ONKO KUUMELÄÄKKEISTÄ HAITTAA VAI HYÖTYÄ LASTEN KUUMEEN HOIDOSSA?
Kirjallisuuskatsaus.
Vili Nuorala Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / lastentaudit Toukokuu 2021
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
NUORALA, VILI: Onko kuumelääkkeistä hyötyä vai haittaa lapsen kuumeen hoidossa?
Kirjallisuuskatsaus.
Opinnäytetutkielma, 26 Sivua Ohjaajat: Prof. Marjo Renko Toukokuu 2021
Avainsanat: Lapset, kuume, lääkehoito, parasetamoli, tulehduskipulääkkeet
Tavoitteet. Tässä opinnäytetyössä arvioitiin lasten kuumeen hoitoa tutkimuksissa vuosilta 1979–2016 kirjallisuuskatsauksen keinoin. Työssä keskityttiin kuumeen hoitoon lääkkeellisesti parasetamolilla tai tulehduskipulääkkeillä. Tutkimuksessa tarkasteltavia tulehduskipulääkkeitä olivat ibuprofeeni, naprokseeni ja diklofenaakki.
Kuumehoidollisia erityistapauksia käsiteltiin malarian, vesirokon ja kuumekouristusten osalta.
Metodit. Maksimaalinen saavutettu kuumeenlaskuteho kartoitettiin kunkin lääkkeen osalta ja näistä piirrettiin kuvaaja. Sivu- ja haittavaikutukset, sekä näiden mahdollinen liitettävyys lääkehoitoon taulukoitiin ylös. Kuumelääkkeiden taloudellisia vaikutuksia käsiteltiin yhden tutkimuksen osalta.
Tulokset. Kaikki katsauksessa käsitellyt kuumelääkkeet olivat tehokkaita kuumeen laskussa. Tämä oli tilastollisesti merkitsevä löydös. Kuumelääkkeet paransivat lisäksi useissa tutkimuksissa yleisvointia ja aktiviteettiä. Koetut sivuoireet olivat lieviä ja usein suoraan lääkkeeseen liittymättömiä. Parasetamolilla oli lääkkeeseen yhdistettäviä haittavaikutuksia vain erityistapauksissa. Parasetamoli oli tehokas malariakuumeen hoitona, mutta pidensi toipumisaikaa heikentämällä elimistön parasiittejä torjuvaa happiradikaalien tuotantoa. Sulfadoksiini pyrimetamiiniin yhdistettynä toipumisajan pidentymistä ei todettu. Vesirokon hoidossa parasetamoli mahdollisesti pitkitti ihon kutinaa. Ibuprofeenin yleisimmät haittavaikutukset olivat maha-suolikanavan oireina ilmenneet sivuvaikutukset. Ibuprofeeni yhdistettiin lisäksi kohonneeseen empyeemariskiin pneumoniapotilailla. Kummallakaan lääkeaineryhmällä, parasetamolilla tai tulehduskipulääkkeillä ei todettu olevan tehoa kuumekouristusten ehkäisyssä. Kuumekouristukseen johtavan kuumeen todettiin välittyvän mekanismilla, johon parasetamoli tai tulehduskipulääkkeet eivät vaikuta.
Johtopäätös. Kuumelääkkeet sopivat edelleen lasten yleisoireisen kuumeen hoitoon, useimmissa kuumeisissa infektioissa. Kuumelääkkeistä oli mahdollisesti haittaa vesirokon hoidossa. Parasetamoli oli parhaiten siedetty, mutta myös teholtaan heikompi tulehduskipulääkkeisiin verrattuna. Malarian suhteen parasetamoli oli käyttökelpoinen, kun hoitoon oli yhdistetty muu malarialääke. Kuumekouristuksia kuumelääkkeillä ei saatu ehkäistyä.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine
Medicine
NUORALA, VILI: Antipyretics, more harm or good in treatment of febrile children?
Literature review.
Thesis, 26 pages
Tutors: Marjo Renko, PhD May 2021
Keywords: Children, fever, medication, acetaminophen, non-steroidal anti-inflammatory drugs
Objectives. This study reviewed medical treatment of children with fever in studies ranging from 1979-2016. The review concentrates on fever treatment with acetaminophen and non-steroidal anti-inflammatory drugs. The non-steroidal anti-inflammatory drugs in question were ibuprofen, naproxen and diclofenac. Special cases taken in consideration in this study consisted of antipyretic treatment of cases such as malaria, chickenpox and febrile convulsions.
Methods. The maximum attained antipyretic effects were recorded from each study and the results were summarized in a figure. Monitored adverse effects and harms were gathered from each study and a table was formed based on this information. The table also contains information on whether side effects or harms were considered a result of antipyretic usage. Economic effects were also taken in consideration based on one study.
Results. The results indicate that all antipyretics in this review were effective in lowering body temperature. This was a statistically significant finding. Antipyretics also facilitated overall pain symptoms and activity. Adverse effects observed were mostly mild symptoms not necessarily related to administered antipyretic drug. Acetaminophen only had harmful effects in special occasions. Acetaminophen was effective drug as an antipyretic in fever caused by malaria, but seemed to lead into increased parasitemia, which prolonged clearance time. Acetaminophen was related to decreased production of anti-parasitic oxygen radicals. In another study, with acetaminophen combined to antimalarial medicine (sulphadoxin pyrimethamine) such an effect was not observed. In chickenpox, acetaminophen treatment prolonged itching. Typical observed statistically significant adverse effects of ibuprofen and similar non-steroidal anti-inflammatory drugs consisted of mild gastrointestinal symptoms. Ibuprofen was also associated with elevated risk of empyema in treatment of pneumonia, if not used in combination with antibiotics.
None of the antipyretics included in this review had any effect in prevention of febrile convulsions. Apparently, signaling mechanism leading to a febrile convulsion is different, unaffected by these antipyretics.
Conclusion. Antipyretics are still a relevant treatment in most children’s febrile illnesses.
More harms were observed in antipyretic treatment of chickenpox. Acetaminophen was the most acceptable medication, but also had weaker efficacy compared to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Treatment of malarial fever was successful when combined to other anti-parasitic medication. Antipyretics failed in preventing febrile seizures.
