Unihäiriöiden yhteys Alzheimerin taudin etenemisnopeu- teen sairastuneen ja omaishoitajan raportoimana kolmen vuoden seurannassa –ALSOVA-tutkimus
Markus Maunu
Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto
Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Neurologia Huhtikuu 2021
Itä-Suomen yliopisto, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
Maunu, Markus: Unihäiriöiden yhteys Alzheimerin taudin etenemisnopeuteen sairastuneen ja omaishoitajan raportoimana kolmen vuoden seurannassa–ALSOVA-tutkimus
Opinnäytetutkielma, 44 sivua
Ohjaajat: PsT Ilona Hallikainen, LT Merja Hallikainen Huhtikuu 2021
Asiasanat: Alzheimerin tauti; Dementia; Seurantatutkimus; Unihäiriöt
TIIVISTELMÄ
Alzheimerin tauti on yleisin etenevistä muistisairauksista. Alzheimerin tautia sairastavilla unihäiriöt ovat hyvin yleinen ja elämänlaatua heikentävä oire. Viime vuosikymmeninä Alzheimerin taudin tutkimuksessa on keskitytty taudin varhaiseen tunnistamiseen. On saatu vahvaa näyttöä unihäiriöiden yhteydestä taudin puhkeamisen riskiin. Tässä tutkimuksessa pyritään selvittämään, onko unihäiriöillä yhteys jo todetun taudin etenemisnopeuteen. Tästä yhteydestä on tähän mennessä ollut vähän näyttöä.
Tutkimuksessa käytetty aineisto oli kerätty valmiiksi vuosina 2002–2006 järjestetyssä ALSOVA - tutkimuksessa. Alkuperäisen tutkimuksen tarkoituksena oli seurata psykologisen intervention vaikutusta Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden joukossa. Tässä tutkimuksessa seurattiin 236 potilas-omaishoitajaparia, potilailla oli todettu hyvin lievä tai lievä Alzheimerin tauti. Aineistona käytettiin vuosittaisilla käynneillä potilaille teetetyn 15D -elämänlaatumittarin uni -osuutta ja omaishoitajille vuosittain teetetyn NPI -mittarin (neuropsykiatrinen haastattelu) uni -osuutta.
15D -mittarilla potilaat arvioivat univaikeuksiaan asteikolla 1–5. NPI -mittarilla omaishoitajat arvioivat potilaan univaikeuksia asteikolla 0–12. Potilaat jaettiin vertailua varten kahteen ryhmään (nopeat–muut), sen mukaan, kuinka nopeasti Alzheimerin tauti oli edennyt heillä seuranta-aikana.
Taudin etenemisnopeutta arvioitiin CDR -mittarilla (kliininen dementian vaikeusastetta arvioiva mittari) mitattuna.
Tutkimuksen perusteella molemmilla ryhmillä univaikeuksienmäärä kasvoi, enemmän kuitenkin niillä, joilla tauti eteni nopeasti. Tilastollisesti merkitsevät tulokset olivat kuitenkin yksittäisiä ja hypoteesin vastaisia, joten varmoja johtopäätöksiä unihäiriöiden yhteydestä taudin etenemisnopeuteen ei voitu tehdä. Lisäksi havaittiin erityisesti hankalina koettujen unihäiriöiden suhteellisen osuuden kasvaneen seuranta-aikana niillä, joilla tauti eteni nopeasti. Muut -ryhmässä koettujen unihäiriöiden vaikeusaste pieneni. Tutkimuksessa syy-seuraussuhde jää vielä avoimeksi sen osalta, aiheuttaako Alzheimerin taudin nopea eteneminen unihäiriöitä vai kiihdyttääkö unihäiriöiden lisääntyminen taudin etenemisnopeutta. Unihäiriöiden yhteyttä taudin etenemiseen on syytä tutkia vielä lisää, jotta taudin luonnetta ymmärrettäisiin paremmin ja potilaan unihäiriöiden hoitoon pystyttäisiin puuttumaan tehokkaammin.
School of Medicine Medicine
Maunu Markus: Relationship between sleep disorders and the rate of progression of Alzheimer’s disease as reported by the patient and the caregiver at three years follow-up–ALSOVA-study
Thesis, 44 pages
Tutors: Ilona Hallikainen, PsD, Merja Hallikainen, MD April 2021
Keywords: Alzheimer’s disease; Dementia; Follow-up study; Sleep disorders
ABSTRACT
Alzheimer’s disease is the most common progressive memory disorder. In patients with Alzheimer’s disease, sleep disorders are a very common symptom that affects the quality of life.
In recent decades, research into Alzheimer’s disease has focused on early identification of the disease. There is strong evidence for a link between sleep disorders and the risk of disease outbreak. The aim of this study was to find out whether the presence of sleep disorders affects the rate of progression of Alzheimer’s disease. There is still little evidence of this.
The material used in the study had been collected in the ALSOVA -study conducted in 2002–2006.
The purpose of the original study was to monitor the effect of psychological intervention in the patients with Alzheimer’s disease. This study followed 236 patient-caregiver pairs, patients had been diagnosed with very mild to mild Alzheimer’s disease. The data was the sleep portion of the 15D -quality life measure commissioned to the patients at annual visits and the sleep portion of the annual NPI -measure (neuropsychiatric interview) commissioned to caregivers.
With the 15D -measure, patients rated their sleep difficulties on a scale of 1 to 5. In the NPI - measure, caregivers rated the patient’s sleep difficulties on a scale of 0 to 12. For comparison, patients were divided into two groups (rapid–others) according to how fast they had progressed in Alzheimer’s disease during the follow-up. The rate of disease progression was assessed by the CDR -measure (clinical dementia rating).
According to the study, the number of the sleep difficulties increased in the both groups, but more in those with rapid disease progression. However, the statistically significant results were isolated and against the hypothesis, so no definite conclusions could be drawn regarding the association of sleep disorders with the rate of disease progression. As a side note, it was found that in those with rapid disease progression, the relative proportion of sleep disorders experienced, in particular, increased during follow-up. The severity of sleep disorders experienced in the Others- group decreased.
In the study, the causal relationship remains open as to whether the rapid progression of Alzheimer’s disease causes sleep disorders or whether an increase in sleep disturbances accelerates the rate of disease progression. The link between sleep disorders and disease progression needs to be further investigated in order to better understand the nature of the disease and to address the patient treatment of sleep disorders more effectively.
AT = Alzheimerin tauti
ALSOVA = Alzheimerin taudin sopeutumisvalmennustutkimus
CDR = Kliininen dementian vaikeusastetta arvioiva mittari (clinical dementia rating)
CDR-sb = Kliinisen dementian vaikeusastetta arvioivan mittarin summa pistemäärä (Clinical de- mentia rating sum of boxes)
NPI = Neuropsykiatrinen haastattelu (Neuropsychiatric Inventory) MCI = Lievä kognitiivinen heikentyminen (mild cognitive impairment) MMSE = Lyhyt muistitesti (Mini-Mental State Examination)
CERAD= Kognitiivinen tehtäväsarja (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease) 15-D = 15-D elämänlaatumittari (15-Dimensional measure of health-related quality of life)
1 JOHDANTO 4
2 TUTKIMUSPROJEKTIN TEOREETTINEN TAUSTA 6
2.1 Muistioireiden syyt ... 6
2.2 Lievä kognitiivinen heikentyminen ... 7
2.3 Muistisairauksien yleisyys ja ennuste ... 8
2.4 Alzheimerin tauti ... 9
2.4.1 Riskitekijät ja perinnöllisyys... 9
2.4.2 Alzheimerin taudin patogeneesi ... 10
2.4.3 Alzheimerin taudin muodot... 12
2.4.4 Alzheimerin taudin diagnostiikka ... 13
2.4.5 Tyypillisen Alzheimerin taudin vaiheet ja kliininen oirekuva ... 18
2.5 Uni ja sen häiriöt Alzheimerin taudissa ... 22
2.5.1 Unen mekanismit ja merkitys ... 22
2.5.2 Univaikeuksien esiintyminen Alzheimerin taudissa ... 23
2.5.3 Alzheimerin taudin lääkehoito ja unihäiriöt ... 23
2.5.4 Unihäiriöden hoito ... 24
2.5.5 Unihäiriöt ja Alzheimerin taudin eteneminen ... 24
3 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET JA TUTKIMUSKYSYMYKSET 26 4 TUTKIMUSAINEISTO JA MENETELMÄT 27 4.1 Tutkimusaineisto ... 27
4.2 Analyysimenetelmät ... 29
4.3 Eettiset kysymykset ... 30
5 TULOKSET 31
6 POHDINTA 34
7 JOHTOPÄÄTÖKSET 37
LÄHTEET 38
1 JOHDANTO
Muistisairaudella tarkoitetaan etenevää neurologista sairautta, jossa potilaan tiedonkäsittelyn toiminnot kuten muisti ja toiminnanohjaus ovat heikentyneet. Dementia tarkoittaa tilannetta, jossa potilaan useat kognitiiviset, eli tiedonkäsittelyn, toiminnot ovat heikentyneet siten, että selvi- ytyminen arjessa on hankaloitunut ja käytösoireita esiintyy. Dementiaoireita aiheuttavat erityisesti etenevät muistisairaudet. Muistisairauksien esiintymisen tiedetään lisääntyvän ikääntymisen myötä, joskaan ne eivät kuulu normaaliin vanhenemiseen.
