Sytokiinit ja kemokiinit, kuten erilaiset interleukiinit ja tuumorinekroositekijät, näyttävät tulosten perusteella sopivan lähinnä inflammaation biomarkkereiksi. Niillä voi kuitenkin olla käyttöä osana erilaisia monimuuttujamalleja, kun arvioidaan sellaisia neuropaattisia kiputiloja, joihin liittyy merkittävä inflammatorinen komponentti. Esille tarkastelluissa tutkimuksissa nousivat erityisesti IL-8 ja IL-6. Lisäksi Bäckrydin ym. (2017) tutkimuksessa ”neuroinflammaation” markkereiksi tunnistettiin kemokiinit CXCL6, CXCL10, CCL8, CCL11, CCL23 ja kasvutekijä LAPTGF-beta-1. Myös kysteiiniproteaasi-inhibiittori kystatiini C nousi esille kudosvaurioon liittyvänä markkerina.
Brisbyn ym. (2002) tutkimuksessa havaittiin kohonneet IL-8 pitoisuudet välilevytyristä kärsivillä potilailla. Kyseisessä tutkimuksessa kohonneet tasot olivat yhteydessä välilevytyrän suurempaan kokoon (merkittävämpi inflammaatio), mutta ne eivät korreloineet kivun vakavuusasteen kanssa. Brisbyn tuloksista poiketen Cornefjordin ym. (2004) koe-eläimillä toteutetussa tutkimuksessa ei kyetty havaitsemaan IL-8 tasojen nousua välilevytyrästä kärsivillä eläimillä. Alexanderin ym. (2007) tutkimuksessa
tarkasteltiin CRPS:stä ja muista neuropaattisista kiputiloista kärsiviä potilaita. IL-8 oli koholla kaikissa neuropaattisissa kiputiloissa, mutta se ei korreloinut kivun vakavuusasteen kanssa. Lundborgin ym. (2010) tutkimuksessa tarkasteltiin puhtaasti inflammatorisista kiputiloista kärsiviä lonkan tai polven nivelleikkaukseen tulevia potilaita. IL-8 tasot olivat koholla kaikilla potilailla, mutta ne eivät korreloineet kivun vakavuusasteen kanssa. Näyttää siltä, että IL-8 on ennen kaikkea inflammaatioon eikä niinkään kipuun liittyvä biomarkkeri eikä se vaikuta yksinään järin potentiaaliselta neuropaattisten kiputilojen markkerilta.
Ohtorin ym. (2011) tutkimuksessa IL-6 tasojen havaittiin kohonneen noin kaksinkertaiseksi lumbaalisesta spinaalistenoosista kärsivillä potilailla. Kohonneet tasot korreloivat stenoosin vakavuuden, mutta eivät kivun vakavuuden kanssa. Zinin ym.
(2010) tutkimuksessa havaittiin kohonneet IL-6 tasot kroonisista selkävaivoista kärsivillä potilailla, jotka olivat saaneet kipuun pitkäaikaisesti morfiinilääkitystä. Brisbyn ym.
(2002), Alexanderin ym. (2007), Ludwigin ym. (2008) ja Muntsin ym. (2008) töissä tutkittiin muun muassa välilevytyrä-, CRPS-, polyneuropatia- sekä muista neuropaattisista tiloista kärsiviä potilaita eikä IL-6 tasoissa havaittu eroja terveisiin verrokkeihin nähden. Ludwigin ym. (2008) mukaan muutokset esimerkiksi IL-6 ja IL-1b tasoissa aivo-selkäydinnesteessä saattavat olla merkityksellisiä erityisesti sellaisissa tiloissa, jotka ovat vahvasti keskushermostollisia (kuten CRPS), kun taas perifeerisissä neuropatioissa myös patologiset prosessit keskittyvät lähinnä periferiaan, jolloin muutokset havaitaan ennen kaikkea seerumissa eikä aivo-selkäydinnesteessä. On tärkeää huomata, että IL-6 on epäspesifinen markkeri inflammaatiolle ja kuumeelle ja sen pitoisuudet esimerkiksi plasmassa nousevat myös silloin, kun inflammaatioon ei liity kipua. Sama koskee myös TNF-a:ta, jonka pitoisuudet nousevat inflammaatiossa kivusta huolimatta (Sisignano ym. 2019). Vaikuttaa siltä, että myöskään IL-6 ei yksinään ole potentiaalinen markkeri perifeeriselle neuropaattiselle kivulle. Mikäli sen pitoisuuksia kuitenkin halutaan tutkia, on ensisijainen lähde seerumi eikä aivo-selkäydinneste.
