Lupa ALSOVA -tutkimukselle on saatu Pohjois-Savon eettiseltä toimikunnalta. Tutkimukseen osal-listujia informoitiin tutkimuksesta sekä sanallisesti että kirjallisesti. Tutkimukseen osallistuminen perustui vapaaehtoisuuteen ja tutkimustulosten luottamukselliseen käsittelyyn. Sairastunut ja omaishoitaja molemmat allekirjoittivat suostumuslomakkeen tai vaihtoehtoisesti omaishoitaja al-lekirjoitti suostumuslomakkeen sairastuneen puolesta.
5 TULOKSET
Kaiken kaikkiaan 104 tutkittavaa keskeytti 3 vuoden seurannassa. Nopeiden ryhmästä keskeytti potilaita 44 ja muiden ryhmästä 60. Taulukossa 7 esitetään ryhmien väliset erot univaikeuksissa, 15D- sekä NPI -mittarien vuosittaiset keskiarvot ja keskihajonnat sekä molempien testien kyllä-vastausten %-osuus. Ryhmien välillä havaittiin hypoteesin vastaiseen suuntaan olevat tilastollisesti merkittävät erot 15D Kyllä-Ei -mittarilla ensimmäisen (P= 0,010) ja toisen (P=0,026) vuoden kohdalla sekä 15D 1–5p -mittarilla ensimmäisen vuoden kohdalla (P=0,009), muut erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Kaikissa tilastollisesti merkittävissä eroissa vertaillut arvot olivat suurem-mat Muut -ryhmässä. Tutkimuksen hypoteesia tukevia tilastollisesti merkitseviä tuloksia ei saatu kummallakaan mittarilla.
Unihäiriöiden suhteellinen määrä lisääntyi tutkimuksen aikana NPI -mittarilla molemmissa ry-hmissä, nopeiden ryhmässä kasvua oli 16.3%–28.6% ja muut -ryhmässä 12.2%–18.8%. NPI:llä mi-tattuna tulosten keskiarvo ja keskihajonta nousivat molemmissa ryhmissä. 15D:llä mimi-tattuna nopeiden ryhmässä koettujen unihäiriöiden suhteellinen osuus pysyi entisellään, kun taas muut -ryhmässä se pieneni lähtötilanteesta. 15D:llä mittausten keskiarvo ja keskihajonta nousivat nopeiden ryhmässä, kun taas muiden ryhmässä ne laskivat.
TAULUKKO 6. Tutkittavien univaikeudet kolmen vuoden aikana. Tutkittavat on jaettu kahteen ryhmään: Nopeat ja Muut
Nopeat Muut Kaikki P-arvo
NPI Kyllä (%)
Lähtötilanne 16,3
n=80
12,2 n=156
13,6 n=236
0,387
1.vuosi 13,2
n=68
18,6 n=129
16,8 n=197
0,337
2.vuosi 22,8
n=57
27 n=111
25,6 n=168
0,553
3.vuosi 28,6
n=36
18,8 n=96
21,4 n=132
0,225 NPI 0–12p
keskiarvo (keskihajonta)
Lähtötilanne 0,56
(1,39)
0,49 (1,52)
0,51 (1,48)
0,420
1.vuosi 0,78
(2,12)
0,86 (2,01)
0,83 (2,08)
0,420
2.vuosi 1,40
(2,85)
1,23 (2,50)
1,29 (2,62)
0,795
3.vuosi 1,92
(3,57)
0,81 (1,98)
1,11 (2,54)
0,159 15D Kyllä
(%)
Lähtötilanne 26,3
n=80
40,4 n=156
39 n=236
0,538
1.vuosi 19,1
n=68
36,9 n=130
30,8 n=198
0,010
2.vuosi 16,4
n=55
32,7 n=110
27,3 n=165
0,026
3.vuosi 26,7
n=30
25,3 n=95
25,6 n=125
0,878 15D 1–5p
Keskiarvo (Keskihajonta)
Lähtötilanne 1,56
(0,90)
1,77 (1,30)
1,70 (1,06)
0,331
1.vuosi 1,32
(0,78)
1,69 (1,08)
1,57 (1,00)
0,009
2.vuosi 1,44
(1,10)
1,52 (0,91)
1,49 (0,97)
0,066
3.vuosi 1,80
(1,54)
1,40 (0,82)
1,50 (1,04)
0,586
Nopeat= Ne joilla CDR-sb muutos >6 seuranta-aikana, Muut= Ne joilla CDR-sb muutos <6 seuranta-aikana, NPI= Neuropsykiatrinen haastattelu kysymys univaikeuksista, 15D=15-D Elämänlaatumittarin kysymys uni-vaikeuksista, Ryhmäerot analysoitu Mann-Whitley U-testillä tai X2-testillä. Merkitsevänä arvona käytetty p-arvoa<0,05
Kuva 5 esittää 15D -mittarin unikysymyksen suhteellisen pistejakauman vuosittain. 4 ja 5 pistei-den, eli hankalina koettujen univaikeuksien suhteellinen osuus lisääntyy Nopeat -ryhmässä, Muut -ryhmässä niiden suhteellinen osuus pienenee lähtötilanteesta.
