant, EP, PR, adverse effects of hormonal therapy, adverse effect

Breast cancer is the most common cancer among women in Finland as well as worldwide.

Every ninth Finnish woman is diagnosed with breast cancer and breast cancer accounts for 25% of all cancers in women. The incidence rate of breast cancer has continued to increase. Mechanisms leading to breast cancer are not yet fully known but estrogen plays a significant role in breast cancer pathophysiology. In men breast cancer is more infrequent, only 20 men are diagnosed with breast cancer in Finland per year. Breast cancer is more frequent in age groups beyond 45 years and mean age at diagnosis is 60 years. In the age group of under 35-year-olds there are approximately 50 cases of breast cancer annually in Finland.

This thesis is carried out as a literature review. This thesis addresses the hormonal treatment of local and advanced hormone-sensitive breast cancer and especially the treatment and management of adverse effects caused by hormone therapy. Hormonal treatment of breast cancer includes aromatase inhibitors and antiestrogens. Adverse effects of hormonal treatment are abundant and some even have a diminishing effect on the quality of life. Proper management of the adverse effects increases compliance of the patients and therefore reduces the risk of recurrence of the disease.

SISÄLTÖ 1 JOHDANTO

2 KIRJALLISUUSKATSAUS 2.1 Hormonipositiivinen rintasyöpä 2.1.1 Ovariosuppressio

2.1.1.1 Kirurginen munasarjojen poisto 2.1.1.2 Munasarjojen sädehoito

2.1.1.3 Lääkkeellinen munasarjasuppressio

2.1.1.4 Kemoterapian indusoima munasarja-ablaatio 2.2 Aromataasi-inhibiittorit

2.2.1 Anastrotsoli 2.2.2 Letrotsoli 2.2.3 Eksemestaani 2.3 Antiestrogeenit

2.3.1 Tamoksifeeni 2.3.2 Fulvestrantti

2.4 Haittavaikutukset ja niiden hallinta 2.4.1 Kuumat aallot

2.4.2 Vaikutus lipideihin 2.4.3 Sydänvaikutukset 2.4.4 Aivoverenkiertohäiriöt 2.4.5 Laskimotapahtumat

2.4.6 Seksuaalitoimintojen häiriöt 2.4.7 Muskuloskeletaalioireet 2.4.8 Luukato

2.4.9 Painon muutokset 2.4.10 Kognitio

2.4.11 Mielialaongelmat

2.4.12 Lisääntynyt kohtusyövän riski 2.4.13 Muut sekundaarisyövät 2.4.14 Silmäongelmat

2.4.15 Rasvamaksa

2.5 Hormonaaliseen hoitoon sitoutuminen 3 POHDINTA

LÄHTEET LIITTEET

1. Lääkärin raportoimat hormonaaliseen hoitoon liittyvät haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa

2. Ennalta määritetyt hoidon haittavaikutukset hoidon aikana tai 14 päivän sisällä hoidon lopettamisesta

1 JOHDANTO

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä niin Suomessa kuin maailmallakin. Noin joka yhdeksäs nainen Suomessa sairastuu rintasyöpään ja noin 25 % kaikista naisten syövistä on rintasyöpiä. Syöpärekisterin mukaan vuosittain todetaan noin 5000 uutta rintasyöpätapausta. Rintasyövän ilmaantuvuus on jatkuvasti noussut. Syitä rintasyöpään sairastumiseen ei vielä kaikilta osin tunneta, mutta estrogeeniaineenvaihdunnalla on merkittävä osuus. Miehilläkin esiintyy rintasyöpää; noin 20 miestä sairastuu vuosittain Suomessa rintasyöpään. Rintasyöpä alkaa yleistyä 45. ikävuoden jälkeen ja keski-ikä toteamishetkellä on noin 60 vuotta. Alle 35-vuotiailla rintasyöpää todetaan Suomessa noin 50 tapausta vuodessa.

Vaikka rintasyövän ennuste on huomattavasti viime vuosikymmeninä parantunut, rintasyöpään kuolee edelleen vuosittain Suomessa noin 800 naista. Aggressiiviset rintasyövät, kuten HER2-positiivinen ja kolmoisnegatiivinen rintasyöpä uusiutuvat yleensä n. 2-5 vuoden kuluttua diagnoosista, kun taas hormonipositiivinen rintasyöpä uusiutuu yleensä noin 5-15 seurantavuoden kuluttua. Rintasyövän diagnoosihetkellä etäpesäkkeitä todetaan noin 5 %:lla potilaista. Aiemmin hoidettu varhaisvaiheen rintasyöpä uusiutuu myöhemmin etäpesäkkeisenä tautina noin 15-20 %:lla.

Tavallisimpia etäpesäkkeiden paikkoja ovat luusto (40 %), keuhkot (20 %), maksa (25 %) sekä imusolmukkeet ja iho (15 %).

Kaikista rintasyövistä 75 % on hormonireseptoripositiivisia.

Hormonireseptoripositiivisessa rintasyövässä estrogeeni- (ER) ja/tai progesteronireseptori (PR) ovat positiivisia. Estrogeenireseptorin ekspressio on prediktiivinen tekijä eli ennustaa potilaan hyötymistä hormonaalisista hoidoista. Mikäli kasvain on hormonireseptoripositiivinen, hormonaalinen liitännäishoito kuuluu aina lääkehoitoon. Hoitoa on harkittava jo 1 %:n estrogeenireseptoripitoisuuksilla.

Rintasyövän lääkehoitona käytettävät hormonaaliset hoidot voivat aiheuttaa hankalia haittavaikutuksia, kuten vaihdevuosivaivoja, luusto- ja nivelkipuja, seksuaalitoiminnan häiriöitä, mielialan vaihteluita, maksa-arvojen nousua, painon muutoksia, päänsärkyä, pahoinvointia, ripulia ja ummetusta. Tavallisimpia hormonaalisten hoitojen

haittavaikutuksia ovat tamoksifeenilla kohtusyövän sekä laskimotukoksen riskin lisääntyminen, verenvuoto emättimestä, hikoilu, nesteretentio, pahoinvointi, ihottuma, kuumat aallot ja emätinerite. Aromataasi-inhibiittorien tyypillisimpiä haittavaikutuksia taas ovat nivelkivut, osteoporoosi, luunmurtumat, päänsärky, kuumat aallot, pahoinvointi, ihottuma, voimattomuus, leukopenia, masennus, unettomuus, vatsakipu, maksa-arvojen kohoaminen, lisääntynyt hikoilu, hyperkolesterolemia ja väsymys.

2 KIRJALLISUUSKATSAUS

2.1 HORMONIPOSITIIVINEN RINTASYÖPÄ

Hormonireseptoripositiivisia kaikista rintasyövistä on 75 %.

Hormonireseptoripositiivisessa rintasyövässä estrogeeni- (ER) ja/tai progesteronireseptori (PR) ovat positiivisia (Pritchard K, 2018).

Estrogeenireseptorin ekspressio on sekä prediktiivinen että prognostinen tekijä eli se ennustaa potilaan hyötymistä hormonaalisista hoidoista ja vaikuttaa myönteisesti sairauden ennusteeseen. Potilailla, joilla myös progesteronireseptori on positiivinen, on paremmat tulokset hoidettaessa hormonaalisilla hoidoilla. PR-status on kuitenkin vahvasti ER-riippuvainen, eikä pelkällä PR-statuksella ole ennusteellista arvoa varsinkin, jos ER-status tunnetaan. Kuitenkin erään tutkimuksen mukaan ER-positiivinen, mutta PR-negatiivinen tauti vaikuttiolevan aggressiivisempi alatyyppi hormonipositiivisesta rintasyövästä (Thakkar JP, 2011; Hammond M, 2016).

Mikäli kasvain on hormonireseptoripositiivinen, hormonaalinen liitännäishoito kuuluu yleensä lääkehoitoon. Hoitoa on harkittava jo 1 %:n estrogeenireseptoripitoisuuksilla.

Hormonaalinen liitännäishoito aloitetaan sytostaattihoidon jälkeen, sädehoidon yhteydessä (Suomen rintasyöpäryhmä, 2015).

Hormonaalisen lääkkeen valinta riippuu potilaan menopausaalisesta statuksesta.

Premenopausaalisilla naisilla hormonihoito valitaan sen mukaan, onko kyseessä korkean vai matalan riskin potilas. Korkean riskin potilaille (T3 tuumori tai N2-3 kainalopositiivisuus (Suomen rintasyöpäryhmä, 2015)) suositellaan munasarjasuppressiota yhdistettynä eksemestaaniin. Matalan riskin potilaille suositellaan tamoksifeenia monoterapiana ainakin viiden vuoden ajaksi. ASCO:n mukaan 10 vuoden hoitoa tulisi tarjota kaikille (Burstein HJ, 2016; Pritchard K, 2018).

Postmenopausaalisille hormonipositiivista rintasyöpää sairastaville suositellaan ensisijaisesti aromataasi-inhibiittoria tamoksifeenin sijaan. Vaikka aromataasi- inhibiittorit on yhdistetty tamoksifeenia parempiin tuloksiin, molemmat vähentävät

rintasyövän uusiutumista ja uuden primaaririntasyövän esiintymistä. Tamoksifeeni on usein haittavaikutuksiltaan siedetympi, joten joskus voi olla aiheellista siirtyä aromataasi- inhibiittorista tamoksifeeniin haittavaikutusten vuoksi. Kaikille postmenopausaalisille hormonipositiivista rintasyöpä sairastaville naisille tulisi tarjota hoitoa iästä huolimatta (Pritchard K, 2018).

Erityisesti pidennettyä hormonaalista hoitoa tulisi harkita potilaille, joilla on kookas kasvain ja imusolmukepositiivinen tauti, mikäli kontraindikaatioita ei ole (kuten tromboosi tamoksifeenin yhteydessä tai osteoporoosi aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä). Potilaskohtaisesti tulisi punnita pidennetyn hoidon hyödyt ja haitat, erityisesti oireiset sivuvaikutukset ja elämää uhkaavat tai muuttavat haittatapahtumat, kuten tromboosi ja endometriumsyöpä tamoksifeenilla, murtumat ja kardiovaskulaarisairaudet aromataasi-inhibiittoreilla (Pritchard K, 2018).

Levinneessä hormonireseptoripositiivisessa rintasyövässä käytetään ensisijaisesti hormonaalista hoitoa, mikäli tauti ei ole edennyt nopeasti eivätkä etäpesäkkeet uhkaa välittömästi henkeä. Hormonaalista hoitoa voidaan jatkaa levinneen taudin hoitona niin kauan kuin hoitovaste säilyy (Suomen rintasyöpäryhmä, 2015).