Muistioireiden taustalla voi olla on useita erilaisia syitä ja ne voidaan karkeasti jaotella ohimene- viin, parannettaviin, sekä eteneviin syihin. Etenevät muistisairaudet eivät ole vain vanhemman ikäluokan sairaus, vaan etenevää muistisairautta sairastavia 35-65 vuotiaita työikäisiä oli vuonna 2013 Suomessa noin 7000 (1). Kuten sydän- ja verisuonitaudit myös etenevät muistisairaudet ovat Suomessa kansantauteja. Yleisimpiä eteneviä muistisairauksia ovat Alzheimerin tauti (AT), aivoverenkiertosairauden muistisairaus, Lewyn kappale -tauti, otsa- ohimolohko rappeumat ja Parkinsonin taudin muistisairaus (1).
Etenevistä muistisairauksista yleisin on Alzheimerin tauti, joka kattaa niistä noin 70% (2). Väestöra- kenteen muuttumisesta johtuvien arvioiden mukaan vuoteen 2050 mennessä AT potilaiden määrä tulee kaksinkertaistumaan vuoden 2014 määrästä maailmanlaajuisesti (2). Alzheimerin tauti etenee hitaasti ja tasaisesti. AT:ssa muistin heikkenemisen ohella potilaalla on havaittavissa muutoksia myös muissa kognition osa-alueissa. Nämä muutokset johtuvat useiden aivoalueiden, sekä niiden välisten yhteyksien, vaurioitumisesta. Alzheimerin tautiin liittyvät käyttäytymisen ja mielialan muutokset vaikuttavat kognition ohella potilaan pärjäämiseen sekä arjessa että so- siaalisissa tilanteissa ja siten lisäävät henkilökohtaisen avustuksen tarvetta (2, 3).
Uni- ja vuorokausirytmin häiriöt ovat varsin yleisiä ja niitä on tutkittu paljon Alzheimerin taudissa.
Unihäiriöt ovat useiden muistisairauksien tyypillinen varhainen oire. Unihäiriöt eivät tarkoita vain unen puutetta, vaan monesti kyse on myös muutoksista potilaan vuorokausirytmissä. Erään tutkimuksen mukaan potilaiden itse raportoimia oireita ovat unettomuus, unen katkonaisuus sekä päiväaikainen väsymys, näistä kärsii jopa 25–60 prosenttia AT -potilaista (4). Luultavasti
unihäiriöiden määrä potilaiden ja omaishoitajien raportoimana sekä terveydenhuollon työntekijöiden diagnosoimana on silti alakanttiin (5). Muistisairaan uni-valve-rytmin häiriöt ovat eräitä yleisimpiä laitoshoitoon johtavia oireita psykoottisten oireiden ohella.
Alzheimerin taudin tutkimuksissa on keskitytty viime vuosina taudin varhaiseen tunnistamiseen.
Pitkittäistutkimuksissa on havaittu uni-valve-rytmin häiriöiden yhteys dementiaoireiston ja lievän kognitiivisen heikentymisen puhkeamisen riskiin vanhuksilla (6, 7). Varmaa tutkimusnäyttöä kui- tenkaan ei ole siitä, ovatko unihäiriöt muistisairauden varhainen oire vai jopa sen itsenäinen risk- itekijä (8, 9). Tutkimuksissa on havaittu AT:lle tyypillisillä neuropatologisilla muutoksilla olevan yhteys unen laadun heikkenemiseen (10,11, 12, 13,14).
Unihäiriöiden esiintyminen AT:n oireena ja niiden yhteys taudin puhkeamisen riskiin on jo varsin hyvin tunnettua. Vielä ei kuitenkaan tarkkaan tunneta vaikuttavatko unihäiriöt itse taudin etene- miseen tai millä mekanismeilla se tapahtuu. Tätä yhteyttä on tutkittu maailmalla vielä vähän eikä Suomessa aiemmin lainkaan.
Tämä tutkimus perustuu prospektiiviseen ja satunnaistettuun ALSOVA -hankkeeseen, joka on seuranta ja interventiotutkimus. Tutkimuskriteerit täytti 236 potilasta, joilla oli todettu lievä tai hyvin lievä AT taudin kansainvälisiä kriteerejä käyttäen (15, 16). Tutkimuksen tavoitteena on sel- vittää, ovatko Alzheimerin tautia sairastavan univaikeudet yhteydessä taudin nopeaan etene- miseen sekä sairastuneen että omaishoitajan arvioimana. Samalla arvioidaan univaikeuksien esi- intymistä heti sairauden toteamisen jälkeen ja seurannan aikana. Tutkimuksella pyritään saamaan lisää tietoa AT:n luonteesta. AT on jo nyt yhteiskunnallisesti merkittävä rasite ja ennusteiden muk- aan sitä sairastavien määrä tulee vain lisääntymään väestön ikääntyessä. Kun taudin luonnetta ymmärretään paremmin, voidaan sitä hoitaa tehokkaammin sekä potilaan että yhteiskunnan kan- nalta.
2 TUTKIMUSPROJEKTIN TEOREETTINEN TAUSTA
2.1 Muistioireiden syyt
Muistioireella tarkoitetaan tapahtuma- ja asiamuistin heikkenemistä. Muistioireita aiheuttavat tilat ja sairaudet voidaan karkeasti erotella ohimeneviin, parannettavissa oleviin, pysyviin jälkitiloihin ja eteneviin muistisairauksiin. Muistioireiden yleisimpiä syitä on esitetty taulukossa 1a ja taulukossa 1b on esitetty muistioireiden taustalla olevia parannettavissa olevia syitä.
TAULUKKO 1a. Muistioireiden yleisimpiä syitä (Mukailtuna lähteestä 1) Ohimenevät
Lievä aivovamma Epileptinen kohtaus Lääkkeet ja päihteet
Psyykkiset oireet ja sairaudet Sekavuus
Parannettavissa olevat Psyykkiset oireet ja sairaudet Aineenvaihdunnan häiriötilat Puutostilat
Keskushermostoinfektiot
Aivokasvaimet, Subduraalihematooma Aivojen hypoksia/iskemia
Pysyvät Aivovamma
Aivoverenkiertosairaus
Leikkauksen ja sädehoidon jälkitila
Etenevät Alzheimerin tauti
Vaskulaarinen kognitiivinen heikentymä Lewyn kappale -tauti
Otsa-ohimolohko rappeumat Parkinsonin taudin dementia Prionitaudit
Perinnölliset etenevät muistisairaudet kuten Hun- tington
TAULUKKO 1b. Muistioireiden parannettavissa olevia syitä (1,17)
Psykiatriset häiriöt Masennus
Ahdistuneisuus Uupumisoireyhtymä
Aineenvaihdunnan häiriöt Kilpirauhasen liika- tai vajaatoiminta Hyponatremia
Hypoglykemia
Puutostilat B12-vitamiini
Keskushermoston infektiot Borrelioosi
Herpes
Kallon sisäiset syyt Subduraalihematooma, SAV
Normaalipainen hydrokefalia
Aivojen hypoksia ja iskemia Uniapnea
Vaikea anemia
Lääkkeet ja päihteet Antikolinergit
Sedatiivit
Alkoholi ja muut päihteet
2.2 Lievä kognitiivinen heikentyminen
Lievä kognitiivinen heikentyminen (Mild Cognitive Impairment) on luokittelutapa normaalista poikkeavalle kognitiolle ilman dementiatasoista oireistoa. MCI:ssä potilaalla on muistioireita tai heikentynyt tiedonkäsittelykyky, muttei kuitenkaan merkittäviä vaikeuksia selviytyä jokapäiväisessä elämässä (18). Vuonna 1999 MCI -käsite esitettiin Alzheimerin tautia edeltävänä tilana ja sille on omat diagnostiset kriteerinsä, joissa kuvataan muistipainotteisen eli amnestisen ja non- amnestisen MCI:n kliinisiä tyyppejä (19). Myöhemmin kriteerit ovat kehittyneet alkuperäisistä. MCI:n jaottelu eri tyyppeihin perustuu niiden etiologiaan ja oirekuvaan. On arvioitu, että valtaväestössä MCI:n esiintyvyys kasvaa ikääntymisen myötä ja sen yleisyys on noin 6,7% luok- kaa 60-64 vuotiailla ja 25,2% luokkaa 80-84 vuotiailla (18).