SISÄLTÖ
1. JOHDANTO JA TUTKIMUKSEN TAUSTAA 2_
1.1 Johdanto 2_
1.2 Lääkeainefarmakologiaa 3_
1.2.1 Parasetamoli 3_
1.2.2 NSAID lääkkeet 4_
1.3 Kuumelääkityksen historiaa 5_
2. AINEISTO JA METODIT 6_
2.1 Aineisto 6_
2.2 Metodit 7_
3. TULOKSET 8_
3.1 Hyödyt 8_
3.2 Haitat 10
3.3 Erityistapaukset 13
3.3.1 Kuumekouristukset 13
3.3.2 Vesirokko 14
3.3.3 Malaria 14
3.4 Annostus 16
3.5 Talouden näkökulma kuumelääkkeistä 17
4. POHDINTA 18
4.1 Hyödyt 18
4.2 Haitat 19
4.3 Tilastollisen merkitsevyyden tulkintaa 20
4.4 Loppupäätelmä 21
5. LÄHDEVIITTEET 22
1. JOHDANTO JA TUTKIMUKSEN TAUSTAA
1.1 Johdanto
Tässä tutkimuksessa perehdytään lasten kuumeen lääkkeelliseen hoitoon yleisimmillä Suomessa käytössä olevilla kuumelääkkeillä niiden hyötyjä ja haittoja vertailevasti kirjallisuuskatsauksen keinoin. Tietolähteenä katsauksessa olivat lääketieteelliset ydinjulkaisut, joista poimittiin ylös merkittävät tulokset. Hyötyjen ja haittojen ohella katsauksessa tarkasteltiin muutamia kuumehoidollisia eritystapauksia, malariaa, vesirokkoa ja kuumekouristuksia. Myös talousnäkökulma otettiin yhden tutkimuksen osalta huomioon.
Kuumeella tarkoitetaan lasten tapauksessa tämän hetken virallisen määritelmän mukaan yli 38 asteen ruumiinlämpöä peräsuolesta mitattaessa, mutta tämä on vaihdellut tutkimuksissa ajan mittaan. Kuumeen syy tulisi aina selvittää, ellei kuume ole lieväasteinen ja vähäoireinen. Kuumeen haittavaikutuksia voidaan hoitaa kuumelääkkeillä, vaikkei syy aina olisikaan selvillä. Yleisvoinniltaan huonovointinen lapsi on aktiivisuudeltaan väsynyt ja hiljainen. Ruumiinlämpö on tyypillisesti korkealla, syöminen, juominen sekä muu kooperaatio ovat heikentyneet.[32]
Viime vuosina on esitetty, että erityisesti suosittujen NSAID-kuumelääkkeiden käyttö voisi lisätä bakteerikomplikaatioiden riskiä infektioissa. Epäily heräsi vesirokkopotilaiden hoidon kohdalla, ja sittemmin samanlaista assosiaatioita on esitetty mahdollisesti esiintyvän myös muiden infektoiden kohdalla [32].
Joissain vanhoissa tutkimuksissa mainitaan korkean kuumeen voivan aiheuttaa keskushermostovaurioita erityisesti ensimmäisten elinvuosien aikana, kun aivojen kehitys ja myelinaatio on vielä käynnissä [11]. On myös esitetty, että joidenkin bakteerien lisääntyminen vaikeutuisi korkeassa lämpötilassa ja siksi kuumeen laskeminen lääkkeellisesti hyödyttäisi bakteereita. Lämpötilasensitiivisiksi bakteereiksi on mainittu esimerkiksi gonokokki tai treponema lajin bakteerit, mutta näiden aiheuttamat infektiot ovat nykyään verrattain harvinaisia. Yleisemmistä taudinaiheuttajista suurin osa vaatii tavallista kuumetta korkeamman lämpötilan tuhoutuakseen.[11]
Tässä kirjallisuuskatsauksessa keskitytään yleisimpiin kaupallisessa käytössä oleviin kuumelääkkeisiin. Tärkeimmät lääkeaineryhmät ovat parasetamoli ja NSAID (nonsteroidal anti-infllammatory drugs) lääkkeet. NSAID lääkkeillä tarkoitetaan ei kortikosteroidien kaltaisia tulehdusta lievittäviä lääkeaineita. Lapsilla Suomessa yleisimmässä käytössä NSAID lääkkeistä on ibuprofeeni ja naprokseeni, joihin huomio tässä tutkimuksessa keskittyy.[32]
1.2 Lääkeainefarmakologiaa
1.2.1 Parasetamoli
Parasetamoli muistuttaa hieman NSAID lääkkeitä. Runsaasta tutkimusmäärästä huolimatta sen vaikutusta ei kuitenkaan ole täysin selvitetty, joten se jätetään farmakologisessa lääkeaineluokittelussa omaan luokkaansa.[25]
Parasetamolin vaikutusmekanismin katsotaan olevan pääosin sentraalinen, eli suoraan keskushermostoon vaikuttava. PKV-lääkkeeksi sitä ei kuitenkaan luokitella, neurologisia sivuvaikutuksia ei ole todettu. Parasetamoli inhiboi tulehdusreaktioiden komponenttina toimivaa syklo-oksigenaasia vähentämällä peroksidien määrää, jotka nostattavat entsyymiaktiivisuutta. Paikallisesti parasetamoli ei nykytiedon mukaan vaikuta niinkään tehokkaasti, koska kudoksessa olevat tulehdussolut tuottavat syklo-oksigenaasientsyymin toimintaan vaadittavaa hydroperoksidia liikaa parasetamolin inhibitiokykyyn nähden.
Molekyylitasolla parasetamoli muodostaa maksassa AM404-koodilla kutsuttua yhdistettä, joka toimii keskushermostossa vähentäen prostaglandiinisynteesiä kuluttamalla siihen tarvittavaa arakidonihappoa. AM404 aktivoi myös epäsuorasti kannabinoidireseptori-1:tä kipua välittävien TRP-ionikanavien kautta. Parasetamoli saattaa myös vaikuttaa keskushermostossa inhibitorisen serotoniiniaineenvaihdunnan muodostamien ratojen kautta kivun välitykseen.[25]
Parasetamoli on sivuvaikutusprofiililtaan turvallisena tunnettu lääkeaine.
Sivuvaikutukset ovat olleet varsin lieviä ja harvinaisia. Koska parasetamolilla on vähän perifeeristä lääkeaineaktiivisuutta, riski elimistön perifeerisiin osiin kohdistuviin
sivuvaikutuksiin on pieni verrattuna NSAID lääkkeisiin. Yleisimpänä sivuvaikutuksena on ihottuma. Parasetamoli metaboloituu maksassa ja yliannostus aiheuttaa metaboliareittien kyllästymisen seurauksena toksista välituotetta maksaan. Tästä aiheutuu maksasoluvauriota, ja yliannoksesta riippuen jopa maksan tuhoutuminen ja hoitamattomana lopulta kuolema.[25]
1.2.2 NSAID lääkkeet
Suomessa lasten kuumelääkkeinä käytettävät NSAID lääkkeet kuuluvat propionihappojohdannaisten ryhmään. Propionihaposta johdettuja lääkeaineita on Suomessa tällä hetkellä käytössä kolme, ibuprofeeni, ketoprofeeni ja naprokseeni.