Levinneen taudin ensimmäisen linjan hoitona postmenopausaalisilla naisilla käytetään aromataasi-inhibiittoria: anastrotsolia tai letrotsolia. Toisen tai kolmannen linjan hoitovaihtoehtoja levinneessä hormonipositiivisessa rintasyövässä ovat ensilinjan hoidosta riippuen aromataasi-inhibiittorit (letrotsoli ja anastrotsoli), antiestrogeenit (tamoksifeeni ja toremifeeni), aromataasi-inhibiittori eksemestaani, puhdas antiestrogeeni fulvestrantti tai progestiini medroksiprogesteroniasetaatti. Hormonaalisen hoidon ja solunsalpaajan samanaikaista käyttöä ei suositella lisääntyneiden haittavaikutusten vuoksi. Nämä hoidot eivät kuitenkaan sulje toisiaan pois. Potilas voi esim. saada ensin hormonaalista hoitoa, taudin edetessä solunsalpaajahoitoa ja sen jälkeen jälleen hormonaalista hoitoa. Ensilinjan hormonihoidon teho säilyy keskimäärin 10-12 kuukautta. Hormonaalista hoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin hoitovaste säilyy (Mattson ja Huovinen, 2015).

2.1.1 OVARIOSUPPRESSIO

Premenopausaalisilla naisilla munasarjojen toiminta voidaan pysyvästi suppressoida kirurgialla (munasarjojen poisto) tai lantion sädehoidolla (munasarjojen ablaatio).

Pysyvä suppressio tulee kyseeseen ensisijaisesti levinneessä rintasyövässä. Väliaikainen amenorrea voidaan myös järjestää lääkkeellisin keinoin esim. GnRH-agonistilla (Pritchard K, 2018).

2.1.1.1 Kirurginen munasarjojen poisto

Kirurginen ablaatio alentaa estrogeenipitoisuuksia postmenopausaaliselle tasolle välittömästi ja tehokkaasti. Lopputulos on pysyvä. Kirurgisen poiston haittoja ovat toimenpiteeseen itseensä liittyvät riskit kuten yleisanestesian aiheuttamat haitat, infektiot ym. Lisäksi toimenpiteen peruuttamattomuutta voidaan pitää haittana myöhempi lastensaantitoive huomioiden. Postmenopausaalinen estrogeenitaso altistaa myös osteoporoosille sekä lisää ennenaikaista ikääntymistä (Buzdar A ja Jones K, 2007; Baeza I, 2010).

2.1.1.2 Munasarjojen sädehoito

Sädehoidon aiheuttama munasarja-ablaatio on annos- ja ikäriippuvainen. Sädehoidolla voidaan saada aikaan hidas vaste estrogeenipitoisuuksien laskuun. Ablaatio voi myös olla epätäydellinen tai palautuva (NCCN, v.2.2006). Alle 35-vuotiailla naisilla on raportoitu jopa 35 %:n epäonnistumisaste sädehoidon aiheuttamassa munasarja- ablaatiossa (Leung SF, 1991). Toisen tutkimuksen mukaan 13 %:lle sädehoidon saaneista munasarjojen toiminta palautui. Tyypillisiä haittavaikutuksia ovat ripuli, vatsakrampit ja tihentynyt virtsaamistarve (NCCN, v.2.2006).

2.1.1.3 Lääkkeellinen munasarjasuppressio

LHRH-agonistit tarjoavat lääkkeellisen munasarjasuppression vaihtoehdon. Tässä indikaatiossa käytettäviä LHRH-agonisteja ovat gosereliini (Zoladex) ja leuproreliini

(Procren depot). Nämä annostellaan ihon alle yleensääö 1 tai 3 kk välein. LHRH- agonisteilla voidaan saada aikaan luotettava ja palautettavissa oleva munasarjasuppressio.

Näin pyritään rajoittamaan epätoivottuja pitkäaikaishaittavaikutuksia kuten osteoporoosia. Tyypillisiä LHRH-agonistien haittavaikutuksia ovat injektioon liittyvät pistokohdan reaktiot, vaihdevuosioireet, kuumat aallot ja lihaskivut (Dees EC, 2001;

Buzdar A ja Jones K 2007).

2.1.1.4 Kemoterapian indusoima munasarja-ablaatio

Kemoterapia voi aiheuttaa väliaikaista tai pysyvää munasarjojen dysfunktiota.

Kemoterapian aiheuttama amenorrea on alkyloivien aineiden hyvin tunnettu sivuvaikutus. Arviolta 68 %:lle CMF-hoitoa (syklofosfamidi, metotreksaatti ja fluorourasiili) saaneista potilaista aiheutuu kemoterapian indusoima amenorrea.

Tutkimuksen mukaan alle 40-vuotiaista 40 %:lle ja yli 40-vuotiaista jopa yli 90 %:lle aiheutui pysyvä amenorrea (Prowell TM, 2004; Buzdar A, Jones K 2007).

2.2 AROMATAASI-INHIBIITTORIT

Estrogeenien synteesi on täysin riippuvainen aromataasista (Koulu M ja Perheentupa A, 2012). Aromataasi on entsyymi, joka muuttaa perifeeriset lisämunuaisen androgeenit estroniksi ja estradioliksi. Aromataasi-inhibiittorit suppressoivat veren estrogeenipitoisuutta inhiboimalla tai inaktivoimalla aromataasia (Duodecim, lääketietokanta; Femar). Premenopausaalisilla naisilla aromataasiaktiivisuutta esiintyy pääosin munasarjoissa, kun taas postmenopausaalisilla naisilla merkittävä osuus aromataasiaktiivisuudesta on rasvakudoksessa (Koulu M ja Perheentupa A, 2012).

Postmenopausaalisilla naisilla estrogeenia muodostuu lähinnä aromataasientsyymin välityksellä. Inhiboimalla aromataasia voidaan saavuttaa estrogeenisynteesin suppressio ääreiskudoksessa ja syöpäkudoksessa (Duodecim, lääketietokanta; Femar).

Tiedetään, että estrogeenit ovat vahvasti mukana ihmisen rintakudoksen karsinooman kasvussa ja että suuri osa rinnan karsinoomista ekspressoi estrogeenireseptoria.

Tutkimuksissa on osoitettu, että estrogeenejä tuotetaan paikallisesti rinnan karsinoomakudoksessa. Aromataasin ajatellaan olevan avainentsyymi tuumorin sisäisessä estrogeenin tuotannossa (Lamonte J, 2009).

Aromataasi-inhibiittoreita ovat anastrotsoli, letrotsoli ja eksemestaani. Annostukset näille ovat anastrotsoli 1 mg päivässä, letrotsoli 2.5 mg päivässä ja eksemestaasi 25 mg päivässä (Duodecim, lääketietokanta). Aromataasi-inhibiittoreiden on toistuvasti osoitettu parantavan hormonipositiivista rintasyöpää sairastavien postmenopausaalisten potilaiden ennustetta verrattuna tamoksifeeniin (Pritchard K, 2018). Lancetissa 2015 julkaistussa tutkimuksessa vertailtiin viiden vuoden aromataasi-inhibiittoreiden käyttöä viiden vuoden tamoksifeenin käyttöön. Rintasyövän uusiutuminen väheni merkittävästi enemmän aromataasi-inhibiittoriryhmässä ensimmäisen vuoden aikana (RR 0.64, 95 % CI 0.52-0.78) sekä 2-4 vuotta lääkityksen aloittamisesta (RR 0.80, 0.68-0.93), tämän jälkeen erot taudin uusiutumisessa tasoittuivat aromataasi-inhibiittori- ja tamoksifeeniryhmien välillä. Kuolleisuus rintasyöpään oli kymmenen vuoden aikana matalampi aromataasi-inhibiittoriryhmässä verrattuna tamoksifeeniryhmään (12.1 % vs 14.2 %; RR 0.85, 0.75-0.96; 2p=0.009) (EBCTCG, 2015).

Eri aromataasi-inhibiittoreiden välillä ei ole todettu eroja kliinisissä tuloksissa tai siedettävyydessä. Yksittäisten ihmisten kohdalla kuitenkin jokin aromataasi-inhibiittori saattaa olla toista siedetympi (Pritchard K, 2018). FATA-GIM3-tutkimuksessa (n>1800) potilaat saivat randomoidusti anastrotsolia (1 mg päivässä), eksemestaania (25 mg) tai letrotsolia (2.5 mg) viiden vuoden ajan. Viiden vuoden tautivapaa eloonjääminen (DFS) oli anastrotsolilla 90 % (95 % CI 87.9-91.7), eksemestaanilla 88 % (95 % CI 85.8-89.9) ja letrotsolilla 89 % (95 % CI 87.3-91.9). Suolistoon liittyvät haittavaikutukset olivat yleisempiä eksemestaanilla kuin letrotsolilla ja hyperkolesterolemiaa esiintyi useammin anastrotsolilla ja letrotsolilla kuin eksemestaanilla. Muiden haittavaikutusten välillä ei ollut eroa. Hoidon keskeytti haittavaikutusten vuoksi noin 7 % potilaista jokaisessa tutkimusryhmässä (De Placido S, 2018).

Vaikka aromataasi-inhibiittorit ovat yleisesti hyvin siedettyjä, sivuvaikutukset rajoittavat hoitoon sitoutumista (Kidwell KM, 2014). Aromataasi-inhibiittoreita ei ole yhdistetty vakaviin haittavaikutuksiin (Jenkins V, 2008; ATAC Trialist´ Group, 2006). Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat muskulosteletaalioireet (mukaan lukien artralgia ja

myalgia) (Burstein HJ, 2010). Artralgian esiintyvyys aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä on tutkimuksissa ollut 20-70 % (Beckwée D, 2017). Muita yleisiä välittömiä sivuvaikutuksia ovat mielialan vaihtelut, väsymys, pahoinvointi, ripuli, selkäkipu, päänsärky, emättimen kuivuus, hengenahdistus, kuumat aallot sekä läpivuoto (Baum M, 2003; ATAC Trialist’ Group, 2006; Sestak I, 2008). Muita raportoituja haittavaikutuksia ovat kognitiiviset ongelmat, joista esim. väsyminen, unohtelu ja huono unihygienia ennustavat lääkkeen käytön lopettamista vuoden kuluessa (Kidwell KM, 2014). Lisäksi haittavaikutuksiin kuuluvat seksuaalitoiminnan häiriöt, kuten vähentynyt seksuaalinen kiinnostus, lisääntynyt emättimen kuivuus, yhdyntäkipu, orgasmihäiriöt ja yleinen tyytymättömyys seksielämään (Baumgart J, 2013). Aromataasi-inhibiittoreiden pitkäaikaishaittoihin kuuluu myös osteoporoosin, osteopenian ja luunmurtumien lisääntynyt riski (ATAC Trialist’ Group, 2006; Sestak I, 2008).