15D= 15-D Elämänlaatumittarin kysymys univaikeuksista. Pisteet 1–5 kuvattu eri värein ja taulukossa esitetty lukema on niiden prosenttiosuus koko joukon kyseisen tutkimuskerran vastauksista. 1= Ei univaikeuksia ja 5=hankalimmat univaikeudet.
Kuva 5. Potilaille tehdyn 15-D elämänlaatumittarin uni -kysymyksen pisteiden (1–5) suhteellinen vastausjakauma (%) vuosittain Nopeat- ja Muut -ryhmissä.
63,7 59,6
80,9
63,1
83,6
67,3
73,3 74,7 23,8
21,2
11,8
19,2
3,6
22,7 6,7
16,8 5
2,6
1,5
3,8
1,8 0,9
0 2,1 7,5
16
5,9
13,1 9,1 9,1
13,3 6,3
0 0,6 0,8 1,8 0
6,7 0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Nopeat Muut Nopeat Muut Nopeat Muut Nopeat Muut
Lähtötilanne 1. Vuosi 2. Vuosi 3. Vuosi
1p 2p 3p 4p 5p
6 POHDINTA
Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, esiintyykö Alzheimerin tautia sairastavilla, joilla tauti etenee nopeasti, enemmän unihäiriöitä kuin niillä, joilla tauti etenee odotetusti. Seurannassa omaishoitajille teetetyn NPI -mittarin perusteella molempien ryhmien osalta unihäiriöiden osuus kasvoi, oletuksen mukaisesti enemmän nopeiden ryhmässä.
Potilaille teetetyn 15D -mittarin mukaan unihäiriöiden suhteellinen osuus säilyi nopeiden ry-hmässä entisellään, kun taas muiden ryry-hmässä ne vähenivät. Niillä, joilla tauti eteni nopeasti, 15D -mittarin keskiarvo ja keskihajonta kasvoivat seurannan loppua kohden. Tästä voidaan päätellä, että taudin edetessä ei puhjennut merkittävästi uusia unihäiriöitä, vaan ennemminkin tiettyjen potilaiden kohdalla unihäiriöt muuttuivat lähtötilanteesta hankalammiksi. Lisäksi havaittiin, että erityisesti hankalina koettujen unihäiriöiden (4 tai 5 pistettä 15D -mittarilla) suhteellinen osuus kasvoi niillä, joilla tauti eteni nopeasti. Niillä, joilla tauti eteni keskimääräisesti, hankalina koettujen unihäiriöiden suhteellinen osuus taas pieneni seurannan loppua kohden. Unihäiriöiden hankaloi-tuminen voi johtua jo tunnetusta kaksisuuntaisesta mekanismista unihäiriöiden ja AT:n neu-ropatologian välillä. Mekanismin mukaan unihäiriöt muun muassa heikentävät glymfaattisen jär-jestelmän toimintaa sekä lisäävät amyloidiplakkien ja tau -proteiinin kertymistä, mikä taas hanka-loittaa unihäiriöitä entisestään (11-14).
Tutkimuksessa saadut tilastollisesti merkittävät erot ryhmien välillä unihäiriöiden esiintymisestä ensimmäisen ja toisen vuoden kohdalla 15D -mittarilla ovat itseasiassa hypoteesin vastaisia.
Kyseisinä tutkimuskertoina unihäiriötä esiintyi enemmän Muut -ryhmässä kuin oletuksen muk-aisesti Nopeat -ryhmässä. Tilastollisesti merkitsevät erot ovat yksittäisiä, joten tutkimuksen hy-poteesia siitä, että unihäiriöt vaikuttaisivat AT:n etenemisnopeuteen ei voida sanoa varmasti vääräksi. Tulokset ovat tämän suhteen ristiriidassa eräisiin 2019 julkaistuihin tutkimuksiin, joissa taudin puhkeamisen riskitekijänä olemisen ohella unihäiriöt vaikuttavat AT:n etenemisnopeuteen (11, 12).
Kun pohditaan, miksi NPI -mittarilla unihäiriöitä kokevien potilaiden määrä kasvoi molemmissa ryhmissä, ja taas 15D -mittarin mukaan ei, tulee huomioida, että potilaat ja omaishoitajat kokevat unihäiriöt eri tavalla. 15D -mittarin tuloksia tarkastellessa on huomioitava, että sairastuneiden kyky arvioida oireitaan on saattanut heikentyä seurannan aikana, erityisesti niillä, joilla tauti eteni
nopeasti. NPI -mittarin tuloksia arvioidessa taas tulee huomioida varsin yleinen omaishoitajien uupuminen seurannan edetessä, tämä voi vaikuttaa siihen kuinka hankaliksi hän arvio potilaan univaikeudet (87, 96).