Naprokseenilla on näistä lääkeaineista pisin puoliintumisaika, mikä mahdollistaa harvemman annosteluvälin ja pienemmät annoskoot. Lapsilla naprokseeni annostellaan 2 kertaa päivässä puoliintumisajan ollessa 12–15 tuntia. Ibuprofeeni on NSAID lääkkeistä käytetyin.[25]
Propionihappojohdannaiset ovat epäselektiivisiä syklo-oksigenaasientsyymi 1- ja 2:n toiminnan estäjiä. Näistä syklo-oksigenaasi 2 on tulehdusreaktion aikana tuotettava entsyymi, jota syntetisoidaan bakteerituotteiden ja tulehduspesäkkeen sytokiinien indusoimana. Tämä entsyymi saa aikaan paikallisen prostanoidisynteesin, mikä ylläpitää tulehdusreaktiota. Syklo-oksigenaasi 1 on puolestaan fysiologinen entsyymi, joka vastaa muun muassa verihiutaleiden aggregaatiota estävän prostasykliinin synteesistä verisuonistossa ja vatsan limakalvoa suojaavan PGE2:n tuotannosta.[25]
Syklo-oksigenaasi 2 välitteisistä prostanoideista prostaglandiini E2 ja prostasykliini saavat aikaan tulehtuneessa kohdekudoksessa kivulle herkistymistä. Näiden tuotannon suppressoimiseen perustuu NSAID-lääkkeiden analgeettinen vaikutus. Tälle tutkimukselle keskeinen tulehduskipulääkkeiden elimistön lämpöä alentava vaikutus tapahtuu enemmänkin sentraalisella tasolla. Kuumeen saa aikaan bakteerituotteiden laukaisema interleukiini-1 sytokiinin eritys. Interleukiini-1 ei läpäise veriaivoestettä, vaan saa aikaan PGE2 synteesin, joka välittää kuumeen paikallisesti elimistöön. NSAID- lääkkeet estävät PGE2:ta muodostumasta sentraalisesti myös hypotalamustasolla, joten interleukiini-1:n vaikutus jää vähäiseksi ja kuume normaalia lievemmäksi. PGE2, sekä
prostasykliini saavat kohdekudoksissa myös aikaan vasodilataatiota, mikä voimistaa muiden tulehduksellisten välittäjäaineiden kanssa kudoksen punoitusta, turvotusta, kuumotusta ja kipuherkkyyttä.[25]
1.3 Kuumelääkityksen historiaa
Lasten kuumelääkkeenä on käytetty perinteisesti maailmalla aspiriinia aina 90-luvun tuntumaan saakka. Vasta vuonna 1986 lääkkeiden turvallisuuskomitea Yhdysvalloissa ohjeisti lääkäreitä aspiriinin määräämistä vastaan. Aspiriinin on todettu aiheuttavan muita lääkkeitä helpommin vuotokomplikaatioita, koska vaikuttava aine, asetyylisalisyylihappo, asetyloimalla inaktivoi syklo-oksigenaasin toiminnan kokonaan useiksi päiviksi pienelläkin annoksella. Lisäksi lapsilla on todettu aspiriinin käytöstä yhteys Reyen syndroomaan.[23]Yhteys havaittiin ensimmäisen kerran vuonna 1963.
Reyen syndrooma on lasten ja nuorten akuutti ei-tulahduksellinen maksa- ja aivosairaus.
Syndrooman aiheuttajaksi mielletään nykytiedon mukaan virusinfektio ja suureksi riskitekijäksi aspiriini. Taudin patogeenisiä ei vielä täysin tunneta. Tautia esiintyy lähes yksinomaan alle 16-vuotiailla ja edeltäväksi infektioksi on yleensä osoittautunut influenssa tai vesirokko, jota on aspiriinilla hoidettu. Reyen oireyhtymä ilmenee tyypillisesti infektiosta toipumisen jälkitautina. Oireina on voimakasta ja jatkuvaa oksentelua, väsymystä ja ärtymystä. Tajunnan tason muutoksia alkaa kehittyä ammoniakki ja maksa-arvojen noustessa moninkertaisiksi viitearvoihin nähden, jolloin diagnostiset kriteerit täyttyvät. Hoito on tavanomaista maksakooman supportiivista tehohoitoa. Seurauksena voi olla pysyvä kehitysvammaisuus ja noin 30 % potilaista kuolee.[36]
Parasetamoli otti 90-luvulla jalansijan ensisijaisena lääkkeenä lasten kuumeen hoidossa.
Parasetamoli on vanha lääke, joka keksittiin jo vuonna 1877. Parasetamoli on yliannostettuna hepatotoksinen ja voi johtaa pysyvään maksasolujen nekroosiin ja maksan vajaatoimintaan. Sitä pelättiin käyttää lasten kuumelääkkeenä erityisesti 1950- luvulla, koska parasetamoli itsessään on erittäin myrkyllisiksi todettujen yhdisteiden asetanilidin ja fenasetiinin metaboliitti. Myöhemmät kliiniset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että parasetamolia voidaan oikealla annostuksella käyttää lasten kuumeen hoidossa.[11]
Tällä hetkellä apteekkien myyntitilastoista tehtyjen tutkimusten perusteella syntyy vaikutelma, että 2000-luvulle tultaessa ibuprofeeni olisi syrjäyttänyt parasetamolin käytetyimpänä lasten kuumelääkkeenä. Kauppanimi Buranalla on vahva brändiarvo ja tutkimuksen perusteella parasetamolin myynti lasten kuumelääkkeenä väheni Euroopan alueella vuosien 1997–2004 aikana 188 miljoonasta punnasta 128 miljoonaan, ja ibuprofeenin myynti nousi samalla aikavälillä 65 miljoonasta 277 miljoonaan puntaan [26]. Lääkeaineiden yhdistämisestä on saatu uudemmissa tutkimuksissa eniten tehoa, mutta tästä, eikä kummastakaan lääkeaineesta ole muodostunut vielä yksittäistä hoidollista standardia lasten kuumeen hoidossa. Suomessa on tällä hetkellä yksi kaupallisen myyntiluvan saanut ibuprofeenin ja parasetamolin 150/500 mg suhteessa yhdistävä kuumeen hoitoon tarkoitettu reseptilääke (Dolerin®), josta ei kuitenkaan ole suositusta pediatriseen käyttöön.