Aromataasi-inhibiittorit saattavat reaktivoida munasarjojen toimintaa, erityisesti kemoterapian indusoimassa amenorreassa (Guerrero A, 2013; Henry NL, 2013; Krekow LK, 2016). Munasarjojen toiminnan reaktivaation vuoksi aromataasi-inhibiittoria ei tule käyttää monoterapiana naisilla, jotka olivat diagnoosihetkellä premenopausaalisia ja joille amenorrea aiheutettiin kemoterapialla (Pritchard K, 2017).

Tamoksifeeniin verrattuna aromataasi-inhibiittorit liitetään korkeampaan osteoporoosiriskiin, murtumiin, kardiovaskulaarisairauksiin ja hyperkolesterolemiaan (Amir E, 2011; EBCTCG, 2015; Khosrow-Khavar F, 2017; Hamood R, 2018).

Aromataasi-inhibiittorit vähentävät riskiä tromboembolisiin tapahtumiin ja aivoverenkiertohäiriöihin tamoksifeeniin verrattuna. Kardiovaskulaaritapahtumien määrä on samalla tasolla kuin samanikäisten ei-rintasyöpää sairastavilla. Aromataasi- inhibiittorit on myös yhdistetty tamoksifeenia matalampaan endometriumsyöpien ilmaantuvuuteen sekä vähäisempään poikkeavaan vaginaeritteeseen. Kuumien aaltojen esiintyvyys on myös matalampi anastrotsolilla ja letrotsolilla verrattuna tamoksifeeniin.

Sen sijaan eksemestaanilla esiintyvyys saattaa olla suurempi. Pitkäaikaisessa käytössä luuntiheyden seuranta on aiheellista (Lamonte J, 2009).

Anastrotsolilla tai letrotsolilla ei ole androgeenisia tai estrogeenisia vaikutuksia kuten painon nousu, akne tai lisääntynyt karvankasvu (Lamonte J, 2009). Eksemestaanilla on

heikko androgeeninen ominaisuus ja sen käyttöön suurilla annoksilla voi liittyä steroidien kaltaisia sivuvaikutuksia kuten painonnousu ja akne (Michaud L, 1999; Geisler J, 2000).

Pidennettyä hormonaalista hoitoa tutkittiin postmenopausaalisilla naisilla, jotka olivat ensin saaneet viiden vuoden tamoksifeenihoidon ja tämän jälkeen hoitoa jatkettiin viiden vuoden letrotsolilla tai lumelääkkeellä. Letrotsoli yhdistettiin parempaan tautivapaaseen eloonjäämiseen (DFS) verrattuna lumelääkkeeseen (HR 0.52, 95 % CI 0.45-0.61) sekä parempaan kokonaiseloonjäämiseen (OS) (HR 0.61, 95 % CI 0.52-0.71) (Goss PE, 2003;

Goss PE, 2005; Jin H, 2012).

MA17R-tutkimuksessa minkä tahansa pituisen ensilinjan tamoksifeenihoidon jälkeen aloitettu viiden vuoden pituinen letrotsolihoito paransi tautivapaata eloonjäämistä (DFS) (95 % [95 % CI 93-96 %] vs 91 % [95 % CI 89-93 %]), mutta ei kokonaiseloonjäämistä (OS) lumelääkkeeseen verrattuna. Kontralateraalisten rintasyöpien vuosittainen ilmaantuminen pieneni letrotsoliryhmässä (0.21 vs 0.49 %; HR 0.42, 95 % CI 0.22-0.81).

Luustovaikutukset olivat yleisempiä letrotsoliryhmässä (luustokipu 18 vs 14 %;

murtumat 14 vs 9 %; uudet osteoporoosit 11 vs 6 %). Koetussa elämänlaadussa ei ollut eroa ryhmien välillä (Goss PE, 2016).

Kuitenkaan tulokset NSABP-B42-, DATA- ja IDEAL-tutkimuksista eivät ole vahvistaneet MA17R-tutkimuksessa nähtyä uusimisvapaata eloonjäämistä (RFS) (Mamounas EP, 2016; Tjan-Heijnen VCG, 2017; Blok EJ, 2018). Yksikään tutkimus ei ole osoittanut kokonaiseloonjäämisen (OS) parantuvan pidennetyllä aromataasi- inhibiittorihoidolla (Pritchard K, 2018). Tutkimusten mukaan osteoporoottisten murtumien sekä kardiovaskulaaritapahtumien määrä lisääntyy pidennetyllä aromataasi- inhibiittorihoidolla verrattuna lyhyempään hoitoon (Goldvaser H, 2018).

2.2.1 ANASTROTSOLI

Anastrotsoli on erittäin selektiivinen ei-steroidaalinen aromataasi-inhibiittori. 1 mg:n päiväannoksella saatiin mitattua yli 80 %:n estradiolipitoisuuden pieneneminen (Duodecim, Lääketietokanta, Arimidex).

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat kuumat aallot (12-36 %), vasodilataatio (25-36 %), edeema (7-11 %), mielialan vaihtelut (19 %), väsymys (19 %), päänsärky (9- 18 %), masennus (2-13 %), suolisto-oireet (29-34 %), hypertensio (2-13 %), pahoinvointi (11-20 %), ihottuma (6-11 %), artralgia (2-15 %), selkäkipu (10-12 %), luustokipu (6- 12 %), osteoporoosi (11 %), artriitti (17 %), voimattomuus (13-19 %), faryngiitti (6- 14 %), hengenahdistus (8-11 %) ja lisääntynyt yskä (7-11 %). Muita raportoituja haittavaikutuksia ovat mm. laskimotukokset (2-4 %), sydäninfarkti (1 %), unettomuus (2- 10 %), huimaus (5-8 %), rannekanavaoireyhtymä (3 %), hyperkolesterolemia (9 %), painonnousu (2-9 %), ummetus (2-8 %), emättimen kuivuus (1-5 %), poikkeava emätinerite (4 %), luunmurtumat (1-10 %) ja myalgia (2-6 %) (Anastrozole: Drug information).

Anatrotsolin käyttäjillä suositellaan seurattavaksi kokonaiskolesterolia sekä luuntiheyttä (Anastrozole: Drug information).

2.2.2 EKSEMESTAANI

Eksemestaani on irreversiibeli steroidaalinen aromaataasi-inhibiittori. Seerumin estrogeenipitoisuutta pienentää jo 5 mg:n annos. Maksimaalinen suppressio (yli 90 %) saavutetaan päiväannoksella 10-25 mg. 25 mg:n päiväannoksella koko elimistön aromatisaatio väheni 98 % (Duodecim, lääketietokanta, Aromasin).

Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset ovat kuumat aallot (13-33 %), artralgia (15- 29 %), väsymys (8-22 %), hypertensio (5-15 %), unettomuus (11-14 %), päänsärky (7- 13 %), masennus (6-13 %), pahoinvointi (9-18 %), vatsakivut (6-11 %), ripuli (4-11 %), lisääntynyt hikoilu (4-18 %) ja alopecia (15 %). Muita raportoituja haittavaikutuksia ovat

mm. huimaus (8-10 %), hengenahdistus (10 %), ahdistuneisuus (4-10 %), liikahikoilu (4- 18 %), dermatiitti (8 %), painonnousu (8 %), iskeemiset sydänsairaudet (2 %), edeema (6-7 %), rannekanavaoireyhtymä (2 %), dermatiitti (8 %), selkäkipu (9%), myalgia (6 %), voimattomuus (6 %), osteoporoosi (5 %), patologiset murtumat (4 %) ja yskä (6 %) (Exemestane: Drug information).

Eksemestaanin käyttäjillä tulisi seurata luuntiheyttä sekä 25-hydroksi-D-vitamiinin pitoisuuksia (Exemestane: Drug information).

2.2.3 LETROTSOLI

Letrotsoli on ei-steroidaalinen aromataasi-inhibiittori. Se estää aromataasientsyymiä sitoutumalla kompetitiivisesti aromataasi-sytokromi P450:n hemiin. Letrotsolia käyttäneillä potilailla haittavaikutuksia esiintyy noin kolmasosalla levinnyttä tautia sairastavista ja noin 80 %:lla liitännäishoidettavista. Pääosin haittavaikutukset ilmenevät ensimmäisten hoitoviikkojen aikana (Duodecim, lääketietokanta, Femar).

Letrotsoli aiheuttaa jo terapeuttisella annoksella kortisoli- ja aldosteronitason muutoksia (Zilembo N, 1995).

Yleisimmät raportoidut haittavaikutukset ovat punastuminen (50 %), edeema (7-18 %), päänsärky (4-20 %), huimaus (3-14 %), väsymys (10-13 %), voimakas hikoilu (24 %), yöhikoilu (15 %), hyperkolesterolemia (3-52 %), kuumat aallot (6-34 %), painonnousu (2-13 %), pahoinvointi (9-17 %), ummetus (2-11 %), voimattomuus (4-34 %), artralgia (8-25 %), artriitti (7-25 %), luukipu (5-22 %), muskuloskeletaalikipu (21 %), selkäkipu (5-18 %), luunmurtumat (10-15 %), osteoporoosi (5-15 %), hengenahdistus (6-18 %) ja yskä (6-13 %). Muita raportoituja haittavaikutuksia ovat mm. unettomuus (6-7 %), masennus (<5 %), painonlasku (6-7 %), ripuli (5-8 %), aivoverenkiertohäiriöt (2-3 %), iskeeminen sydänsairaus (≤2 %), sydäninfarkti (1-2 %) ja emättimen kuivuus (5 %) (Letrozole: Drug information).

Letrotsolin käyttäjillä tulisi seurata maksa- ja kolesteroliarvoja sekä luuntiheyttä (Letrozole: Drug information).

2.3 SELEKTIIVISET ESTROGEENIRESEPTORIEN MUUNTELIJAT (SERM)

Selektiiviset estrogeenireseptorien muuntelijat ovat ryhmä yhdisteitä, joiden aiheuttama vaste (agonismi/antagonismi) riippuu kohdekudoksesta ja hormonaalisesta ympäristöstä.