Muistioireiden hankaloituminen luonnollisesti tuottaa haasteita erityisesti eteneviä muistisairauk-sia tutkittaessa. Unihäiriöiden hankalammaksi muuttuminen Nopeat -ryhmässä voisi viitata unihäiriöiden yhteydestä taudin nopeaan etenemiseen. On tunnettua, että neurodegeneratiiviset prosessit vaikuttavat aivoissa alueisiin, jotka osallistuvat muun muassa unen, valppauden ja vuorokausirytmin säätelyyn, joka todennäköisesti johtaa kyseisten toimintojen häiriöihin (97-99).
Kuten tuore kirjallisuuskatsaus viittaa, taudin eteneminen riippuu unihäiriöiden ohella myös mon-esta muusta tekijästä kuten perinnölliset-, ympäristö- ja tulehdukselliset tekijät (97).
Tuloksissa tulee ensisijaisesti huomioida, että alkuperäistutkimuksessa ei pyritty tutkimaan pelkästään unihäiriöiden ja AT:n etenemisen välistä suhdetta. Tutkimusolosuhteet eivät olleet unen osalta standardoidut esimerkiksi asuinolosuhteiden ja tutkittavien muiden perussairauksien osalta, jotka voivat vaikuttaa nukkumiseen merkittävästi. Tuloksiin mahdollisesti vaikuttaa, että tutkimuksessa ei huomioitu kuuluuko potilas alkuperäisen ALSOVA -tutkimuksen kontrolli- vai in-terventioryhmään (16). Täytyy myös huomioida, että tutkimuksessa käsitellään unihäiriöitä yleis-esti eikä tarkemmin eritellä minkä kaltaisia potilaan unihäiriöt ovat olleet. Erityisyleis-esti Nopeat -ry-hmässä tapahtui tutkimuksen keskeyttämistä, joka saattaa vaikuttaa saatuihin tuloksiin.
Unihäiriöiden hankalaksi kokemisen voidaan olettaa olevan varsin yksilöllistä ja subjektiivista, es-imerkiksi potilas saattaa kokea päiväaikaisen väsymyksen selvästi normaalia elämää rajoitta-vammaksi kuin omaishoitaja arvioi, kun taas omaishoitaja saattaa kokea potilasta haittaamatto-man öisen vaeltelun erityisen haastavana. Yksittäisessä tutkimuksessa, sahaittaamatto-mankaltaisella tutki-musasetelmalla ja joukolla, omaishoitajan arvioimat unihäiriöt vastasivat melko tarkasti potilaan arviota (88). Vastaavaa usean vuoden seurantaa, jossa potilaat ja omaishoitajat ovat vuosittain arvioineet univaikeuksia, ei ole toteutettu, joten ei ole olemassa vertailua, kuinka omaishoitajan mahdollinen uupuminen vaikuttaa arvioihin sairastavan univaikeuksista seurannan edetessä.
Eteneviin muistisairauksiin liittyvissä tutkimuksissa on haasteena usein ollut seuranta-aika. On haasteellista löytää tarpeeksi samankaltainen tutkimusjoukko, jota seurata riittävän kauan. Esi-merkiksi Alzheimerin taudin kesto diagnoosihetkestä on yleensä pidempi kuin nyt toteutunut 3 vuoden seuranta ja sen etenemisnopeus voi vaihdella (15). AT:n seurantatutkimuksissa on ollut
toistuvana ongelmana myös tutkimusjoukon pienentyminen seurannan edetessä, kun taudin keskivaikeassa tai vaikeassa vaiheessa olevat potilaat eivät välttämättä pysty enää suoriutumaan tutkimuksen testeistä. Unihäiriöiden osalta seurantatutkimuksen järjestäminen on erityisen haastavaa, sillä unihäiriöitä voi esiintyä potilaalla jo vuosia ennen kliinisten dementiaoireiden puhkeamista ja taudin diagnoosin asettamista. Tästä huolimatta tutkimus oli järjestetty varsin on-nistuneesti koska ALSOVA on yksi laajimpia satunnaistettuja seurantatutkimuksia, joissa lähtöti-lanteessa kaikilla potilailla on diagnosoitu varhainen tai lievä AT. Tutkimusjoukko edusti varsin tar-kasti keskimääräistä suomalaista AT:n potilasjoukkoa ja käytti tyypillisiä AT:n lääkkeitä suositusten mukaisesti. Tutkimuksen suurimpia heikkouksia olivat rajoittuneet keinot mitata unihäiriöiden esi-intymistä, sekä niiden hankaluutta pelkästään potilaan tai omaishoitajan subjektiivisella arviolla.
Myöskään varsinaisiin vuorokausirytmin muutoksiin ei ollut hyvää mittaria, jota tutkimuksessa olisi voitu käyttää.
Unen ja AT:n tarkat mekanismit eivät ole vielä täysin tunnettuja, kirjallisuuden perusteella niillä on luultavasti vahva yhteys toisiinsa. Viimeaikainen tutkimus on painottunut erityisesti AT:n var-haiseen tunnistamiseen. On viitteitä, että unihäiriöt erityisesti keski-iän jälkeen ovat selvä riski Alz-heimerin taudin puhkeamiselle. Pelkkä taudin varhainen tunnistaminen ei kuitenkaan vielä riitä.