Eisenachin ym. (2004) tutkimuksessa havaittiin kohonneet kystatiini C pitoisuudet kivuttomilla ja kivuliailla synnyttäjillä mutta ei neuropaattisilla kipupotilailla. Limin ym.
(2017) välilevytyräpotilaita koskevassa tutkimuksessa kystatiini C oli koholla sekä kivuttomien että kivuliaiden potilaiden ryhmässä. Kystatiini C:n pitoisuus korreloi tyrän vakavuusasteen mutta ei kivun vakavuusasteen tai potilaan kokeman toiminnan rajoitteen
kanssa. Kystatiini C vaikuttaa kuuluvan samaan kategoriaan sytokiinien kanssa ollen ensisijaisesti kiputilan taustaprosesseihin eikä kipuun liittyvä markkeri.
Vaikka sytokiinit, kemokiinit ja kystatiini C eivät yksinään näytä olevan erityisen potentiaalisia aivo-selkäydinnestemarkkereita neuropaattiselle kivulle, niillä saattaa olla roolinsa erilaisia monimuuttujamalleja rakennettaessa. Kuten todettu, moniin neuropaattisiin kiputiloihin liittyy sekä neurologinen että inflammatorinen komponentti.
Yhden spesifisen markkerin etsimisen sijaan voi olla järkevämpää pyrkiä hahmottamaan mitkä pienmolekyylit tai peptidit yhdessä esiintyvät kussakin kiputilassa (Sisignano ym.
2019). Hyvänä esimerkkinä toimii Alexanderin ym. (2007) tutkimus, jossa CRPS:ään kyettiin ryhmänä liittämään kohonneet IL-6-, IL-8-, MCP1-, GFAP-, NOx-, glutamaatti- ja kalsiumtasot.
4.2 NOx
Dendan ym. (2011) tutkimuksessa tarkasteltiin välilevytyristä, kaularangan kompressio-myelopatiasta sekä lumbaalisesta spinaalistenoosista kärsivien potilaiden aivo-selkäydinnesteen NOx (typen oksidit) tasoja ennen korjaavaa dekompressoivaa leikkaustoimenpidettä. Spinaalistenoosista kärsivien potilaiden tasot olivat noin 2 kertaiset ja kompressio-myelopatiapotilaiden tasot noin 1,5 kertaiset terveisiin kontrolleihin nähden. Välilevytyräpotilaiden tasot eivät eronneet terveiden kontrollien vastaavista. Tutkimuksessa ei havaittu korrelaatiota NOx tasojen ja neurologisen tilan vakavuuden välillä. Sen sijaan merkittävä negatiivinen korrelaatio havaittiin pre-operatiivisten NOx tasojen ja leikkauksen jälkeisten toipumistasojen välillä eli korkeammat pre-operatiiviset tasot ennustivat huonompaa leikkauksesta palautumista.
Tutkimuksen mukaan NOx tasot kohoavat kroonisessa, mutta eivät sub-akuutissa, selkäytimen tai cauda equinan kompressiossa. Korkeiden NOx tasojen ajatellaan indusoivan neuronien apoptoosia aiheuttaen palautumattomia muutoksia, joka näkyy huonompana palautumisena korjausleikkauksen jälkeen (Denda ym. 2011). Alexanderin ym. (2007) erilaisia neuropaattisia tiloja (CRPS, radikulopatia, muut perifeeriset neuropaattiset) tarkastelevassa tutkimuksessa havaittiin kohonneet NOx tasot kaikissa tutkituissa potilasryhmissä. Muntsin ym. (2008) tutkimuksessa sen sijaan ei havaittu kohonneita NOx tasoja CRPS-potilailla. Tulokset viittaavat siihen, että typen oksideilla on potentiaalia neuropaattisten kiputilojen biomarkkerina ja niiden tutkiminen voi olla perusteltua, mikäli halutaan arvioida selkäytimeen kohdistuvan kompression kroonistumisen astetta ja ennustaa leikkauksesta toipumista.