Yhdisteiden vaikutusprofiili määräytyy estrogeenireseptoreihin sitoutumisesta sekä ligandi-reseptorikompleksin konformaatiosta. SERM-yhdisteen vaikutusta kutsutaan antiestrogeeniseksi, kun sen vaikutus kudoksessa on estrogeenin vaikutusta estävä.

Tamoksifeeni, toremifeeni ja fulvestrantti ovat estrogeenipositiivisen rintasyövän hoidossa käyettäviä SERM-yhdisteitä (Koulu M ja Perheentupa A, 2012).

2.3.1 TAMOKSIFEENI (Tamofen

, Tadex

)

Tamoksifeeni on oraalinen antiestrogeeni, jota käytettiin ensimmäisen kerran 1970- luvulla levinneen rintasyövän hoidossa. Tämän jälkeen tamoksifeenista on tullut standardiadjuvanttihoito varhaisen rintasyövän hoidossa (Lamonte J, 2009).

Tamoksifeeni kuuluu selektiivisiin estrogeenireseptorin modulaattoreihin (SERM). Se inhiboi rintasyöpäsolun kasvua toimimalla kilpailevana antagonistina estrogeenireseptorille. Tamoksifeeni on ei-steroidaalinen estrogeenin sitoutumista estävä lääkeaine, jolla on erilaisia estrogeenin antagonistin ja agonistin kaltaisia farmakologisia vaikutuksia kudoksissa. Rintasyövän yhteydessä tamoksifeeni vaikuttaa pääasiassa antiestrogeenisesti. Tamoksifeenin annos on 20 mg päivässä. Tamoksifeeni vähentää merkittävästi rintasyövän uusiutumista ja siihen kuolleisuutta 15 vuoden aikana (Duodecim, lääketietokanta, Tadex).

Eräässä meta-analyysissä vertailtiin viiden vuoden tamoksifeenihoitoa ei-hormonaaliseen hoitoon pre- ja postmenopausaalisilla rintasyöpäpotilailla. Potilaita seurattiin keskimäärin 13 vuoden ajan. Rintasyövän uusiutumisriski 15 vuoden aikana pieneni merkittävästi tamoksifeeniryhmässä (RR 0.61, 95 % Cl 0.64-0.75). Lisäksi rintasyöpäkuolleisuus 15 vuoden aikana väheni merkittävästi tamoksifeeniryhmässä (RR 0.70, 95 % CI 0.64-0.75) (EBCTCG, 2011).

ATLAS-tutkimuksessa lähes 7000 pre- ja postmenopausaalista naista satunnaistettiin joko viiden tai kymmenen vuoden tamoksifeenihoitoryhmään. Pidempi hoito yhdistettiin pienentyneeseen uusimisriskiin (18 % vs 20.8 %, RR 0.84, 95 % CI 0.76-0.94) sekä rintasyöpäkuolleisuuteen (9.7 % vs 11.5 %) (Davies C, 2013).

Myös aTTom-tutkimus demonstroi rintasyövän uusiutumisriskin laskevan ja rintasyöpäkuolleisuuden pienenevän (392 vs 443 kuolemaa) 10 vuoden versus 5 vuoden tamoksifeenihoidolla. Pidennetty tamoksifeenihoito lisäsi endometriumsyöpien ja keuhkoembolioiden ilmaantuvuutta, mutta pienensi iskeemisten sydänsairauksien määrää (Davies C, 2013; Gray RG, 2013).

Eräässä tutkimuksessa 66 % tamoksifeenilla hoidetuista koki sivuvaikutuksia, kun taas 58 % lumelääkkeellä hoidetuista koki sivuvaikutuksia (Fisher B, 1996).

Pitkäaikaiskäyttöön (5 vuoden käyttö) liittyviin sivuvaikutuksiin kuuluvat laskimotroboemboliset tapahtumat, poikkeavat emätinvuodot, iskeemiset aivotapahtumat, kohdun limakalvon ja runko-osan syövät (Lamonte J, 2009). Vakavat, mahdollisesti henkeä uhkaavat tapahtumat kuten tromboosit, esiintyvät tyypillisimmin yli 60-vuotiailla potilailla. Endometriumin syövän todennäköisyys on 2-7 kertaa suurempi verrattuna hoitamattomiin naisiin (Fisher B, 1994).

Yleisin tamoksifeenin sivuvaikutus on kuumat aallot, joita esiintyy 10-20 %:lla (Buckley M; Goa K. 1989). Pahoinvointia ja oksentelua on raportoitu 10-20 %:lla. Nesteretentiota ja painonnousua on 2-16 %:lla tamoksifeenin käyttäjistä (Lamonte J, 2009).

Sekundaarisia endometriaalisia tuumoreita taas esiintyy 0.17-1.7 %:lla (DeGregorio M, 1999).

Muita sivuvaikutuksia ovat rasvamaksa (Hong N, 2017), poikkeava vaginaerite, seksuaalitoimintojen häiriöt, epäsäännölliset kuukautiset sekä kohonnut diabeteksen riski (Hamood R, 2018).

Suurin osa tamoksifeenin sivuvaikutuksista johtuu antiestrogeenisista vaikutuksista, mutta lääkkeellä tunnetaan myös estrogeenisia sivuvaikutuksia (Lamonte J, 2009).

Kohdun limakalvoon ja verisuoniin tamoksifeenilla on lievä agonistinen vaikutus (Koulu M ja Perheentupa A, 2012). Lisäksi estrogeenin kaltaisia vaikutuksia on luuhun ja veren rasva-arvoihin (Duodecim, lääketietokanta, Tamofen). Kliinisissä tutkimuksissa tamoksifeeni on ollut pääosin hyvin siedetty; 3-4 % potilaista on lopettanut lääkityksen akuuttien haittavaikutusten vuoksi (Heel R, 1978). Kaiken kaikkiaan hormoniriippuvaisten sivuvaikutusten esiintyminen on huomattavasti matalampi postmenopausaalisilla naisilla (Lamonte J, 2009). Premenopausaalisilla naisilla tamoksifeeni saattaa aiheuttaa menopaussin kaltaisia oireita (DeGregorio M, 1999).

Tamoksifeeni metaboloituu useaksi metaboliitiksi CYP3A4- ja CYP2D6-entsyymien avulla. Endoksifeenin on ajateltu olevan tamoksifeenin metaboliiteista se, joka on vastuussa tamoksifeenin kliinisistä vaikutuksista (Mürdter TE, 2011). Tamoksifeenin kliinisen vasteen vaihtelu saattaa liittyä CYP2D6:n polymorfiaan; hitailla metaboloijilla lääkevaste saattaa olla alentunut toimimattomien CYP2D6-alleelien suhteen homotsygooteilla potilailla. CYP2D6-entsyymin puuttuessa, endoksifeenipitoisuudet ovat noin 75 % matalammat kuin normaalilla CYP2D6-entsyymilla. Farmakokineettinen yhteisvaikutus CYP2D6-estäjien kanssa alentaa kirjallisuuden mukaan endoksifeenin plasmapitoisuutta 65-75 % (Duodecim, lääketietokanta, Tadex). Geneettiset variaatiot CYP2D6- ja CYP3A4-entsyymeissä eivät kuitenkaan ennusta kuumien aaltojen vaikeusastetta tamoksifeenipotilailla (Jansen LE, 2018).

CYP2D6:n fenotyypit ennustavat vain osittain veren endoksifeenipitoisuuksia (r²=23- 43 %); endoksifeenikonsentraatio itsessään onkin parempi tamoksifeenivasteen ennustaja (Jin Y, 2005; Dezentje VO, 2011). Potilaat, joilla on matala veren endoksifeenipitoisuus, saattavat hyötyä 20 mg:n standardipäiväannosta suuremmasta tamoksifeeniannoksesta (Dezentjé VO, 2015).

Tamoksifeenin käyttäjillä suositellaan seuraamaan seuraavia laboratoriarvoja: TVK, seerumin kalsium, triglyseridit, kolesteroli sekä varfariinihoidossa olevilla myös INR ja protrombiiniaika (Tamoxifen: Drug information).

2.3.2 FULVESTRANTTI (Faslodex

)

Fulvestrantti on kilpaileva estrogeenireseptorin antagonisti. Se sitoutuu estrogeenireseptoreihin yhtä voimakkaasti kuin estradioli. Estrogeenien troofiset vaikutukset salpautuvat täysin ilman estrogeenin kaltaisia agonistivaikutuksia.

Fulvestrantti vähentää estrogeenireseptoriproteiinia estrogeenireseptoripositiivisissa kasvaimissa. Myös progesteronireseptorien ekspressio vähenee merkittävästi (Duodecim, lääketietokanta, Faslodex).

Fulvestrantti on tarkoitettu hormonipositiivisen paikallisesti edenneen tai metastasoituneen rintasyövän hoitoon postmenopausaalisille naisille, jotka eivät ole aiemmin saaneet hormonaalista hoitoa tai joiden sairaus on uusiutunut liitännäishoitona annetun antiestrogeenihoidon aikana tai sen jälkeen, tai joiden sairaus on edennyt antiestrogeenihoidon aikana. Annostelu tapahtuu intramuskulaarisena injektiona 500 mg kuukauden välein. Lisäksi annetaan 500 mg:n annos kahden viikon kuluttua aloitusannoksesta (Duodecim, lääketietokanta, Faslodex).

Fulvestrantin yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat pistokohdan reaktiot, voimattomuus, pahoinvointi ja maksaentsyymien nousu (Duodecim, lääketietokanta).

Fulvestrantin käyttäjillä suositellaan seurattavaksi maksa-arvoja sekä vuoto-oireita (Fulvestrant: Drug information).

2.4 HAITTAVAIKUTUKSET JA NIIDEN HALLINTA

2.4.1 KUUMAT AALLOT

Tamoksifeenia käyttävistä naisista kuumia aaltoja on raportoinut jopa 80 % ja noin 30 % arvioi oireet vakaviksi (Day R, 2001). Kuumat aallot esiintyvät perimenopaussin aikana ja niitä esiintyy suhteellisen suurella osalla potilaista, oli sitten kyseessä aromataasi- inhibiittoreita, tamoksifeenia tai lumelääkettä saava potilas (Coombes RC, 2004; Howell A, 2005; Thürlimann B, 2005; Jakesz R, 2005; Goss PE, 2005).

