DENOSUMABI, SUNITINIBI JA BEVASITSUMABI LEUKALUUN OSTEONEKROOSISSA
Noora Lampinen nooralam@student.uef.fi
Kirjallisuuskatsaus Itä-Suomen Yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos/ Hammaslääketiede ja Farmasia
kesä 2017 - syksy 2019 Ohjaajat: Jarno Savolainen
Kliininen opettaja jarno.savolainen@uef.fi
Hannu Raunio Professori
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Hammaslääketieteen laitos
Hammaslääketieteen koulutusohjelma
LAMPINEN, NOORA M.: Denosumabi, sunitinibi ja bevasitsumabi leukaluun osteonekroosissa Opinnäytetutkielma, 34 sivua
Tutkielman ohjaajat: EHL, HLT, kliininen opettaja Jarno Savolainen; professori Hannu Raunio Marraskuu 2019
Avainsanat: leukaluun osteonekroosi, denosumabi, sunitinibi, bevasitsumabi
Leukaluun osteonekroosi on harvinainen, mutta vakava luun uusiutumiseen vaikuttavien eli antire- sorptiivisten ja uudisverisuonitukseen vaikuttavien eli antiangiogeneettisten lääkeaineiden haitta- vaikutus. Leukaluun osteonekroosin määritelmään kuuluu, että nekroottinen leukaluu on paljastu- nut limakalvon alta ja tila on kestänyt yli kahdeksan viikkoa, eikä alueelle ole annettu pään ja kaulan alueen sädehoitoa. Leukaluun osteonekroosin luokitus pohjautuu kliinisiin löydöksiin ja oirekuvaan.
Kirjallisuuskatsauksen tavoitteena oli selvittää antiresorptiivisten lääkeaineiden eli denosumabin ja antiangiogeneettisten lääkeaineiden eli bevasitsumabin ja sunitinibin farmakologiaa ja vaikutusta leukaluun osteonekroosiin. Tavoitteena oli selvittää lääkeaineiden sekä itsenäisiä että yhteisvaiku- tuksia leukaluun osteonekroosiin. Mielenkiinnon kohteena oli myös selventää osteonekroosin pa- tofysiologiaa ja tilaan liitettyjä riskitekijöitä. Kirjallisuuskatsauksessa selvitettiin lisäksi leukaluun os- teonekroosin hoitoa.
Selvisi, että antiresorptiivisten lääkeaineiden aiheuttamasta leukaluun osteonekroosista on enem- män tutkimusnäyttöä. Antiangiogeneettisten lääkeaineiden osalta puuttuu vahva tutkimusnäyttö, vaikka osteonekroositapauksia löytyy kyseisen lääkeryhmän käyttäjistä ja määrä on lisääntynyt viime vuosien aikana. Vaikka leukaluun osteonekroosin syntymekanismia ei täysin tunneta, erilaisia teorioita on esitetty liittyen antiangiogeneettisiin vaikutuksiin, luun uudistumisen estymiseen, peh- mytkudostoksisuuteen, inflammaatioon tai infektioon ja immuunisuppressioon.
Leukaluun osteonekroosille on esitetty sekä lääkitykseen liittyviä että systeemisiä ja paikallisia ris- kitekijöitä. Lääkityksen ohella merkittävimpiä riskitekijöitä ovat leukojen alueelle kohdistuvat toi- menpiteet ja infektio.
Leukaluun osteonekroosin hoidossa tärkeintä on kivun hallinta ja infektion rajaaminen. Valinta kon- servatiivisen ja kirurgisen hoidon välillä perustuu kliinikon harkinnan lisäksi muun muassa osteonek- roosin luokitukseen, taustalla olevaan sairauteen, sairauden ennusteeseen ja elinajanodotteeseen.
Tarkkoja hoitomenetelmiä ei ole esitetty, joten myös hammaslääkärillä on merkittävä rooli oste- onekroosin ehkäisyssä.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine
Dentistry
LAMPINEN NOORA M.: Denosumab, Sunitinib and Bevacizumab in osteonecrosis of the jaw Thesis, 34 pages
Tutors: Jarno Savolainen, DDS, specialist in oral and maxillofacial surgery; Hannu Raunio, professor November 2019
Keywords: denosumab, sunitinib, bevacizumab, osteonecrosis of the jaw
Osteonecrosis of the jaw is a rare but serious side effect of antiresorptive and anti-angiogenic drugs.
The definition of osteonecrosis of the jaw is that the necrotic jaw has been exposed beneath the mucosa and the condition has lasted for more than eight weeks without radiation treatment to the head and neck. The classification of osteonecrosis of the jaw is based on clinical findings and symp- toms.
The aim of this literature review was to investigate the pharmacology and effect of antiresorptive drug denosumab and antiangiogenenic drugs, sunitinib and bevacizumab, in osteonecrosis of the jaw. In addition, the aim was to investigate both the independent and the synergy effects of these treatments on the osteonecrosis of the jaw. Furthermore, there was an interest in clarifying the pathophysiology of osteonecrosis and the risk factors associated with the condition. The literature review further investigated the treatment of osteonecrosis of the jaw.
There is more evidence of osteonecrosis of the jaw caused by antiresorptive drugs. There is a lack of strong evidence about the use of antiangiogenic drugs, although cases of osteonecrosis of the jaw have been identified with the users of the antiangiogenic drugs and have increased in recent years.
Although the pathology of osteonecrosis of the jaw is not fully understood, many theories have been represented. Current theories are related to antiangiogenesis, inhibition of bone regenera- tion, soft tissue toxicity, inflammation or infection and immune suppression. There are medical re- lated, systemic and local risk factors of osteonecrosis of the jaw. The most important risk factors are the invasive dental treatments and infection.
The key to the treatment of osteonecrosis of the jaw is to relief the pain and control infection. The choice between conservative and surgical treatment is based not only on the clinician’s judgement but also on the classification of the osteonecrosis, underlying disease, disease prognosis and life expectancy. Specific treatment methods have not been presented, so dentist also play a significant role in the prevention of osteonecrosis of the jaw.
S ISÄLLYSLUETTELO
1 JOHDANTO ... 5
2 LEUKALUUN OSTEONEKROOSI ... 6
2.1 MÄÄRITELMÄ JA LUOKITTELU ... 6
2.2 RISKITEKIJÄT ... 10
2.2.1 Lääkkeestä riippuvat ... 10
2.2.2 Tulehdustila ja trauma ... 11
2.2.3 Systeemiset ja paikalliset tekijät ... 12
2.3 PATOGENEESI ... 14
2.3.1 Paikallistuminen leukaluuhun ... 14
2.3.2 Esiintyminen muualla luustossa ... 16
2.3.3 Antiresorptiivisten lääkeaineiden merkitys ... 16
2.3.4 Antiangiogeneettisten lääkeaineiden merkitys ... 17
2.4 DIAGNOSTIIKKA ... 18
2.4.1 Erotusdiagnostiikka ... 18
3 LÄÄKEAINEIDEN FARMAKOLOGIAA ... 19
3.1 DENOSUMABI ... 19
3.2 SUNITINIBI ... 19
3.3 BEVASITSUMABI ... 20
3.4 LÄÄKKEIDEN VAIKUTUS LUUN HOMEOSTAASIIN ... 22
4 HOITO ... 23
4.1 HOITOLINJAT ... 23
4.1.1 Konservatiivinen hoito ... 23
4.1.2 Kirurginen hoito ... 24
5 PREVENTIO ... 25
5.1 HAMMASLÄÄKÄRIN ROOLI ... 25
6 POHDINTA ... 28
7 LÄHTEET ... 31
1 J OHDANTO
Osteoporoosi on merkittävä, erityisesti ikääntyneillä esiintyvä, luustoa heikentävä ja luiden murtumista aiheuttava sairaus, joka yleistyy väestön ikääntyessä. (Chan, Yee et al.2018) Syö- pien esiintyvyyden tiedetään myös kasvavan iän myötä, minkä vuoksi näiden sairauksien hoi- dossa käytettävien antiresorptiivisten ja antiangiogeneettisten lääkeaineiden käyttö on lisään- tynyt (Kuroshima, Sasaki et al. 2019).
Sädehoitoon liittyvät osteoradionekroositapaukset ovat puolestaan vähentyneet viimeisten vuosien aikana. Lääkehoito on kehittynyt ja sen tavoitteena on hidastaa luun menetystä ja hal- lita metastaasien muodostumista, mutta luun metaboliaan vaikuttavien lääkkeiden käyttö on tuonut uusia odottamattomiakin seurauksia, joista yksi merkittävä ja yleistyvä on leukaluun os- teonekroosi. (Fleisher et al. 2016) Ensimmäiset laskimonsisäisten bisfosnaattien käyttöön liitty- vät osteonekroositapaukset raportoitiin vuonna 2003, minkä jälkeen osteonekroositapaukset ovat saaneet huomiota niin kliinisessä työssä kuin tutkimuksissa (Migliorati, Brennan et al.
2019). Antiangiogeneettisten lääkeaineiden aiheuttama osteonekroosi on tunnistettu vasta myöhemmin ja ensimmäiset julkaisut ovat vuodelta 2010. Antiangiogeneettisten lääkeaineiden aiheuttama osteonekroosi on teoriassa mahdollinen ja niiden aiheuttama ONJ:n rooli kirjalli- suudessa on vakiintunut, vaikka vahva tutkimusnäyttö onkin puutteellinen (Antonuzzo, Lunghi et al. 2017, Otto, Pautke et al. 2018)
Julkaistujen tutkimusten mukaan leukaluun osteonekroosin patofysiologiaa ei ole vielä täysin selvitetty, mutta sen tiedetään jo todennäköisesti olevan monitekijäinen. Osteonekroosin riski- tekijöiksi on esitetty lukuisia tekijöitä, joista merkittävimpinä ja eniten tutkimuksen kohteena olevina mainittakoon infektiot ja hampaistoon kohdistuvat traumat. (Fleisher et. al 2016)
Tehokkaita ja täsmällisiä hoitomenetelmiä leukaluun osteonekroosille ei ole esitetty, joten sen ehkäisy on merkittävässä roolissa. (Rosella, Papi et al. 2016, Kuroshima, Sasaki et al. 2019) Hammaslääkärin osuus on osallistua potilaan yksilöllisen hoidon suunnitteluun osana moniam- matillista hoitotiimiä. Hammaslääkäri on myös merkittävässä roolissa osteonekroosin
ehkäisyssä osallistumalla infektiosaneeraukseen ennen luustolääkityksen aloittamista. (Rug- giero, Dodson et al. 2014)
2 L EUKALUUN O STEONEKROOSI
Leukaluun osteonekroosi on harvinainen, mutta vakava tila. Leukojen osteonekroosin aiheut- tajiksi on tunnistettu pään ja kaulan alueen sädehoito, jolloin puhutaan osteoradionekroosista, sekä antiresorptiiviset ja uusimpana antiangiogeneettiset lääkeaineet. Aiheuttajasta riippu- matta osteonekroosin kliininen kuva on hyvin samanlainen. (Fleisher et. al 2016)
2.1 MÄÄRITELMÄ JA LUOKITTELU
Leukaluun osteonekroosilla tarkoitetaan tilannetta, jossa nekroottinen eli kuolioitunut leuka- luu on paljastunut puuttuvan limakalvon alta ja persistoinut yli kahdeksan viikkoa, eikä alu- eelle ole annettu aiemmin sädehoitoa. (Khan, A., Morrison et al. 2016) Kirjallisuudessa oste- onekroosia kuvataan eri lyhenteillä ja termeillä lähteestä riippuen. Aiemmin osteonekroosia on kuvattu muun muassa termeillä BRONJ (bisphosponate-related osteonecrosis of the jaw), BRON (bisphosponate-related osteonecrosis), BON (bisphosponate osteonecrosis), BAONJ (bisphosponate-associated osteonecrosis of the jaw) ja ONJ (osteonecrosis of the jaw).
