Leukaluun osteonekroosille on kirjallisuudessa esitetty useita riskitekijöitä. Pääasiallisten leu-kaluun osteonekroosin riskitekijöiden välillä on eroavaisuuksia eri tutkimuksen välillä. Vaikka useiden riskitekijöiden selvää yhteyttä ei ole todistettu, on niiden tunnistaminen tärkeää tilan kehittymisen ja pahenemisen kannalta. Kliinisesti ollaan havaittu selkein yhteys invasiivisen hampaiston toimenpiteen, kuten hampaan poiston tai implantoinnin, ja infektion sekä leuka-luun osteonekroosiin välillä, vaikka näiden tapahtumien osteonekroosia aiheuttavaa mekanis-mia ei täysin tunneta. Keskimäärin kolmasosa osteonekroosin tapauksista saa alkunsa kuiten-kin spontaanisti. (Otto, Sven, Pautke et al. 2018)
Osteoporoosi ja syövät ovat yleisesti ottaen iäkkäämpien ihmisten sairauksia. Tutkimuksissa onkin esitetty ikää bisfonaattien käyttöön liitetyn osteonekroosin riskitekijäksi. Samaa yh-teyttä ei ole todistettu denosumabin tai antiangiogeneettisten lääkeaineiden aiheuttaman os-teonekroosin välillä. (Kuroshima, Sasaki et al. 2019)
2.2.1 LÄÄKKEESTÄ RIIPPUVAT
Leukaluun osteonekroosin pääasiallinen riskitekijä on antiresorptiivinen lääkeaine, josta on myös kirjallisuudessa eniten näyttöä. Antiresorptiiviset lääkeaineet vaikuttavat osteoklas-tien elinkaareen eri vaiheissa ja joillakin on lisäksi antiangiogeneettisiä vaikutuksia. On myös osoitettu, että leukaluun osteonekroosia voi aiheuttaa muutkin syöpähoidot, kuten antigiogeneettiset lääkeaineet. Osteonekroosin riskiä lisäävät lisäksi lääkeaineen korkeampi an-nostus, laskimonsisäinen antomuoto, annosten tiheys, lääkkeen pidempi puoliintumisaika ja pidempi hoidon kesto. (Otto, Pautke et al. 2018)
Lääkkeen annostus ja antomuoto liittyvät läheisesti lääkkeellä hoidettavaan sairauteen. An-tiresorptiivisia ja antiangiogeneettisiä lääkeaineita käytettäessä syövän hoitoon osteonek-roosin esiintyvyys vaihtelee 0,2-6,7% välillä. Osteoporoosipotilailla vastaava vaihteluväli on
0-0,4 %. Annosmuoto vaikuttaa merkittävästi esiintyvyyteen, sillä laskimonsisäisesti bisfos-fonaatteja saavan syöpäpotilaan osteonekroosin riski vaihtelee 1.6-14.8 % välillä. (Sakiko Soutome, Saki Hayashida et al. 2018, Olga Di Fede, Vera Panzarella et al. 2018)
2.2.2 TULEHDUSTILA JA TRAUMA
Osteonekroosia edeltää tyypillisesti luuhun tai pehmytkudoksiin kohdistunut trauma tai pai-kallinen infektio. Tavallisimpia osteonekroosia edeltäviä tapahtumia l. altistavia tekijöitä ovat periapikaaliset leesiot, parodontaali-infektio, invasiivinen kirurginen toimenpide, kuten hampaan poisto, implantointi ja endodonttinen tai parodontaalinen kirurgia, tai painohaava huonosti istuvista proteeseista. (Nicolatou-Galitis, Schiødt et al. 2018)
Bakteeri-infektion ja hammassairauksien merkitystä leukaluun osteonekroosissa on kirjalli-suudessa painotettu. Usein hampaan poiston taustalla on parodontaali-infektio tai periapi-kaalinen pesäke. Biopsialla on osoitettu osteonekroottisten luiden sisältävän Actinomyces-lajien bakteereita sekä viruksia ja sieniä, mikä kertoo sitkeästä infektiosta. Eläinkokeilla onkin osoitettu, että inflammaatio tai bakteeri-infektio yhdistettynä systeemiseen antiresorptiivi-seen lääkitykantiresorptiivi-seen riittää aiheuttamaan leukaluun osteonekroosia. (Ruggiero, Dodson et al.