Erityisesti amnestisen MCI:n on havaittu olevan AT:n riskitekijä tai jopa varhaisvaihe. Amnestisessa MCI:ssä potilaiden suoriutuminen on normaalitasoa heikompaa episodista muistia mittaavissa testeissä, päivittäistoimintojen ja muiden kognitiivisten toimintojen osalta tulokset ovat pääosin säilyneet normaaleina. Eräiden tutkimusten mukaan potilaista, joilla on amnestinen MCI, noin 10–
15% etenee vuosittain Alzheimerin tautiin (20,21) mutta toisissa tutkimuksissa luvut olisivat kui- tenkin vain noin 4% luokkaa (22,23). Tämäkin prosenttiosuus on korkea verrattuna muuhun väestöön, josta AT:in sairastuu vuosittain noin 1–2% (24). Mikäli henkilöllä on MCI, niin AT:n
puhkeamisen riskiä lisäävät edelleen ApoE- kantajuus (25), MRI:ssä (magneettikuvaus) näkyvä ohimolohkon sisäosan surkastuma (MTR-atrofia) ja positiivinen tulos PET-amyloidikuvantamisessa (positroniemissiotomografia) (26) sekä aivo-selkäydinnesteessä havaitut AT:n tyypilliset markkerit, joihin kuuluvat beta-amyloidi, fosforyloitunut-tau (p-tau) sekä kokonais-tau (t-tau) (27).
Ideaalitilanteessa alkava muistisairaus voidaan tunnistaa jo sen esivaiheessa ja pysäyttää taudin prosessi -tämä on vielä utopiaa. Nykyään pyritään taudin varhaiseen tunnistamiseen. Degener- atiivisiin eteneviin muistisairauksiin ei ole vielä parantavaa tai tautia pysäyttävää hoitoa. Jotta lääkehoidosta saataisiin paras hyöty, tulisi se aloittaa mahdollisimman varhaisessa taudin vaiheessa (28). Varhaisen tunnistamisen ansiosta henkilö voi varautua tulevaisuuteen esimerkiksi hoitotahdon tekemisellä, ja hoidon ohella voidaan aloittaa myös neuvonta ja tuki.
2.3 Muistisairauksien yleisyys ja ennuste
Vuoden 2013 tilastojen mukaan Suomessa oli lievästi dementiaoireisia potilaita noin 100 000 ja keskivaikeasti sairaita noin 93 000 (29). Arvellaan, että dementiaoireisten potilaiden määrä kaksinkertaistuisi joka 20. vuosi maailmanlaajuisesti (30). Etenevät muistisairaudet voidaan luoki- tella kansantaudeiksi, niistä selvästi yleisin on Alzheimerin tauti, muita yleisiä ovat: aivoveren- kiertosairauden muistisairaus, Lewyn kappale -tauti, otsa- ohimolohko rappeumat ja Parkinsonin taudin muistisairaus (1). Suomessa Alzheimerin tautiin sairastuu vuosittain noin 14 500 henkilöä ja sen esiintyvyys väestötasolla on noin 1,4 % (1).
Alzheimerin taudin diagnoosihetkestä tyypillinen elinajanodote on 10-12 vuotta mutta vaihtelua on suuresti riippuen taudin vaiheesta diagnoosihetkellä (31). AT:n kuolleisuus on kaksinker- taistunut viimeisin 10 vuoden aikana (32). Nousu ei ole koskenut vain kaikista vanhinta väestöä, vaan se näkyy myös ikästandardoiduissa tilastoissa. Kuolleisuuden kasvu dementiaoireiston osalta on ollut samanlaista miehillä ja naisilla. Noin kaksi kolmesta dementiaoireisiin kuolleista on naisia, tämä selittynee osin naisten pidemmällä keskimääräisellä eliniällä. Miesten keski- määräinen ikä eteneviin muistisairauksiin kuollessa on 86 vuotta ja naisilla 89 (32). Kuolleisuus dementiaan väestöön suhteutettuna oli vuonna 2014 Suomessa Euroopan korkeinta (32).
2.4 Alzheimerin tauti
2.4.1 Riskitekijät ja perinnöllisyys
Ikä
Alzheimerin taudin syitä ei vielä tunneta. Useat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että kuten useat muutkin krooniset sairaudet AT kehittyy useiden tekijöiden, eikä vain yksittäisen syyn seurauksena. Syiksi on pystytty osoittamaan sekä perinnöllisiä, että ympäristöstä riippuvia tekijöitä (33). Tärkein yksittäinen riskitekijä on ikääntyminen, vaikkakin muistisairauden puhkeam- inen ei kuulu normaaliin ikääntymiseen. Alle 65-vuotiaista väestötasolla alle 0,5%:lla on Alz- heimerin tauti kattaen alle 10% kaikista AT tapauksista (34). Yli 85-vuotiaiden joukossa AT:n esi- intyvyys on jopa 28% luokkaa (35). Nuoruustyypin AT:iin liittyy vahvasti perinnöllisyys.
Perinnöllisyys
Suvussa esiintyvä Alzheimerin tauti nostaa sairastumisriskiä noin 2–3 kertaiseksi normaali väestöön verrattuna (36,37). Perinnöllistä AT:a aiheuttavia geenejä tunnetaan kolme erilaista (APP, PSEN1 ja PSEN2), yhdessä nämä selittävät vain noin 0,5% kaikista AT tapauksista (38) ja tällöin tauti puhkeaa varhain, jopa 30-vuotiaana (38).
Vahvin näyttö AT:n geneettisistä riskitekijöistä on Apolipoproteiini E:n (ApoE) e4-geenin kantajuus.
ApoE on proteiini, jota löytyy normaalisti kaikista kudoksista, erityisesti aivoista. ApoE:lla on kolmea erilaista alleelia (e2, e3 ja e4) joista e4-alleelin osuuden on havaittu olevan korkeampi AT:ta sairastavilla kuin normaaliväestöllä (39). ApoE4-e4 alleelin kantajuuden on havaittu lisäävän AT:n riskiä 3–5 kertaiseksi (40)
TAULUKKO 2a. Alzheimerin taudin vaaraan vaikuttavia tekijöitä (1, 6-9, 34, 36, 41, 42)
Riskiä lisäävät Ikä
Lievä kognitiivinen heikentyminen Dementia lähisuvussa
Geneettiset tekijät, tärkeimpänä ApoE-e4-alleelin kantajuus
Downin syndrooma
Korkea kolesteroli keski-iässä Korkea verenpaine keski-iässä Tyypin 2. diabetes
Keskivartalo obesiteetti keski-iässä Masennus
Vähäinen fyysinen ja henkinen aktiivisuus Tupakointi
Vakava kallovamma
Ravinnon tyydyttyneet rasvat Alkoholi
Unihäiriöt Epävarma näyttö
Myrkyt
Kilpirauhasen vajaatoiminta Inflammatoriset tekijät
TAULUKKO 2b. Alzheimerin taudilta suojaavia tekijöitä (1, 34, 36, 41, 43, 44) Henkinen aktiivisuus
Koulutus
Hyvä sosiaalinen verkosto, parisuhde Liikunta
Verenpaineen hoito Välimeren dieetti, kahvi Statiinit
Kohtuullinen alkoholin käyttö Antioksidantit
Apolipoproteiini Apo-e2-alleeli
Anti-inflammatoriset lääkeaineet (Näyttö epävarmaa)
Folaatti ja B12-vitamiini (Tukevat hermoston toimintaa, saattavat vähentää taudin riskiä)
2.4.2 Alzheimerin taudin patogeneesi
Alzheimerin tauti on etenevä aivoja rappeuttava sairaus, joka johtaa vaikeaan dementiaoireistoon useiden vuosien kuluessa. Taudin oireet ovat riippuvaisia sen vaiheesta. Tyypillistä taudinkululle
on pitkä piilevä vaihe, jossa patologisia muutoksia alkaa kehittyä noin 15- 20 vuotta ennen en- simmäisten kliinisten oireiden ilmenemistä (45).