Vuonna 2011 The American Dental Association korvasi aiemmat lyhenteet määrittelemällä termin ARONJ, joka kuvaa yleisesti antiresorptiivisten lääkeaineiden aiheuttamaa leukaluun osteonekroosia. (Ruggiero 2015)
Vuonna 2014 AAOMS (American Association of Oral and Maxillofacial System) määrittelemä lääkitykseen liittyvä leukaluun osteonekroosi l. MRONJ (medication-related osteonecrosis of the jaw) ottaa huomioon antiresorptiivisen lääkityksen lisäksi lisääntyvässä määrin olevan an- tiangiogeneettisten lääkeaineiden aiheuttaman leukaluun osteonekroosin. The International Task Force määrittelee ajallisesti tuoreimpana vuonna 2015 leukaluun osteonekroosin antire- sorptiivisen lääkityksen aiheuttamaksi. Tulevaisuudessa leukaluun osteonekroosin määri- telmä tulee muuttumaan ja tarkentumaan, kun osteonekroosin patofysiologiaa ymmärretään paremmin. (Ruggiero 2015)
Huolimatta käsitteiden kirjosta, limakalvon alta paljastunut nekroottinen leukaluu on merkit- tävä kliininen löydös leukaluun osteonekroosin diagnostiikassa. Vuonna 2006 Position Paper määritteli bisfosfonaattilääkityksestä johtuvan leukaluun osteonekroosin paljastuneeksi luuksi, joka ei parane kuudessa viikossa. Vuonna 2007 AAOMS määritteli BRONJ:lle diagnosti- set kolme kriteeriä:
1) Meneillään oleva tai aiempi bisfosfonaattilääkitys
2) Kahdeksassa viikossa parantumaton limakalvon alta paljastunut nekroottinen leukaluu 3) Ei aiempaa sädehoitoa leukojen alueelle.
AAOMS tarkensi vuonna 2014 diagnostisia kriteereitä:
1) Meneillään oleva tai aiempi antiresorptiivinen tai antiangiogeneettinen lääkehoito 2) Leukojen alueen paljastunut luu tai luu, joka on tunnusteltavissa intra- tai ekstraoraalisen
fistulan kautta ja on persistoinut yli kahdeksan viikkoa.
3) Sädehoitoa ei ole annettu aiemmin leukojen alueelle tai alueella ei ole ollut metastaaseja.
Vuonna 2015 The International Task Force määritteli leukaluun osteonekroosille seuraavat kriteerit:
1) Paljastunut leukojen alueen luu, joka ei parane kahdeksassa viikossa.
2) Antiresorptiivinen lääkealtistus
3) Ei aiempaa sädehoitoa kasvojen alueelle. (Fleisher et al.2016)
Osteonekroosi luokitellaan oireiden, kliinisten löydösten ja mahdollisesti esiintyvän infektion perusteella ja luokittelut eroavat hieman eri tahojen välillä. AAOMS:n uusin osteonekroosin luokittelu vuodelta 2014 esitetty alla. Kliiniset valokuvat havainnollistavat eri luokkien leesiot taulukossa 1.
Riskissä olevat (’’at risk’’): Oireettomalla potilaalla, joka on saanut bifosfonaattihoitoa suun kautta tai laskimonsisäisesti, ei esiinny näkyvää nekroottista luuta.
Stage 0: Potilailla ei ole kliinisiä todisteita nekroottisesta alveoliluusta, mutta heillä esiintyy epäspesifiä oireita ja kliinisiä löydöksiä tai radiologisia muutoksia ja oireita. Epäspesifisinä oi- reina voi esiintyä hampaistosta johtumatonta hammasperäistä kipua, sinuskipua, tylppää leu- kanivelen seutuun säteilevä leukaluun kipua ja muuttunutta hermotoimintaa. Kliinisistä löy-
ja periapikaalinen tai parodontaalinen fisteli. Alveoliluuhun rajoittuvia radiologisia löydöksiä ovat puolestaan muusta kuin parodontaalisairaudesta johtuva alveoliluun menetys tai luure- sorptio, luun trabelulaation muutokset, parodontaaliligamentin ohentuminen tai huomaa- mattomuus sekä osteoskleroosi.
Stage 1: Potilaalla esiintyy paljastunut ja nekroottinen luu tai luuhun ulottuva fisteli, mutta ei esiinny oireita tai infektion merkkejä. Alveoliluuhun rajoittuvia Stage 0 -luokituksen mukaisia radiologisia löydöksiä voi esiintyä.
Stage 2: Potilaalla esiintyy paljastunut ja nekroottinen alveoliluu tai luuhun ulottuva fisteli, infektion merkkinä kipua ja punoitusta sekä mahdollisesti märkävuotoa. Alveoliluuhun rajoit- tuvia Stage 0 -luokituksen mukaisia radiologisia löydöksiä voi esiintyä.
Stage 3: Stage 2 –luokituksen lisäksi vähintään yksi seuraavista löydöksistä: alveoliluun ympä- rille laajentunut paljastunut ja nekroottinen luu, esimerkiksi mandibulan ramukseen, maxilla- rissinukseen tai zygomakaaren alueelle, patologinen murtuma, ekstraoraalinen märkäavanne, yhteys nenäonteloon tai osteolyysi ulottuu mandibulaan ramukseen tai maksillaarisinukseen asti. (Ruggiero, Dodson et al. 2014)
The International Task Force:n luokittelusta vuodelta 2015 puuttuvat riskissä olevat ja stage 0.
Stage 1: Paljastunut oireeton maksillan tai mandibulan luu. Ei todistettavissa olevia merkkejä sekundaari-infektiosta tai viereisten pehmytkusten infektiosta.
Stage 2: Paljastunut kipeä maksillan tai mandibulan luu. Viereisten pehmytkudosten infektio tai sekundaari-infektio.
Stage 3: Kliiniset merkit ovat samat kuin edellisessä, mutta lisäksi löydöksenä vähintään yksi seuraavista: ekstraoraalinen fisteli, radiologisesti havaittava osteolyysin ulottuminen maksil- laarisinuksen pohjaan tai mandibulan alareunaan. (Fleisher et. al 2016)
Stage 1 -luokan leesio Stage 2 -luokan leesio
Stage 3 -luokan leesio Stage 3 -luokan leesio
TAULUKKO 1. Kliiniset valokuvat eri asteisten luokkien leesioista (Lähde: KYS suu- ja leukasairauksien poliklinikka, potilasmateriaali)
Luokittelun spesifisyys on vielä keskeneräinen. Edellä mainitut luokittelut eivät ota kantaa ra- diologisiin löydöksiin, mutta aiempien luokittelujen lisäksi on olemassa joidenkin tahojen luo- kitteluja, jotka perustuvat puhtaasti vain radiologisiin löydöksiin. Näiden luokittelujen perus- teella osteonekroosi tulee kuitenkin helposti ylidiagnosoitua. (Ruggiero, Dodson et al. 2014, Antonuzzo, Lunghi et al. 2017) Toisaalta luokitusten monitulkintaisuus on tunnistettu ja tar- kempia määrityksiä tarvitaan osteonekroositapauksiin, joissa leukaluu ei ole paljastunut.