Lisää laajoja seurantatutkimuksia tarvitaan, jotta taudin luonnetta ymmärrettäisiin paremmin ja potilaan unihäiriöiden hoitoon pystyttäisiin puuttumaan tehokkaammin.
7 JOHTOPÄÄTÖKSET
Tutkimuksen perusteella molemmilla ryhmillä oli univaikeuksia heti lähtötilanteessa, NPI -mittarin Kyllä-vastausten ja keskiarvojen perusteella univaikeuksien määrä lisääntyi seurannan aikana mo-lemmissa ryhmissä. Tarkastelemalla 15D -mittarin vastausten suhteellisia osuuksia univaikeuksien vaikeusaste näytti kasvavan enemmän niillä, joilla tauti eteni nopeasti. Tilastollisesti merkittävät tulokset ryhmien välisistä eroista olivat yksittäisiä ja hypoteesin vastaisia. Varmoja johtopäätöksiä unihäiriöiden yhteydestä taudin etenemisnopeuteen ei voitu tehdä, vaan aihetta on syytä tutkia lisää. Lisäksi havaittiin erityisesti hankalina koettujen unihäiriöiden suhteellisen osuuden kasvaneen seuranta-aikana niillä, joilla tauti eteni nopeasti. Niillä, joilla tauti eteni keski-määräisesti, koettujen unihäiriöiden vaikeusaste pieneni.
Vaikka suoraa yhteyttä unihäiriöiden ja taudin etenemisen välillä ei olisikaan, tulee unen ja vuorokausirytmin häiriöihin puuttua, jotta potilaan elämänlaatu ei kärsisi. Lisäksi potilaan elämänlaadun kannalta tulee myös huomioida omaishoitajan jaksaminen. Lisää laajoja seurantatutkimuksia tarvitaan selvittämään unihäiriöiden mahdollinen vaikutus oireisen taudin puhkeamiseen ja sen etenemiseen, sekä unihäiriöiden hoidon vaikutus oireiden ilmaantumisen viivästyttämiseen AT:n varhaisessa vaiheessa. Minkä tyyppiset unihäiriöt liittyvät nopeaan taudin etenemiseen olisi kiinnostava tutkimisen kohde. Myös yhteyttä toiseen suuntaan olisi mielenki-intoista katsoa, eli eteneekö seurannassa tauti hitaammin niillä, joilla uni- ja vuorokausirytmin häiriöitä hoidetaan aktiivisesti, kuin verrokeilla.
LÄHTEET
1. Muistisairaudet (online). Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Societas Gerontologica Fennican, Suomen Geriatrit -yhdistyksen, Suomen Neurologisen Yhdistyksen, Suomen Psykogeriatrisen Yhdistyksen ja Suomen Yleislääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä.
Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2021(luettu 15.2.2021). Saatavilla internet-issä: www.kaypahoito.fi
2. Alzheimer Association (2014). Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement.
2011; Mar;7(2):208-44
3. World Health Organization. Dementia: A public health priority, 2012. Available at www.who.int
4. Moran M, Lynch CA, Walsh C, Coen R, Coakley D, Lawlor BA. Sleep disturbance in mild to moderate Alzheimer’s disease. Sleep Med. 2005 Jul; 6(4):347-52
5. Fifel K, Videnovic A. Circadian and Sleep Dysfunktions in Neurodegenarative Disorders- An Update. Front Neurosci. 2021;14:627330
6. Elwood PC, Bayer AJ, Fish M ym. Sleep disturbance and daytime sleepiness predict vascular dementia. J Epidemiol Community Health 2011;65(9):820-4
7. Osorio RS, Pirraglia E, Agüera-Ortiz LF, During EH, Sacks H, Ayappa I, Walseben J, Mooney A, Hussain A, Glodzik L, Frangione B, Martinez-Martin P, de Leon MJ. Greater risk of Alzhei-mer's disease in older adults with insomnia. J Am Geriatr Soc 2011;59(3):559-62
8. Macedo, Arthus Cassa, Balouch Sara, Tabet Naji. Is Sleep Disturbation a Risk Factor for Alz-heimer’s Disease? J AlzAlz-heimer’s Dis 2017; vol. Preprint no. Preprint, pp. 1-10
9. Miranda M. Lim, Jason R. Gerstner, David M Holzman. The sleep-wake cycle and Alzheimer’s disease: what do we know? Neurodegener Dis Manag. 2014; 4(5): 351-362
10. Ju YE, McLeland J ym. Sleep quality and preclinical Alzheimer disease. JAMA Neur. 2013;
May;70(5):587-93
11. Holth JK, Fritschi SK, Wang C, Pedersen NP, Cirrito JR, Mahan TE, Finn MB, Manis MM, Geer-ling JC, Fuller PM, Lucey BP, Holtzman DM. The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans. Science. 2019 Feb 22;363(6429):880-884
12. Lucey BP, McCullogh A, Landsness EC, Toedebusch CD,McLeland JS, Zaza AM, Fagan AM, McCue L, Xiong C, Morris JC, Benzinger TL, Holtzman DM. Reduced non-rapid eye move-ment sleep is associated wit tau pathology in early Alzheimer’s disease. Sci Transl Med 2019 Jan 9;11(474):eaau6650
13. Wang C, Holtzman DM. Biderectional relationship between sleep and Alzheimer’s disease:
role of amyloid, tau and other factors. Neuropsychopharmacol 2020;45(1):104-120 14. Nedergaard M, Goldman SA Glymphatic failure as a final common pathway to
demen-tia. Science. 2020 Oct 2;370(6512):50-56
15. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders:
Fifth Edition. Arlington VA: American Psychiatric Association, 2013.