2014)
Valtaosa tutkimuksista käsittelee hampaan poistoon liittyvää osteonekroosia. Muiden aiem-min lueteltujen invasiivisten toimenpiteiden riski on enemmän tuntematon, mutta riskin aja-tellaan olevan verrattavissa hampaan poistoon. (Schwartz 2015)
Tutkimustuloksia löytyy puoltamaan niin hampaan poistoa kuin taustalla olevaa hampaan tulehdusta merkittävimpänä riskitekijänä. Denosumabin ja bisfosfonaattien käyttöön perus-tuvassa tutkimuksessa on osoitettu, että kliiniset tulehduksen oireet, kuten oireilevat endo-donttiset leesiot tai parodontaalisairaus, ovat pääasiallinen MRONJ:n kehittymisen riskite-kijä ennemmin kuin hampaan poisto lääkityksen aloittamisen jälkeen. Toisaalta osa
tutki-mustuloksista osoittaa, että hampaan poistoon liittyy tutkimuksesta riippuen 16-33 -kertai-nen osteonekroosin riski antiresorptiivisen lääkityksen yhteydessä. (Sakiko Soutome, Saki Hayashida et al. 2018)
2.2.3 SYSTEEMISET JA PAIKALLISET TEKIJÄT
Monia osteonekroosin kehittymistä lisääviä tai nopeuttavia tekijöitä on tutkimuksissa esitetty, vaikkei niiden yhteys leukaluun osteonekroosiin ole täysin selvä. Näitä ovat muun muuassa kortikosteroidien käyttö, tupakointi, vaikkei sen yhteyttä ole todistettu, huono suuhygienia ja samanaikaiset sairaudet tai tilat, kuten anemia, diabetes mellitus, munuaisten vajaatoiminta sekä immunosupprimoivat tilat, kuten systeeminen lupus ja reumatoidi artriitti. Naissukupuoli on esitetty myöskin ONJ:n riskitekijäksi, vaikkei syytä tarkemmin tunneta. Lisätutkimuksia kai-vataan edelleen potentiaalisten riskitekijöiden merkityksestä osteonekroosiin. (Otto, Pautke et al. 2018, Sakiko Soutome, Saki Hayashida et al. 2018)
Systeemisiä riskitekijöitä on tutkimuksissa esitelty useita. Refluksitaudin (GERD= gast-roesophageal reflux disease) on esitetty olevan yksi niistä, mutta selvä yhteys osteonekroosiin on löydetty vain bisfosfonaattihoidon yhteydessä. (Seneff, Swanson et al. 2016) Sjögrenin syn-drooma autoimmuunisairautena vähentää syljen eritystä, mikä lisää syljen asidofiilisten mik-robien määrää ja siten laskee suun pH:ta. Alentunutta suun pH:ta onkin esitetty altistavaksi tekijäksi ONJ:lle kirjallisuudessa bisfosfonaattihoidon yhteydessä. Toisaalta Sjögrenin syn-drooman aiheuttama syljenerityksen väheneminen altistaa muille suun infektiosairauksille, kuten parodontiitille ja kariekselle, jotka lisäävät MRONJ:n kehittymisen riskiä muidenkin leu-kaluun osteonekroosiin liitettyjen lääkeaineiden kohdalla. (Otto, Hafner et al. 2010, Seneff, Swanson et al. 2016) Eläinkokeilla on todistettu yhteys ympäristön happamuuden ja oste-onekroosin välillä, mutta lisätutkimuksia tarvitaan happamuuden vaikutuksesta osteonek-roosin patogeneesiin. (Kim, Alfafara et al. 2019).