2. AINEISTO JA METODIT
2.1 Aineisto
Aineisto on haettu 1/2021 PubMed tietokannasta hakutermillä ”Antipyretics”. Rajauksina hakutermiä käyttäessä on käytetty termejä ”children” ja ”clinical trials”. Hakutuloksia rajauksillakin saatiin edelleen runsas määrä >1500 kappaletta. Tästä rajattiin ainoastaan lääketieteellisissä ydinjulkaisuissa (”jsubsetAIM” hakutermi) englanniksi julkaistut tulokset. Hakutulokseksi saatiin lisärajauksin 343 artikkelia.
Tutkimukset käytiin läpi yksinkertaisella systematiikalla aineistoa valittaessa.
Tutkimuksen aineistona tuli olla kuumeiset lapset ilman infektiotyypin rajausta ja lapsia lääkittiin tutkimuksessa tarkasteltavalla kuumelääkkeellä, NSAID-lääkkeellä tai parasetamolilla. Näillä kriteereillä valittiin 34 tutkimusta katsaukseen. Tutkimus otettiin mukaan vain, jos siinä oli rekisteröity kuumelääkkeen hyöty- tai sivuvaikutuksia. Yksi tutkimus jouduttiin tämän vuoksi pudottamaan pois katsauksesta, koska siinä akuuttia välikorvatulehdusta sairastavat lapset olivat saaneet tarkasteltavia kuumelääkkeitä, mutta ainoastaan antibioottien vaikutuksista raportoitiin tuloksia [33]. Myös artikkelit, joiden tekstiä ei ollut abstraktin lisäksi saatavilla, jouduttiin jättämään pois. Tutkimuksen
oheismateriaalina käytettiin lisäksi yhtä aikaisempaa meta-anlyysiä, sekä lastentautien, infektiosairauksien ja systemaattisen farmakologian oppikirjoja [5, 25, 32, 36].
Lapsi määritellään valitussa tutkimusaineistossa alle 18-vuotiaaksi henkilöksi. Lapsen sukupuolella ei ole tämän katsauksen tuloksissa merkitystä. Lapsen iällä on vähäistä merkitystä. Tyypillisesti tutkimuksissa yli 7-vuotiaat lapset kykenivät antamaan itse kirjallista palautetta tutkimukseen. Alle kouluikäisten lasten arviointi perustui pääsääntöisesti lapsen huoltajan tai terveydenhuollon henkilöstön tekemiin havaintoihin lapsen voinnista tai aktiivisuudesta.
Katsaukseen hyväksyttiin artikkeleita vuosilta 1979–2016 yhteensä 30 julkaisua.
Artikkeleiden luotettavuutta korosti se, että mukaan oli valittu vain ydinjulkaisuihin hyväksytyt tutkimukset. Lisäksi luotettavuutta pohtiessa arvioitiin myös, miten hyvin artikkeleiden tulokset olivat linjassa toisiinsa.
2.2 Metodit
Tutkimukset käytiin läpi yksitellen, ja erityisesti interventiotutkimuksista saatuihin tuloksiin perehdyttiin kattavasti. Tiedot lääkeaineesta saaduista hyödyistä ja haitoista listattiin jokaisesta tutkimuksesta yksitellen ylös. Tyypillisesti poimitut tiedot koostuivat lääkityksen tehokkuudesta, annostuksesta, taudin kestosta, havaituista komplikaatioista ja sivuvaikutuksista. Näistä koostettiin yhteenvedot osioon 4.
Lääkkeiden vasteet ruumiinlämpöön poimittiin ylös jokaisesta katsaukseen valitusta tutkimuksesta käytettyjen lääkkeiden osalta, ja näistä piirrettiin kuvaaja. Tuloksista laskettiin keskimääräinen kuumeenlasku kussakin hoitoryhmässä. Kaikista lasten kokemista haittavaikutuksista muodostettiin taulukko, johon myös merkittiin erikseen, oliko haittavaikutus tutkimuksen mukaan tilastollisesti merkitsevä tai lääkehoitoon olennaisesti liittyvä. Tutkimuksista kerättiin myös hyödyllistä oheistietoa lääkkeiden vaikutusmekanismeista, historiasta, sairauksista ja niiden patogeneesistä.
3. TULOKSET
Katsaukseen valituista 30 tutkimuksesta suurin osa, 28 kappaletta oli satunnaistettuja kontrolloituja kokeita ja 2 havainnoivia tutkimuksia [3, 4]. Seuraavien alaotsikoiden alla on eritelty kerättyjä tutkimustuloksia eri näkökulmista.
3.1 Hyödyt
Parasetamolia tai ibuprofeenia saaneet lapset olivat tutkimuksessa pääsääntöisesti hyvävointisempia kuin lääkitsemättömät tai plaseboa saaneet [9, 10, 12, 14, 17, 18, 22].
Tulokset olivat kuitenkin osin ristiriitaisia. Erilaiset oireiden sekä aktiivisuuden arviointikriteeristöt ja lomakkeet vaihtelivat. Lähes kaikista tutkimuksista saatiin tulosten perusteella apua kuumeen aiheuttamiin yleisoireisiin. Yhdessä tutkimuksessa 5 mg/kg annoksen ibuprofeenia saaneet lapset raportoivat kolmen tunnin kohdalla vointiaan [17].
Ryhmän kahdestakymmenestäyhdestä lapsesta yksitoista kertoi yleisvointinsa olevan paljon parempi, neljä voi paremmin ja viisi ei kokenut muutosta. Ainoastaan yksi koki vointinsa huonontuneen. Keskiarvopisteet Likert tyyppisellä asteikolla olivat 4,1.
Ibuprofeenia 0,625 mg/kg annostuksen saaneessa ryhmässä tuloksissa oli enemmän hajontaa ja keskiarvoksi saatiin lähelle plaseboa asettuva 3,2. Kolme pistettä merkitsi plasebon kaltaista tulosta. Alle kolmella pisteellä lääkkeestä olisi koettu olevan haittaa, mutta tällaista tulosta ei saatu yhdessäkään ryhmässä [17]. Alle kouluikäisten arvioinnissa tarkin mittari oli NCCPC kaavakkeen pisteytys, jolla arvioidaan kipeän lapsen olotilaa.