Muutokset estrogeenitasoissa saattavat vaikuttaa lämmönsäätelykeskuksen toimintaan talamuksessa (Mom CH, 2006). Kuumat aallot ovat vasomotorisia oireita, joihin sisältyy vasodilataatiota ja kehon ytimen lämpötilan laskua. Tästä aiheutuu intensiivinen kuuman tunne, joka alkaa usein rintakehältä ja leviää kaulaan ja kasvoihin. Kuumien aaltojen syynä on ajateltu olevan enemmänkin estrogeenipitoisuuden lasku kuin veressä kiertävän kokonaisestrogeenin määrä (Casper RF, 1985). Niinpä premenopausaaliset naiset ovat suuremmassa riskissä kuumille aalloille aloitettuaan tamoksifeenin verrattuna peri- ja postmenopausaalisiin naisiin (Day R, 2001; Biglia N, 2003; Crandall C, 2004; Jin Y, 2008).

Myös aromataasi-inhibiittoreiden käyttö voi aiheuttaa kuumia aaltoja, jotka ovat yleensä lievempiä ja harvemmin esiintyviä kuin tamoksifeenin aiheuttamat kuumat aallot (Santen R, 2018).

OIREIDEN HALLINTA

Menopaussissa estrogeenikorvaushoito, progestiinilla tai ilman, on tehokkain hoito vasomotorisiin oireisiin (Mom CH, 2006). Estrogeenikorvaushoito on kuitenkin vasta- aiheinen hormonipositiivista rintasyöpää sairastaneilla naisilla, kuten HABIT (Hormonal replacement therapy After Breast cancer – Is iT Safe?) -trial todisti; uuden rintasyövän riski kasvoi hormonikorvaushoitoa saaneilla (Holmberg L, 2004). Vaihtoehtoiset steroidihoidot kuumiin aaltoihin sisältävät progestiinia, kuten

medroksiprogesteroniasetaatti ja megestroli, jotka tutkimuksen mukaan olivat yhtä tehokkaita vähentämään kuumia aaltoja lähes 90 %. Pitkäaikaisdataa progestiinien turvallisuudesta rintasyövän sairastaneilla naisilla ei ole (Bertelli G, 2002). Myös androgeeneja on käytetty kuumien aaltojen hillitsemiseen rintasyöpäpotilailla.

Esimerkiksi dehydroepiandrosteroni (DHEA) on endogeeninen proandrogeeni, jota tuotetaan lisämunuaisessa ja maksassa. Pienen pilottitutkimuksen mukaan DHEA vähentää rintasyöpäpotilaiden kuumia aaltoja keskimäärin 50 % viiden viikon hoidon jälkeen (Barton DL, 2006).

Noradrenaliini ja serotoniini ovat ensisijaisia lämmönsäätelyn välittäjäaineita (Mom CH, 2006). Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet) saattavat vähentää kuumien aaltojen esiintyvyyttä ja oireiden vaikeutta postmenopausaalisilla rintasyövän sairastaneilla naisilla (Loprinzi CL, 2000; Stearns V, 2000; Loprinzi CL, 2002; Barton DL, 2003; Stearns V, 2003).

SSRI-lääkkeitä (= selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä) ovat fluoksetiini, sitalopraami, paroksetiini, sertraliini, fluvoksamiini ja essitalopraami. SNRI-lääkkeitä (serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjiä) ovat duloksetiini, milnasipraami ja venlafaksiini (Duodecim, lääketietokanta). SSRI-lääkkeiden haittavaikutuksia ovat kuiva suu, päänsärky, pahoinvointi, unettomuus. Sitalopraamilla on matala antikolinerginen aktiivisuus ja tästä syystä se saattaa aiheuttaa vähemmän suun kuivumista ja sedaatiota kuin muuta SSRI-lääkkeet (Barton DL, 2003).

SSRI-lääkkeet ovat CYP2D6-inhibiittoreita. Vahvat CYP2D6-inhibiittorit saattavat vaikuttaa haitallisesti tamoksifeenin tehoon vähentämällä tamoksifeenin aktiivisen metaboliitin, endoksifeenin muodostusta. Vahvoihin CYP2D6-inhibiittoreihin kuuluvat paroksetiini ja fluoksetiini, kun taas keskinkertaisia inhibiittoreita ovat sertraliini ja duloksetiini. Tutkimusten mukaan tämä tamoksifeenin tehoa heikentävä vaikutus on enimmilläänkin hyvin heikko. Tästä huolimatta suositellaan voimakkaiden CYP2D6- inhibiittoreiden välttämistä tamoksifeenin käytön yhteydessä (Conzen S, 2018).

Erään tutkimuksen (n=9209) mukaan tamoksifeenin ja CYP2D6-inhibiittorin yhteiskäyttö ei ollut yhteydessä kohonneeseen rintasyövän uusiutumisen ilmaantuvuuteen (RR 1.07, 95 % 0.88-1.30). CYP2D6-inhibiittorin tyypillä, vahvuudella

tai yhteiskäytön kestoajalla ei ollut vaikutusta rintasyövän uusiutumiseen (Azoulay A, 2010).

Lääkkeiden CYP2D6-inhibition voimakkuus ja annostelu (Duodecim, lääketietokanta) Lääke-

ryhmä

Lääkeaine CYP2D6- inhibition voimakkuus

Kauppanimi Tavallinen

aloitusannos muilla indikaatioilla SSRI fluoksetiini voimakas Fluoxetin, Seromex,

Seronil

20 mg / vrk

paroksetiini voimakas Optipar, Paroxetin, Seroxat

20 mg / vrk

sertraliini keskivahva Sertralin, Sertraline, Zoloft

25 mg /vrk

sitalopraami heikko Citalopram, Sepram 10 mg /vrk essitalopraami heikko Cipralex,

Escitalopram, Esipral

10 mg /vrk

fluvoksamiini heikko Fluvosol 50 mg /vrk

SNRI duloksetiini keskivahva Cymbalta, Duloxetin, Loxentia, Yentreve

30 mg /vrk

milnasipraami - Ixel 50 mg x 2 / vrk

venlafaksiini heikko Efexor, Venlafaxin 75 mg / vrk Muut gabapentiini - Gabapentin, Gabrion,

Neurontin

300 mg / vrk

Tamoksifeenia käyttäville keskivaikeista tai vaikeista kuumista aalloista ympäri vuorokauden kärsiville potilaille suositellaan SSRI- tai SNRI-lääkkeitä. Venlafaksiinin käytöstä on eniten kokemusta kuumien aaltojen hoidossa. Myös sitalopraami ja essitalopraami ovat varteenotettavia vaihtoehtoja. Sitalopraami on usein paremmin siedetty kuin venlafaksiini (Santen R, 2018).

Myös hermokipulääkkeeksi tarkoitettu gabapentiini on hyvä vaihtoehto kuumien aaltojen hillitsemiseen rintasyöpäpotilailla (Pandya KJ, 2005). Erityisesti yöllisistä kuumista aalloista kärsiville potilaille suositellaan hoidoksi gabapentiiniä iltaisin otettuna (Santen R, 2018).

SSRI-lääkkeillä ei ole yhteisvaikutuksia aromataasi-inhibiittoreiden kanssa, joten näitä voidaan turvallisesti käyttää yhdessä (Santen R, 2018).

Journal on Clinical Oncologyssa julkaistussa satunnaistetussa tutkimuksessa vertailtiin pregabaliinin vaikutusta vaihdevuosioireisiin. Tutkimukseen osallistui 207 naista, jotka jaettiin kolmeen yhtä suureen ryhmään. Ensimmäinen ryhmä sai pregabaliinia 75 mg kahdesti päivässä, toinen ryhmä 150 mg kahdesti päivässä ja kolmas ryhmä sai lumelääkettä. Kuumien aaltojen esiintymistiheyttä ja oireiden voimakkuutta seurattiin päiväkirjojen avulla ennen hoidon aloitusta sekä kuuden viikon hoitojakson aikana.

Molemmissa pregabaliinia saaneissa ryhmissä tutkitut kokivat annoksesta riippumatta vähemmän kuumia aaltoja lumelääkettä saaneeseen ryhmään verrattuna. Pregabaliini voi aiheuttaa sivuvaikutuksena painonnousua, huimausta, uneliaisuutta, keskittymisvaikeuksia ja näköhäiriöitä. Pienemmällä annostuksella haittavaikutukset eivät kuitenkaan poikenneet merkittävästi lumelääkettä saaneiden kokemista oireista (Loprinzi C, 2010).

Useat randomoidut kliiniset tutimukset osoittavat akupunktion tehokkuuden kuumien aaltojen hoidossa normaalin menopaussin aikana (Cella D, 2008). Erään randomoidun tutkimuksen mukaan elektroakupunktio vähensi kuumia aaltoja merkittävästi verrattuna gabapentiiniin (Mao JJ, 2015).

Journal of Clinical Oncologyssa julkaistussa tutkimuksessa vertailtiin akupunktion ja venlafaksiinin vaikutuksia kuumiin aaltoihin. 50 rintasyövän hormonaalista hoitoa saavaa potilasta jaettiin kahteen yhtä suureen ryhmään, joista toinen ryhmä sai 12 viikkoa akupunktiota ja toinen ryhmä 12 viikkoa venlafaksiinia. Venlafaksiiniannos oli viikon ajan 37,5 mg 1x1 ja tämän jälkeen 75 mg 1x1. Akupunktiota annettiin ensimmäiset neljä viikkoa kahdesti viikossa ja tämän jälkeen kerran viikossa. Molemmissa ryhmissä koettiin kuumien aaltojen sekä masennusoireiden vähentyneen merkittävästi. Kahden viikon kuluttua hoidon päättymisestä venlafaksiiniryhmässä koettiin kuumien aaltojen merkittävästi lisääntyneen, kun taas akupunktioryhmässä kuumien aaltojen esiintyminen pysyi matalalla tasolla. Venlafaksiiniryhmässä koettiin 18 tapauksessa sivuvaikutuksia (mm. pahoinvointi, suun kuivuminen, huimaus ja ahdistuneisuus) kun taas akupunktioryhmässä ei koettu lainkaan negatiivisia sivuvaikutuksia. Lisäksi akupunktiolla koettiin myös seksuaalisen halukkuuden lisääntymistä joillakin naisilla.

Suurin osa akupunktioryhmästä raportoi energiatasojen parantuneen, ajatusten selkeytyneen ja hyvinvoinnin tuntemuksen lisääntyneen (Walker E. 2010).