Alzheimerin tauti voidaan jakaa yleiseen myöhäisiällä yli 65-vuotiaana, puhkeavaan sporadiseen muotoon ja harvinaisempiin perinnöllisiin muotoihin, jotka voivat puhjeta nuorempana, jopa 30- vuotiaana (38).
Neuropatologia
Neuropatologinen tutkimus kuoleman jälkeen on AT:n diagnoosin varmistava menetelmä. Neu- ropatologisessa tutkimuksessa voidaan osoittaa potilaan aivoista normaaleista ikääntymiseen kuuluvista muutoksista poikkeavia AT:lle tyypillisiä histopatologisia muutoksia. Tyypilliselle Alz- heimerin taudille ominaiset muutoksen rajoittuvat pääosin isoaivokuorelle, sekä ohimolohkon keskiosan limbiseen järjestelmään (46). Merkittävimpiin AT:iin liittyviin histopatologisiin muutoksiin kuuluvat muun muassa epänormaali amyloidiplakkien ja hermosäievyyhtien kerty- minen sekä synapsien että neuronien kato (45, 47, 48). Histopatologisista muutoksista johtuen AT:ssa potilaan aivokudoksen määrä vähenee, jolloin aivokammioiden tilavuus kasvaa ja aivojen kokonaispaino laskee (46).
Amyloidipatogeneesi
Alzheimerin taudille tyypillinen neuropatologinen muutos on aivokuorelle hermosolujen ulkopu- olelle kertyvät valkuaisaineesta koostuvat amyloidiplakit, joita nimitetään myös seniileiksi plakeiksi. Beta-amyloidin kertyminen on peräisin transmembraanisen APP-proteiinin (amyloid precursor protein) poikkeavasta toiminnasta (49). Beta-amyloidi sakkautuu suurina pitoisuuksina ja on neurotoksista. Sakkaumia kertyy myös aivojen pienten verisuonten seinämiin ja aiheuttaa ns. amyloidiangiopatiaa, joka johtaa jopa aivokudoksen iskemiaan (50). APP-proteaasin geeni si- jaitsee kromosomissa 21 ja on tunnettu familiaarisen AT:n riskigeeni.
Hermosäievyyhdit
Hermosäievyyhdit eli hermosolun sisäiset valkuaisainekasaumat ovat myös AT:lle tyypillinen neu- ropatologinen muutos, tosin niitä esiintyy myös muissa hermostoa rappeuttavissa sairauksissa.
Hermosäievyyhtejä muodostaa tau -niminen proteiini, jonka tehtävä on normaalisti tukea ak- sonien mikrotubuluksia, joiden tehtävä taas on vastata solunsisäisestä kuljetuksesta. AT:ssa tapahtuu tau -proteiinin hyperfosforylaatiota, joka johtaa hermosäivyyhtien muodostumiseen hermon solun sisällä. Taun kertymisen vuoksi mikrotubulusten toiminta häiriintyy ja johtaa lopulta hermosolun rappeutumiseen tai kuolemaan (51,52).
Muutosten eteneminen
Alzheimerin taudin neuropatologinen diagnostiikka perustuu amyloidiplakkien ja her- mosäivyyhtien kertymien havaitsemiseen. Hermosäievyyhtien lukumäärä korreloi hyvin muis- tisairauden vaikeusasteen ja siten hermoston toimimattomuuden kanssa. AT:n neuropatologiset muutokset esiintyvät säännönmukaisessa ajallisessa ja alueellisessa järjestyksessä. Her- mosäievyyhdit ovat amyloidiplakkeja parempia korreloimaan AT:n vaikeusasteen kanssa (52). Alz- heimerin taudin yleisimmässä muodossa hermosolujen tuho alkaa tyypillisesti ohimolohkon sisäosista, entorinaaliselta aivokuorelta ja hippokampuksesta leviten ajan kanssa laajemmin isoaivokuorelle (53). Kyseiset aivojen rakenteet ovat keskeisiä muistin ja oppimisen kannalta.
2.4.3 Alzheimerin taudin muodot
Alzheimerin tauti voidaan jakaa tyypilliseen sekä epätyypilliseen muotoon. Tyypilliselle muisti- painotteiselle AT:lle on tyypillistä taudin hidas ja tasainen etenemisnopeus riippumatta siitä onko kyseessä yleinen myöhemmässä iässä puhkeava vai harvinaisempi perinnöllinen tautimuoto (15).
Tyypillisessä AT:ssa ei ole merkittävää eroa sukupuolten välillä taudin oireiden tai kulun suhteen (54).
Kun AT alkaa muilla kuin muistioireilla on kyseessä epätyypillinen tautimuoto. Nämä muodot al- kavat useammin nuoremmalla iällä. Tunnetuimassa posteriorisessa AT:ssa oireet liittyvät yleensä hahmottamisen vaikeuksiin. Oirekuvaan voi kuulua myös esimerkiksi kömpelyyttä tai kasvojen tunnistamisen vaikeutta. Tässä muodossa muisti voi säilyä pitkään normaalina. (55) Otsalohko- oireisen AT:n varhaiseen oirekuvaan kuuluu kielellisiä- tai käytösoireita. Kielellisiin oireisiin kuul- uvat esimerkiksi sanojen löytämisen ja asioiden nimeämisen vaikeus. Tässä tautimuodossa muis-
tiongelmat ilmenevät yleensä muutamia vuosia puhe- tai käytösoireiden jälkeen (40). Sekatyypil- lisessä AT:ssa on piirteitä myös muista etenevistä muistisairauksista kuten Lewyn -kappale- tai Parkinsonin taudista. Yleisin sekatyypillinen muoto on Alzheimerin taudin sekä aivoveren- kiertosairauden yhdistelmä, tässä oirekuva riippuu pitkälti siitä, missä osassa aivoja vaurio si- jaitsee (1).
Epätyypillisten muotojen diagnostiikka perustuu kuvantamislöydöksiin sekä neuropsykiatriseen haastatteluun. Kyseisiä muotoja sairastavat henkilöt hyötyvät AT:n lääkehoidosta yhtä hyvin kuin tyypillistä tautia sairastavat (54).
2.4.4 Alzheimerin taudin diagnostiikka
Perustutkimukset
Alzheimerin tauti tulisi tunnistaa perus- tai työterveyshuollossa. Taudin tunnistamisen ja diagnos- tiikan kulmakivenä on hyvä anamneesi, jossa potilaan läheiseltä saatavat tiedot ja havainnot ovat tärkeässä asemassa sillä potilas ei välttämättä itse ole havainnut muutoksia toimintakyvyssään.
Oleellista ovat erityisesti muutokset potilaan toimintakyvyssä ja käytöksessä. Taudin varhainen tunnistus perusterveydenhuollossa ja potilaan ohjaus jatkoselvittelyihin on tärkeää, vaikka etene- viin muistisairauksiin ei ole parantavaa hoitoa niin oikea aikainen neuvonta ja tuki on tärkeää (1,56).
Etenevää muistisairautta epäillessä pitää potilaalta poissulkea sekä tunnistaa muut tilat, jotka voi- vat vaikuttaa kognitioon ja ovat parannettavissa. Tärkein poissuljettava kyseisistä tiloista on masennus. Perusterveydenhuollossa toteutettaviin tutkimuksiin kuuluvat mm. potilaan yleisen terveydentilan arviointi, lääkityksen tarkastaminen ja mahdollinen päihdeanamneesi, potilaan henkisen suorituskyvyn arviointi. Potilaan muistioireita ja kognitiivista tasoa arvioidaan CERAD - mittarilla. Potilaan kliiniseen statustutkimukseen kuuluu yleistutkimuksen lisäksi neurologinen tutkimus. Vastaanotolla tehtyjen tutkimusten lisäksi otetaan potilaasta erotusdiagnostisia labora- toriokokeita sekä tehdään muistisairausepäilyn herättyä edellämainittujen tutkimusten perus- teella lähete muistisairauksien diagnostiikkaan ja hoitoon erikoistuneeseen yksikköön (1, 56).