Teoriassa diabetes voi altistaa osteonekroosin kehittymiselle, koska veren korkea glukoosipi-toisuus häiritsee luun metaboliaa ja alentaa yksilön paikallista immuunipuolustusta. Diabetes
aiheuttaa lisäksi luun iskemiaa. Diabeteksen vähentävä vaikutus VEGF- ja VEGF 2-reseptorei-hin aiheuttaa endoteelisolujen dysfunktiota, mikä puolestaan vähentää valtimoiden remodel-laatiota. Diabetes itsessään myös indusoi osteoblastien ja osteoklastien apoptoosia. (Huh, Lee et al. 2015, Paek, S. J., Park et al.2016)
Diabeteksen yhteyttä lääkeaineen aiheuttamaan osteonekroosiin on pyritty selvittämään, sillä vaihtelevia yhteyksiä on kirjallisuudessa esitetty. Eräässä tutkimuksessa ei pystytty selvästi osoittamaan diabeteksen ja osteonekroosin yhteyttä verraten normaaliväestöön, joten sitä ei voida kyseisen tutkimuksen eikä kirjallisuuden perusteella olettaa yksittäiseksi osteonek-roosin riskitekijäksi. Tutkimukset ovat kuitenkin samaa mieltä siitä, että hyperglykemia voi olla merkkinä huonossa hoitotasapainossa olevaan diabetekseen ja sillä voi olla merkittävä vaiku-tus MRONJ:hin. Hyvässä hoitotasapainossa oleva diabetes ei myöskään lisää ONJ:n riskiä. (Ra-himi-Nedjat, Sagheb et al. 2016, Paek, Seung Jae, Park et al. 2016)
Angiogeneesia häiritseviksi tiloiksi on kirjallisuudessa lueteltu diabetes mellitus II, hyperten-sio, hyperlipidemia ja reumatoidi artriitti (RA), joista kaksi viimeisintä on tutkimuksessa osoi-tettu leukaluun osteonekroosin kannalta merkittäviksi. Normaaliväestöön verraten hyperko-lesterolemia- ja RA-potilaiden osteonekroosin riski on korkeampi. Reumatoidin artrtiitin, dia-beteksen ja hypertension hoidossa käytetään COX2-estäjiä, jotka puolestaan verisuonikasvu-tekijöiden kautta vähentävät angiogeneesiä ja indusoivat angiogeenisten endoteelisolujen apoptoosia. (Paek, Park et al. 2016)
Useammassa tutkimuksessa on kuvattu yhteys MRONJ ja yhden nukleotidin polymorfismin l.
SNP:n välillä. Eräässä tutkimuksessa on osoitettu, että muutos on luun tiheyteen ja kollagee-nin muodostamiseen liittyvässä RBMS3 geenissä johtaisi 5.8-kertaiseen riskiin saada MRONJ.
(Ruggiero, Dodson et al. 2014) Mutta toisaalta tutkimukset puoltavat ajatusta, ettei geneet-tisten tekijöiden ja MRONJ:n yhteyttä ole vielä selvästi todistettu. (Otto, Pautke et al. 2018)
Paikallisiksi riskitekijöiksi tai helposti altistuviksi alueiksi on puolestaan esitetty alaleuan lisäksi anatomiset tekijät, kuten torukset, eksostoosit ja voimakas mylohyoideuksen harjanne. To-rukset ovat nimittäin erityisen herkkiä luunpinnan muovautumiselle, minkä vuoksi luun
uudis-muodostukseen liittyvät lääkeaineet kertyvät niihin herkästi. Niitä peittävä ja suojaava lima-kalvo on lisäksi ohut. Näillä alueilla spontaanit osteonekroositapaukset ovat yleisempiä.
(Otto, Hafner et al. 2010, Olga Di Fede, Vera Panzarella et al. 2018)