Rullapuristus

Vaikuttava lääkeaine altistuu vedelle märkärakeistuksen aikana, minkä seurauksena sen rakenne saat-taa muuttua tai hajoamistuotteiden määrä kasvaa (Miller 2010). Yhä useampi uusista lääkeaineista on herkkä kostealle valmistusympäristölle. Tämän vuoksi kuivarakeistusta käytetään märkärakeistuksen sijaan valuvuusominaisuuksien ja puristettavuuden parantamisessa. Rullapuristus on kuivarakeistusme-netelmä, jossa jauhemateriaalia syötetään painovoiman tai ruuvin avulla kahden vastakkaisiin suuntiin pyörivien rullien väliin (Guigon ja Simon 2003). Materiaalin ja rullan pinnan välinen kitka tuo jauheen rullien väliseen rakoon, jossa jauhe tiivistyy nauhaksi, joka sen jälkeen jauhetaan rakeiksi. Rullapuris-tuksella on kostean ympäristön välttämisen lisäksi myös muita etuja verrattuna märkärakeistukseen (Miller 2010). Siinä ei ole tarvetta kuivaukselle, joten se sopii myös lämpöherkille tai matalissa lämpöti-loissa sulaville materiaaleille. Tyypillisesti rullapuristuksessa tarvitaan vähemmän laitteita märkärakeis-tuksessa ja siten tarve valmistustilalle on pienempi. Rullapurismärkärakeis-tuksessa käytetty laitteisto ja operointi-kustannukset ovat usein edullisempia kuin märkärakeistuksessa. Näiden lisäksi myös tuotantomitta-kaavan kasvattaminen on huomattavasti yksinkertaisempaa, sillä rullapuristuksessa ei ole välttämä-töntä kasvattaa laitteiston kokoa, vaan voidaan pidentää jatkuvatoimisen valmistusprosessin kestoa.

Menetelmällä on kuitenkin joitain rajoitteita, ja niitä käsitellään myöhemmin tekstissä.

Kaupallisia rullapuristimia on olemassa useita erilaisia konfiguraatioita, joissa rullat on aseteltu hori-sontaaliseen, vertikaaliseen tai kaltevaan kulmaan (Kuva 2) (Guigon ja Simon 2003). Valmistettavien rakeiden homogeenisyyden kannalta on tärkeää, että materiaali virtaa rullien väliin jatkuvasti ja tasai-sesti. Rullapuristuksessa käytetään kahta erilaista syöttöjärjestelmää riippuen jauheen valumisominai-suuksia. Painovoimasyötintä käytetään vapaasti valuville jauheille, kun taas pakkosyötintä, joka koos-tuu yhdestä tai useammasta ruuvista, käytetään heikommin valuville jauheille. Yleisimmin farmaseutti-sessa teollisuudessa käytetään sileitä tai urallisia rullia (Teng ym. 2009). Sileät rullat voivat vähentää jauheen tarttumista rullan pintaan ja siten vähentää liukuaineen tarvetta. Kun puristuksen aikaansaa-miseksi vaaditaan jauheen parempaa tarttumista rulliin, voidaan käyttää myös urapintaisia rullia.

Kuva 2. Erilaisia rullapuristinkonfiguraatioita (Guigon ja Simon 2003).

Rullapuristusprosessi perustuu hiukkasten välisten sidosten muodostumiseen (Miller 2010). Rakeiden muodostuminen koostuu neljästä eri vaiheesta: hiukkasten uudelleenjärjestäytymisestä, deformaati-osta, fragmentaatiosta ja sitoutumisesta. Jauheeseen kohdistuvan puristuksen seurauksena partikkelit uudelleenjärjestyvät siirtyen lähemmäksi toisiaan. Puristusvoiman kasvaessa partikkelit alkavat defor-moitumaan plastisesti sekä sen jälkeen fragmentoitumaan muodostaen uusia hiukkasten välisiä sidos-pintoja. Kasvaneen kontaktipinta-alan seurauksena partikkelit muodostavat keskenään sidoksia esi-merkiksi van der Waalsin voimien, mekaanisen lukkiutumisen ja kiinteiden siltojen avulla.

Rullapuristimen rullien välissä oleva tila voidaan jakaa kolmeen alueeseen sen mukaan, missä eri sitou-tumiseen johtavat vaiheet tapahtuvat (Kuva 3) (Bindhumadhavan ym. 2005). Liukuma-alueella jauhe liukuu rullan pintaa pitkin, ja sen tiivistyminen aiheutuu pääasiassa partikkelien uudelleenjärjestäytymi-sestä. Liukuma-alueen alun määrittää tulokulma, joka riippuu seinän ja partikkelien välisestä kitkasta.

Liukuma- ja tarttuma-alueen rajaa kutsutaan tarttumakulmaksi. Tarttuma-alueella jauhe liikkuu rullan seinämän kanssa samalla nopeudella, kun jauhe ”tarttuu” rullaan. Tarttuma-alueella puristusvoima saa

aikaan partikkelien plastisen deformoitumisen tai fragmentoitumisen (Guigon ja Simon 2003). Vapau-tumisalueella puristusvoimaa ei kohdistu enää nauhaan, jonka elastiset muodonmuutokset palautuvat nauhan relaksoituessa. Tämän jälkeen puristustuote poistuu rullien väliseltä alueelta tiivistettynä nau-hana tai hiutaleina.