4.3 Kipuun liittyvät biomarkkerit
Kystatiini C:stä poiketen Limin ym. (2017) tutkimuksessa hemopeksiinin havaittiin olevan koholla ainoastaan kivuliailla välilevytyräpotilailla ja sen pitoisuudet korreloivat paitsi tyrän vakavuusasteen myös kivun vakavuusasteen sekä potilaiden toimintakyvyn rajoittuneisuuden kanssa. Hemopeksiini on glykoproteiini, joka ekspressoituu perifeerisen hermovaurion jälkeen schwannin soluissa, endoneuraalisissa fibroblasteissa sekä makrofageissa (Lim ym. 2017). Tutkimuksessa havaittu hemopeksiinitasojen nousu viittaa siihen, että alaselkäkivun kroonistuminen edellyttää hermovauriota ja sille muun muassa hemopeksiini voi olla pätevä biomarkkeri. Toinen, myös hermovauriossa likvoriin vapautuva aksonien rakenneproteiini on pNf-H. Ohyan ym. (2015) tutkimuksessa havaittiin yli 10 kertaiset pitoisuudet LSSpotilaiden pNfH -pitoisuuksissa terveiden kontrollien pitoisuuksiin verratessa. Lisäksi Cornefjordin ym.
(2004) tutkimuksessa havaittiin kohonneet NFL eli neurofilamentti (neuronien soluliman kevytproteiini) -pitoisuudet välilevytyrästä kärsivien sikojen aivo-selkäydinnesteessä.
Hermovauriossa vapautuvat neuronien rakenneproteiinit, kuten hemopeksiini, pNf-H ja NFL, saattavat olla erityisen mielenkiintoisia juuri neuropaattisia kiputiloja ja hermovaurion mahdollisuutta tutkittaessa. Erityisen potentiaaliselta vaikuttaa hemopeksiini, joka korreloi paitsi tyrän vakavuusasteen myös potilaan kokeman kivun ja haitan kanssa.
Nosiseptiini on neurotransmitteri, jolla ajatellaan olevan sekä algeettisia että analgeettisia vaikutuksia keskushermostossa määrästä ja vaikutuspaikasta riippuen.
Ensisijaisesti sen kuitenkin ajatellaan olevan opioidien vaikutusta kumoava eli kivulle herkistävä aine (Cornefjord ym. 2004). Sen on todettu olevan yhteydessä muun muassa kivun transmissioon ja modulaatioon sekä erilaisiin stressivasteisiin (Raffaeli ym. 2006).
Cornefjordin ym. (2004) koe-eläimillä toteutetussa tutkimuksessa havaittiin noin 3-4 kertaiset nosiseptiinitasot välilevytyrästä kärsivillä eläimillä. Tutkimuksessa tarkasteltiin myös tunnetun neuro- ja kipumodulaattori substanssi P:n tasoja, mutta siinä ei havaittu eroja potilaiden ja kontrollien välillä. Raffaelin ym. (2006) tutkimuksissa havaittiin noin 5 kertaiset nosiseptiinitasot kipupotilailla, jotka eivät saaneet morfiinihoitoa verrattuna potilaisiin, jotka saivat morfiinihoitoa. Tutkimuksen mukaan nosiseptiini saattaa olla yhteydessä allodyniaan, hyperalgesiaan ja kivulle herkistymiseen. Bäckrydin ym. (2014)
tutkimuksessa tarkasteltiin toisen neurotransmitterin, β-endorfiinin, tasoja neuropaattisesta kivusta kärsivillä potilailla. Tasojen havaittiin olevan kipupotilailla noin puolet kontrollien vastaavasti eli tasot olivat laskeneet potilailla merkittävästi. Myös tässä tutkimuksessa tarkasteltiin lisäksi substanssi P:tä, mutta sen tasoissa ei havaittu eroja potilaiden ja kontrollien välillä. Sekä substanssi P:n että β-endorfiinin ajatellaan olevan yhteydessä top-down modulaatioon. Tuloksen nojalla alhaiset β-endorfiinitasot voivat olla merkki huonosti toimivasta top-down-inhibitiosta kroonisesta neuropaattisesta kivusta kärsivillä (Bäckryd ym. 2014). Näiden tutkimusten perusteella kyseisten neurotransmitterien tutkiminen kipupotilaiden aivo-selkäydinnesteestä voi olla perusteltua. Kohonneet nosiseptiinitasot antavat objektiivista viitettä kivulle herkistymisestä ja madaltuneet β-endorfiinitasot puolestaan saattavat viitata top-down modulaation heikentymiseen ja sitä kautta kipusignaalien vahvistumiseen potilaassa.