(Otto, Pautke et. al 2018)
2.2 RISKITEKIJÄT
Leukaluun osteonekroosille on kirjallisuudessa esitetty useita riskitekijöitä. Pääasiallisten leu- kaluun osteonekroosin riskitekijöiden välillä on eroavaisuuksia eri tutkimuksen välillä. Vaikka useiden riskitekijöiden selvää yhteyttä ei ole todistettu, on niiden tunnistaminen tärkeää tilan kehittymisen ja pahenemisen kannalta. Kliinisesti ollaan havaittu selkein yhteys invasiivisen hampaiston toimenpiteen, kuten hampaan poiston tai implantoinnin, ja infektion sekä leuka- luun osteonekroosiin välillä, vaikka näiden tapahtumien osteonekroosia aiheuttavaa mekanis- mia ei täysin tunneta. Keskimäärin kolmasosa osteonekroosin tapauksista saa alkunsa kuiten- kin spontaanisti. (Otto, Sven, Pautke et al. 2018)
Osteoporoosi ja syövät ovat yleisesti ottaen iäkkäämpien ihmisten sairauksia. Tutkimuksissa onkin esitetty ikää bisfonaattien käyttöön liitetyn osteonekroosin riskitekijäksi. Samaa yh- teyttä ei ole todistettu denosumabin tai antiangiogeneettisten lääkeaineiden aiheuttaman os- teonekroosin välillä. (Kuroshima, Sasaki et al. 2019)
2.2.1 LÄÄKKEESTÄ RIIPPUVAT
Leukaluun osteonekroosin pääasiallinen riskitekijä on antiresorptiivinen lääkeaine, josta on myös kirjallisuudessa eniten näyttöä. Antiresorptiiviset lääkeaineet vaikuttavat osteoklas- tien elinkaareen eri vaiheissa ja joillakin on lisäksi antiangiogeneettisiä vaikutuksia. On myös osoitettu, että leukaluun osteonekroosia voi aiheuttaa muutkin syöpähoidot, kuten antian- giogeneettiset lääkeaineet. Osteonekroosin riskiä lisäävät lisäksi lääkeaineen korkeampi an- nostus, laskimonsisäinen antomuoto, annosten tiheys, lääkkeen pidempi puoliintumisaika ja pidempi hoidon kesto. (Otto, Pautke et al. 2018)
Lääkkeen annostus ja antomuoto liittyvät läheisesti lääkkeellä hoidettavaan sairauteen. An- tiresorptiivisia ja antiangiogeneettisiä lääkeaineita käytettäessä syövän hoitoon osteonek- roosin esiintyvyys vaihtelee 0,2-6,7% välillä. Osteoporoosipotilailla vastaava vaihteluväli on
0-0,4 %. Annosmuoto vaikuttaa merkittävästi esiintyvyyteen, sillä laskimonsisäisesti bisfos- fonaatteja saavan syöpäpotilaan osteonekroosin riski vaihtelee 1.6-14.8 % välillä. (Sakiko Soutome, Saki Hayashida et al. 2018, Olga Di Fede, Vera Panzarella et al. 2018)
2.2.2 TULEHDUSTILA JA TRAUMA
Osteonekroosia edeltää tyypillisesti luuhun tai pehmytkudoksiin kohdistunut trauma tai pai- kallinen infektio. Tavallisimpia osteonekroosia edeltäviä tapahtumia l. altistavia tekijöitä ovat periapikaaliset leesiot, parodontaali-infektio, invasiivinen kirurginen toimenpide, kuten hampaan poisto, implantointi ja endodonttinen tai parodontaalinen kirurgia, tai painohaava huonosti istuvista proteeseista. (Nicolatou-Galitis, Schiødt et al. 2018)
Bakteeri-infektion ja hammassairauksien merkitystä leukaluun osteonekroosissa on kirjalli- suudessa painotettu. Usein hampaan poiston taustalla on parodontaali-infektio tai periapi- kaalinen pesäke. Biopsialla on osoitettu osteonekroottisten luiden sisältävän Actinomyces- lajien bakteereita sekä viruksia ja sieniä, mikä kertoo sitkeästä infektiosta. Eläinkokeilla onkin osoitettu, että inflammaatio tai bakteeri-infektio yhdistettynä systeemiseen antiresorptiivi- seen lääkitykseen riittää aiheuttamaan leukaluun osteonekroosia. (Ruggiero, Dodson et al.
2014)
Valtaosa tutkimuksista käsittelee hampaan poistoon liittyvää osteonekroosia. Muiden aiem- min lueteltujen invasiivisten toimenpiteiden riski on enemmän tuntematon, mutta riskin aja- tellaan olevan verrattavissa hampaan poistoon. (Schwartz 2015)
Tutkimustuloksia löytyy puoltamaan niin hampaan poistoa kuin taustalla olevaa hampaan tulehdusta merkittävimpänä riskitekijänä. Denosumabin ja bisfosfonaattien käyttöön perus- tuvassa tutkimuksessa on osoitettu, että kliiniset tulehduksen oireet, kuten oireilevat endo- donttiset leesiot tai parodontaalisairaus, ovat pääasiallinen MRONJ:n kehittymisen riskite- kijä ennemmin kuin hampaan poisto lääkityksen aloittamisen jälkeen. Toisaalta osa tutki-
mustuloksista osoittaa, että hampaan poistoon liittyy tutkimuksesta riippuen 16-33 -kertai- nen osteonekroosin riski antiresorptiivisen lääkityksen yhteydessä. (Sakiko Soutome, Saki Hayashida et al. 2018)
2.2.3 SYSTEEMISET JA PAIKALLISET TEKIJÄT
Monia osteonekroosin kehittymistä lisääviä tai nopeuttavia tekijöitä on tutkimuksissa esitetty, vaikkei niiden yhteys leukaluun osteonekroosiin ole täysin selvä. Näitä ovat muun muuassa kortikosteroidien käyttö, tupakointi, vaikkei sen yhteyttä ole todistettu, huono suuhygienia ja samanaikaiset sairaudet tai tilat, kuten anemia, diabetes mellitus, munuaisten vajaatoiminta sekä immunosupprimoivat tilat, kuten systeeminen lupus ja reumatoidi artriitti. Naissukupuoli on esitetty myöskin ONJ:n riskitekijäksi, vaikkei syytä tarkemmin tunneta. Lisätutkimuksia kai- vataan edelleen potentiaalisten riskitekijöiden merkityksestä osteonekroosiin. (Otto, Pautke et al. 2018, Sakiko Soutome, Saki Hayashida et al. 2018)
Systeemisiä riskitekijöitä on tutkimuksissa esitelty useita. Refluksitaudin (GERD= gast- roesophageal reflux disease) on esitetty olevan yksi niistä, mutta selvä yhteys osteonekroosiin on löydetty vain bisfosfonaattihoidon yhteydessä. (Seneff, Swanson et al. 2016) Sjögrenin syn- drooma autoimmuunisairautena vähentää syljen eritystä, mikä lisää syljen asidofiilisten mik- robien määrää ja siten laskee suun pH:ta. Alentunutta suun pH:ta onkin esitetty altistavaksi tekijäksi ONJ:lle kirjallisuudessa bisfosfonaattihoidon yhteydessä. Toisaalta Sjögrenin syn- drooman aiheuttama syljenerityksen väheneminen altistaa muille suun infektiosairauksille, kuten parodontiitille ja kariekselle, jotka lisäävät MRONJ:n kehittymisen riskiä muidenkin leu- kaluun osteonekroosiin liitettyjen lääkeaineiden kohdalla. (Otto, Hafner et al. 2010, Seneff, Swanson et al. 2016) Eläinkokeilla on todistettu yhteys ympäristön happamuuden ja oste- onekroosin välillä, mutta lisätutkimuksia tarvitaan happamuuden vaikutuksesta osteonek- roosin patogeneesiin. (Kim, Alfafara et al. 2019).
Teoriassa diabetes voi altistaa osteonekroosin kehittymiselle, koska veren korkea glukoosipi- toisuus häiritsee luun metaboliaa ja alentaa yksilön paikallista immuunipuolustusta. Diabetes
aiheuttaa lisäksi luun iskemiaa. Diabeteksen vähentävä vaikutus VEGF- ja VEGF 2-reseptorei- hin aiheuttaa endoteelisolujen dysfunktiota, mikä puolestaan vähentää valtimoiden remodel- laatiota. Diabetes itsessään myös indusoi osteoblastien ja osteoklastien apoptoosia. (Huh, Lee et al. 2015, Paek, S. J., Park et al.2016)
Diabeteksen yhteyttä lääkeaineen aiheuttamaan osteonekroosiin on pyritty selvittämään, sillä vaihtelevia yhteyksiä on kirjallisuudessa esitetty. Eräässä tutkimuksessa ei pystytty selvästi osoittamaan diabeteksen ja osteonekroosin yhteyttä verraten normaaliväestöön, joten sitä ei voida kyseisen tutkimuksen eikä kirjallisuuden perusteella olettaa yksittäiseksi osteonek- roosin riskitekijäksi. Tutkimukset ovat kuitenkin samaa mieltä siitä, että hyperglykemia voi olla merkkinä huonossa hoitotasapainossa olevaan diabetekseen ja sillä voi olla merkittävä vaiku- tus MRONJ:hin. Hyvässä hoitotasapainossa oleva diabetes ei myöskään lisää ONJ:n riskiä. (Ra- himi-Nedjat, Sagheb et al. 2016, Paek, Seung Jae, Park et al. 2016)
Angiogeneesia häiritseviksi tiloiksi on kirjallisuudessa lueteltu diabetes mellitus II, hyperten- sio, hyperlipidemia ja reumatoidi artriitti (RA), joista kaksi viimeisintä on tutkimuksessa osoi- tettu leukaluun osteonekroosin kannalta merkittäviksi. Normaaliväestöön verraten hyperko- lesterolemia- ja RA-potilaiden osteonekroosin riski on korkeampi. Reumatoidin artrtiitin, dia- beteksen ja hypertension hoidossa käytetään COX2-estäjiä, jotka puolestaan verisuonikasvu- tekijöiden kautta vähentävät angiogeneesiä ja indusoivat angiogeenisten endoteelisolujen apoptoosia. (Paek, Park et al. 2016)
Useammassa tutkimuksessa on kuvattu yhteys MRONJ ja yhden nukleotidin polymorfismin l.
SNP:n välillä. Eräässä tutkimuksessa on osoitettu, että muutos on luun tiheyteen ja kollagee- nin muodostamiseen liittyvässä RBMS3 geenissä johtaisi 5.8-kertaiseen riskiin saada MRONJ.
(Ruggiero, Dodson et al. 2014) Mutta toisaalta tutkimukset puoltavat ajatusta, ettei geneet- tisten tekijöiden ja MRONJ:n yhteyttä ole vielä selvästi todistettu. (Otto, Pautke et al. 2018)
Paikallisiksi riskitekijöiksi tai helposti altistuviksi alueiksi on puolestaan esitetty alaleuan lisäksi anatomiset tekijät, kuten torukset, eksostoosit ja voimakas mylohyoideuksen harjanne. To- rukset ovat nimittäin erityisen herkkiä luunpinnan muovautumiselle, minkä vuoksi luun uudis-
muodostukseen liittyvät lääkeaineet kertyvät niihin herkästi. Niitä peittävä ja suojaava lima- kalvo on lisäksi ohut. Näillä alueilla spontaanit osteonekroositapaukset ovat yleisempiä.
(Otto, Hafner et al. 2010, Olga Di Fede, Vera Panzarella et al. 2018)
2.3 PATOGENEESI
Patogeneesillä tarkoitetaan käsitystä sairauden synnystä ja kehityksestä. Vaikka ONJ- tapauksia on lisääntyvissä määrin raportoitu vuodesta 2003, leukaluun osteonekroosin pato- geneesiä ei vielä täysin tunneta, mutta sen tiedetään olevan monitekijäinen. (Ruggiero, Dod- son et al. 2014) Osteonekroosin patogeneesi voi liittyä paikallisen infektion tai trauman sekä antiresorptiivisen lääkityksen aiheuttaman leukaluun heikentyneen turnoverin synergistiseen vaikutukseen (Nicolatou-Galitis, Schiødt et al. 2018).