CERAD -tehtäväsarja
CERAD on yhdeksänosainen tehtäväsarja, joka on tarkoitettu muistisairauden seulontaan kar- toittamaan henkilön kognitiivista suorituskykyä ja sitä käytetään myös AT:n seurannassa (57). Se on nykyään hyvin laajasti käytössä ja helposti saatavilla. MMSE on Suomessa osa CERAD:ia (58, 59).
CERAD tehtäväsarjan osatehtävät ovat: 1. Kielellinen sujuvuus, 2. Nimeämistehtävä, 3. MMSE, 4.
Sanalistan oppiminen/välitön mieleenpainaminen, 5. Kopiointi, 6. Sanalistan viivästetty mieleenpalauttaminen, 7. Sanalistan tunnistaminen, 8. Kuvioiden viivästetty mieleenpalautus, 9.
Kellotaulun piirtäminen. Kullakin osatehtävällä on tietty katkaisupistemäärä, joka kertoo nor- maalista poikkeavuuden. Yksi poikkeama muistia kartoittavassa testissä ja kaksi tai useampi poikkeama muissa ovat aihe jatkotutkimuksille.
CERAD voi toimia ikääntyneellä diagnostiikan pohjana ilman, että laajempia neuropsykologisia tutkimuksia tarvitsee tehdä, jos oirekuva ja sen kehitys ovat AT:n mukaisia.
Kliininen dementian astetta arvioiva mittari
Kliininen dementian astetta arvioiva mittari, eli CDR, on arjen kognitiivista toimintakykyä kar- toittava asteikko, jonka avulla voidaan seurata muistisairauden astetta ja etenemistä. Sitä käytetään myös muistisairauksien seulonnassa ja hoidon tehon seurannassa. Mittarilla potilaan tilaa arvioidaan kuudella erikseen pisteytettävällä osa-alueella, jotka ovat: Muisti, orientaatio, ar- vostelukyky, yhteisölliset toiminnot, koti ja harrastukset sekä itsestä huolehtiminen. CDR -mitta- rilla saadaan potilaan ja omaisen haastattelun perusteella potilaalle luku 0–3, jossa 0 edustaa nor- maalia tulosta, 0,5 lievästi poikkeavaa ja pisteet 1–3 eriasteista dementiaoireistoa. Eri osien pisteet voidaan myös laskea yhteen, jolloin saadaan summa pistemäärä (CDR-sb), joka on välillä 0–18 (60,61).
Neuropsykiatrinen haastattelu
NPI eli neuropsykiatrinen haastattelu sopii etenevien muistisairauksien käytösoireiden eli neu- ropsykologisten oireiden tunnistamiseen ja eritysesti niissä tapahtuvien muutosten havaitsemiseen. NPI perustuu potilaan hoidossa aktiivisesti mukana olevan ja tilanteesta perillä
olevan hoitajan/läheisen haastatteluun. Optimaalisessa tilanteessa hoitaja asuu tutkittavan kanssa. Laitoshoitopotilaiden osalta täytyy käyttää parhaiten potilaan tuntevaa hoitajaa. (62) Verikokeet ja selkäydinnestetutkimukset
Perusterveyden- tai työterveyshuollossa verikokeilla pyritään poissulkemaan oireiden taustalla olevia muita syitä.
TAULUKKO 3. AT:n diagnostiikassa katsottavat verikokeet perusterveydenhuollossa (1) Perustutkimukset Perusverenkuva, elektrolyytit (natrium, ka-
lium, Ca-albk), pitkäaikaissokeri, kolester- oli-kokeet, triglyseridit, kilpirauhasarvot, ALAT, Krea, B12-vitamiini, folaatti, kuppa
Tarvittaessa Lasko, muut vitamiinit, GT, CDT
Muut tutkimukset Sydänfilmi ja tarvittaessa keuhko röntgen
Selkäydintutkimus auttaa taudin varhaisdiagnostiikassa sekä erotusdiagnostiikassa muihin vastaavia oireita aiheuttaviin tiloihin kuten masennukseen. Selkäydinnestetutkimus ei ole ensisi- jainen tutkimus kaikille muistisairailla potilaille. Tutkimuksessa pyritään selvittään Alzheimerin taudille tyypillisten proteiinien pitoisuuksien muutoksia likvor -näytteestä (1). Tyypilliseen AT:n
”profiiliin” kuuluu madaltunut beta-amyloidipitoisuus sekä kohonneet kokonais- ja fosforyloi- tuneen taun pitoisuudet (63).
Kuvantamistutkimukset
Aivojen kuvantamistutkimukset tehdään aina muistisairauksien diagnostiikassa. Siinä arvioidaan kullekin muistisairaudelle tyypillisten löydösten esiintyvyyttä ja mahdolliset muistioireen taustalla olevat kallonsisäiset syyt, kuten aivoverenkiertohäiriöt, aivovaurio, hydrokefalia tai kasvain aiheut- tamat muistioireet poissuljetaan. Ensisijainen aivojen kuvantamismenetelmä on MRI, joka on TT- kuvausta (tietokonetopografia) tarkempi havaitsemaan AT:lle tyypillisen kudoskadon aste (1, 2).
Yleisimmän Alzheimerin taudin muodon tyyppilöydös on hippokampuksen surkastuminen, jo taudin lievässä vaiheessa. Keskeistä kuvantamistutkimuksien tulkinnalle onkin kyseisen alueen ar- viointi. Esimerkiksi epätyypilliselle AT:lle ominaista on posteriorinen kortikaalinen atrofia.
AT:tä diagnostiikassa voidaan lisätutkimuksena käyttää PET- (positroniemissiotopografia) ja SPET- (yksifotoniemissiotopografia) kuvantamista. Amyloidi- ja Tau-PET:llä voidaan havaita plakkien kertymiä, mutta tällä hetkellä ne ovat pääosin tutkimuskäytössä.
Tyypillisen Alzheimerin taudin diagnostiset kriteerit 2007
Muistisairauksien diagnosointi ei ole aina yksinkertaista ja se vaatii erityisosaamista. Monet muut sairaudet ja lääkitys voivat aiheuttaa potilaalle muistioireita ja sen takia niiden poissulkemiseen on erittäin tärkeää. Tanskalaisen tutkimuksen mukaan noin neljäsosalla muistioireen vuoksi vastaanotolle tulleista potilaista muistioireiden syyksi paljastui muu syy kuin alkava muistisairaus (64).
Rajojen asettaminen normaalin ikää vastaavan kognition heikentymän ja muistisairauden välille on haastavaa. Normaalisti ikääntyessä kognitio ei heikkene huomattavasti eikä se aiheuta toimin- takyvyn laskua. Kognitioon ikääntyessä vaikuttavat monet eri tekijät kuten koulutustaso, perhe- taustat, perinnölliset tekijät ja muut sairaudet kuten masennus (65).
AT:n diagnostiikka on nykysuositusten mukaan kolmiportaista ja se koostuu pääkriteeristä, tuke- vista piirteistä sekä poissulku kriteereistä. Tauti voidaan diagnosoida, kun pääkriteerin lisäksi täyt- tyy vähintään yksi tukeva kriteeri (56).
Pääkriteeri tarkoittaa merkittävää tapahtumamuistin heikentymää, joka on a) edennyt 6kk ajan tai pidempään, b) voidaan todentaa muistitesteillä kuten MMSE tai CERAD, c) se voi olla ainoa oire tai siihen voi liittyä muita kognitiivisia oireita.
Tukevia piirteitä ovat: Sisemmän ohimolohkon atrofia MRI kuvauksessa, poikkeava selkäytimen merkkiainepitoisuus, AT:lle tyypillinen PET -löydös, lähiomaiselta varmuudella löytyvä autoso- maalisesti periytyvä AT:n muoto.
Poissulkukriteerejä ovat: taudin nopea alkaminen, varhain ilmestyvät häiriöt kävelyssä ja käytöksessä, epilepsia. Poissuljettavia ovat myös muut etenevät muistisairaudet, masennus, aivo- jen verenkiertohäiriöt ja aineenvaihduntahäiriöt. Myös kliiniset neurologiset löydökset, kuten hemipareesioire, ovat poissulkukriteerejä.
CERAD= Kognitiivinen tehtäväsarja (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease) Kuva 1. Tyypillisen Alzheimerin taudin diagnostiikka ja sen järjestys (mukailtuna läht- eestä 31)
2.4.5 Tyypillisen Alzheimerin taudin vaiheet ja kliininen oirekuva
AT jaotellaan oirekuvan mukaan tyypilliseen, epätyypilliseen ja sekatyyppiseen tautimuotoon.