Tutkimuksissa saatiin kaikille lääkkeille merkittävä pisteiden lasku kolmen hoitopäivän kuluessa. Parasetamolilla -10,64 pistettä, ibuprofeenilla -11,04 pistettä ja molempien yhdistelmällä -15,28 pistettä.[18]
Toisaalta ainakin yksi satunnaisia infektioita arvioinut tutkimus päätyi täysin merkityksettömään tulokseen [2]. Kyseisessä tutkimuksessa arvioitiin yleisvointia, aktiivisuutta, ruokahalua ja unta. Kutakin karkeasti neliportaisella asteikolla, joka ei ollut mahdollisesti tarpeeksi tarkka lievien hyötyvaikutusten esiin tuomiseksi. Harvan kuumepotilaan (<10 %) vointi koheni kuumelääkityksellä kuitenkaan normaaliksi infektion aikana. Kuumelääkityksistä ei kuitenkaan todettu olevan suoraa haittaa lasten vointiin tutkimuksen oirekyselyissä [2, 17]. Tarkin mitta-asteikko oli 200-portainen mittari, johon lapset saivat itse merkitä vointinsa kyselyintervallein [22]. Tutkimuksessa
mitattiin millimetrejä mittareista. Lääkityksen aloituksen jälkeen lääkehoitoa saava ryhmä osoitti itselleen jo alle tunnin kuluttua 30–40 yksikköä plaseboa paremman tuloksen. Tulos oli tilastollisesti merkitsevä (P < 0,05) koko lääkkeen vaikutusajan.
Kyseisen tutkimuksen tuloksissa parasetamolilla oli jyrkempi vaikutusprofiili. Lääke alkoi vaikuttaa ibuprofeenia nopeammin, mutta vaikutus myös hiipui ibuprofeenia nopeammin.[22] Löydös on samassa linjassa aiemman tutkimuksen tulosten kanssa, jossa tutkittiin ibuprofeenin ja parasetamolin farmakokinetiikkaa[24].
Kuumelääkkeet laskivat potilaiden lämpötilaa raportoidusti maksimissaan kuvion 1 mukaisesti. Kuvioon on poimittu tulokset tutkimuksista, joissa lämpötilaeroja lääkkeen oton jälkeen oli intensiivisesti seurattu. Arvot eivät ole täysin vertailukelpoisia, koska maksimitulokset on kerätty eri ajan hetkiltä 1–12 tunnin kuluttua lääkkeen otosta. Myös jotkut annoskoot poikkeavat toisistaan. Kuvioon on otettu vaste suurimmalla annoksella lääkkeistä, joka oli parasetamolin tapauksessa yleensä 15 mg / kg (joskus 10 mg / kg) ja ibuprofeenilla 10 mg / kg. Näitä annostuksia ei myöskään ylitetty yhdessäkään kuvioon otetussa tutkimuksessa. Tutkimuksissa lapsilla oli lämpöä ennen lääkettä >37,8 ℃.
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50
2 6 7 9 1 0 1 1 1 5 1 7 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 7 2 9 3 1 3 4
MAKSIMAALINEN LÄMPÖTILANMUUTOS ( ° C) TUTKIMUSREFERENSSEITTÄIN
Parasetamoli Ibuprofeeni Ibuprofeeni ja parasetamolï Ei hoitoa / plasebo
Kuvio 1: Maksimaalinen saavutettu lämpötilanmuutos kuumelääkityksellä (ΔTmax) y-akselilla.
Rasteilla on merkattu peruslinja, tai plasebolla saavutettu teho. Kaikki taulukon arvot määrittävät tässä tapauksessa laskettua lämpötilaa. X-akselilla tutkimusten referenssinumerot (ks.
kirjallisuusviitteet).
Kokonaisuudessaan kuvioon kootuista tutkimuksista laskettuna parasetamoli laski lasten lämpötilaa keskimäärin 1,77 asteella (℃) (SD 0,56), ibuprofeeni 1,89 asteella (SD 0,47) ja molempien yhdistelmä 2,11 asteella (SD 0,89). Tiivistetysti kaikissa tutkimuksissa kuumetta saatiin laskettua ja tällä saavutettiin yleisoireisiin helpotusta. Jokaisessa tutkimuksessa saatiin tilastollisesti merkitsevä vaste tutkituille kuumelääkkeille. Pienin annos, jolla tilastollinen merkitsevyys saavutettiin, oli 0,625 mg / kg ibuprofeenia [17].
NSAID lääkkeidejn ja parasetamolin yhdistelmälääkityksestä löytyi vähiten tutkimustietoa.
Kuumelääkitys alensi kuumeista aikaa kontrolliryhmään verrattuna tyypillisesti 1–2 päivää, mikä oli useimmiten tilastollisesti merkitsevä hyöty taudin kestosta riippuen.
Toisessa parasetamolia, ibuprofeenia ja molempien yhteiskäyttöä vertaavassa tutkimuksessa todettiin yhteiskäytön vähentäneen kuumeista aikaa jopa lähes vuorokaudella ibuprofeeniin ja parasetamoliin yksittäin verrattuna (P < 0,001).
Poissaolopäivät päivähoidosta olivat yhteiskäytöllä 1,76-, parasetamolilla 1,64- ja ibuprofeenilla 2,58 päivää. Kaikilla lääkkeillä todettiin tutkimuksessa myös tilastollisesti merkitsevä (P < 0,001) kuumeen lasku ja kivunlievitys. Yhteiskäytöllä lääkkeenottokertoja tarvittiin myös vähemmän, ja kuumeen uusiutumisen todennäköisyys oli noin puolet pienempi viidenteen sairauspäivään mennessä yksittäin käytettyihin lääkkeisiin verrattuna (P = 0,02).[18]
3.2 Haitat
Referenssi- numero:
Oireet: Oireet
liitettävissä lääkehoitoon Kyllä Ei
1 Astmakohtaukset x
2 Ripuli, oksentelu, kutina, yskä x
3 Empyeema (NSAID-lääkkeet) x
4 Ei raportoitu 6 Ei raportoitu
7 Ei haittavaikutuksia
8 Munuaisten lievä vajaatoiminta kuivilla potilailla x 9 Ripuli, ilmavaivat, oksentelu, ruokahaluttomuus,
ylävatsakipu, pahoinvointi, päänsärky, unettomuus
x
10 Ei raportoitu 11 Ei raportoitu
12 Vesirokon pitkittyminen x
13 -
14 Ripuli, oksentelu, vatsakipu, kutina, hengityksen vinkuminen
x
15 Lievä vatsaoireilu (P = 0.07) x
16 Vatsaoireilu x
17 Pahoinvointi, oksentelu, sekavuus, kuumekouristukset
x
18 Maksa- ja munuaisarvojen nousu x
19 Ei haittavaikutuksia (parasetamoli) 20 Ei haittavaikutuksia (parasetamoli)
21 Vatsaoireet x
22 Oksentelu x
23 Kutina, oksentelu, vatsakipu, kurkkukipu, nenäverenvuoto
x
24 Ei raportoitu 26 Ei raportoitu
27 Kuume, oksentelu, hypotermia x
28 Ei haittavaikutuksia
30 Malarian parasitemian pitkittyminen (parasetamoli) x
31 Hypotermia (ibuprofeeni) x
33 Ei haittavaikutuksia
34 Vatsaoireet, ihottuma, unettomuus, hypotermia x
Taulukko 1: Artikkeleissa eritellyt kuumelääkkeillä hoidettujen lasten kokemat haittavaikutukset referensseittäin (ks. kirjallisuusviitteet). Rasti sarakkeessa kyllä tarkoittaa tilastollisesti merkitsevää yhteyttä oireiden ja lääkityksen välillä. Rivit on värjätty tutkimuksessa havaittujen oireiden vakavuusasteen mukaan.