2.3.1 PAIKALLISTUMINEN LEUKALUUHUN
Leukaluun uusiutumistaipumus on muihin luihin verrattuna nopeampaa, minkä vuoksi oste- onekroosia esiintyy erityisesti leukaluussa (Ruggiero, Dodson et al. 2014). Alveoliluun uusiutu- minen on jopa kahdeksan kertaa nopeampaa kuin muualla mandibulassa ja sitä saattavat no- peuttavaa erilaiset toimenpiteet ja traumat (Ikebe 2013). Osteonekroositapauksia esiintyy puolet yleisemmin mandibulassa kuin maksillassa, sillä syljellä on merkittävä rooli taudin ke- hittymisessä (Seneff, Swanson et al. 2016).
Osteonekroosin paikallistumista leukaluuhun selittäviä pääasiallisia teoriaa on esitetty viisi:
merkittävimpänä teoriana pidetty luun uudistumisen inhibitio, pehmytkudostoksisuus, inflam- maatio tai infektio, immuunisuppressio ja angiogeneesin muuttuminen (Fleisher et. al. 2016, Chang, Hakam et al. 2018). Antiresorptiivisten lääkeaineiden aikaansaama osteoklastien inhi- bitio aiheuttaakin luun uudistumisen (’’turnover’’) ja uudelleenmuotoutumisen (’’remodel- ling’’) loppumista (Fleisher et. al 2016). Normaalin luun uusiutumistaipumuksen häiriintyessä luu on herkempi infektioille ja mikrofraktuuroille (Otto, Pautke et al. 2018).
Ainakin bisfosfonaateilla on tunnistettu toksisia vaikutuksia suun limakalvoille, mikä voi
ei ole kuvattu kuitenkaan olevan pehmytkudoksille toksisia vaikutuksia. (Migliorati, Brennan et al. 2019)
Infektiolla ja inflammaatiolla tiedetään olevan merkittävä osuus leukaluun osteonekroosissa ja oletettavasti infektio edeltää nekroosia (Nicolau-Galitis, Schiødt et. al. 2018). Hammassai- raudet itsessään ovat osteonekroosin riskitekijä ja bakteerien tiedetään stimuloivan luure- sorptiota. (Khan, Morrison et al. 2015) Leukaluu on heikoimmiten infektiolta suojattu ihmisen luu, kun muualla luustossa luita peittää paksu pehmytkudos. Leukaluuta ympäröivät mikro- biologiset ja anatomiset tekijät altistavat herkästi bakteeri-infektioille, mikä selittänee oste- onekroosin paikallistumista leukaluuhun. Hampaan puhjetessa leukaluusta suun epiteeli rik- koutuu, mikä mahdollistaa infektion aiheuttajien pääsyn leukaluuhun epiteelin ja hampaan välistä tai juurikanavan kautta. Toisaalta leukaluuta verhoava suun limakalvo on ohut ja sen rikkoutuessa tarjoaa mikro-organismeille reitin leukaluuhun. Hampaan poisto mahdollistaa myös suoran yhteyden suuontelon ja leukaluun välille. Plakista on todettu yli 800 bakteeria, jotka kulkeutuvat näitä reittejä pitkin. (Romas, Gillespie 2006)
Antiresorptiivisilla lääkeaineilla on lisäksi vaikutusta immuunipuolustukseen; häiritsevät val- kosolujen sekä antigeenejä käsittelevien dendriittisolujen ja T-solujen toimintaa. Antiangioge- neettiset vaikutukset hidastavat puolestaan kudoksen paranemiskykyä ja siten altistaa oste- onekroosille. (Fleisher et. al. 2016)
Lisäksi osteonekroosin esiintymistä leukaluussa selittänee leukaluun altistuminen jatkuvasti mikrotraumoille pureskelun seurauksena, suun biofilmi, mandibulan verisuonten terminaali- haaroitus ja D-vitamiinin puute (Rosella, Daniele, Papi et al. 2016, Chang, Hakam et al. 2018)
Leukaluun embryologinen kehitys poikkeaa lisäksi muiden luiden kehityksestä, jolla uskotaan olevan vaikutusta osteonekroosin paikallistumisella leukaluuhun; leukaluut saavat alkunsa neuraaliharjanteelta eivätkä muodostu muiden luiden tapaan mesodermistä. Hiirillä tehdyissä tutkimuksissa on todettu, että vaurioitunut mandibula korvautuu neuraaliharjanteelta lähtöi- sin olevista kantasoluista. (Leucht, Kim et al. 2008)
2.3.2 ESIINTYMINEN MUUALLA LUUSTOSSA
Antiresorptiivisten lääkeaineiden (bisfosfonaatit ja denosumabi) käytön yhteydessä osteonek- roosia on havaittu myös reisiluussa. Reisiluu on elimistön pisin luu ja siihen kohdistuu jatkuvasti pitkittäisuuntaisia voimia. Nämä voimat aiheuttavat luun taipumista ja edelleen luun uusiutu- mista. Osteoklastien toimintaan vaikuttavat antiresorptiiviset lääkeaineet pyrkivät estämään luun hajoamista, mikä johtaa reisiluun haurastumineen ja murtumiseen. (Fleisher et al. 2016)
Leukaluun lisäksi osteonekroosia on kuvattu esiintyvän myös lantiossa. Yhteinen selitys oste- onekroosin esiintymiselle kyseisissä luissa on luun verenkierron sekoittuminen muiden elimis- tön nesteiden kanssa, joita ovat sylki ja urea. (Seneff, Swanson et al. 2016)
2.3.3 ANTIRESORPTIIVISTEN LÄÄKEAINEIDEN MERKITYS
Antiresorptiiviset lääkeaineet vähentävät luun resorbtiota ja uusiutumista inhiboimalla os- teoklastien erilaistumista ja toimintaa sekä vähentämällä niiden apoptoosia. (Ruggiero, Dodson et al. 2014)
Ainoastaan antiresorptiivisten lääkeaineiden aiheuttama osteoklastien inhibitio ei kuitenkaan aiheuta leukaluun osteonekroosia, sillä osteopetroosissa on kyse luun resorptiohäiriöstä, eikä siinä esiinny osteonekroosin muita löydöksiä. Tämä puoltaa ajatusta siitä, että osteonekroosin patogeneesi on usean tekijän synergistinen summa. (Troeltzsch, Woodlock et al. 2012)
Antiresorptiivisista lääkeaineista bisfosfonaattien vaikutusta leukaluun osteonekroosiin on tut- kittu eniten. Kemiallisen rakenteen perusteella bisfosfonaatit voidaan jakaa typpeä sisältäviin aminobisfosfonaatteihin ja typpeä sisältämättömiin bisfosfonaatteihin, joista typpeä sisältävät bisfosfonaatit ovat nykyään enemmän käytössä. Bisfosfonaattimolekyylin rakenteessa on kaksi fosfaattia sitoutunut hiileen, jolla ne sitoutuvat luun hydroksiapatiittiin. (Drake, Clarke et al.
2008, Antonuzzo, L., Lunghi et al. 2017)
Typpeä sisältämättömät bisfosfonaatit vaikuttavat suoraan osteoklastien apoptoosiin. Typpeä sisältämättömät bisfosfonaatit liitetään osteoklastien sisällä ATP-molekyyleihin, jolloin niistä
tulee liukenemattomia. Liukenemattomat ATP-molekyylit ovat osteoklasteille sytotoksisia ker- tyessään osteoklasteihin ja aiheuttaen osteoklastien apoptoosin estämällä ATP-riippuvaisten signaalireittien toiminnan. (Drake, Clarke et al. 2008)
Aminobisfosfonaatit puolestaan inhiboivat mavelonaattitielle oleellisen farnesyylidifosfaatin synteesiä, mikä johtaa GTPaasin signalointiproteiinien farnesylaation ja geranylgeranylaation estymiseen. Näiden proteiinien puuttuminen aiheuttaa osteoklastien apoptoosia. (Drake, Clarke et al. 2008,Sivolella, Lumachi et al. 2013, Antonuzzo, Lunghi et al. 2017)
2.3.4 ANTIANGIOGENEETTISTEN LÄÄKEAINEIDEN MERKITYS
Tutkimus on osoittanut, että uusien verisuonien muodostuminen l. angiogeneesi on edellytyk- senä tuumorin kasvulle ja metastaasien muodostumiselle. Tämän vuoksi antiangiogeneettisia lääkeaineita käytetään syöpien hoitoon. (Mena, Pulido et al. 2010)
Angiogeneesin estämisellä on tutkittu olevan yhteys leukaluun osteonekroosin patofysiologi- aan. Seerumin kasvavien verisuonikasvutekijöiden l. VEGF pitoisuuksien on osoitettukin olevan mahdollisesti ennustava tekijä lääkeaineiden aiheuttamalle osteonekroosille. (Vincenzi, Napoli- tano et al. 2012, Fantasia, John E. 2015)
Verisuonikasvutekijä reseptoreja (VEGFR) esiintyy verisuonten lisäksi myös makrofagien ja mo- nosyyttien sekä niiden prekursoreiden pinnalla, vaikuttaen näiden solujen selviytymiseen, eri- laistumiseen ja proliferaatioon. Antiangiogeneettisten lääkeaineiden vaikutus VEGF- signaalireittiin on inhiboiva, joten makrofagien määrä vähenee ja isännän puolustusjärjestelmä heikkenee lisäten infektioherkkyyttä ja edelleen luunekroosin riskiä. (Antonuzzo, Lorenzo, Lunghi et al. 2017)