Tyypillisessä AT:n taudinkuvassa ensioireet ovat muistioireita, noin 70 % kaikista AT tapauksista ovat tyypillisiä, eli muistityyppisiä. Epätyypillisessä tautimuodossa potilaalla on vaikeuksia hahmottamisessa, kielellisissä toiminnoissa sekä toimintansa ohjaamisessa tai käyttäytymisessä.
Sekatyyppisessä taudinkuvassa oireisto vaihtelee, koska mukana on piirteitä jostakin muusta aivoja rappeuttavasta sairaudesta tai aivoverenkiertosairaudesta (1).
Tauti etenee oireettomasta vaiheesta tilaan, jossa henkilölle kehittyy muistivaikeuksia tai muun kognition heikkenemää ilman merkittävää toimintakyvyn laskua, eli MCI:een. Taudin edetessä de- mentiatasoiseksi oireet häiritsevät potilaan pärjääminen arjessa ja työssä sekä rajoittavat so- siaalisia kanssakäymisiä. Tauti etenee usein hitaasti ja melko suoraviivaisesti, joskin nopeampia ja hitaampia vaiheita voi olla aika-ajoin.
Tyypillisen AT:n oire on muistin heikkeneminen. Erityisesti lähimuisti heikkenee samoin kuin uusien tietojen ja taitojen oppiminen. Taudin edetessä pidemmälle myös potilaan kielelliset taidot sekä näönvarainen hahmottaminen hankaloituvat. AT potilailla havaitaan taudin edetessä myös toiminnan ohjauksen alenemaa, joka näkyy esimerkiksi aloitteettomuutena ja organisointikyvyn heikentymisenä.(1)
Alzheimerin tauti jaetaan kliinisen dementiaoireiston mukaisesti neljään eri vaiheeseen: var- hainen, lievä, keskivaikea ja vaikea. Mittareiden pistemäärät kertovat taudin vaikeusasteesta, mutta raja-arvot vaiheiden välillä eivät ole tarkkoja.
MMSE= Lyhyt muistitesti
Kuva 2. Tyypillisen Alzheimerin taudin oireiden kehitys mukailtuna lähteistä (66-68)
TAULUKKO 4. Tyypillisen Alzheimerin taudin kliininen oirekuva taudin eri vaiheissa pe- rustuen (66-69)
Vaikea (MMSE 0–12, CDR 2–3) •Rajoittunut puheen tuottaminen •Huomattavat puheen ymmärtämisen vaikeudet •Keskittymiskyvyttömyys •Vaikea apraksia •Yleensä ei orientoidu ai- kaan tai paikkaan •Perustoiminnot eivät on- nistu ilman apua •Ei kykenevä päätöksentekoon tai ongelmien rat- kaisemiseen •Pidätyskyvyttömyys •Levottomuus •Purkaukset •Uni-valverytmin häiriöt •Masennus •Poikkeava motorinen käytös ja karkailu •Apraktinen, töpöttävä kävely •Primaariheijasteet (tart- tuminen, imeminen) •Ekstrapyramidaalioireet
Keskivaikea (MMSE 10–22, CDR 1–2) •Tapahtumamuistin heikkous •Puheen tuottamisen vaikeu- det •Hahmottamisvaikeudet •Keskivaikeita vaikeuksia ori- entoitua aikaan ja paikkaan •Heikentynyt sairaudentunto •Kätevyyden ongelmat •Visuospaattiset vaikeudet (Kyky hahmottaa itsensä ja ympäristönsä välisiä etäisyyksiä) •Ruuanlaitto ei onnistu •Asianmukaisessa pukeu- tumisessa vaikeuksia •Tavaroiden kadottaminen •Eksyminen •Tarvitsee muistuttelua pe- rustoiminnoissa •Ei selviydy yksin asumisesta •Harhaluulot •Hallusinaatiot •Levottomuus •Vaeltelu •Uni-valverytmin häiriöt •Masennus •Sosiaaliset taidot säilyneet •Epäselvä laihtuminen •Apraktiset häiriöt •Ekstrapyramidaalioireet
Lievä (MMSE 18–26, CDR 0,5–1) •Oppimisen heikkeneminen •Unohtamisen lisääntyminen •Toiminnan-ohjauksen hidas- tuminen •Päättelykyvyn heikkeneminen •Keskittymiskyvyn heikkenemi- nen •Sanojen löytämisen vaikeus •Laskemiskyvyn heikkenemi- nen •Aikayhteyksien hahmottami- sen vaikeuksia •Keskustelun seuraamisen vaikeutuminen •Lukemisen väheneminen •Monimutkaisista harrastuk- sista vetäytyminen •Talouden suunnittelun vaikeutuminen •Rahankäytössä ja kaupankäynnissä ongelmia •Lääkityksestä huolehtimis- essa vaikeuksia •Työkyvyn heikkeneminen •Ajokyvyn heikkeneminen •Apatia •Lisääntynyt ärtyvyys •Ahdistuneisuus, masennus •Harhaluuloisuus •Epäselvä laihtuminen
Varhainen (MMSE 26–30, CDR 0,5) •Oppimisen heik- keneminen •Unohtelua •Lieviä ajanhallin- nan vaikeuksia •Keskittymiskyvyn heikkeneminen •Ei kielellisiä vaikeuksia tai hyvin lieviä •Lieviä toiminnan suunnittelun vaikeuksia •Hankaluuksia vaativimpien tehtävien suorit- tamisessa kuten raha-asioiden hoitamisessa •Tarve muistituille kuten kalen- tereille •Mahdollisesti apatiaa, lisääntynyttä ärtyvyyttä •Ahdistuneisuutta, masennusta •Univaikeuksia •Ei esiinny somaattisia oireita
Tiedon- käsitte- lyyn liit- tyvät oi- reet Toimin- takyvyn muutoks et Käytösoir eet Somaatti- set oireet
MMSE = Lyhyt muistitesti (Mini-Mental State Examination), CDR = Kliininen dementian vaikeusastetta arvi- oiva mittari (clinical dementia rating)
AT:n Varhaisimmat patologiset muutokset alkavat entorinaaliselta aivokuorelta ja hippo- kampuksesta. Varhaisessa vaiheessa esiintyy vähäistä muistamattomuutta ilman merkittävää haittaa päivittäiseen elämään. Potilas kykenee asumaan yksin. Tyypillisiä oireita ovat uusien asioi- den oppimisvaikeudet sekä hankaluus suoriutua esimerkiksi aiemmista työtehtävistä. Lisäksi potilaalla saattaa esiintyä stressiä ja uupumusta. Tutkimuksiin hakeudutaan tyypillisesti omaisten aloitteesta. Potilas tunnistaa itse kognitiivisissa toiminnoissa tapahtuneen muutosta, joskin usein siihen liittyy oireiden selittelyä (1, 66).
Lievässä vaiheessa alkaa varsinainen kognition alenema, kun tauti etenee aivokuorella. Muista- mattomuuden lisäksi potilaalla on hankaluuksia muun muassa uuden tiedon oppimisessa, sano- jen löytämisessä ja ajantajun hallinnassa siten, että se haittaa päivittäistä elämää. Lisäksi potilaalla saattaa esiintyä epäjärjestelmällisyyttä, persoonallisuuden muutoksia, mielialan vaihtelua, alo- itekyvyttömyyttä sekä univaikeuksia. Monimutkaisten askareiden kuten rahankäytön ja lääkityksestä huolehtimisen suorittamisessa on vaikeuksia. Potilas usein myöntää muistivaikeu- det, joskin myös sairaudentunnottomuutta esiintyy. Potilaat saattavat laihtua selittämättömästi (1,66).
Keskivaikeassa AT:ssa tauti on levinnyt laajalti aivokuorella aluille, jotka vastaavat esimerkiksi kielellisistä- ja sensorisista toiminnoista sekä päättelykyvystä. Potilailla esiintyy selvästi sairaud- entunnottomuutta. Oirekuva voi olla hyvin laaja. Muisti ja tarkkaavaisuus ovat heikentyneet entis- estään ja erityisesti tapahtumamuisti on heikko. Sanojen löytäminen on vaikeaa kuten usein myös lukeminen ja kirjoittaminen. Käytöksen- sekä uni-valverytmin häiriöitä alkaa esiintymään. Potilailla on vaikeuksia tunnistaa perhettään tai ystäviä. He voivat olla apaattisia, sosiaalisesti vetäytyviä tai estottomia ja impulsiivisia, myös harhaluuloisuus on yleistä. Potilaat eivät pysty toimimaan kodin ulkopuolella ilman apua, päivittäisten yksinkertaisempien toimintojen suorittaminen saattaa on- nistua osittain omatoimisesti. Potilaiden liikkuminen muuttuu epävarmemmaksi ja heillä saattaa esiintyä ekstrapyramidaalioireita kuten jähmeyttä (1,66).