Hayakawan ym. (2019) lysofosfolipidejä lumbaalisesta spinaalistenoosista kärsivillä potilailla tarkastelevassa tutkimuksessa havaittiin kaikkien lysofosfolipidilajien pitoisuuksien nousu stenoosipotilailla. Lysofosfolipidien pääluokat ovat lysofosfatidihappo (LPA), lysofosfatidyylikoliini (LPC) ja lysofosfatidyyli-inositoli (LPI). Eläinmallien perusteella LPA-signalointi on keskeinen mekanismi neuropaattisen kivun taustalla. Sen ajatellaan voivan aiheuttaa ja ylläpitää perifeeristä hermovauriota ja neuropaattista kipua. LPC:t voivat aiheuttaa demyelinaatiota ja siten neuropaattista kipua, mutta niiden olennaisin mekanismi ajatellaan olevan ”LPA-varastona” toimiminen (Hayakawa ym. 2019). Hayakawan ym. (2019) tutkimuksessa havaittiin yhteensä 5 LPA- ja 9 LPC- lajia sekä ja 1 LPI-laji. Kaikki lajit olivat merkittävästi koholla verratessa LSS-potilaita kontrolleihin. LSS-potilaat jaettiin edelleen kahteen ryhmään (lievä ja vaikea) kansainvälisten neuropaattisen kivun arvioinnissa käytettyjen NPSI- ja ZCQ-luokitusten perusteella. Vakavan NPSI luokituksen saaneessa ryhmässä 3 LPA- ja 9 LPC-lajia olivat koholla miedon NPSI luokituksen ryhmään verrattuna. Vakavan ZCQ luokituksen ryhmässä 4 LPA- ja 9 LPC-lajia olivat koholla miedon ryhmän vastaavaan verrattuna.
Lysofosfolipidit olivat siis koholla verratessa LSS-potilaita terveisiin kontrolleihin ja toisaalta myös verratessa vakavammista kliinisistä oireista kärsiviä lievemmistä oireista kärsiviin. Tutkimuksen valossa vaikuttaa siltä, että lysofosfolipideillä on merkittävä potentiaali neuropaattisen kivun biomarkkereina.
Bäckrydin ym. (2018) tutkimuksessa tarkasteltiin erilaisten proteiinien isoformien pitoisuuksia kroonisesta perifeerisestä neuropaattisesta kivusta kärsivien potilaiden
aivo-selkäydinnesteessä verrattuna terveiden kontrollien pitoisuuksiin. Proteiinin isoformilla tarkoitetaan proteiinia, joka on koodattu samasta geenistä alkuperäisen proteiinin kanssa, mutta jolle on tehty post-translationaalisia muokkauksia. Post-translationaalinen muokkaus voi olla erilaisten osien liittämistä proteiinin tai proteiinin lyhentämistä eli
”fragmentaatiota”. Post-translationaalinen muokkaus tuottaa ihmisen noin 20 000 geenistä huomattavasti suuremman määrän erilaisia proteiineja, joiden toiminta voi erota merkittävästi alkuperäisestä muodosta. Glykosylaatio on tyypillinen muokkaus, jossa proteiiniin lisätään hiilihydraattiosa. Fragmentaatiossa proteiini lyhennetään joko aminohapposekvenssin N- tai C-päästä. Post-translationaalisen muokkauksen ajatellaan muuttuvan erilaisissa sairauksissa verrattuna terveeseen elimistöön. Esimerkiksi kroonisissa kiputiloissa keskushermostossa jylläävien patologisten prosessien ajatellaan aiheuttavan juuri kyseiselle taudille ominaista proteiinien fragmentaatiota. Post-translationaalisen muokkauksen läpikäyneiden proteiinien ajatellaan olevan potentiaalisia spesifejä ja sensitiivisiä biomarkkereita erilaisille kiputiloille (Bäckryd ym.