Antiresorptiivisilla lääkeaineilla, kuten bisfosfonaateilla, on todettu olevan myös antiangioge- neettisiä vaikutuksia. Vaikka MRONJ-tapauksia on raportoitu antiangiogeneettisiä lääkeaineita saavilla potilailla ja se on teoriassa mahdollista, antiangiogeneettisten lääkeaineiden aiheutta- malta leukaluun osteonekroosilta puuttuu vielä vahva tutkimusnäyttö. Angiogeneesin rooli
ONJ:n kehittymisessä on kirjallisuudessa kuitenkin vakiintunut, ja antiangiogeneettisiin lääkeai- neisiin liittyvät osteonekroositapaukset ovat lisääntyneet vuodesta 2010. (Antonuzzo, Lunghi et al. 2017, Otto, Pautke et al. 2018)
2.4 DIAGNOSTIIKKA
Leukaluun osteonekroosin diagnoosi perustuu pitkälti potilaan historiaan, oirekuvaan ja kliini- seen tutkimukseen. Aluksi leesiot ovat usein oireettomia viikoista kuukausiin tai jopa vuosiin, minkä jälkeen muuttuvat todella oireileviksi. Kliiniseen oirekuvaan kuuluvat kipu, hampaiden liikkuvuus, punoitus, haavaumat, limakalvon turvotukset ja trigeminushermoon liittyvä pareste- sia tai tunnottomuus. Infektoitunut leukaluu voi kehittää kliinisesti havaittavan ekstra- tai intra- oraalisen fistulan. (Antonuzzo, Lunghi et al. 2017, Otto, Pautke et al. 2018)
Tyypillisiä osteonekroosin radiologisia löydöksiä panoraamaröntgenkuvauksessa ovat lisäänty- nyt trabekulaaritiheys, sekvesterimuodostus, mandibulaarikanavan kaventuminen, sinuksen pohjan ohentuminen sekä periosteaalinen uudisluun muodostuminen. Parempia diagnostisia löydöksiä saadaan kuitenkin tietokonetomografia- ja MRI- tutkimuksilla. (Ruggiero 2015, An- tonuzzo, Lunghi et al. 2017)
2.4.1 EROTUSDIAGNOSTIIKKA
Erotusdiagnostisesti tulee poissulkea muut mahdolliset oirekuvaltaan ja kliinisiltä piirteiltään samankaltaiset tilat kuten alveolaarinen osteiitti, TMD-oireet, sinuiitti, gingiviitti ja etenkin pe- riapikaaliset muutokset, jotka voivat olla haasteellisia erottaa etenkin Stage 0 -osteonekroosi- tapauksista tai periapikaalileesioista, joihin liittyy lisäksi fistula. Vaikka MRONJ:n tapauksissa esiintyykin usein luun infektio ja inflammaatio, ovat ne toissijaisia tapahtumia. Altistunut luu ja pehmytkudosalue infektoituvat vaikeimmissa MRONJ-tapauksissa, mikä muistuttaa kliinisesti läheisesti osteomyeliittia. Luun histologisella tutkimuksella ei ole pystytty osoittamaan osteo- myeliittia leukaluun osteonekroositapauksista. (Ruggiero 2015)
3 L ÄÄKEAINEIDEN FARMAKOLOGIAA 3.1 DENOSUMABI
Denosumabi (Proliaâ , Xgevaâ) on antiresorptiivinen lääkeaine ja IgG2 monoklonaalinen anti- geeni RANKL:lle (nuclear factor kappa B ligand), joka säätelee luun normaalia metaboliaa es- tämällä RANKL/RANK interaktiota. RANKL (receptor activator of the nuclear factor kappa-B ligand) on osteoblastien tuottama proteiini, joka sitoutuessaan osteoklastien ja preosteoklas- tien solukalvon pinnalla olevaan RANK-reseptoriin aktivoi pre-osteoklastien kypsymistä os- teoklasteiksi ja edelleen luun resorptiota. Denosumabin vaikutukset ovat samankaltaisia ku- ten osteoblastien tuottaman osteoprotegriinin, joka estää preosteoklastien maturaatiota ja edistää osteoklastien apoptoosia. (Sivolella, Lumachi et al. 2013, Manzaneque, Chaguaceda et al. 2017)
Verrattaen bisfosfonaatteihin, denosumabi ei keräänny luuhun ja luuta resorboiva vaikutus on lyhytaikainen. Denosumabilla on myös bisfosfonaatteja vähemmän haitallisia sivuvaikutuk- sia, minkä vuoksi sitä käytetään osteoporoosin ja luumetastaasien ehkäisemiseksi. Lääkeai- neen puoliintumisaika vaihtelee annostuksesta riippuen; 28 päivää 120 mg annoksella neljän viikon välein ja puolestaan 26 päivää 60 mg annoksella kuuden kuukauden välein. (de Oliveira, Brizeno et al. 2016, Nicolatou-Galitis, Schiødt et al. 2018) Denosumabiin liittyvät osteonek- roositapaukset ovat lisääntyneet vuodesta 2010 (Nicolatou-Galitis, Schiødt et al. 2018).
3.2 SUNITINIBI
Sunitinibi (Sutent â ) on uudenlainen oraalinen antiangiogeneettinen ja tyrosiinikinaasiresep- torien, kuten verisuonikasvutekijäreseptorien l. VEGFR-1 ja VEGFR-2, sikiön maksan tyrosiini- kinaasi reseptori 3 (FLT3), KIT (kantasolureseptori), verihiutalekasvutekijäreseptorien PDGFRα ja PDGFRβ, inhibiittori. Sunitinibi estää solusignalointia sitoutumalla tyrosiinikinaasiresepto- riin ja siten solujen erilaistumista, migraatiota ja verisuonten uudismuodostusta. (Le Tour- neau, Raymond et al. 2007)
Sunitinibia voi aiheuttaa itsenäisesti tai bisfosfonaattien kanssa yhdessä käytettynä leukaluun osteonekroosia. Sunitinibiin liittyvä osteonekroosi selittynee VEGF-signaalireittiin vaikutta- malla. (Antonuzzo, Lunghi et al. 2017)
In vivo – tutkimukset ovat osoittaneet, että sunitinibi metaboloituu CYP3A4-entsyymin väli- tyksellä aktiiviseksi ja reseptoreihin kiinnittyväksi metaboliitiksi. Hiirillä, rotilla ja apinoilla teh- dyissä tutkimuksissa on havaittu, että N-desethyl (SU012662) on pääasiallinen sunitinibin me- taboliitti. Koirilla tehdyissä tutkimuksissa puolestaan pääasiallinen plasmasta eristetty meta- boliitti on N-oksidi, jota harvoin on havaittu ihmiseltä. (Le Tourneau, Raymond et al. 2007) 3.3 BEVASITSUMABI
Bevasitsumabi (Avastinâ)on antiangiogeneettinen lääkeaine ja humanisoitu monoklonaali- nen VEGF-A vasta-aine kaikkia verisuonikasvutekijöitä (VEGF) vastaan. Bevasitsumabin sitou- tuessa verisuonten ja imusuonten pinnalla esiintyvään VEGF-proteiiniin eli verisuonikasvute- kijään, se saa aikaan verisuonten kasvun pysäyttämisen seurauksena kasvaimen kasvun, me- tastoitumisen ja invaasion estymisen. Bevasitsumabia käytetään laskimonsisäisesti sen vaiku- tustensa vuoksi erityisesti aikuisilla metastasoituneiden karsinoomien, erityisesti paksu- suolen-, keuhko- ja eturauhassyövän hoitoon yhdistettynä kemoterapiaan. (http://www.laa- keinfo.fi/Medicine.aspx?m=5152&i=ROCHE_AVASTIN (luettu 23.4.2019)) Lapsilla bevasitsu- mabia käytetään syöpien, kuten leukemian, sarkooman, rabdomyosarkooman, hoitoon yhdis- tettynä kemoterapiaan (Hernandez, Phulpin et al. 2017).
Bevasitsumabin aiheuttama osteonekroosi johtunee juurikin vähentyneestä VEGF:n toimin- nasta ja siitä johtuvasta angiogeneesin heikkenemisestä. VEGF:n muutokset vaikuttavat luun korjautumiskykyyn ja yhdessä mikrotraumojen (hampaiden harjaus ja pureskelu) tai invasii- visten hammashoitojen kanssa voivat aiheuttaa leukaluun osteonekroosia. (Ramírez ym.
2014)
Tutkimukset ovat osoittaneet, että osteonekroosin riski on suurempi käytettäessä bisfos- fonaatteja ja bevasitsumabia yhdessä kuin käytettäessä ainoastaan bisfosfonaatteja. Tutki- mustulokset ovat kuitenkin osoittaneet, että bevasitsumabi voi myös yksinään aiheuttaa leu- kaluun osteonekroosia. (Fantasia, J. E. 2015)
Vaikuttava aine Käyttöindikaatiot Tyypillinen annostus ja
antotapa
Osteonekroosin esiinty- vyys
Denosumabi osteoporoosi
metastasoiva prostatan adenokarsinooma prostatakarsinooma jättisolutuumori
60 mg s.c. puolivuosit- tain
120 mg s.c. 4 viikon välein
60 mg s.c. puolivuosit- tain
120 mg s.c. 3 kuukau- den välein kahden vuoden ajan, vuoden tauko ja 120 mg s.c.
kerran tai kahdesti kuukaudessa
Osteoporoosissa esiinty- vyys tutkimustuloksista riippuen 0,04-1,9 %
Syövän hoidossa esiinty- vyys 0,7-1,9 %
Sunitinibi gastroingestinaalinen
stroomakasvain l. GIST, metastasoitunut munu- aissolukarsinooma
l. MRCC, haiman neuroen- dokriiniset kasvaimet l.
NET
GIST ja MRCC: 50 mg/vrk p.o. 4 viikon ajan, minkä jälkeen 2 viikon tauko
Haiman NET: 37,5 mg/vrk p.o. ilman hoi- totaukoa
Tutkimustuloksia esitetty vähän osoittamaan esiin- tyvyyttä
Bevasitsumabi metastasoiva kolorektaa-
lisyöpä, metastasoiva mu- nuaissolukarsinooma, ei-
Annostus syövästä riip- puen painokiloa koh- den i.v.