Kuva 3. Rullapuristusprosessin eri alueet (mukailtu Bindhumadhavan 2005).

Yksi tärkeimmistä tekijöistä, joka vaikuttaa puristuksen tehoon ja laatuun, on ilman jääminen jauhema-teriaalin sisälle (Miller 2010). Puristuksen aikana ilmatäytteiset aukot partikkelien välissä puristuvat, minkä seurauksena ilma tunkeutuu jauheen läpi aiheuttaen fluidisaatiota ja jauheen epätasaista rullien välin täyttämistä. Osa ilmasta voi jäädä myös jauhepartikkelien väliin jumiin. Tämän tilanteen seurauk-sena puristuksen jälkeen tiheys ei ole sama joka kohdassa nauhaa. Epätasainen syöttö voi johtaa jau-heen rullien välistä vuotamisen kasvamiseen. Ilman sisään jäämistä ja puristamattoman jaujau-heen läpi-vuotamista voidaan vähentää käyttämällä vakuumia, jonka avulla ilmaa poistetaan puristusalueelta.

Ilman vakuumipoiston on havaittu saavan aikaan tasaisemman syötön sekä yhtenäisemmän ja vah-vemman puristustuotteen. Epätasaiseen nauhan tiheyden jakautumiseen vaikuttaa myös ruuvisyötti-men käyttö (Teng ym. 2009). Ruuvin muodon takia tarttuma-alueen keskiosaan syötetään jauhetta hieman tiheämmin, kun taas reunoille vähemmän. Syöttöruuvin rullaväliin tuottama paine ei myöskään ole tasainen, vaan se vaihtelee ruuvin muodon mukaan, mikä voi johtaa jauheen epätasaiseen jakautu-miseen. Tätä voidaan kuitenkin pyrkiä vähentämään käyttämällä useamman syöttöruuvin konfiguraa-tiota. Toinen yleinen ongelma rullapuristuksessa on rakeiden puristettavuusominaisuuksien heikenty-minen erityisesti korkealla puristusvoimalla (Kleinebudde 2004). Puristettavuuden heikentyheikenty-minen on

yleisempää plastisilla materiaaleilla. Rullapuristuksessa puristusvoiman tarvitsee olla riittävän suuri ha-luttujen raeominaisuuksien muodostamiseksi, mutta ei kuitenkaan liian suuri, jotta voidaan välttyä yli-puristukselta. Ylipuristus voi johtaa lujuudeltaan heikkoihin tabletteihin, jotka murtuvat helposti (Ace-vedo ym. 2012). Rullapuristetut nauhat ovat usein tiheämpiä keskeltä kuin reunoilta. Huomattavat erot tiheydessä voivat johtaa tablettien väliseen painon vaihteluun.

Rullavälin koko vaikuttaa nauhan paksuuteen ja siten myös tuotteen laatuun (Acevedo ym. 2012). Rul-lavälin pienentyessä jauheeseen kohdistuvat puristusvoimat kasvavat, minkä seurauksena nauhan ti-heys kasvaa, silloin kun muut tiheyteen vaikuttavat muuttujat pidetään vakioina. Osassa rullapuristimia rullien välistä rakoa voidaan säädellä nauhan tiheyden vaihtelun minimoimiseksi. Myös rullien pyöri-misnopeus vaikuttaa puristusvoimaan (Guigon ym. 2007). Rullien pyörimisnopeuden kasvaessa tarttu-makulma pienenee ja siten myös maksimipaine pienenee. Rullien pyörimisnopeus määrittää rullapuris-tuksen puristusajan (Teng ym. 2009). Rullien pyörimisnopeuden, ja siten puristusajan vaikutus nauhan laatuun riippuu jauheen ominaisuuksista. Fragmentoituvilla materiaaleilla puristeen vahvuus on riippu-maton puristusajan pituudesta, kun taas plastisilla materiaaleilla vaikutus on suuri. Hidas rullien pyöri-misnopeus tuottaa tiettyyn rajaan asti valuvampia ja vahvempia rakeita, mutta liian hidas nopeus voi johtaa puristettavuuden heikentymiseen ja siten heikkoihin tabletteihin. Myös syöttöruuvilla on vaiku-tusta puristukseen. Liian hidas syöttöruuvin pyörimisnopeus voi johtaa tarttuma-alueen vajaaseen täyttymiseen, mistä seuraa liian huokoinen ja heikko nauha. Liian nopea ruuvin nopeus taas muodos-taa liian tiiviin alueen tarttuma-alueelle, minkä seurauksena partikkelit voivat jopa sulaa tai kakkuun-tua. Rullien ja ruuvin pyörimisnopeudet ovat molemmat siis tärkeitä prosessiparametrejä rullapuristuk-sessa, ja niiden hallinta on tärkeää nauhan laadun varmistamiseksi.