2.4.2 VAIKUTUS LIPIDEIHIN

Tamoksifeenin on osoitettu alentavan LDL-kolesterolia (6-28 %) (Mannucci PM, 1996;

Delmas PD, 1997; Herrington DM, 2001). Tamoksifeeni on myös yhdistetty kohonneisiin triglyseridipitoisuuksiin (Mikhailidis DP, 1997). Toisin kuin tamoksifeenilla, aromataasi-inhibiittoreilta puuttuu osittainen estrogeeniagonistiaktiivisuus ja siten myös positiivinen vaikutus lipidipitoisuuksiin (Pritchard K, 2006).

Eri aromataasi-inhibiittoreilla on jokseenkin erilaiset vaikutukset lipidiprofiiliin (Lamonte J, 2009). Eräässä metastaattista rintasyöpää sairastavilla naisilla (n = 952 tutkimuksen alussa) tehdyssä tutkimuksessa anastrotsoli ei merkittävästi vaikuttanut lipidiprofiiliin verrattuna alkutilanteeseen (Dewar J, 2000). Pienemmässä tutkimuksessa (n = 44) alkutilanteen lipidiprofiilia verrattiin 32 viikon anastrotsolihoidon jälkeisiin tuloksiin, eikä näillä tuloksilla ollut myöskään merkittävää eroa (Wojtacki J, 2001).

Kuitenkin ATAC-tutkimuksessa hyperkolesterolemian esiintyvyys oli anastrotsolia saavilla potilailla suurempi kuin tamoksifeenia saavilla potilailla (9 % vs 3 %) (The Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination Trialists’ Group, 2006).

Edennyttä rintasyöpää sairastavilla tehdyssä tutkimuksessa letrotsoli nosti merkittävästi kokonaiskolesterolia ja LDL-kolesterolia. Tätä tutkimusta on kuitenkin kritisoitu pienestä tutkimusjoukosta (n=20), lyhyestä seuranta-ajasta (8-16 viikkoa) sekä siitä, että suunnilleen puolet potilaista oli aiemmin käyttänyt tamoksifeenia (Elisaf MS, 2001).

Toisessa tamoksifeenia aiemmin käyttämättömillä postmenopausaalisilla naisilla tehdyssä tutkimuksessa 3 tai 6 kuukauden letrotsolin käyttö ei vaikuttanut merkittävästi seerumin lipideihin (Harper-Wynne C, 2002; Heshmati HM, 2002).

Eksemestaanin on todettu pienentävän sekä kokonaiskolesterolia että HDL-pitoisuutta metastaattista rintasyöpää sairastavilla 9 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (Engan T, 1995). Toisessa 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa taas todettiin, ettei eksemestaanilla ole vaikutusta lipidiprofiiliin (Lohrisch C, 2001).

Edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla tehdyssä eksemestaanitutkimuksessa todettiin merkittävä lasku triglyseridipitoisuuksissa, mutta ei merkittäviä muutoksia kokonaiskolesterolissa, HDL-pitoisuuksissa, Apo A-1- tai Apo B-pitoisuuksissa (Atalay G, 2004). Toisessa eksemestaanitutkimuksessa (n= 23) raportoitiin myöskin merkittävä lasku triglyseridipitoisuuksissa, kokonaiskolesterolissa sekä HDL-kolesterolissa (Engan T, 1995).

Kaksi anastrotsolitutkimusta osoitti, ettei anastrotsolilla ole negatiivista vaikutusta lipidiprofiiliin. Potilaita ei ollut aiemmin hoidettu tamoksifeenilla (Wojtaki J, 2002;

Sawada S, 2003; Sawada S, 2005).

2.4.3 SYDÄNVAIKUTUKSET

Tamoksifeenin on todettu alentavan seerumin lipidipitoisuuksia sekä vähentävän sydäninfarktikuolemia (RR 0.62; 95 % CI 0.41-0.93) (Braithwaite RS, 2003).

Randomoidussa tutkimuksessa viiden vuoden tamoksifeenin käytön todettiin vähentävän kuolleisuutta sydänsairauksiin verrattuna lumelääkkeeseen tai lääkkeettömyyteen (p=0.06) (EBCTCG, 2005). Kardiovaskulaaritapahtumat näyttäisivät olevan aromataasi- inhibiittoreita käyttävillä potilailla samanikäisen, ei-rintasyöpää sairastavan väestön tasolla (Lamonte J, 2009).

Eräässä tutkimuksessa selvitettiin koronaaritaudin ja aromataasi-inhibiittoreiden välistä yhteyttä. Tutkimuksessa oli mukana 74 paikallista rintasyöpää sairastavaa naista, jotka saivat adjuvanttihoitona hormonaalista hoitoa. Naisille tehtiin sydämen angiografia, jossa todettiin aromataasi-inhibiittoreiden nostavan koronaaritaudin riskiä (HR 3.23, 95 % CI 1.26-8.25, P=0.01) verrattuna tamoksifeeniin (Seruga B, 2014).

Vasemman puoleisen rintasyövän adjuvanttisädehoidolla on negatiivinen vaikutus sydämen terveyteen. Aromataasi-inhibiittoreiden käytön adjuvanttisädehoidon aikana on todettu lisäävän syöpää vähentävää vaikutusta. Tutkimuksessa selvitettiin lisääntyvätkö sädehoidon sydänhaitat aromataasi-inhibiittoreilla. Tutkimukseen osallistui 60 paikallista vasemman puoleista rintasyöpää sairastavaa naista, joille tehtiin 2D- ultraäänitutkimus, EKG ja sydänmerkkiaineiden mittaus ennen ja jälkeen rinnan sädehoidon. Tutkittavat jaettiin kahteen ryhmään, joista toinen sai sädehoidon aromataasi-inhibiittorin kanssa ja toinen ilman aromataasi-inhibiittoria. Tutkimuksessa huomattiin merkittävä (P <0.05) oikean kammion systolisen funktion alenema TAPSE- mittauksissa (tricuspid annular plane systolic excursion, poikkeava jos < 15 mm (Turpeinen A, 2012)) sädehoidon aikana. TAPSE väheni 3.0 mm (95 % CI=1.9-4.1 mm) lääkeryhmässä ja 1.4 mm (95 % CI=0.3-2.4 mm) lääkkeettömässä ryhmässä. Lisäksi vasemman kammion diastolinen funktio aleni aromataasi-ryhmässä. Tämän tutkimuksen perusteella aromataasi-inhibiittoreiden käyttäminen vasemman puoleisen rintasyövän adjuvanttisädehoidon aikana johtaa voimakkaampiin muutoksiin oikean kammion systolisessa funktiossa sekä vasemman kammion diastolisessa funktiossa verrattuna sädehoitoon ilman aromataasi-inhibiittoria (Skyttä T, 2015).

Erääseen kohorttitutkimukseen osallistui yli 55-vuotiaita rintasyöpäpotilaita, joita hoidettiin aromataasi-inhibiittoreilla (n=7409) tai tamoksifeenilla (n=1941).

Rintasyöpädiagnoosi oli tehty vuosina 2005-2010 ja potilaita seurattiin vuoteen 2012 saakka. Iskeemisten sydänsairauksien esiintyminen alkutilanteessa oli samankaltainen kummassakin ryhmässä (17.0 % vs 16.9 %, p=0.96). Seurannan aikana todettiin 123 tapausta, joissa potilas joutui sairaalaan sydäninfarktin vuoksi. Syy-spesifinen riski oli suurempi aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä (HR 2.02; 95 % CI=1.16-3.53) (Abdel- Qadir H, 2016).

Tamoksifeenilla on seerumin lipidejä alentava vaikutus ja sen on raportoitu vähentävän sydäninfarktin riskiä (Braithwaite RS, 2003). Toisin kuin tamoksifeenilla, aromataasi- inhibiittoreilta puuttuu osittainen estrogeeniagonistiaktiivisuus ja siten myös positiivinen vaikutus lipidipitoisuuksiin (Pritchard K, 2006). Aromataasi-inhibiittoreiden ei ole myöskään osoitettu olevan yhteydessä tromboemboliariskin kohoamiseen tai lisääntyneisiin aivoverenkiertohäiriöihin (Nordenskjold B, 2005). Meta-analyysit preventiosta sekä hoidosta (seuranta enintään 6.7 vuotta) ovat osoittaneet, että

tamoksifeeni vähentää merkittävästi sydäninfarktikuolemia (RR 0.62; 95 % CL 0.41- 0.93) (Braithwaite RS, 2003). Satunnaistetuissa tutkimuksissa viiden vuoden tamoksifeenin käytön on todettu vähentävän kuolleisuutta sydänsairauksiin verrattuna lumelääkkeeseen (120 vs. 132 tapahtumaa, P=0.06) (EBCTCG, 2005). Viiden vuoden tamoksifeenin käyttö vähentää sydäntapahtumia ja niihin kuolleisuutta kahden vuoden hoitoa enemmän (Nordenskjold B, 2005).

Letrotsolin ja lumelääkkeen on raportoitu aiheuttavan sydäntapahtumia yhtä paljon (5.8 % vs. 5.6 %) (Goss PE, 2005). Toisessa tutkimuksessa vertailtiin anastrotsolia tamoksifeeniin ja havaittiin angina pectorista enemmän anastrotsoliryhmässä kuin tamoksifeeniryhmässä (2.3 % vs. 1.6 %), mutta sydäninfarktia esiintyi molemmissa ryhmissä yhtä paljon (1.2 % vs. 1.1 %) (Anastrozole. Wilmington (DE): AstraZeneca Pharmaceuticals LP, 2005). IES-tutkimuksessa sydänsairauksien (pois lukien sydäninfarkti) esiintyvyys oli yhtä suurta eksemestaani- ja tamoksifeeniryhmässä (42.9 % vs. 39.2 %, p=0.11) (Coombes RC, 2004). Sydäninfarkteja esiintyi merkittävästi enemmän eksemestaaniryhmässä tamoksifeeniryhmään verrattuna (0.9 % vs 0.4 %, p=0.02) (Coombes RC, 2004). BIG 1-98-tutkimuksessa sydäntapahtumien määrä oli samansuuruinen letrotsoli- ja tamoksifeeniryhmissä (4.1 % vs 3.8 %, p=0.61), mutta vakavien tapahtumien ilmaantuvuus oli huomattavasti korkeampi letrotsoliryhmässä kuin tamoksifeeniryhmässä (2.1 % vs 1.1 %) (Thurlimann B, 2005).