16. Koivisto AM, Hallikainen I, Välimäki T, Hongisto K, Hiltunen A, Karppi P, Sivenius J, Soininen H, Martikainen J. Early psychosocial intervention does not delay institutionalization in per-sons with mild Alzheimer disease and has impact on neither disease progression nor care-givers' well-being: ALSOVA 3-year follow-up. Int J Geriatr Psychiatry. 2016 Mar;31(3):273-83
17. Hallikainen M. Muistioireiden tutkiminen. Kirjassa Muistisairaan hoito [online]. Hallikainen M, Immonen A, Mönkäre R, Pihlakari P(toim.). Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 2019. Saa-tavilla Internetissä (vaatii käyttäjätunnuksen): www.oppiportti.fi/op/mho00002
18. Petersen RC, Lopez O, Armstrong MJ, Getchius TSD, Ganguli M, Gloss D, Gronseth GS, Mar-son D, Pringsheim T, Day GS, Sager M, Stevens J, Rae-Grant A. Practice guideline update summary: Mild cognitive impairment: Report of the Guideline Development, Dissemina-tion, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurol-ogy. 2018 Jan 16;90(3):126-135.
19. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH, Klunk WE, Koroshetz WJ, Manly JJ, Mayeux R, Mohs RC, Morris JC, Rossor MN, Scheltens P, Carrillo MC, Thies B, Weintraub S, Phelps CH. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease:
recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2011 May;7(3):263-9
20. Farias ST, Mungas D, Reed BR, Harvey D, DeCarli. Progression of mild cognitive impair-ment to deimpair-mentia in clinic- vs community-based cohorts. Arch Neurol. 2009
Sep;66(9):1151-7
21. Petersen RC, Aisen PS, Beckett LA, Donohue MC, Gamst AC, Harvey DJ, Jack CR Jr, Jagust WJ, Shaw LM, Toga AW, Trojanowski JQ, Weiner MW. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI): clinical characterization. Neurology. 2010 Jan 19;74(3):201-9
22. Farias ST, Mungas D, Reed BR, Harvey D, DeCarli C. Progression of mild cognitive impair-ment to deimpair-mentia in clinic- vs community-based cohorts. Arch Neurol 2009 Sep; 66(9):1151-7
23. Solfrizzi V, Panza F, Colacicco AM, D’Introno A, Capurso C, Torres F, Grigoletto F, Maggi S, Del Parigi A, Reiman EM, Caselli RJ,Scafato E, FarchiG, Capurso A. Vascularrisk factors, inci-dence of MCI, and rates of progression to dementia. Italian Longitudinal Study on Aging Working Group. Neurol 2004 Nov 23;63(10):1882-91
24. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impair-ment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol. 1999 Mar; 56(3):303-8
25. Petersen RC, Smith GE, Ivnik RJ, Tangalos EG, Schaid DJ, Thibodeau SN, Kokmen E, Waring SC, Kurland LT. Apolipoprotein E status as a predictor of the development of Alzheimer's disease in memory-impaired individuals. JAMA. 1995 Apr 26; 273(16):1274-8
26. Fox NC, Scahill RI, Crum WR, Rossor MN. Correlation between rates of brain atrophy and cognitive decline in AD. Neurolo. 1999 May 12; 52(8):1687-9
27. Jagust WJ, Landau SM, Shaw LM, Trojanowski JQ, Koeppe RA, Reiman EM, Foster NL, Pe-tersen RC, Weiner MW, Price JC, Mathis CA. Relationships between biomarkers in aging and dementia. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Neurolog. 2009 Oct 13;
73(15):1193-9
28. Laver K, Dyer S, Whitehead C, Clemson L, Crotty M. Interventions to delay functional decline in people with dementia: a systematic review of systematic reviews. BMJ Open. 2016 Apr 27;6(4)
29. Viramo P, Sulkava R. Muistisairauksien epidemiologia; Johdanto. Kirjassa Muistisairaudet [online]. Erkinjuntti T, Remes A, Rinne J, Soininen H (toim.). Helsinki: Kustannus Oy Duo-decim, 2015. Saatavilla Internetissä (vaatii käyttäjätunnuksen): www.oppi-portti.fi/op/msa00013
30. Prince MJ, Wimo A, Guechet MM, Ali GC, Wu Y, Prina M. World Azlheimer Report 2015 The Global Impact of Dementia: An analysis of prevalence, incidence, cost and trends. London:
Alzheimer’s Disease International 2015 (luettu 18.10.2019)
31. Hallikainen M. Alzheimerin taudin tunnistaminen. Kirjassa Muistisairaan hoito [online]. Hal-likainen M, Immonen A, Mönkäre R, Pihlakari P(toim.). Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 2019. Saatavilla Internetissä (vaatii käyttäjätunnuksen): www.oppiportti.fi/op/mho00082 32. Official Statistics of Finland (OSF): Causes of death [online].