2018). Bäckrydin ym. (2018) tutkimuksessa tarkemmin tutkitusta 30:sta isoformista 6 nousi erityisesti esille siksi, että niiden osoitettiin olevan yhteydessä kivun kliinisiin markkereihin. Erityisesti korostettiin alfa-1-antitrypsiinin kahta erilaista N-päästä lyhennettyä fragmenttia. Tekijöiden mukaan tulokset ovat ennen kaikkea uusia hypoteeseja generoivia eli niistä ei voida vielä vetää kliinisiä johtopäätöksiä. Isoformien tutkimiseen liittyy kuitenkin merkittävä potentiaali tulevaisuudessa.
4.4 Fibromyalgia
Khoonsarin ym. (2019) tutkimuksessa tarkasteltiin erilaisten inflammatorisiin mekanismeihin ja transduktioon liittyvien proteiinien pitoisuuksia fibromyalgiasta kärsivillä. Tutkimuksessa löydettiin 10 erilaista proteiinia, jotka erosivat merkittävästi verratessa fibromyalgiapotilaita reumapotilaisiin ja terveisiin verrokkeihin. Khoonsarin ym. (2018) tutkimuksessa löydettiin 4 erilaista proteiinia, joiden pitoisuudet olivat muuttuneet fibromyalgiasta kärsivillä terveisiin verrokkeihin verratessa. Lisäksi Olaussonin ym. (2017) tutkimuksessa havaittiin 11 apoptoottiseen säätelyyn, anti-inflammatorisiin- sekä anti-oksidatiivisiin prosesseihin liittyvää proteiinia, jotka kykenivät monimuuttujamalleissa erottelemaan fibromyalgiapotilaat terveistä kontrolleista. Näiden tutkimusten mukaan muutokset aivo-selkäydinnesteen proteiineissa fibromyalgiassa ovat melko maltillisia, mutta monimuuttujamalleissa pienetkin muutokset voivat yhdessä ohjata oikeaan lopputulokseen. Eräs huomionarvoinen
fibromyalgiaan liittyvä tutkimus on Natelsonin ym. (2017) tutkimus, jossa tarkasteltiin magneettiresonanssikuvauksella fibromyalgiasta kärsivien potilaiden aivokammioiden laktaatti- eli maitohappotasoja. Kaikilla 49:llä potilaalla laktaattitasot olivat kohonneet kontrolliryhmään nähden. Tämän perusteella magneettiresonanssikuvaus voi olla fibromyalgiaa diagnosoitaessa biokemiallisia markkereita yksiselitteisempi ja tehokkaampi lähde mikäli siihen riittää resursseja.
5 YHTEENVETO
*= selkeä yhteys kipuun
Kaavio 2. Yhteenveto aivo-selkäydinnesteen neuropaattisen kivun biomarkkereista.
Tämän kirjallisuuskatsauksen tavoitteena oli löytää aivo-selkäydinnesteen perifeerisen kroonisen neuropaattisen kivun biomarkkerit, jotta kivun arviointiin saataisiin objektiivisuutta ja kiputilojen diagnostiikkaan sekä hoitoon tehokkuutta. Tuloksia arvioitaessa esille nousi ero inflammaation ja varsinaisten kivun markkerien välillä.
Kaikilla tutkituilla markkereilla voi olla rooli neuropaattisten kiputilojen biomarkkereina, mutta erityisesti huomio on syytä kohdistaa itse kipuun liittyviin markkereihin.
Löydöksiä voidaan pitää alustavana arviona siitä mitä aivo-selkäydinnesteestä kannattaa tutkia (kaavio 2). Aihe on melko tuore ja katsauksessa käytetty kirjallisuus suhteellisen rajallista. Jatkotutkimuksissa tulisi paneutua erityisesti kipuun liitettyihin markkereihin, kuten hemopeksiiniin ja lysofosfolipideihin. Mikäli yhteys kipuun vahvistuisi myös jatkotutkimuksissa, olisi objektiivinen biomarkkeri neuropaattiselle kivulle löytynyt.
6 LÄHTEET
Alexander GM, Perreault MJ, Reichenberger ER, Schwartzman RJ. Changes in immune and glial markers in the CSF of patients with Complex Regional Pain Syndrome. Brain Behav Immun. 2007 Jul;21(5):668-76.
Brisby H, Olmarker K, Larsson K, Nutu M, Rydevik B. Proinflammatory cytokines in cerebrospinal fluid and serum in patients with disc herniation and sciatica. Eur Spine J.