Tutkimusten mukaan estrogeenipitoisuuden aleneminen aiheuttaa endoteelin dysfunktiota (Blaes A, 2018). Erääseen tutkimukseen osallistui 36 postmenopausaalista aromataasi-inhibiittoria käyttävää rintasyöpäpotilasta sekä 25 tervettä postmenopausaalista naista. Aromataasi-inhibiittoreita käyttävien ryhmässä endoteelifunktio aleni merkittävästi verrattuna lääkkeettömään ryhmään (0.8 vs. 2.7, p<0.001). Sekä suurten valtimoiden (p=0.12) että pienten valtimoiden (p=0.07) elastisuus väheni aromataasi-inhibiittoriryhmässä verrattuna lääkkeettömään ryhmään (Blaes A, 2017).

2.4.4 AIVOVERENKIERTOHÄIRIÖT

Tamoksifeenin yhteyttä valtimoiden tromboembolisiin tapahtumiin on tutkittu paljon.

Joissain tutkimuksissa merkittävää aivohalvauskuolemien lisääntymistä (+3/1000 15 ensimmäisen vuoden aikana) ei ole havaittu tamoksifeenia käyttävillä naisilla (EBCTCG, 2011).

Useissa tutkimuksissa on taas todettu kohonnut aivohalvausriski iäkkäillä tamoksifeenia käyttävillä potilailla verrattuna lääkettä käyttämättömiin. Aivohalvauksien ilmaantuvuus oli 0.05 % suurempi tamoksifeeniryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään. ≤ 49- vuotiailla ei ollut suurentunutta aivohalvausriskiä (RR 1.13, 95 % CI 0.39-3.36) kun taas

≥ 50-vuotiailla riski oli suurentunut (RR 1.47, 95 % CI 0.97-2.22) (Fisher B, 2005).

ATAC-tutkimuksessa raportoitiin tamoksifeeniryhmässä enemmän aivoverenkiertohäiriöitä (2.8 % vs 2.0 %, p=0.03) kuin anastrotsoliryhmässä (Howell A, 2005).

Taiwanilaisessa tutkimuksessa vertailtiin yli 65-vuotiaita rintasyöpäpotilaita, jotka olivat joko saaneet iskeemisen aivotapahtuman (n=800) tai säästyneet miltä tahansa aivoverenkiertohäiriöltä (n=2876). Mukautettu OR iskeemisille aivotapahtumille oli 2.5 tamoksifeenin käyttäjillä (95 % CI 2.10-2.97) verrattuna ei-tamoksifeenin käyttäjiin. OR iskeemisille aivotapahtumille kasvaa 1.15 (95 % CI 1.10-1.21) yhtä tamoksifeenin käyttövuotta kohden verrattuna potilaisiin, jotka eivät ole koskaan käyttäneet tamoksifeenia. Lisäksi OR iskeemisille aivotapahtumille kasvaa 2.54 (95 % CI 2.03- 3.17) jokaista 1 mg:n tamoksifeenin annosnostoa kohden verrattuna ei-tamoksifeenin käyttäjiin (Lai SW, 2017).

Myös muissa tutkimuksissa on todettu tamoksifeenin ja iskeemisten aivotapahtumien yhteys (OR 1.82-1.88) (Bushnell CD, 2004; Hooning MJ, 2006).

Aromataasi-inhibiittoreiden ei ole todettu nostavan aivohalvausten riskiä. Eräässä tutkimuksessa letrotsoliryhmässä todettiin aivohalvauksia 0.7 %:lla potilaista, kun taas lumelääkeryhmässä niitä oli 0.6 %:lla (Goss PE, 2005).

2.4.5 LASKIMOTAPAHTUMAT

Tamoksifeeni lisää tromboembolisten tapahtumien riskiä erityisesti ensimmäisten parin vuoden aikana lääkityksen aloittamisesta (Saphner T, 1991; Hernandez RK, 2009).

Kaiken kaikkiaan riski laskimotromboembolisille tapahtumille on 1-3 % (Ramot Y, 2013). Kemoterapiaan yhdistettynä tamoksifeenilla on veren hyytymistä edistävä vaikutus (Fisher B, 1998; Cuzick J, 2002; EBCTCG, 2011).

Tamoksifeenin aiheuttamille laskimoiden tromboembolisille tapahtumille riskiä lisäävät kirurginen toimenpide, murtuma ja immobilisaatio (Conzen S, 2018). Lisäksi riskiä lisäävät tupakointi, obesiteetti, ateroskleroosi, protrombiinimutaatio sekä V Leiden - mutaatio (Peverill RE, 2003; Franchini M, 2011; Hussain T, 2012). Tamoksifeenin tauotusta useaksi päiväksi suositellaan leikkauksesta tai matkustuksesta johtuvan pidentyneen immobilisaation vuoksi (Garber JE, 2010). Suuremmissa operaatioissa (kuten tekonivelleikkaus) suositellaan 3 viikon taukoa preoperatiivisesti sekä postoperatiivisesti (Hussain T, 2012).

Useat tutkimukset ovat osoittaneet tamoksifeenin käytön lisäävän laskimoiden tromboembolisia tapahtumia (Fisher B, 1998; Cuzick J, 2002; EBCTCG, 2011).

Relatiivinen riski laskimotromboembolioille on 2-3-kertainen vanhemmilla tamoksifeenia käyttävillä naisilla verrattuna samanikäisiin ei-tamoksifeenin käyttäjiin (Conzen S, 2018). Mikäli tamoksifeenihoito pitenee viidestä vuodesta kymmeneen vuoteen, keuhkoembolioiden ilmaantuvuus lisääntyy (HR 1.87, 95 % CI 1.13-3.07) (Davies C, 2013).

Eräässä tutkimuksessa riski syville laskimotukoksille oli kaiken kaikkiaan korkeampi tamoksifeeniryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään (RR 1.44, 95 % CI 0.91-2.30).

Samassa tutkimuksessa keuhkoembolioiden ilmaantuvuus oli merkittävästi suurempi tamoksifeeni- kuin lumelääkeryhmässä (RR 2.15, 95 % CI 1.08-4.51) (Fisher B, 2005).

Tamoksifeenia käyttävillä potilailla todettiin lumelääkkeeseen verrattuna enemmän flebiittejä (12 vs 2 tapausta) (Fisher B, 1989). Meta-analyysissa tamoksifeeni yhdistettiin merkittävästi kohonneeseen keuhkoembolioiden (RR 1.88, 95 % CI 1.17-3.01) ja syvien

laskimotukosten (RR 1.87, 95 % CI 1.33-2.64) riskiin (Braithwaite RS, 2003). EBCTCG- data myös osoitti hieman koholla olevan kuolleisuuden tromboembolisiin tapahtumiin (15 vs 8) tamoksifeenin käyttäjillä verrattuna potilaisiin, jotka eivät käyttäneet lääkitystä (EBCTCG, 2005).

Aromataasi-inhibiittoreiden ei ole todettu nostavan riskiä tromboembolisiin tapahtumiin.

Letrotsolia käyttävillä todettiin 11 (0.4 %) tromboembolista tapahtumaa, kun taas lumelääkeryhmässä niitä oli 6 (0.2 %) (Goss PE, 2005).

ATAC-tutkimuksessa raportoitiin huomattavasti enemmän tromboembolisia tapahtumia tamoksifeeniryhmässä verrattuna anastrotsoliryhmään (4.5 % vs 2.8 %, p=0.0004).

Tamoksifeeniryhmässä oli myös huomattavasti enemmän syviä laskimotukoksia (2.4 % vs 1.6 %, p=0.02) kuin anastrotsoliryhmässä (Howell A, 2005).

Adjuvanttihormonaalisen hoidon aikana tulisi pyrkiä parantamaan potilaiden sydän- ja verisuonisairauksien riskiä arvioimalla ja hoitamalla mm. verenpainetta ja lipidejä.

Potilaita tulisi kannustaa elämäntapamuutoksiin (kuten tupakoinnin lopettamiseen, säännölliseen liikuntaan sekä terveellisen ruokavalion ja optimaalisen painon ylläpitoon), jotka todennäköisesti vaikuttavat sydän- ja verisuonisairauksien riskiin (Pritchard K, 2006).

2.4.6 SEKSUAALITOIMINTOJEN HÄIRIÖT

Koska aromataasi-inhibiittorit blokkaavat perifeerisen estrogeenituotannon, emätinoireiden ja seksuaalitoimintojen häiriöiden riski kasvaa aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä naisilla. Aromataasi-inhibiittoreiden käyttäjiä (n=35) verrattiin terveisiin naisiin, joista osa käytti estrogeenia (n=48) ja osa ei käyttänyt estrogeenia (n=54).

Seksuaalinen halukkuus (50 % vs 28 % molemmissa kontrolliryhmissä), emättimen kosteuden väheneminen (74 % vs 41 % molemmissa kontrolliryhmissä), yhdyntäkivut (57 % vs 21 % ja 9 %), orgasmivaikeudet (50 % vs 31 % ja 37 %) sekä yleinen tyytymättömyys seksielämään (42 % vs 27 % ja 14 %) olivat selvästi yleisempiä

aromataasi-inhibiittoriryhmässä molempiin kontrolliryhmiin verrattuna (Baumgart J, 2013).

Myös tamoksifeeni altistaa seksuaalitoiminnan häiriöille (Bachmann G, 2018).

Tamoksifeenia käyttävillä on todettu useammin poikkeavaa valkovuotoa verrattuna aromataasi-inhibiittoreita käyttäviin (Cella D, 2008). ATAC-trialissa tamoksifeenilla hoidetuista oli merkittävästi enemmän poikkeavaa emätineritettä kuin anastrotsolilla hoidettavilla (13.2 % vs. 3.5 %, P < 0.0001) sekä kandidiaasia (4 % vs. 1 %, P < 0.001) (Howell A, 2005; Buzdar A, 2006). Tamoksifeeni-ryhmässä koettiin huomattavasti enemmän negatiivisesti vaikuttavaa poikkeavaa emätineritettä kuin eksemestaani- ryhmässä (17.1 % vs. 7.6 %, P < 0.001) (Fallowfield LJ, 2006). Poikkeava emätinerite on yleensä seurausta terveellisen emättimen lactobasilli-kannan heikkenemisestä ja normaalisti aliedustettujen mikrobikantojen, kuten Gardnerellan, ylikasvusta. Tätä edistää postmenopausaalinen estrogeenivajaus, emättimen atrofia ja emättimen emäksisyys. Tilaa voidaan hallita antibiootein, sienilääkkein ja välttämällä liiallista pesuaineiden käyttöä. On kuitenkin hyvä muistaa, että antibioottien ja sienilääkkeiden liiallinen käyttö voi johtaa resistenttien kantojen kehittymiseen. Tärkeää olisikin huolehtia emättimen normaalista happamasta pH:sta. Jokaista emättimen verenvuodosta tai poikkeavasta eritteestä kärsivää tulisi hoitaa yksilöllisesti huomioiden potilaan historia, laboratoriokokeet sekä oireiden vakavuus. Lääkevaihtoa voi kokeilla tamoksifeenista aromataasi-inhibiittoriin (Cella D, 2008).