ISSN=1799-5078. 2016, 3. Deaths from dementia and Alzheimer's disease are increasing.
Helsinki: Statistics Finland (luettu 20.08.2018)
33. Alzheimer Association. Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2011;
Mar;7(2):208-44)
34. Kumar A, Sidhu J, Goyal A, Tsao JW. Alzheimer Disease. 2020 Nov 18. In: StatPearls [online].
(Luettu 07.02.2021)
35. Viramo P, Sulkava R. Muistisairauksien Vallitsevuus. Kirjassa Muistisairaudet [online].
Erkinjuntti T, Remes A, Rinne J, Soininen H (toim.). Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 2015.
Saatavilla Internetissä (vaatii käyttäjätunnuksen): www.oppiportti.fi/op/msa00015
36. Kivipelto M, Ngandu T. Muistisairauksien suoja- ja riskitekijät. Kirjassa Muistisairaan hoito [online]. Hallikainen M, Immonen A, Mönkäre R, Pihlakari P(toim.). Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 2019. Saatavilla Internetissä (vaatii käyttäjätunnuksen):
www.oppi-portti.fi/op/mho00078
37. Wahlund LO, Julin P, Johansson SE, Scheltens P. Visual rating and volumetry of the medial temporal lobe on magnetic resonance imaging in dementia: A comparative study. J Neurol, Neurosurg Psychiatry. 2000;69(5):630-635
38. Cruts M, Theuns J, Van Broeckhoven C. Locus-specific mutation databases for neurodegen-erative brain diseases. Hum Mutat. 2012 Sep;33(9):1340-4
39. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schechel DE, Gaskell PC, Small GW, Roses AD, Haines JL, Pericak-Vance Ma. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of alzheimer's disease in late onset families. Science. 1993;261(5123):921-923
40. Tienari P, Myllykangas L, Polvikoski T, Tanila H. Apolipoproteiini E. Kirjassa Muistisairaudet [online]. Erkinjuntti T, Remes A, Rinne J, Soininen H (toim.). Helsinki: Kustannus Oy Duo-decim, 2015. Saatavilla Internetissä (vaatii käyttäjätunnuksen):
www.oppi-portti.fi/op/msa00061
41. Feart C, Samieri C, Rondeau V, et al. Adherence to a mediterranean diet, cognitive decline, and risk of dementia. JAMA. 2009;302(6):638-648
42. Peters R, Peters J, Warner J, Beckett N, Bulpitt C. Alcohol, dementia and cognitive decline in the elderly: A systematic review. Age & Ageing. 2008;37(5):505-51
43. Pirttilä T, Strandberg T, Vanhanen H, Erkinjuntti T. Voidaanko muistin heikentymistä ehkäistä? Suomen lääkärilehti - Finlands läkartidning. 2004;59(11):1133-1138
44. Hall CB, Lipton RB, Sliwinski M, Katz MJ, Derby CA, Verghese J. Cognitive activities delay on-set of memory decline in persons who develop dementia. Neurol. 2009;73:356-361
45. Dubois B, Hampel H, Feldman HH, et al. Preclinival Alzheimer’s disease: Definition, natural history and diagnostic criteria. Alzheimers Dement. 2016;12(3):292-323.