Ei todettuja haittavaikutuksia Lievä Keskivaikea Vakava
Suoraan lääkkeeseen liittyvät haittavaikutukset jäivät vähäisiksi. Taulukossa 1 eritellyt haittavaikutukset olivat suurimmaksi osaksi lieviä ja käytetylle lääkitykselle epäspesifejä.
Tutkimuksissa todettiin oireiden voivan johtua todennäköisemmin hoidettavasta perustaudista, mutta kuumelääkkeiden vaikutusta ei voitu poissulkea. Tutkimus rastittiin ei sarakkeeseen, mikäli plasebokontrolliryhmissä saatiin liikaa samoja haittaoireita, jotta oireet voisivat olla lääkehoidon suhteen tilastollisesti merkitseviä.
Lievät ylävatsaoireet olivat tyypillisin haittavaikutus, minkä ibuprofeeni ja muut NSAID lääkkeet mahdollisesti aiheuttivat. Osassa tutkimuksia saavutettiin tilastollinen merkitsevyys. Parasetamolilla ei juurikaan todettu varmaksi havaittuja haittoja.
Vesirokkoa ja malariaa tutkineet julkaisuttotesivat parasetamolin aiheuttavan vesirokon pitkittymistä [12] ja malariassa pidempää parasitemiaa [30].
Tutkimuksessa [1] tarkasteltiin ibuprofeenin ja parasetamolin käyttöä astmaatikoilla.
Jotkut saivat lieviä astman pahenemisoireita, mutta tulokset eivät saavuttaneet tilastollista merkitsevyyttä kummankaan lääkkeen suhteen. Tutkimuksen tulosten luotettavuutta tuki katsauksen keskimääräistä selvästi suurempi otanta, noin 300 potilasta.
Tutkimus [8] korosti munuaiskomplikaatioiden riskiä ibuprofeenin käyttöön liittyen kuivuneilla potilailla, koska ibuprofeeni voi heikentää munuaisten verenkiertoa. Myös tutkimuksessa [18] todettiin lievää maksa- ja munuaisarvojen nousua samaan ilmiöön liittyen. Annoskoolla ei todettu olevan kliinisesti merkittävää eroa lääkkeen haittavaikutusprofiilissa ibuprofeenia 0,625–5 mg/kg annostuksilla käsitelleessä tutkimuksessa [17].
Suuri osa vanhemmista, viime vuosituhannen tutkimuksista, ei kertonut kuumelääkityksestä seuranneen mitään sivuoireita tai jätti oireet raportoimatta.
Lääkitysohjelma, annosten suuruus ja reitti vaihtelivat tutkimusten välillä, joten tutkimuksia ei voi suoraan verrata toisiinsa. Ohimenevät, myös perustaudeilla mahdollisesti selittyvät oireet on luokiteltu taulukossa lieviksi, taudin pitkittymiset keskivaikeiksi ja mahdollisesti henkeä uhkaavat oireet ja komplikaatiot vakaviksi.
Tutkimuksessa [3] todettiin pneumoniapotilaita hoidettaessa lisääntynyt empyeeman riski potilailla, joita oli hoidettu NSAID-lääkkeillä verrattuna niihin, jotka eivät olleet saaneet NSAID-lääkkeitä. Antibioottia saaneella ryhmällä tilastollisesti merkitsevään tulokseen ei päästy, vaikka potilaat olisivat saaneet NSAID-lääkkeitä. Plaseboon verrattuna NSAID-lääkettä saaneet olivat tilastollisesti merkitsevästi suuremmassa riskissä saada empyeema infektion komplikaationa. Tutkimuksessa [17] osa myös lääkkeitä saaneista lapsista sai sekavuusoireita, sekä kuumekouristuksia, mutta näitä ei voitu pitää lääkityksestä johtuvina.
3.3 Erityistapauksia
3.3.1 Kuumekouristukset
Kuumelääkkeet osoittautuivat tehottomiksi kuumekouristusten ehkäisyssä. Kahdessa artikkelissa vertailtiin kuumelääkkeitä kuumekouristusten ehkäisytehon suhteen.
Ensimmäisessä tutkimuksessa [34] ei ollut lainkaan plaseboa mahdollisesti eettisistä syistä, ja toisessa [13] tutkittavat saivat monimutkaisen tutkimusasetelman kautta 0–2 eri kuumelääkettä.
Tutkimuksissa käsiteltiin lapsia, jotka olivat saaneet tai joilla oli taipumus saada toistuvia kuumekouristuksia. Edellä mainitussa tutkimuksessa [13] yhdistettiin plasebo tai rektaalinen diklofenaakki, joka on molempien syklo-oksigenaasien suhteen tasaisen tehokas NSAID-tyyppinen estäjä, parasetamoliin, ibuprofeeniin tai toiseen plaseboon.