Vaikeassa vaiheessa tauti jatkaa leviämistään jo koko aivokuorelle eivätkä potilaat enää tunnista läheisiään, ja he ovat täysin riippuvaisia avusta päivittäisessä elämässä. Muistin toiminta on satun- naista. Puheen tuottaminen ja ymmärtäminen ei välttämättä onnistu. Käytösoireita esiintyy suurimmalla osalla potilaista, potilaat saattavat olla apaattisia, tai vaeltelevia ja levottomia. Aiem-
pien motoristen somaattisten oireiden lisäksi saattaa esiintyä primitiiviheijasteiden kuten tart- tumis- ja imemisrefleksin esiintuloa. Loppuvaiheessa potilaalla esiintyy virtsan ja ulosteen pidätysvaikeuksia sekä nielemisvaikeuksia (1,66).
2.5 Uni ja sen häiriöt Alzheimerin taudissa 2.5.1 Unen mekanismit ja merkitys
Unen merkityksen on vielä osittain tuntematon. Unen aikana aivotoiminta on aktiivista ja aivoissa tapahtuu muun muassa tiedon prosessointia kuona-aineiden poistumisen ohella.
Unen tarve on yksilöllistä ja sen tarve ei vähene ikääntyessä. Ihmisen ikääntyessä uni kevenee luonnollisesti, kun syvän unen määrä vähenee. Lisäksi ikääntyessä nukahtaminen sekä unen ylläpitäminen hankaloituu ja uni muuttuu katkonaisemmaksi (70-72). Muutosten seurauksena yöl- liset heräämisen lisääntyvät ja vuorokausirytmi aikaistuu. Uni voidaan jakaa karkeasti REM- ja non- REM -uneen, josta NREM uni vielä kolmeen osaan unen syvyyden mukaan.
Uni on välttämätöntä opittujen asioiden pitkäkestoiseen muistiin siirtymisen kannalta. Valvetilassa tiedot tallentuvat väliaikaisesti hippokampukseen. Unen aikana opitut asiat siirtyvät aivokuorelle, jossa syntyy pitkäkestoinen pysyvä muistijälki niin sanotun aktiivisten synapsien konsolidaatio - teorian mukaan, tämä tapahtuu pääosin alkuyönä NREM-unen aikana (73).
Glymfaattinen järjestelmä on oleellinen unenaikaisen kuona-aineiden poistumisen kannalta ja sen merkitys osoitettiin vasta 2012 (74, 75). Glymfaattinen järjestelmä vastaa vartalon lymfakiertoa ja se toimii tehokkaimmin unen aikana (76). Tässä prosessissa aivo-selkäydinneste virtaa aivokudo- kseen, jossa se huuhtelee muun muassa kertyneitä proteiineja aivoista pois. On havaittu, että er- ityisesti AT:n patogeneesiin liittyvän beeta-amyloidin poistuminen tehostuu noin kaksinkertaiseksi nukkuessa (77). Glymfaattisen järjestelmän on ajateltu tästä syystä liittyvän vahvasti aivojen kertymäsairauksiin kuten Alzheimerin-, Parkinsonin- ja Lewyn kappale -tautiin.
2.5.2 Univaikeuksien esiintyminen Alzheimerin taudissa
Unihäiriöt ovat varsin tyypillinen oire eteneviä muistisairauksia sairastavilla. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla yleisimpiä unihäiriöitä ovat vuorokausirytmin häiriöt, unettomuus, unen kat- konaisuus sekä jatkuva päiväväsymys (4, 5, 78). Univaikeudet ovat samankaltaisia kuin terveillä iäkkäillä, joskin ne ilmenevät usein hankalampina ja vaikeutuvat taudin edetessä. AT:a sairastavat saattavat nukkua joko poikkeuksellisen vähän tai paljon. Jo 80-luvulla unipolygrafia-tutkimuksissa on havaittu AT:a sairastavilla potilailla muutoksia erityisesti hengityksessä sekä REM-unessa ver- rattuna terveisiin iäkkäisiin, joka taas viittaa siihen, että myös unen laatu on erilaita muistisairailla (79). Tyypillinen muutos AT:ssa on poikkeava vuorokausirytmi ja tähän liittyvästä niin sanottu ilta- ruskoilmiö, jossa oireet kuten levottomuus, kiihtyneisyys ja harhaisuus pahenevat iltaa kohden (78). Niin ikään potilaan uupumus voi lisätä käytösoireiden esiintymistä joka taas voi johtaa univa- ikeuksien hankaloitumiseen.
2.5.3 Alzheimerin taudin lääkehoito ja unihäiriöt
Lääkehoidolla pyritään ylläpitämään potilaiden toimintakykyä. Alzheimerin tautiin käytettäviä en- sisijaisia lääkkeitä Suomessa ovat asetyylikoliiniesteraasin (AKE) estäjät: donepetsiili, galantamiini ja rivastigmiini. Lisäksi virallisessa käytössä on glutamaatin NMDA-reseptorin estäjä memantiini.
Käypähoito -suosituksen mukaan tulisi AKE-estäjä aloittaa heti diagnoosin asettamisen jälkeen taudin varhaisessa tai lievässä vaiheessa ja memantiini yhdistää tähän taudin keskivaikeassa tai vaikeassa vaiheessa. Erityisesti donepetsiilin on todettu aiheuttavan tavallisena haitta- vaikutuksena unettomuutta painajaisunien kautta, siksi se pyritään ottamaan aamuisin (80, 81).
On huomioitava, että muistisairaalla on usein muitakin syitä, jotka voivat vaikuttaa uneen, kuten kipu, levottomat jalat, verenpaineen heittely ja tiheävirtsaisuus. Lisäksi muistisairaat saatavat käyt- tää näihin oirelääkkeitä, jotka voivat myös vaikuttaa hänen vireystilaan. Nämä tekijät unihäiriön taustalla tulee aina kartoittaa ja pyrkiä hoitamaan ne.
2.5.4 Unihäiriöden hoito
Lääkkeettömiin keinoihin kuuluvat muun muassa terveelliset elintavat kuten riittävä ravitsemus, liikunta sekä unihygieniasta huolehtimien. Säännöllistä vuorokausirytmiä voidaan ylläpitää esi- merkiksi ajoittamalla aktiivinen toiminta aamupäivään ja välttämällä liian pitkiä päiväunia. Suosi- tusten mukaan unihäiriöihin tulisi siis vaikuttaa ensisijaisesti muilla kuin lääkkeellisillä keinoilla sivuvaikutusten, interaktioiden ja polyfarmasian välttämiseksi. Perinteisesti nukahtamislääkkeenä käytetyt bentsodiatsepiinien pitoisuus kumuloituu herkästi iäkkäillä ja voi aiheuttaa esimerkiksi väsymystä, kiihtymystä ja sekavuutta. Suositelluin ja turvallisin lääke muistisairaan toiminnalliseen unettomuuteen on melatoniini. Mikäli melatoniinin vasten on riittämätön, voidaan kokeilla väsyt- tävää masennuslääkettä mirtatsapiinia. Hankalia iltarusko-oireita voidaan hoitaa pienellä an- noksella psykoosilääkettä kuten risperidonilla. Pitkävaikutteisia betsodiatsepiineja tai niiden kal- taisia z-lääkkeitä tulee käyttää vain hankalaan unettomuuteen lyhytaikaisesti (1, 82).
2.5.5 Unihäiriöt ja Alzheimerin taudin eteneminen
Unihäiriöt ovat tunnettu ja hyvin tavallinen AT:n oire, joita esiintyy monesti jo vuosia ennen varsi- naisen dementiaoireiston puhkeamista. Erityisesti 2000-luvun jälkeen on julkaistu tutkimuksia, joissa on saatu vahvaa näyttöä unihäiriöiden ja unen laadun heikkenemisen yhteydestä muis- tisairauksien puhkeamiseen. Tuoreissa meta-analyysissa on havaittu unihäiriöiden esiintymisen lisäävän riskiä MCI:n ja AT:n puhkeamiselle riippumatta unihäiriön tyypistä (5, 13, 14, 83-88).
Näyttö siitä voivatko unihäiriöt vaikuttaa Alzheimerin taudin etenemisnopeuteen on vielä epävarmaa (85).