Ainoana lääkkeenä 0,2 % ja bisfosfonaattien kanssa käytettynä 0,9 %
pienisoluinen keuhko- syöpä l.NSCLC, glioblas- tooma
TAULUKKO 2. Lääkeaineiden käyttöindikaatiot, annostukset ja osteonekroosin esiintyvyydet (Sivolella, Lumachi et al.2013, Ruggiero, Dodson et al. 2014, Nicolau-Galitis, Schiødt et. al. 2018, https://pharmacafen- nica.fi/spc/3102359 (luettu 15.10.2019), https://laakeinfo.fi/Medicine.aspx?m=5152 (luettu 15.10.2019))
3.4 LÄÄKKEIDEN VAIKUTUS LUUN HOMEOSTAASIIN
Koska leukaluun osteonekroosissa on kyse leesiosta luussa, on tärkeää tietää luun normaa- leista luun homeostaasia ylläpitävistä fysiologisista toiminnoista. Osteoklastit ja osteoblastit vastaavat luun muokkaamisesta eli apoptoosista ja resorptiosta. Osteoblastit erilaistuvat os- teosyyteistä. Osteoklastit ovat lähtöisin puolestaan sytokiinikasvutekijöiden, erityisesti mak- rofagien kolonisaatiota stimuloivan tekijän (M-CSF), RANKL (receptor activator of nuclear fac- tor k-B ligand) ja verisuonikasvutekijän, vaikutuksen seurauksena monosyytti-makrofagi -kas- vulinjasta. RANKL saa ensisijaisesti aikaan osteoklastien aktivoitumisen, erilaistumisen ja sel- viytymisen, ja sen vähäisyys johtaa osteoklastien inhibitioon. Toinen osteoklasteja inhiboiva tekijä on osteoprotegriini, joka toimii RANKL:a houkuttelevana reseptorina. Parathormoni ja D-vitamiini, joka muokataan aktiiviseksi kalsitrioliksi, kontrolloivat systeemisesti näitä tapah- tumia. (Troeltzsch, Woodlock et al. 2012)
Denosumabi kiinnittyy RANKL-ligandiin ja inhiboi preosteoklastien maturaatiota häiritsemällä RANK/RANKL –interaktiota ja aktivoitumista. Verrattaen bisfosfonaatteihin, denosumabi vai- kuttaa siis osteoklastien kehitykseen ja kypsymiseen. Bevasitsumabi kiinnittyy puolestaan ve- risuonikasvutekijäproteiiniin (VEGF) ja estää siten verisuonten uudistumuodostumista. Suni- tinibi tyrosiikininaasireseptorin inhibiittorina estää myös verisuonten uudismuodostusta häi- ritsemällä verisuonikasvutekijäproteiinireseptoria ja M-CSF –reseptoria sekä muiden reittien kautta. (Troeltzsch, Woodlock et al. 2012, Chang, Hakam et al. 2018)
4 H OITO
Leukaluun osteonekroosin hoito on haastavaa, eikä tehokasta ja täsmällistä hoitoa ole vielä kehitetty. Monitieteellinen hoitotiimi, johon kuuluvat hammaslääkäri, onkologi ja suu- ja leu- kakirurgi, arvioi ja toteuttaa potilaalle sopivan hoidon. Hoidon tavoitteena on saada kipu, in- fektio ja nekroosin eteneminen hallintaan. Valinta konservatiivisen ja kirurgisen hoidon välillä ei ole helppoa ja se tulisikin tehdä tapauskohtaisesti. (Rosella, Papi et al. 2016)
4.1 HOITOLINJAT
Monet tekijät vaikuttavat hoitolinjan valintaan. Näitä ovat osteonekroosin luokka ja leesion koko, potilaan ikä ja sukupuoli, taustalla oleva sairaus (osteoporoosi vai metastasoiva syöpä) sekä potilaan muut sairaudet ja lääkitykset. Lisäksi päätökseen vaikuttavia potilaasta johtuvia tekijöitä ovat sairauden ennuste, elinajanodote, elämänlaatu sekä yksilön asennoituminen tautitilaan. Kuitenkin hoitopäätöstä ohjaa lopulta kliininen harkinta, sillä tekijöiden vaikutusta hoidon vasteeseen ei suurelta osin tunneta. (Khan, A. A., Morrison et al. 2015)
4.1.1 KONSERVATIIVINEN HOITO
Konservatiivisesti voidaan hoitaa MRONJ:n tyypillisiä merkkejä ja oireita, kuten kipua ja in- fektiota (Otto, Pautke et al. 2018). Suurin osa potilaista voidaankin hoitaa konservatiivisesti ja hoidon tulisi olla ennakoivaa konservatiivista hoitoa mahdollisimman pitkään. (Rosella, D., Papi et al. 2016) Vaikkei konservatiivisella hoidolla saavutetakaan täydellistä hoitovastetta, sillä saadaan pitkäaikaista helpotusta oireisiin. Canadian Association of Oral and Maxillofa- cial Surgeons (CAOMS), AAOMS ja the American Dental Association laatimat konservatiivisen hoidon uusimmat suositukset ovat pääpiirteissään yhteneviä ja myös monien kliinikoiden hyväksymiä. Tähän hoitolinjaan sisältyvät hampaiston ja parodontaalikudosten sairauksien eliminointi, hyvä suuhygienia, johon sisältyvät huolellinen omahoito ja säännölliset hammas- tarkastukset, antibioottiset suuvedet (esimerkiksi klooriheksidiini) ja systeemiset antibioot-
tihoidot. Konservatiivisessa hoidossa voidaan käyttää yhtä tai useampaa linjan hoitosuosi- tusta yhdistettynä. Konservatiivinen hoito jatkuu, kunnes kipu on lievittynyt, sairaudella ei ole etenemisen merkkejä tai antiresorptiivista hoitoa ei ole lopetettu ONJ:n takia. (Khan, Morrison et al. 2015)
Karkeasti jaoteltuna konservatiivista hoitolinjaa voidaan käyttää ’’riskissä oleviin’’, stage 0 ja stage 1 -osteonekroositapauksiin. ’’Riskissä olevat’’ eivät tarvitse erityistä hoitoa, mutta po- tilaan informointi mahdollisen MRONJ:n kehittymisestä sekä säännölliset kliiniset ja radiolo- giset tutkimukset ovat suositeltavia. Stage 0 -osteonekroositapauksien hoitoon kuuluvat li- säksi paikallisten riskitekijöiden, kuten karieksen ja parodontiitiin, hoitaminen, kroonisen ki- vun lääkehoito ja tarvittaessa antibioottihoito. (Ruggiero, Dodson et al. 2014) Myös kudok- sia uudistavaa laserhoitoa on esitetty kyseisen luokan osteonekroositapausten hoitoon.
Stage 1 -osteonekroositapauksissa paljastunut leukaluu tai fistula huuhdellaan antiseptisellä liuoksella kolmesti päivässä, minkä jälkeen se peitetään adhesiivisella pastalla. Mikäli alue ei parane kahdeksassa viikossa, puhdistetaan nekroottinen alue kirurgisesti. (Rosella, Papi et al. 2016)
4.1.2 KIRURGINEN HOITO
Kirurgiselle hoidolle on vuosien varrella kertynyt enemmän näyttöä ja onkin nykyään vakiin- nuttanut asemaansa osteonekroosin hoitomuotona (Otto, Pautke et al. 2018). Kirurgisia hoi- tomuotoja ovat nekroottisen alueen pinnallinen puhdistaminen tai alueen resektio. Resek- tion periaatteena on puhdistaa säästeliäästi vain tarvittava määrä luuta. (Khan, Morrison et al. 2015)
Stage 2 -osteonekroositapauksissa voidaan päätyä operatiiviseen hoitoon, jos bakteerien runsas kasvu nekroottisen luun päällä estää antibioottien vaikutusta. Nekroottisen luuku- doksen poistaminen operatiivisesti ennen antibioottihoidon aloittamista parantaneekin lää- kehoidon tehoa. (Ruggiero, Dodson et al. 2014)
Stage 3 -osteonekroositapauksissa potilaat hyötyvät jo nekroottisen alueen kirurgisesta puh- distamisesta yhdistettynä antibioottihoitoon. Oireileville stage 3 -potilaille joudutaan usein
tekemään nekroottisen alueen resektio ja alueen rekonstruktio. (Ruggiero, Dodson et al.
2014) Nekroottisen luun resektiossa full-thickness mukoperiostiläppä irroitetaan ja noste- taan nekroottisen luun päältä tervekudosmarginaaleilla. Resekoitavan luun alue tulee olla leveys- ja syvyyssuunnassa niin suuri, että saavutetaan terve, vuotava luukudos. Läpän ol- lessa irroitettuna, terävät reunat hiotaan, minkä jälkeen läppä suljetaan ilman jännitteitä.
(Khan, Morrison et al. 2015)
5 P REVENTIO
Leukaluun osteonekroosin hoito on haastavaa, eikä sille ole kehitetty optimaalista hoitokei- noa, joten sen ehkäisy on erittäin tärkeää. Lääkityksen lopettaminen ennen hampaan poistoa tai hampaiston muuta invasiivista toimenpidettä ei ole kerännyt yksimielistä kannatusta ja riit- tävä näyttö osteonekroosin ehkäisemiseksi on puutteellinen. (Rosella, Papi et al. 2016)
Ennen antiresorptiivisen tai antiangiogeneettisen lääkityksen aloittamista on suositusten mu- kaista konsultoida hammaslääkäriä osteonekroosin riskin pienentämiseksi. Toisaalta MRONJ potilaiden tulee välttää elektiiviivisiä dentoalveolaarisia toimenpiteitä, sillä se voi aiheuttaa uu- sia nekroottisia alueita. (Ruggiero, Dodson et al. 2014)
5.1 HAMMASLÄÄKÄRIN ROOLI
Hammaslääkärillä on keskeinen rooli MRONJ:n kehittymisen vähentämiseksi. Tutkimustulok- set ovat ristiriitaisia, mutta enemmän puoltavia tuloksia on siitä, että osteonekroosin riski pie- nenee, mikäli potilas on käynyt hammaslääkärin arvioissa ja hänelle on tehty tarvittavat ham- mashoidon toimenpiteet. (Ruggiero, Dodson et al. 2014) Ennen antiresorptiivista lääkitystä korkean riskin potilaille tulee rutiinisti tehdä hammaslääkärin tutkimus ja tarpeelliset ham- mashoidon toimenpiteet sekä antaa ohjeistusta hyvästä suuhygieniasta. Hammaslääkärin tut- kimukset suositellaan tehtäväksi myös osteoporoosipotilaille ja potilaille, joilla on muita MRONJ:n riskitekijöitä. Oletettavasti lääkärien ja hammaslääkärien välinen kommunikaation
puute vaikuttaa lisääntyvästi leukaluun osteonekroosin esiintymiseen. (Nicolatou-Galitis, Schiødt et al. 2018)
Potilaan osteonekroosin riskiä arvioitaessa tulee lääkärin kanssa selvittää lääkityksen indikaa- tio ja lääkityksen kesto. Lisäksi tulee keskustella lääkityksen aloitusajankohdasta; onko lääkitys aloitettava heti vai voidaanko hammaslääketieteelliset toimenpiteet suorittaa ensin. On myös selvitettävä, liittyykö hoitoon muita osteonekroosin riskiä lisääviä hoitomuotoja, kuten kemo- terapiaa. Yhdessä lääkärin kanssa tulee myös sopia, kuka kertoo potilaalle osteonekroosin ris- kistä ja huolehtii tarvittavasta kontrolloinnista. (Nicolatou-Galitis, Schiødt et al. 2018)
Tarkkaa aikataulua ei ole esitetty siitä, milloin antiresorptiivisen lääkityksen voi aloittaa ham- maslääketieteellisten toimenpiteiden jälkeen. Eräs julkaisu ehdottaa aikatauluksi yhtä kuu- kautta, jolloin suun limakalvo on parantunut ja riittävä luun remodellaatio on tapahtunut. (Ni- colatou-Galitis, Schiødt et al. 2018) Toisaalta aikataulutuksessa tulee ottaa huomioon lääki- tyksen farmakokinetiikka (Otto, Pautke et al. 2018). Korkean riskin potilaat eli potilaat, jotka ovat saaneet korkean annoksen antiresorptiivista lääkitystä tai matalan annoksen lääkitys on kestänyt yli kolme vuotta tai potilaalla on muita riskitekijöitä, tulee herkästi ohjata suu- ja leukakirurgille hammaslääketieteellisiin toimenpiteisiin. (Nicolatou-Galitis, Schiødt et al.