Osa tutkimusryhmästä sai näin ollen kahteen kertaan pelkkää plaseboa. Tutkimuksessa havaittiin korkean kuumeen aiheuttavan kouristuksia, mutta tuota kouristusta aiheuttavaa kuumetta vastaan kuumelääkkeet olivat tehottomia. Huonon vasteen syy kouristukseen
johtaneeseen kuumeeseen jäi avoimeksi, tutkimuksessa arvellaan, ettei prostaglandiini E2
estolla tai kyseisen prostaglandiinin vaikutuksella ole keskushermostotason roolia kuumekouristuksien ilmenemisessä. Kouristukseen johtava kuume välittyy mahdollisesti eri mekanismilla, koska kuumelääkkeille saatiin parempi vaste aiemmin kouristaneilla lapsilla, jotka eivät nyt kouristaneet. Tutkimukseen osallistuneista lapsista 23,4 % sai kouristuksen kuumelääkkeiden kanssa ja 23,5 % pelkkää plaseboa saaneista sai kouristuksen (P = 0.99). Kouristuksen saaneilla lapsilla oli myös merkittävästi korkeampi kuume (P < 0.001). Muilla lapsilla, joiden kuume ei johtanut kouristukseen, havaittiin kaikille annostelluille kuumelääkkeille tavanomainen vaste kuumeen laskussa. [13]
Toinen asiaa käsitellyt tutkimus ei päässyt selkeään tulokseen kuumekouristusten ehkäisytehon suhteen, vaan totesi asian tarvitsevan vielä lisätutkimuksia. Tutkimus vahvistaa kuitenkin samassa linjassa edellisen väitteen, jonka mukaan kuumelääkkeet toimivat aiemmin kuumekouristuksia saaneilla lapsilla normaalisti.[34]
3.3.2 Vesirokko
Vesirokon hoidossa kuumelääkkeistä osoittautui olevan enemmän haittaa, kuin hyötyä.
Vuonna 1989 parasetamolilla toteutetussa satunnaistetussa plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa ihon raapimista oli plaseboryhmän lapsilla 5,6 päivän ajan, ja parasetamolia saaneella ryhmällä vastaavasti 6,7 päivää. Löydös on tilastollisesti merkitsevä (P < 0.05). Lapset olivat oirekyselyn mukaan aktiivisempia toisena sairauspäivänä parasetamolia saaneessa ryhmässä, mutta kutinaoireet lisääntyivät aina neljänteen päivään saakka. Plaseboryhmässä oireet kääntyivät kyselyssä laskuun kolmannen päivän jälkeen taudin alusta ja parasetamoliryhmällä vuorokautta myöhemmin. Kokonaisuudessaan parasetamolia saaneella ryhmällä oli enemmän oireita, vanhemmat joutuivat olemaan poissa töistä keskimäärin 1,1 vuorokautta pidempään leesioiden vuoksi.[12]
3.3.3 Malaria
Nykyisten tutkimusjulkaisujen mukaisesti parasetamoli on yleisesti käytössä oleva ensisijainen kuumelääke malarian aiheuttaman kuumeen hoidossa. Parasetamolin on kuitenkin todettu häiritsevän parasiittejä tuhoavia mekanismeja ja mahdollisesti
pitkittävän tautia. Plasman tuumorinekroositekijä TNF ja interleukiini-6 toimivat malariakuumeen välittäjinä. Ne indusoivat kuumeen lisäksi happiradikaalien tuotantoa, jotka tuhoavat parasiittejä.[30]
Tutkimuksessa[30] mitattiin 6 tunnin välein plasman parasiitti- ja sytokiinipitoisuuksia.
Parasetamolilla hoidettujen potilaiden TNF:n indusoima happiradikaalien tuotanto oli heikompaa verrattuna mekaanista kuumeenhoitoa saaneeseen plaseboryhmään. Jäljellä olevien parasiittien määrä oli suurempi, ja tilastollisesti merkitsevä parasetamolia saaneiden ryhmässä 30 tunnin kohdalta taudin loppuun saakka. Parasetamolilla hoidetut lapset parantuivat taudista keskimäärin 75 tunnin kuluttua ja plaseboryhmä vastaavasti 59 tunnin kohdalla. Myös tämä löydös oli tilastollisesti merkitsevä.[30]
Malarian aiheuttaman kuumeen suhteen parasetamolilla hoidetut lapset olivat kuumeettomia keskimäärin 32 tunnin kohdalla ja mekaanisesti hoidetut 43 tunnissa.
Parasetamolilla oli kuumeeseen parempi vaste, mutta ero ei saavuttanut tutkimuksessa tilastollista merkitsevyyttä. Näin ollen haitat jäävät tässä tutkimuksessa tilastollisesta näkökulmasta kuumelääkityillä malarian suhteen suuremmiksi.[30]
Toisaalta aiemmassa meta-analyysissä ja toisessa malariaa käsitelleessä tutkimuksessa kuumelääkkeistä todettiin olevan enemmänkin hyötyä malarian hoidossa[19]. Analyysi toteaa, ettei parasetamolin käyttö pitkittänyt parasitemiaa, mikä on ristiriidassa tämän tutkimuksen tuloksen kanssa.[5]
Toisessa malariakuumetta käsitelleessä tutkimuksessa asiaa tarkasteltiin erilaisessa tutkimusasetelmassa. Parasetamoli oli kombinoitu malarialääkkeeseen, sulfadoksiini pyrimetamiiniin. Kyseiselle lääkkeelle on alkanut kehittyä resistenssiä malarian hoidossa, eikä sille ole enää nykyään juuri käyttöaihetta[35]. Tutkimus oli toteutettu vuonna 2003 ja silloin kyseinen lääke oli yhä käytössä useissa maissa. Parasetamoli ei tämän tutkimuksen tulosten mukaan pidentänyt lainkaan parasitemiaa. Kuumeenlaskuteho oli merkittävästi parempi, kuin sulfadoksiini pyrimetamiinilla yksinään. Antipyreettinen teho oli samaa luokkaa, kuin tutkimuksessa parasetamolin toisena vaihtoehtona olleella klorokiinilla. Tästä päätellen parasetamoli voisi olla hyödyllinen kuumelääke myös malariakuumeessa malarialääkkeeseen kombinoituna, mutta yksinään ei erityisen hyvä vaihtoehto.[19]
3.4 Annostus
Parasetamolin annoksesta tehty tutkimus[3] toteaa, ettei parasetamolin annostusten 10 mg/kg ja 15 mg/kg välillä ole tilastollista eroa. Tutkimuksessa käytettiin 1–5 portaista Likert asteikkoa, jolla arvioitiin, oliko lääkkeellä vaikutusta kuumeen hoidossa.
Keskimäärin 10 mg/kg ryhmä sai arvosanan 4.1/5 ja 15 mg/kg saaneet vastaavasti 4.3/5.