2002 Feb;11(1):62-6.
Bäckryd E, Edström S, Gerdle B, Ghafouri B. Do fragments and glycosylated isoforms of alpha-1-antitrypsin in CSF mirror spinal pathophysiological mechanisms in chronic peripheral neuropathic pain? An exploratory, discovery phase study. BMC Neurol. 2018 Aug 16;18(1):116.
Bäckryd E, Lind AL, Thulin M, Larsson A, Gerdle B, Gordh T. High levels of cerebrospinal fluid chemokines point to the presence of neuroinflammation in peripheral neuropathic pain: a cross-sectional study of 2 cohorts of patients compared with healthy controls. Pain. 2017 Dec;158(12):2487-2495.
Bäckryd E, Ghafouri B, Larsson B, Gerdle B. Do low levels of beta-endorphin in the cerebrospinal fluid indicate defective top-down inhibition in patients with chronic neuropathic pain? A cross-sectional, comparative study. Pain Med. 2014 Jan;15(1):111-9.
Cornefjord M, Nyberg F, Rosengren L, Brisby H. Cerebrospinal fluid biomarkers in experimental spinal nerve root injury. Spine (Phila Pa 1976). 2004 Sep 1;29(17):1862-8.
Das B, Conroy M, Moore D, Lysaght J, McCrory C. Human dorsal root ganglion pulsed radiofrequency treatment modulates cerebrospinal fluid lymphocytes and neuroinflammatory markers in chronic radicular pain. Brain Behav Immun. 2018 May;70:157-165.
Denda H, Kimura S, Yamazaki A, Hosaka N, Takano Y, Imura K, Yajiri Y, Endo N.
Clinical significance of cerebrospinal fluid nitric oxide concentrations in degenerative cervical and lumbar diseases. Eur Spine J. 2011 Apr;20(4):604-11.
Eisenach JC, Thomas JA, Rauck RL, Curry R, Li X. Cystatin C in cerebrospinal fluid is not a diagnostic test for pain in humans. Pain. 2004 Feb;107(3):207-212.
Hayakawa K, Kurano M, Ohya J, Oichi T, Kano K, Nishikawa M, Uranbileg B, Kuwajima K, Sumitani M, Tanaka S, Aoki J, Yatomi Y, Chikuda H. Lysophosphatidic acids and their substrate lysophospholipids in cerebrospinal fluid as objective biomarkers for evaluating the severity of lumbar spinal stenosis. Sci Rep. 2019 Jun 24;9(1):9144.
IASP. Terminology. International Association for the Study of Pain, 2018 (viitattu
18.3.2021). Saatavilla internetissä:
https://www.iasp-pain.org/Education/Content.aspx?ItemNumber=1698.
Jungen MJ, Ter Meulen BC, van Osch T, Weinstein HC, Ostelo RWJG. Inflammatory biomarkers in patients with sciatica: a systematic review. BMC Musculoskelet Disord.
2019 Apr 9;20(1):156.
Jönsson M, Gerdle B, Ghafouri B, Bäckryd E. The inflammatory profile of cerebrospinal fluid, plasma, and saliva from patients with severe neuropathic pain and healthy controls-a pilot study. BMC Neurosci. 2021 Feb 1;22(1):6.
Khoonsari PE, Ossipova E, Lengqvist J, Svensson CI, Kosek E, Kadetoff D, Jakobsson PJ, Kultima K, Lampa J. The human CSF pain proteome. J Proteomics. 2019 Jan 6;190:67-76.
Khoonsari PE, Musunri S, Herman S, Svensson CI, Tanum L, Gordh T, Kultima K.
Systematic analysis of the cerebrospinal fluid proteome of fibromyalgia patients. J Proteomics. 2019 Jan 6;190:35-43.
Kipu. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Anestesiologiyhdistyksen ja Suomen Yleislääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä.
Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2015 (viitattu 11.12.2020). Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi
Kalso E, Haanpää M, Hamunen K, Kontinen V, Vainio A. Kipu. (4. painos). Duodecim Oppiportti: Kustannus Oy Duodecim 2018.
Lim TKY, Anderson KM, Hari P, Di Falco M, Reihsen TE, Wilcox GL, Belani KG, LaBoissiere S, Pinto MR, Beebe DS, Kehl LJ, Stone LS. Evidence for a Role of Nerve Injury in Painful Intervertebral Disc Degeneration: A Cross-Sectional Proteomic Analysis of Human Cerebrospinal Fluid. J Pain. 2017 Oct;18(10):1253-1269.