46. Wahlund LO, Julin P, Johansson SE, Scheltens P. Visual rating and volumetry of the medial temporal lobe on magnetic resonance imaging in dementia: A comparative study. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2000;69(5):630-635
47. Kim D, Tsai L. Bridging physiology and pathology in AD. Cell. 2009;137(6):997-1000 48. Perl DP. Neuropathology of Alzheimer's disease. Mt Sinai J Med. 2010;77(1):32-42
49. Lim YY, Ellis KA, Harrington K, et al. Cognitive consequences of high abeta amyloid in mild cognitive impairment and healthy older adults: Implications for early detection of alzhei-mer's disease. Neuropsychol. 2013;27(3):322-332
50. Iadecola C. Cerebrovascular effects of amyloid-beta peptides: Mechanisms and implica-tions for alzheimer's dementia. Cell Mol Neurobiol. 2003;23(4-5):681-689
51. Tiraboschi P, Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J. The importance of neuritic plaques and tangles to the development and evolution of AD. Neurol. 2004;62(11):1984-1989
52. DeTure, M.A., Dickson, D.W. The neuropathological diagnosis of Alzheimer’s disease. Mol Neurodegener 14, 32 (2019)
53. Remes A, Hallikainen M, Erkinjutti T. Tyypillisin vaihein etenevä aivosairaus. Kirjassa Muis-tisairaudet [online]. Erkinjuntti T, Remes A, Rinne J, Soininen H (toim.). Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 2015. Saatavilla Internetissä (vaatii käyttäjätunnuksen): www.oppi-portti.fi/op/msa00068
54. Remes A, Hallikainen M, Erkinjutti T. Alzheimerin taudin epätyypilliset oirekuvat. Kirjassa Muistisairaudet [online]. Erkinjuntti T. Remes A, Rinne J, Soininen H (toim.). Helsinki:
Kustannus Oy Duodecim, 2015. Saatavilla Internetissä (vaatii käyttäjätunnuksen): www.op-piportti.fi/op/msa00072
55. Crutch SJ, Lehmann M, Schott JM, Rabinovici GD, Rossor MN, Fox NC. Posterior cortical at-rophy. Lancet Neurol. 2012 Feb;11(2):170-8
56. Alzheimerin taudin diagnostiset kriteerit vuodelta 2007. Käypä hoito -suositus. Suoma-laisen Lääkäriseuran Duodecimin asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäri-seura Duodecim, 2010 (luettu 22.8.2018). Saatavilla Internetissä: www.käypähoito.fi 57. Morris JC, Heyman A, Mohs RC ym. The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's
Disease (CERAD). Part I. Clinical and neuropsychological assessment of Alzheimer's disease.
Neurol 1989;39(9):1159-65
58. Hänninen T, Pulliainen V, Sotaniemi M, Hokkanen L, Salo J, Hietanen M, Pirttilä T, Pöyhönen M, Juva K, Remes A, Erkinjuntti T. Muistisairauksien tiedonkäsittelymuutosten varhainen toteaminen uudistetulla CERAD-tehtäväsarjalla. Duodecim.2010;126(17):2013-202
59. Welsh K, Butters N, Hughes J ym. Detection of abnormal memory decline in mild cases of Alzheimer's disease using CERAD neuropsychological measures. Arch Neurol 1991;48(3):278-81
60. Muistipotilaan arvionti ja arvioinnin työkalut. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäri-seuran Duodecimin asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2016(luettu 22.8.2018). Saatavilla Internetissä: www.käypähoito.fi
61. Morris JC. The clinical dementia rating (CDR): Current version and scoring rules. Neu-rol.1993;43(11):2412-241
62. Cummings, JL., Mega M, Gray K, Rosenberg-Thompson S, Carusi DA, Gornbein J. The ropsychiatric Inventory: Comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neu-rol, 1994 Dec;44(12), 2308-2314.
63. Pawlowski M, Meuth SG, Duning T. Cerebrospinal Fluid Biomarkers in Alzheimer's Dis-ease-From Brain Starch to Bench and Bedside. Diagnostics (Basel). 2017;7(3):42.
64. Hejl A, Hogh P, Waldemar G. Potentially reversible conditions in 1000 consecutive memory clinic patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;73:390-394
65. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos EG, Cummings JL, DeKosky ST. Practice pa-rameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (an ecidence-based re-view) Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurol-ogy. Neurol. 2001;56:1133-1142
66. Remes A, Hallikainen M, Erkinjuntti T. Alzheimerin taudin kliiniset oireet ja löydökset. Kir-jassa Muistisairaudet [online]. Erkinjuntti T, Remes A, Rinne J, Soininen H (toim.). Helsinki:
Kustannus Oy Duodecim, 2015. Saatavilla Internetissä (vaatii käyttäjätunnuksen):
www.oppiportti.fi/op/msa00070
67. Hallikainen M. Tyypillisen Alzheimerin taudin vaiheet. Kirjassa Muistisairaan hoito [online].
Hallikainen M, Immonen A, Mönkäre R, Pihlakari P(toim.). Helsinki: Kustannus Oy Duo-decim, 2019. Saatavilla Internetissä (vaatii käyttäjätunnuksen): www.oppi-portti.fi/op/mho00083
68. Stages of Alzheimer's disease. Alzheimer's Association. (online) (luettu 26.10.2018)
69. Hughes, CP, Berg L, Danziger WL, Coben LA, Martin, RL. A new clinical scale for the staging of dementia. The British Journal of Psychiatry: The Journal of Mental Science, 1982 Jun;140:566-572
70. Mander BA, Winer JR, Walker MP. Sleep and human aging. Neuron. 2017 Apr;94(1):19-36.
71. Ohayon MM, Carskadon MA, Guilleminault C, Vitiello MV. Meta-analysis of quantitative sleep parameters from childhood to old age in healthy individuals: developing normative sleep values across the human lifespan. Sleep. 2004 Nov;27(7):1255-73.
72. Kang DW, Lee CU, Lim HK. Role of Sleep Disturbance in the trajectory of Alzheimer's dis-ease. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2017 May;15(2):89-99.