Emättimen kuivuus johtuu matalista estrogeenitasoista ja sitä on raportoitu merkittävästi enemmän aromataasi-inhibiittorihoidon kuin tamoksifeenihoidon aikana ATAC- ja MA.17-trialeissa (Fallowfield L, 2004; Whelan TJ, 2005; Cella D, 2006; Fallowfield LJ, 2006). Estrogeenin vähyyteen ja emättimen kuivuuteen ovat verrannollisia dyspareunia (yhdyntäkivut) sekä seksuaalisen halukkuuden väheneminen, joita esiintyy merkittävästi enemmän anastrotsolilla kuin tamoksifeenilla hoidetuista ATAC-trialissa (Fallowfield L, 2004; Cella D, 2006).

Erään tutkimuksen mukaan 58 % aromataasi-inhibiittoria ja 32 % tamoksifeenia käyttävistä rintasyöpäpotilaista raportoi keskivaikeaa tai vaikeaa vaginan limakalvojen atrofiaa. Premenopausaalisilla naisilla tamoksifeeni aiheuttaa antiestrogeenisiä

vaikutuksia emättimeen kun taas postmenopausaalisilla naisilla sillä on heikko estrogeenivaikutus (Bachmann G, 2018).

Lisäksi syöpädiagnoosista johtuva psykologinen kuorma voi rasittaa parisuhdetta ja muuttaa kehonkuvaa, mikä voi olla haitallista seksuaalitoiminnoille (Avis NE, 2004).

Seksuaalitoimintojen häiriöt on usein yhdistetty masennukseen syövästä toipuvilla (Speer JJ, 2005).

OIREIDEN HALLINTA

Ensilinjan hoitona suositellaan ei-hormonaalisia vaihtoehtoja kuten liukuvoiteita ja kosteuttavia tuotteita. Matalan uusimisriskin potilailla taas matala-annoksisen vaginaalisen estrogeenin tai prasteronin (Suomessa vain oraalinen erityislupavalmiste saatavilla) käyttö tulee harkita potilaskohtaisesti onkologia konsultoiden, mikäli ei- hormonaalinen hoito ei tehoa (Bachmann G, 2018). Estradiolin sijaan suositellaan estriolin (Ovestin, Pausanol, Estrokad (Duodecim)) käyttöä (Bachmann G, 2018; Ruddy K, 2018). Useat lähteet suosittavat aromataasi-inhibiittoreita adjuvanttiterapiana käyttäviä naisia ensisijaisesti välttämään vaginaalista estrogeenia, sillä aromataasi- inhibiittorihoidon tavoitteena on vähentää maksimaalisesti seerumin estrogeenitasoja, ja tämä taso nousee hieman vaginaalisen estrogeenin käytön myötä (Al-Baghdadi O, 2009;

Ruddy K, 2018). Kokemus on kuitenkin osoittanut, että hyvin hankalien oireiden (esimerkiksi toistuvat virtsatieinfektiot tai hyvin kivulias emättimen limakalvo) hoitoon voidaan käyttää lyhyinä jaksoina miedointa estriolia sisältävää emätinpuikkoa (Ovestin tai Pausanol 0.5mg) (Päivi Auvinen, henkilökohtainen tiedonanto).

ASCO sekä NAMS (The North American Menopause Society) suosittavat käytettäväksi vesi- ja silikonipohjaisia tuotteita seksuaalisen toiminnan yhteydessä (NAMS, 2013;

Runowicz CD, 2016). Paikallisesti käytettävää kosteuttavaa tuotetta tulisi taas käyttää säännöllisesti. Kosteuttava tuote voi olla polykarbofiili-, hyaluronihappo- tai gelatiinipohjainen (Ruddy K, 2018). Yhdyntäkivusta kärsivillä voidaan kokeilla ulkoisesti käytettävää lidokaiinivoidetta (Goetsch MF, 2014; Goetsch MF, 2015).

Vesipohjaisilla liukuvoiteilla ja kosteustuotteilla voidaan helpottaa emättimen kuivuutta ja yhdyntäkipuja, mutta ainoastaan estrogeenivalmisteet ehkäisevät emättimen limakalvon atrofioitumista (Cella D, 2008). Lumelääkekontrolloidussa MA.17-trialissa tutkittiin viisi vuotta kestäneen tamoksifeenihoidon jälkeistä pidennettyä letrotsolihoitoa, eikä paikallisilla estrogeenivalmisteilla näyttänyt olevan hoidon tehoon merkitystä (Goss PE, 2003; Whelan TJ, 2005). Toisessa tutkimuksessa todettiin aromataasi-inhibiittoreilla hoidetuilla rintasyöpäpotilailla merkittävästi kohonneet systeemiset estradiolitasot vaginaalisen estradiolihoidon seurauksena, ja tästä syystä paikalliset estrogeenivalmisteet ovat vasta-aiheisia hormonipositiivista rintasyöpää sairastaneilla (Schover LR, 2005;

Kendall A, 2006). Transdermaalisen testosteronin on todettu kliinisissä tutkimuksissa lisäävän seksuaalista halukkuutta naisilla, joille oli kirurgisesti aiheutettu menopaussi tai terveillä premenopausaalisilla naisilla (Shifren JL, 2000; Goldstat R, 2003; Mathias C, 2006). Koska myös mieliala vaikuttaa libidoon, on masennuslääkkeitäkin käytetty libidoa nostamaan. Venlafaksiinin on todettu olevan lumelääkettä tehokkaampi libidon nostamisessa yhdessä kliinisessä rintasyöpäpotilailla tehdyssä trialissa (Loprinzi CL, 2000). Toisaalta kuitenkin antidepressantit (erityisesti SSRI-lääkkeet), mukaan lukien venlafaksiini, on yhdistetty seksuaalitoiminnan häiriöihin useissa raporteissa (Gregorian RS, 2002). Seksuaaliongelmien hoidossa on tärkeää muistaa luottamuksellisen potilas- lääkärisuhteen merkitys (Cella D, 2008).

Eräässä tutkimuksessa vertailtiin paikallisesti emättimeen annosteltavan testosteronin ja emättimeen asetettavan estrogeenirenkaan vaikutusta emättimen paikallisoireisiin postmenopausaalisilla rintasyövän sairastaneilla naisilla, joilla oli liitännäishoitona aromataasi-inhibiittori. Tutkimukseen osallistui 76 naista ja hoitoaika oli 12 viikkoa.

Molemmat hoitomuodot vähensivät emättimen paikallisoireita ja lisäsivät seksuaalista halukkuutta ilman merkittävää veren estradiolipitoisuuden lisääntymistä (Melsiko M, 2016).

Hollantilaistutkimuksessa 169 rintasyövän sairastanutta satunnaistettiin kahteen ryhmään, joista toinen sai internetpohjaista kognitiivisbehavioraalista virtuaaliterapiaa ja toinen ryhmä ei saanut minkäänlaista interventiota. Virtuaaliterapiaa saaneet kokivat seksuaalisen elämän olevan merkitsevästi parempaa sekä seksuaalinen halukkuus suurempaa kuin toisessa ryhmässä. 45-77 % rintasyövän sairastaneista kokee vaikeuksia seksuaalisuudessaan (Hummel S. 2016).

2.4.7 MUSKULOSKELETAALIOIREET

Luustolihassyndrooma (AIMSS = aromatase inhibitor-induced musculoskeletal symptom) oireilee artralgiana, niveljäykkyytenä ja/tai luustokivulla, joka voi olla voimakasta lähes kolmanneksella potilaista (Presant CA, 2007). AIMSS on hoidon keskeytyksen syynä 10-20 %:ssa tapauksista. Tutkimukset tukevat liikuntaharjoittelun merkitystä kipujen hoidossa (Crew KD, 2007; Presant CA, 2007; Henry NL, 2008;

Morales L, 2008).

Hormonaalisten tekijöiden, kuten vaihdevuosien, ajatellaan altistavan rannekanavaoireyhtymälle. Clinical Oncology -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa satunnaistettiin 3864 naista, joilla oli suuri riski sairastua rintasyöpään. 1920 naista sai anastrotsolia ja 1944 naista lumelääkettä. Puolet naisista oli aiemmi käyttänyt hormonikorvaushoitoa ja yli puolet oli ylipainoisia. Anastrotsoliryhmässä rannekanavaoireyhtymää ilmeni 65:llä (3.4 %) naiselle ja lumeryhmässä 31:lla (1.6 %).

Anastrotsolia saaneet naiset kokivat useammin vaikeaoireista taudinkuvaa (8 vs. 2).

Heidän kohdallaan päädyttiin myös useammin leikkaushoitoon (18 vs 6). Keskimäärin oireet alkoivat 2 vuotta lääkityksen alusta (Spagnolo F, 2016).

Artralgia on yleinen vaiva väestön keskuudessa. Sitä esiintyy 20-50 %:lla postmenopausaalisista naisista (Hardin JG, 1990; Felson DT, 2005). Keskimäärin 25 % aromataasi-inhibiittoreita käyttävistä postmenopausaalisista naisista raportoi lääkityksen myötä alkaneesta artralgiasta sekä luusto- ja lihaskivuista (Morales L, 2006). Artralgian esiintyvyys aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä on tutkimuksissa vaihdellut 20-70 %:n välillä (Beckwée D, 2017).

Artralgia on symmetristä nivelkipua tai -jäykkyyttä, joka ei liity inflammatorisiin prosesseihin tai artriittiin. Käsien, polvien, lonkkien, alaselän, hartioiden ja/tai jalkaterien arkuutta, aamujäykkyyttä sekä nukkumisvaikeutta voi esiintyä. Lisäksi potilaat voivat kuvata, ettei sormus mahdu enää entiseen tapaan sormeen (Burstein HJ, 2007). Artralgia voi oireilla hankaluutena sulkea tai ojentaa kättä/sormia täysin, tai vaikeutena suoriutua päivittäisistä toimista kuten pukeutumisesta, autolla ajamisesta tai koneella kirjoittamisesta (Morales L, 2007).