Mekanismit, joilla unihäiriöt mahdollisesti vaikuttavat AT:n etenemiseen eivät ole täysin tun- nettuja. Terveillä jo yhden yön valvomisen jälkeen beeta-amyloidin määrän on havaittu lisääntyvän aivokudoksella ja noin viikon ajan heikosti nukuttujen öiden jälkeen niin ikään Alzheimerin tautiin liittyvän tau -proteiinin pitoisuuksien olevan koholla (86). Toisaalta hyvin nukuttu yö vähentää am- yloidiplakkeja vähemmän kuin huonosti nukuttu yö kerryttää. Nämä kertymät voivat aiheuttaa unen katkonaisuutta ja siten heikentää unen laatua entisestään (5, 13, 14, 87-89). On havaittu, että poikkeavan paljon tai vähän nukkuvilla terveillä vanhuksilla esiintyy korkeampi dementiaoireiston
ilmaantuvuus kuin normaalin pituisia unia nukkuvilla (90). Runsaasti päiväunia nukkuvien vanhus- ten, joilla ei ollut diagnosoitua muistisairautta, aivoissa on havaittu muodostuvan normaalia runsaammin amyloidiplakkikertymiä erityisesti muistia ja käyttäytymistä vastaaville aivoalueille (91).
Eräässä eläinkokeessa tutkittiin valveilla olosta vastaavaa aivojen locus coerulusta (LC) Alz- heimerin taudin etenemiseen liittyen. Locus coeruluksen rappeutuminen vaikuttaa ihmisen uni- valverytmiin. Tutkimuksessa havaittiin, että hiirillä, joilla LC oli vaurioitunut, kertyi enemmän am- yloidiplakkia aivoihin kuin verrokeilla (70). Vaikuttaisi vahvasti siltä, että unihäiriöiden mahdollinen yhteys AT:n etenemisnopeuteen voi linkittyä heikentyneeseen glymfaattisen järjestelmän toimintaan ja siitä seuraavaan beta-amyloidin kertymiseen. Tämä taas itsessään voi hankaloittaa univaikeuksia ja sekoittaa vuorokausirytmiä, jolloin syntyy noidankehä (11, 12).
Kun univaikeuksien yhteyttä AT:n etenemiseen tutkitaan, on syytä huomioida beta-amyloidin kertymisen ja locus coeruluksen degeneraation lisäksi muut tunnetut mekanismit, joilla univaikeu- det vaurioittavat aivokudosta. Univaikeudet aiheuttavat aivokudoksen hypoksiaa, oksidatiivista stressiä, oreksiinin ylituotantoa ja veri- aivoesteen vajaatoimintaa (5, 13, 14, 85, 87, 88). Näiden mekanismien yhteys AT:n kehitykseen ei ole vielä täysin ymmärrettyä (5, 13, 14, 85, 87, 88).
3 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET JA TUTKIMUSKYSYMYKSET
Tutkimuksen tavoitteena on selvittää unihäiriöiden yhteyttä AT:n etenemisnopeuteen. Tarken- netut tutkimuskysymykset ovat:
1. Ovatko Alzheimerin tautia sairastavan henkilön univaikeudet yhteydessä taudin nopeaan etenemiseen sekä sairastuneen että omaishoitajan arvioimana.
2. Miten univaikeudet etenevät seurannan aikana.
Hypoteesina on, että unihäiriöitä kokevien suhteellinen määrä kasvaa vuosittain molemmissa ry- hmissä, nopeat- ja muut ryhmä, sekä sairastavan että omaishoitajan arvioimana. Oletuksena on myös, että kasvu on suurempaa niiden joukossa, kenellä tauti eteni seurannassa nopeasti.
4 TUTKIMUSAINEISTO JA MENETELMÄT
4.1 Tutkimusaineisto
Tutkimuksessa käytettiin vuosina 2002 – 2006 kerätyn ALSOVA -tutkimuksen aineistoa. ALSOVA - tutkimus on prospektiivinen satunnaistettu tutkimus, jonka tarkoituksena tutkia psykologisen in- tervention vaikutusta Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden joukossa. Tutkimus on toteutettu Itä-Suomen yliopiston Neurologian yksikön toimesta. Tutkimuksessa seurattiin 241 potilas- omaishoitajaparia, seuranta aloitettiin keskimäärin 5 kuukautta diagnoosin asettamisen jälkeen.
Potilailla oli hyvin lievä (CDR<0.5) tai lievä (CDR<1) Alzheimerin tauti lähtötilanteessa ammattilaisen diagnosoimana, sujuva suomen kielen taito, kyky suorittaa CERAD -tehtäväsarja sekä lähiomainen omaishoitajana (16, 93). Diagnoosit tehtiin neurologin tai geriatrin toimesta kolmessa eri klinikassa: Kuopion yliopistollinen sairaala, Jyväskylän keskussairaala sekä Pohjois-Karjalan keskussairaalassa. AT diagnoosi varmistettiin vielä tutkimuksen alussa ALSOVA:n neurologin toimesta NINCDS-ADRDA kriteerien mukaan (94). Tutkimuksen ajan potilaita suositeltiin käyt- tämään AT:n hoitoon tarkoitettua lääkitystä (asetyylikoliiniesteraasin-estäjää tai memantiinia).
Potilaat haastatteli vuosittain hoitaja sekä psykologi (16).
Tutkimuskriteerit täytti 236 potilasta, jotka kuuluivat sekä interventio- että kontrolliryhmiin. Tutki- musjoukkoa ei tässä tutkimuksessa eritelty edellä mainittujen ryhmien mukaan. Tutkittavat olivat keskimäärin 74 -vuotiaita tutkimuksen alussa. Ensimmäisen kolmen vuoden aikana 105 tutkitta- vaa keskeytti tutkimuksen, yleisimmät syyt olivat pitkäaikaissairaanhoitoon siirtyminen, tutkitta- van kuolema tai muut terveydentilaan liittyvät tekijät (Kuva 3).
Tutkimuksessa vertailtiin, onko niillä, joilla tauti etenee nopeasti enemmän unihäiriöitä kuin potilailla, joilla tauti etenee keskimääräisesti. Tässä tutkimuksessa raja-arvona nopeiden ryhmälle käytettiin CDR kokonaispisteiden kasvua kuudella tai useammalla pisteellä seuranta-aikana.
Nopeat = Ne, joilla CDR-sb muutos >6 seuranta-aikana.
Muut = Ne, joilla CDR muutos <6 seuranta-aikana
Nopeat= Ne, joilla CDR-sb muutos >6 seuranta-aikana, Muut= Ne, joilla CDR-sb muutos <6 seuranta-aikana, CDR-sb= Kliinisen dementian astetta arvioivan mittarin summapistemäärä
Kuva 3. Alzheimerin tautia sairastavista koostuneen tutkimusjoukon koko, vertailuryhmiin jako ja tutkimuksesta poistuneet seuranta-aikana.
TAULUKKO 5. Tutkimukseen osallistuneiden Alzheimerin tautia sairastavien perustiedot lähtötilanteessa. Tutkittavat on jaettu kahteen ryhmään: Nopeat ja Muut
Nopeat Muut Kaikki
Ikä (v) keskiarvo Lähtötilanteessa
73,9 75,8 75,2
Sukupuoli, Naisia (%)
41,3 56,4 51,0
Koulutusvuosien keskiarvo 7,7 7,5 7,6
CDR-sb muutoksen keski- arvo (keskihajonta)
8,3 (1,9)
3,3 (1,7)
5.0 (2,9)
Nopeat= Ne, joilla CDR-sb muutos >6 seuranta-aikana, Muut= Ne, joilla CDR-sb muutos <6 seuranta-aikana, CDR-sb= Kliinisen dementian astetta arvioivan mittarin summapistemäärä
4.2 Analyysimenetelmät
Tämän tutkimuksen analyysit tehtiin SPSS:llä (95). Aineistona käytettiin potilaan itse täyttämän elämänlaatumittari 15D:n univaikeuksia käsittelevää kysymystä, sekä omaishoitajan täyttämän NPI -mittarin univaikeuksia käsittelevää kysymystä. NPI-kysymyksessä vastattiin ensin, onko potilaalla univaikeuksia vai ei. Mikäli univaikeuksia oli, niiden yleisyys arvioitiin pistein 1–4 ja vaikeusaste pistein 1–3, nämä kerrottiin keskenään, josta saatiin summa välillä 1–12.