Lind AL, Wu D, Freyhult E, Bodolea C, Ekegren T, Larsson A, Gustafsson MG, Katila L, Bergquist J, Gordh T, Landegren U, Kamali-Moghaddam M. A Multiplex Protein Panel Applied to Cerebrospinal Fluid Reveals Three New Biomarker Candidates in ALS but None in Neuropathic Pain Patients. PLoS One. 2016 Feb 25;11(2):e0149821.
Ludwig J, Binder A, Steinmann J, Wasner G, Baron R. Cytokine expression in serum and cerebrospinal fluid in non-inflammatory polyneuropathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 Nov;79(11):1268-73.
Lundborg C, Hahn-Zoric M, Biber B, Hansson E. Glial cell line-derived neurotrophic factor is increased in cerebrospinal fluid but decreased in blood during long-term pain. J Neuroimmunol. 2010 Mar 30;220(1-2):108-13.
Marchi A, Vellucci R, Mameli S, Rita Piredda A, Finco G. Pain biomarkers. Clin Drug Investig. 2009;29 Suppl 1:41-6.
Munts AG, Zijlstra FJ, Nibbering PH, Daha MR, Marinus J, Dahan A, van Hilten JJ.
Analysis of cerebrospinal fluid inflammatory mediators in chronic complex regional pain syndrome related dystonia. Clin J Pain. 2008 Jan;24(1):30-4.
Natelson B, Vu D, Coplan J, Mao X, Blate M, Kang G, Soto E, Kapusuz T, Shungu D.
Elevations of Ventricular Lactate Levels Occur in Both Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia. Fatigue. 2007; 5(1):15-20.
Ohtori S, Suzuki M, Koshi T, Takaso M, Yamashita M, Inoue G, Yamauchi K, Orita S, Eguchi Y, Kuniyoshi K, Ochiai N, Kishida S, Nakamura J, Aoki Y, Ishikawa T, Arai G, Miyagi M, Kamoda H, Suzuki M, Toyone T, Takahashi K. Proinflammatory cytokines in the cerebrospinal fluid of patients with lumbar radiculopathy. Eur Spine J. 2011 Jun;20(6):942-6.
Ohya J, Chikuda H, Kato S, Hayakawa K, Oka H, Takeshita K, Tanaka S, Ogata T.
Elevated levels of phosphorylated neurofilament heavy subunit in the cerebrospinal fluid of patients with lumbar spinal stenosis: preliminary findings. Spine J. 2015 Jul 1;15(7):1587-92.
Olausson P, Ghafouri B, Bäckryd E, Gerdle B. Clear differences in cerebrospinal fluid proteome between women with chronic widespread pain and healthy women - a multivariate explorative cross-sectional study. J Pain Res. 2017 Mar 13;10:575-590.
doi: 10.2147/JPR.S125667.
Raffaeli W, Samolsky Dekel BG, Landuzzi D, Caminiti A, Righetti D, Balestri M, Montanari F, Romualdi P, Candeletti S. Nociceptin levels in the cerebrospinal fluid of chronic pain patients with or without intrathecal administration of morphine. J Pain Symptom Manage. 2006 Oct;32(4):372-7.
Royds J, Conroy MJ, Dunne MR, Cassidy H, Matallanas D, Lysaght J, McCrory C.
Examination and characterisation of burst spinal cord stimulation on cerebrospinal fluid cellular and protein constituents in patient responders with chronic neuropathic pain - A Pilot Study. J Neuroimmunol. 2020 Jul 15;344:577249.
Sisignano M, Lötsch J, Parnham MJ, Geisslinger G. Potential biomarkers for persistent and neuropathic pain therapy. Pharmacol Ther. 2019 Jul;199:16-29.
Tracey I, Woolf CJ, Andrews NA. Composite Pain Biomarker Signatures for Objective Assessment and Effective Treatment. Neuron. 2019 Mar 6;101(5):783-800.
Woolf CJ. What is this thing called pain? J Clin Invest. 2010;120(11):3742-3744.
Zin CS, Nissen LM, O'Callaghan JP, Moore BJ, Smith MT. Preliminary study of the plasma and cerebrospinal fluid concentrations of IL-6 and IL-10 in patients with chronic pain receiving intrathecal opioid infusions by chronically implanted pump for pain management. Pain Med. 2010 Apr;11(4):550-61.