73. Rasch B, Born J. About sleep's role in memory. Physiol Rev. 2013;93(2):681-766.
74. Iliff JJ, Wang M, Liao Y, Plogg BA, Peng W, Gundersen GA, Benveniste H, Vates GE, Deane R, Goldman SA, Nagelhus EA, Nedergaard M. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β. Sci Transl Med. 2012 Aug 15;4(147):147
75. Xie L, Kang H, Xu Q, Chen MJ, Liao Y, Thiyagarajan M, O'Donnell J, Christensen DJ, Nicholson C, Iliff JJ, Takano T, Deane R, Nedergaard M. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science. 2013 Oct 18;342(6156):373-7
76. Xie L, Kang H, Xu Q, Chen MJ, Liao Y, Thiyagarajan M, et al. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science. 2013 Oct;342(6156):373-7
77. Wigren H, Stenberg T. Kuinka nukkuminen elvyttää aivojamme? Lääketieteellinen aikakaus-ikirja Duodecim. 2015;131(2):151-6
78. Guarnieri B, Adorni F, Musicco M, et al. Prevalence of sleep disturbances in mild cognitive impairment and dementing disorders: a multicenter Italian clinical cross-sectional study on 431 patients. Dement Geriatr Cogn Disord. 2012;33(1):50–58
79. Reynolds CF 3rd, Kupfer DJ, Taska LS, Hoch CC, Sewitch DE, Restifo K, et al. Sleep apnea in Alzheimer's dementia: correlation with mental deterioration. J Clin Psychiatry. 1985 Jul;46(7):257-61.
80. Burns A, Rossor M, Hecker J, Gauthier S, Petit H, Möller HJ, Fredhoff LT. The effects of donepezil in Alzheimer’s disease – Results from a multinational trial. Dement Geriatr Cogn Dis. 1999;10(3).237-244
81. Rogers SL, Doody RS, Mohs RC, Friedhoff LT. Donepezil improves cognition and global fun-tion in Alzheimer disease: a 15-week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil tudy Group. Arch Intern Med. 1998 May 11;158(9)1021-31
82. Mönkäre R, Hallikainen M. Uneen ja vuorokausirytmiin liittyvät käyttäytymisen muutokset.
Kirjassa Muistisairaan hoito [online]. Hallikainen M, Immonen A, Mönkäre R, Pihlakari P(toim.). Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 2019. Saatavilla Internetissä (vaatii käyttäjätun-nuksen): www.oppiportti.fi/op/mho00105
83. Bubu OM, Brannick M, Mortimer J, Umasabor-Bubu O, Sebastião YV, Wen Y, Schwartz S, Borenstein AR, Wu Y, Morgan D4, Anderson WM. Sleep, Cognitive impairment, and Alz-heimer's disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sleep. 2017 Jan 1;40(1)
84. Shi L, Chen SJ, Ma MY, Bao YP, Han Y, Wang YM, Shi J, Vitiello MV, Lu L. Sleep disturbances increase the risk of dementia: A systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev. 2018 Aug;40:4-16.
85. Macedo AC, Balouch S, Tabet N. Is Sleep Disturbation a Risk Factor for Alzheimer’s Dis-ease? J Alzheimers Dis. 2017;58(4):993-1002
86. Ju YS, Ooms SJ, Sutphen C, Macauley SL, Zangrilli MA, Jerome G, Fagan AM, Mignot E, Zempel JM, Claassen JAHR, Holtzman DM, Slow wave sleep disruption increases cerebro-spinal fluid amyloid-β levels. Brain 2017 Aug a;140(8):2104-2111
87. Terum T. M., Andersen J. R., Rongve A., Aarsland D., Svendsboe E. J., Testad I. The relation-ship of specific items on the neuropsychiatric inventory to caregiver burden in dementia: a systematic review. Int. J. Geriatr. Psychiatry 2017 Jul;32 703–717
88. Rongve A, Boeve BF, Aarsland D. Frequency and correlates of caregiver-reported sleep dis-turbances in a sample of persons with early dementia. J Am Geriatr Soc. 2010;58:480–6 89. Ooms S, Overeem S, Besse K, Rikkert MO, Verbeek M, Claassen JA. Effect of 1 night of total
sleep deprivation on cerebrospinal fluid β-amyloid 42 in healthy middle-aged men: a ran-domized clinical trial. JAMA Neurol. 2014 Aug; 71(8):971-7.)
90. Ohara T, Honda T, Hata J, Yoshida D, Mukai N, Hirakawa Y, Shibata M, Kishimoto H, Kitazono T, Kanba S, Ninomiya T. Association between daily sleep duration and risk of dementia and mortality in a Japanese community. J Am Geriatr Soc. 2018 Oct;66(10):1911-1918.
91. Carvalho DZ, Louis EK, Knopman DS, Boeve BF, Lowe VJ, Roberts RO, Mielke MM, Przyb-elski SA, Machulda MM, Petersen RC, Jack CR jr, Vemuri P. Association of Excessive Day-time Sleepiness With Longitudinal β-Amyloid Accumulation in Elderly Persons Without De-mentia. JAMA Neurol. 2018;75(6):672-680.