2018)
Potilaalle on kerrottava osteonekroosin tyypillisistä oireista ja ohjeistettava ottamaan heti yh- teyttä niiden ilmaantuessa. Tavanomaiset hammaslääketieteelliset toimenpiteet voidaan tehdä lääkityksestä huolimatta, mutta endodonttisten ja syvien taskujen parodontaalisen hoi- don yhteydessä tulee harkita antibioottiprofylaksiaa. (Otto, Pautke et. al 2018) Kaikille antire- sorptiivista lääkitystä saaville potilaille, joille joudutaan tekemään lääkityksen aikana invasii- visia toimenpiteitä, tavanomainen hampaan poisto mukaan lukien, tulee ne suorittaa mahdol- lisimman atraumaattisesti. Ennen toimenpidettä tulee antaa antimikrobinen suuvesi ja sys- teemistä antibioottia tulee harkita preoperatiivisesti ja/tai postoperatiivisesti. Osteonek- roosin riskiä pienennetään lisäksi asianmukaisilla ompeleilla ja jälkikontrolleilla, mukaan lu- kien radiologisilla tutkimuksilla. (Nicolatou-Galitis, Schiødt et al. 2018)
Syöpäpotilaat, joilla aloitetaan suonensisäi- nen lääkitys
Oireettomat, suonensisäistä lääkitystä saavat syöpäpotilaat
- tavoitteena hampaiston infektiosaneeraus pitkällä tähtäimellä, jotta vältytään tulevien vuosien invasiivisilta toimenpiteiltä
- hyväennusteisten hampaiden hoito saatu päätökseen
- proteesihaavojen ehkäiseminen huonosti is- tuvien proteesien muokkaamisella
- antiresorptiivisen tai antiangiogeneettisen lääkityksen aloittaminen heti kun suun ti- lanne stabiili ja aikaisintaan kun limakalvo parantunut
- kontrollit 4-6 kuukauden välein - OPTG-kuvaus 6-12 kuukauden välein - invasiivisten toimenpiteiden välttäminen - invasiivisten toimenpiteiden tullessa kysee-
seen atraumaattinen tekniikka ja antibioot- tihoito
- istumattomien proteesien muokkaus - biologisen leveyden kunnioittaminen - elektiivisten kirurgisten toimenpiteiden ja
implantoinnin välttäminen
- hammasinfektioiden välttäminen hyvällä suuhygienialla
Osteoporoosipotilaat, joilla aloitetaan oraalinen lääkitys
Osteoporoosipotilaat, jotka saavat oraalista lääki- tystä (käsittelee aminobisfosfonaattilääkitystä) - potilaiden informaatio MRONJ:n riskistä,
etenkin lääkityksen kestäessä yli neljä vuotta - potilaan ohjeistaminen ottamaan heti yh-
teyttä oireiden ilmentyessä
- potilaan kannustaminen hyvään suuhygieni- aan
- osteonekroosin riski pieni, mutta kasvaa lää- kityksen kestäessä yli neljä vuotta
- potilaan ohjeistaminen ottamaan heti yh- teyttä oireiden ilmentyessä
- elektiivinen dentoalveolaarikirugia ei ole kontraindikoitu
- mikäli potilaalla on muitakin riskitekijöitä tai lääkitys on kestänyt yli neljä vuotta, hoitotoi- menpiteiden suositukset kuten suonen- sisäistä lääkitystä saavilla syöpäpotilailla, lu- kuun ottamatta implantointia, joka kyseisillä potilailla mahdollista riskit huomioiden
TAULUKKO 3. Eri annosmuotoja saavien potilaiden osteonekroosia ennaltaehkäisevät toimenpiteet ja lääkityk- sen aikana suoritettavien toimenpiteiden ohjeistukset (Rosella, Papi et al. 2016).
6 P OHDINTA
Leukaluun osteonekroosilla tarkoitetaan tilaa, jossa nekroottinen leukaluu on paljastunut puut- tuvan limakalvon alta ja persistoinut yli kahdeksan viikkoa, eikä alueelle ole annettu aiemmin sädehoitoa (Khan, A., Morrison et al. 2016). Osteonekroosin lyhenteet ja termit kuitenkin vaih- televat eri lähteistä riippuen (Ruggiero 2015). Osa tahoista suosii edelleen termiä ARONJ eli antiresorptiivisiin lääkkeisiin liitettyä osteonekroosia, mutta nykyisin tulisi enemmän suosia ter- miä MRONJ, joka ottaa kattavammin huomioon muidenkin lääkeaineiden aiheuttaman oste- onekroosin. Bisfosfonaattien käyttöön liitetyn osteonekroosin termi BRONJ tulisi ainakin jo unohtaa, koska se määrittää nykytietämyksen valossa osteonekroosin liian suppeasti.
Leukaluun osteonekroosin syntymekanismia ei vielä ole täysin tunnistettu, vaikka sen tiedetään olevan monitekijäinen (Fleisher et al. 2016). Vaikka osteonekroosin patofysiologiaan on esitetty erilaisia teorioita, suurin osa niistä pohjautuu bisfosfonaattien käyttöön ja vaikutusmekanis- miin. Lisää tietoa ja näyttöä patofysiologiasta tarvitaan siis muidenkin antiresorptiivisten ja etenkin antiangiogeneettisten lääkeaineiden osalta. Julkaisut näiden osalta on ymmärrettävästi suppeampia, sillä lääkkeet ovat olleet vähemmän aikaa käytössä.
Leukaluun osteonekroosin riskitekijöitä on julkaisuissa tunnistettu useita ja niiden merkitys ko- rostuu tilan kehittymisen ja pahenemisen kannalta. Riskitekijöistä merkittävimpinä mainitta- koon infektio ja invasiivinen hampaistoon kohdistuva toimenpide. (Otto, Sven, Pautke et al.
2018) Vaikka julkaisuissa ilmenee eroja pääasiallisten riskitekijöiden ja syntymekanismien vä- lillä, lääkitykseen liittyvä leukaluun osteonekroosi on saanut tarvitsemaansa huomiota lisään- tyneiden julkaisujen myötä.
Osteonekroosin luokittelu perustuu oireisiin, kliinisiin löydöksiin ja mahdollisesti esiintyvään in- fektioon ja luokittelut eroavat eri tahojen välillä (Ruggiero, Dodson et al. 2014). Nykyiset luoki- tukset ovat kuitenkin vielä keskeneräisiä johtuen monitulkintaisuudesta. Ensinnäkin eri tahojen määrittelemien luokittelujen välillä on ristiriitaisuuksia etenkin varhaisen vaiheen osteonek- roositapauksien määrityksessä; The International Task Force:n luokittelusta vuodelta 2015 puuttuvat AAOMS:n luokituksessa määritellyt riskissä olevat ja Stage 0 -luokka. Tämä antaa tul-
kinnanvaraa siitä, riittääkö leukaluun osteonekroosin diagnoosiin AAOMS:n mukainen radiolo- ginen löydös vai tuleeko leukaluun osteonekroosin varhaisvaiheessa jo esiintyä kliinisesti ha- vaittava nekroottinen leukaluu. Toisekseen luokittelussa ei oteta kantaa, jos potilaan osteonek- roosiin liittyvä kipu häviää särkylääkkeellä, luokitellaanko osteonekroosi tällöin suoraan Stage 1 -luokkaan.
Osteonekroosin diagnostiikka perustuu puolestaan kliiniseen kuvaan, lääkityksen historiaan ja oireisiin. Oirekuva on hyvin vaihteleva ja erotusdiagnostiikassa tulee ottaa huomioon muut hampaiston sairaudet. (Antonuzzo, Lunghi et al. 2017, Otto, Pautke et al. 2018) Diagnostiikka edellyttää kokeneen hammaslääkärin näkemystä ja oirekuvan tunnistamista, jolloin lievemmät tapaukset voivat helposti jäädä diagnosoimatta tai ainakin diagnoosin määritys hidastuu ja leu- kaluun osteonekroosi lienee vielä alidiagnosoitu sairaus. Tämän, kuten monen muunkin sairau- den hoidossa, sairauden ennustetta voidaan parantaa varhaisella diagnoosilla ja riittävän aikai- sin aloitetulla hoidolla.
Denosumabiin liitetyt osteonekroositapaukset ovat lisääntyneet vuodesta 2010 (Nicolatou-Ga- litis, Schiødt et al. 2018). Denosumabin käyttöä puoltaa lyhytaikainen luuta resorboiva vaikutus ja vähäisemmät haitalliset sivuvaikutukset (Nicolatou-Galitis, Schiødt et al. 2018, de Oliveira, Brizeno et al. 2016). Kiinnittymällä RANKL-ligandiin denosumabi inhiboi preosteoklastien matu- raatiota ja aktivaatiota (Troeltzsch, Woodlock et al. 2012, Chang, Hakam et al. 2018).
Denosumabin vaikutusta voisikin siten kuvata bisfosfonaatteihin verrattuna voimakkaammaksi.
Kirjallisuuskatsauksessani käsittelemieni uudempien antiangiogeneettisten lääkeaineiden eli sunitinibin ja bevasitsumabin on todistettu voivan aiheuttaa leukaluun ostenekroosia sekä itse- näisesti että bisfofonaattien kanssa yhdessä käytettynä. (Fantasia, J. E. 2015, Antonuzzo, Lunghi et al. 2017) Sunitinibin käyttöön liitettyjä osteonekroositapauksia on esitetty vähän kirjallisuu- dessa (Sivolella, Lumachi et al.2013).
Leukaluun osteonekroosin kehittyminen heikentää hoidetun sairauden ennustetta lisäämällä osteoporoosipotilailla murtumariskiä ja toisaalta syöpäpotilailla luun komplikaatioita. Oste- onekroosia hoidetaan siis paitsi potilaan kipujen vuoksi myös lääkehoidon tehostamiseksi. Hoi- tomuodot eivät ole vielä vakiintuneet, joten osteonekroosin ennaltaehkäisyyn on panostettava.
Julkaisut ovat pääosin yhteneviä siitä, että hammaslääkäri on keskeisessä roolissa osteonek- roosin ennaltaehkäisyssä tekemällä potilaille riskiarviota ja ehkäisevät hammaslääketieteelliset toimenpiteet ennen luustolääkityksen aloittamista (Ruggiero, Dodson et al. 2014) . Hammas- lääkärin tuleekin hankkia itselleen ajankohtaisimmat tiedot tuoreimmista suosituksista koskien ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä ja osteonekroosin hoitomuotoja sekä seurata alan tieteellisiä julkaisuja uusista osteonekroosiin liitetyistä lääkeaineista, jotka kehittyvät jatkuvasti ja uusia tautitilaan liitettyjä lääkkeitä on ennustettavissa tulevaisuudessa.
7 L ÄHTEET
ANTONUZZO, L., LUNGHI, A., PETRENI, P., BRUGIA, M., LAFFI, A., GIOMMONI, E., MELA, M.M., MAZZONI, F., BALESTRI, V. and COSTANZO, F.D., 2017. Osteonecrosis of the Jaw and Angiogenesis inhibitors: A Revival of a Rare but Serous Side Effect. Current medicinal chemistry, 24(28), pp.
3068-3076.
CHANG, J., HAKAM, A.E. and MCCAULEY, L.K., 2018. Current Understanding of the Pathophysiology of Osteonecrosis of the Jaw. Current Osteoporosis Reports, 16(5), pp. 584-595.
DE OLIVEIRA, C.C., BRIZENO, L.A., DE SOUSA, F.B., MOTA, M.R. and ALVES, A.P., 2016. Osteonecro- sis of the jaw induced by receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand (Denosumab) - Re- view. Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal, 21(4), pp. 431.
DRAKE, M.T., CLARKE, B.L. and KHOSLA, S., 2008. Bisphosphonates: Mechanism of Action and Role in Clinical Practice.
FANTASIA, J.E., 2015. The Role of Antiangiogenic Therapy in the Development of Osteonecrosis of the Jaw. Oral and maxillofacial surgery clinics of North America, 27(4), pp. 547-553.
FLEISHER K.E, KONTIO R., OTTO S., 2016. Antiresorptive Drug-related Osteonecrosis of the Jaw (ARONJ) - a Guide to Research, 2016.
HERNANDEZ, M., PHULPIN, B., MANSUY, L. and DROZ, D., 2017. Use of new targeted cancer thera- pies in children: effects on dental development and risk of jaw osteonecrosis: a review. Journal of oral pathology & medicine : official publication of the International Association of Oral Pathologists and the American Academy of Oral Pathology, 46(5), pp. 321-326.
http://www.laakeinfo.fi/Medicine.aspx?m=5152&i=ROCHE_AVASTIN (luettu 23.4.2019) https://pharmacafennica.fi/spc/3102359 (luettu 15.10.2019)
https://laakeinfo.fi/Medicine.aspx?m=5152 (luettu 15.10.2019)
HUH, S., LEE, C., OHE, J., LEE, J., CHOI, B., LEE, B. and KWON, Y., 2015. Chronic maxillary sinusitis and diabetes related maxillary osteonecrosis: a case report. Journal of the Korean Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, 41(6), pp. 332-337.
IKEBE T. 2013. Pathophysiology of BRONJ: Drug-related osteoclastic disease of the jaw. Oral Sci- ence International, 10(1), pp. 1-8. doi:10.1016/S1348-8643(12)00045-6
KHAN, A.A., MORRISON, A., HANLEY, D.A., FELSENBERG, D., MCCAULEY, L.K., O'RYAN, F., REID, I.R., RUGGIERO, S.L., TAGUCHI, A., TETRADIS, S., WATTS, N.B., BRANDI, M.L., PETERS, E., GUISE, T., EASTELL, R., CHEUNG, A.M., MORIN, S.N., MASRI, B., COOPER, C., MORGAN, S.L., OBERMAYER- PIETSCH, B., LANGDAHL, B.L., AL DABAGH, R., DAVISON, K.S., KENDLER, D.L., SANDOR, G.K., JOSSE,
COMPSTON, J. and INTERNATIONAL TASK FORCE ON OSTEONECROSIS OF THE JAW, 2015. Diagno- sis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus.
Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 30(1), pp. 3-23.
KHAN, A., MORRISON, A., CHEUNG, A., HASHEM, W. and COMPSTON, J., 2016. Osteonecrosis of the jaw (ONJ): diagnosis and management in 2015. Osteoporosis international : a journal estab- lished as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the Na- tional Osteoporosis Foundation of the USA, 27(3), pp. 853-859.
KIM, J.W., ALFAFARA, A.M.D., KIM, H.Y., KIM, S.Y. and KIM, S.J., 2019. Effects of pH alteration on the pathogenesis of medication-related osteonecrosis of the jaw. Bone, 122, pp. 45-51.
KUROSHIMA, S., SASAKI, M. and SAWASE, T., 2019. Medication-related Osteonecrosis of the Jaw: A Literature Review. Journal of Oral Biosciences, .
LE TOURNEAU, C., RAYMOND, E. and FAIVRE, S., 2007. Sunitinib: a novel tyrosine kinase inhibitor.
A brief review of its therapeutic potential in the treatment of renal carcinoma and gastrointestinal stromal tumors (GIST). Therapeutics and Clinical Risk Management, 3(2), pp. 341-348.
LEUCHT, P., KIM, J., AMASHA, R., JAMES, A.W., GIROD, S. and HELMS, J.A., 2008. Embryonic origin and Hox status determine progenitor cell fate during adult bone regeneration. Development (Cam- bridge, England), 135(17), pp. 2845-2854.
MANZANEQUE, A., CHAGUACEDA, C., MENSA, M., BASTIDA, C. and CREUS-BARO, N., 2017. Use and safety of denosumab in cancer patients. International journal of clinical pharmacy, 39(3), pp.
522-526.
MENA, A.C., PULIDO, E.G. and GUILLÉN-PONCE, C., 2010. Understanding the molecular-based mechanism of action of the tyrosine kinase inhibitor: sunitinib. Anti-Cancer Drugs, 21 Suppl 1, pp.
3.
MIGLIORATI, C.A., BRENNAN, M.T. and PETERSON, D.E., 2019. Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws. Journal of the National Cancer Institute.Monographs, 2019(53), pp. 10.1093/jnci- monographs/lgz009.
NICOLATOU-GALITIS, O., SCHIØDT, M., MENDES, R.A., RIPAMONTI, C., HOPE, S., DRUDGE-COATES, L., NIEPEL, D. and VAN DEN WYNGAERT, T., 2018. Medication-related osteonecrosis of the jaw:
definition and best practice for prevention, diagnosis, and treatment. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology, .
OLGA DI FEDE, VERA PANZARELLA, RODOLFO MAUCERI, VITTORIO FUSCO, ALBERTO BEDOGNI, LORENZO LO MUZIO, LORENZO SIPMO ONJ BOARD and GIUSEPPINA CAMPISI, 2018. The Dental Management of Patients at Risk of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: New Paradigm of Primary Prevention. BioMed Research International, 2018, pp. 1-10.
OTTO, SVEN, MD, DDS|HAFNER, SIGURD, MD, DDS|MAST, GERSON, MD, DDS|TISCHER, THOMAS,
TRESCKOW, EMMO, PHD|KOLK, ANDREAS, MD, DDS|EHRENFELD, MICHAEL, MD, DDS|PAUTKE, CHRISTOPH, MD, DDS, 2010. Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw: Is pH the Missing Part in the Pathogenesis Puzzle? Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 68(5), pp. 1158-1161.
OTTO, S., PAUTKE, C., VAN, D.W., NIEPEL, D. and SCHIØDT, M., 2018. Medication-related osteone- crosis of the jaw: Prevention, diagnosis and management in patients with cancer and bone metas- tases. Cancer treatment reviews, 69, pp. 177-187.
PAEK, S.J., PARK, W.J., SHIN, H.S., CHOI, M.G., KWON, K.H. and CHOI, E.J., 2016. Diseases having an influence on inhibition of angiogenesis as risk factors of osteonecrosis of the jaw. Journal of the Korean Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, 42(5), pp. 271-277.
RAHIMI-NEDJAT, R.K., SAGHEB, K., PABST, A., OLK, L. and WALTER, C., 2016. Diabetes Mellitus and Its Association to the Occurrence of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw. Dentistry jour- nal, 4(2), pp. 17.
ROMAS, E. and GILLESPIE, M.T., 2006. Inflammation-induced bone loss: can it be prevented? Rheu- matic Diseases Clinics of North America, 32(4), pp. 759-773.
ROSELLA, D., PAPI, P., GIARDINO, R., CICALINI, E., PICCOLI, L. and POMPA, G., 2016. Medication- related osteonecrosis of the jaw: Clinical and practical guidelines. Journal of International Society of Preventive & Community Dentistry, 6(2), pp. 97-104.
RUGGIERO, S.L., 2015. Diagnosis and Staging of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw. Oral and maxillofacial surgery clinics of North America, 27(4), pp. 479-487.
RUGGIERO, S.L., DODSON, T.B., FANTASIA, J., GOODDAY, R., AGHALOO, T., MEHROTRA, B.,
O'RYAN, F. and AMERICAN ASSOCIATION OF ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGEONS, 2014. Ameri- can Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteone- crosis of the jaw--2014 update. Journal of oral and maxillofacial surgery : official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, 72(10), pp. 1938-1956.
SAKIKO SOUTOME, SAKI HAYASHIDA, MADOKA FUNAHARA, YUKI SAKAMOTO, YUKA KOJIMA, SOUICHI YANAMOTO and MASAHIRO UMEDA, 2018. Factors affecting development of medication- related osteonecrosis of the jaw in cancer patients receiving high-dose bisphosphonate or deno- sumab therapy: Is tooth extraction a risk factor? PLoS One, 13(7), pp. e0201343.
SCHWARTZ, H.C., 2015. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw--2014 update and CTX. Journal of oral and maxillofa- cial surgery : official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, 73(3), pp. 377.
SENEFF, S., SWANSON, N.L., KOENIG, G. and LI, C., 2016. Is GERD a Factor in Osteonecrosis of the Jaw? Evidence of Pathology Linked to G6PD Deficiency and Sulfomucins. Disease markers, 2016, pp. 8376979.