[3]
Toisaalta toisessa parasetamolin farmakologiaa tutkineessa julkaisussa[11] todettiin parasetamolin metaboloituvan lapsilla lähes lineaarisesti. Vaikka annoskokoa nostamalla ei saataisikaan merkittävästi parempaa vastetta, saadaan suuremmilla kerta-annoksilla lineaarisen metabolian ansiosta pidempi vaikutusaika. Tutkimuksessa havaittiin terapeuttisia pitoisuuksia parasetamolia veressä vielä 8 tunnin jälkeenkin 20 mg / kg annostuksella, kun pienemmillä annoksilla 10 ja 5 mg/kg, vaikutus oli jo selvästi päättynyt. [11] Kuitenkin nykyisten suositusten mukaan parasetamolia annostellaan tiheämmin pienempinä annoksina noin 6 tunnin välein. Tällöin myös veren parasetamolipitoisuus ei vaihtele niin jyrkästi.
Annostusreitin merkitystä tutkittiin parasetamolilla rektaalisen ja oraalisen välillä.
Aihetta tutkineessa julkaisussa todettiin, ettei parasetamolin kuumetta laskevalla vaikutuksella ollut tilastollista merkitystä oraalisen ja rektaalisen muodon välillä.
Oraalinen muoto voitti rektaalisen 90 minuutin jälkeen pääsääntöisesti noin 0,2 asteella.
Lisäksi oraalisen parasetamolin vaikutuksella oli vähemmän deviaatiota rektaaliseen verrattuna. Tämä etu huomioon ottaen tutkimus päätyy suosittelemaan oraalista parasetamolia rektaalisen ollessa hyvä vaihtoehto lapsille, joille oraalista ei saada annosteltua.[6]
Yhdessä katsauksen artikkeleista tapahtui tahaton yliannostus, jossa lapsi sai 27,8 mg/kg parasetamolia, tästä ei aiheutunut haittavaikutuksia. Tulos jätettiin huomiotta. Muitakaan haittavaikutuksia ei tutkimuksessa havaittu.[7]
Ibuprofeenin farmakokinetiikkaan tarkemmin perehtyneen tutkimuksen [24] mukaan ibuprofeenin kuumetta alentava vaikutus oli suurimmillaan, kun noin kolmasosa ibuprofeenin maksimikonsentraatiosta oli hävinnyt verestä. Tuon jälkeen lääkkeen
konsentraatio ja antipyreettinen teho hiipuivat samassa linjassa. Parasetamolin vaikutus alkoi nopeammin ja myös hiipui nopeasti. Alle 20 mg / kg parasetamoliannoksilla vaikutus on jo käytännössä plaseboa 8 tunnin kohdalla. Ibuprofeenilla 10 mg / kg annoksella on vielä vaikutusta tuossa ajan kohdassa. Ibuprofeenin vaikutus nousi parasetamolia hieman hitaammin, mutta vaikutus tasoittui ja laski hitaammin tuon jälkeen. Tutkimuksessa todetaan ibuprofeenilla olevan 2 stereoisomeeriä valmisteessa, aktiivinen S(+) ja inaktiivinen R(-). Aktiivinen isomeeri alkaa vaikuttaa heti. Inaktiivinen isomeeri ei ole hyödytön, vaan metaboloituu osittain aktiivisiksi metaboliiteiksi. Ilmiötä on tutkittu tarkemmin aikuispotilailla ja tutkimuksen mukaan pätenee myös lapsipotilaisiin. Tarkempaa tutkimusta asiasta ei olla vielä tehty. Inaktiivisen R(-) isomeerin metabolia voisi selittää ibuprofeenille ominaisen vaikutuskäyrän, erityisesti vaikutuksen tasoittumisen ja hitaamman hiipumisen, kun metaboliitit alkavat vielä vaikuttaa aktiivisen S(+) isomeerin lisäksi.[24]
3.5 Talouden näkökulma kuumelääkkeistä
Isossa-Britanniassa toteutettiin vuonna 2008 talouden haitta- ja hyötypuolia arvioiva tutkimus lasten kuumeen hoidossa[26]. Tutkimukseen osallistui 0,5–6-vuotiaita kuumeisia lapsia, joita lääkittiin parasetamolilla, ibuprofeenilla tai molemmilla lääkkeillä yhtäaikaisesti. Julkiselle terveydenhuollolle (NHS) tuli kustannuksia 48 tunnin kuluttua hoidon aloituksesta parasetamolista 11,3, ibuprofeenista 8,48 ja molempien yhteiskäytöstä vastaavasti 8,16 puntaa. Viiden vuorokauden kohdalla kustannukset nousivat parasetamolilla 19,63 puntaan, ibuprofeenilla 18,36 puntaan ja yhteiskäytössä 13,92 puntaan. Erityisesti pidemmällä aikavälillä saatiin jo merkittävä ero parasetamolin, sekä ibuprofeenin ja parasetamolin yhteiskäytölle. Hintaeroa lääkitysten välillä selittävät pääasiassa konsultaatioiden määrä ja uusintakäyntien määrä taudin pitkittyessä. Tutkimus toteaa pienellä hintaerollakin voivan olla suuri vaikutus julkisen terveydenhuollon budjettiin, sillä alle kouluikäisiltä lapsilta tulee vuosittain noin 1,5 miljoonaa konsultaatiota kuumeen hoitoon liittyen Ison-Britannian kokoisessa maassa.[26]
Vanhemmille ja muille lapsia hoitaville tahoille lääkekuurista koitui kustannuksia 48 tunnin kohdalla kuumeen alusta keskimäärin 23,86 puntaa parasetamolista, 20,60 ibuprofeenista ja 25,07 molemmista. Viiden päivän kuluessa vastaavat kustannukset
olivat muuttuneet 26,35, 29,90, ja 24,02 puntaan. Tutkimus selventää, ettei kuluttajien näkökulman hintavertailu ollut vakuuttava tutkimuksen resurssipulan vuoksi, mikä mahdollisesti selittää yhdistelmähoidon hinnan laskun päivien kuluessa, mutta tulokset ovat suuntaa antavia. Yksittäiselle kuluttajalle lääkkeiden hintaeron voidaan ajatella olevan merkityksettömämpi, kuin julkiselle terveydenhuollolle yhteensä. Paras vaste 4 tunnin kuluessa hoidosta saatiin ibuprofeenilla, sekä yhdistelmähoidolla. 24 tunnin kuluttua yhdistelmähoito oli toiminut parhaiten kuumeen hoidossa.[26]
Tutkimus toteaa lopuksi yhdistelmähoidon olevan näiden tulosten perusteella paras hoitovalinta lasten yleisimpien kuumetautien hoidossa, koska se oli tehokkain hoitomenetelmä, sekä myös kustannustehokkain molempien hoitavien tahojen puolelta.
Tutkimus mainitsee myös yhdistelmähoidon vähentäneen matkoihin liittyviä kustannuksia kodin ja hoitolaitosten välillä, sekä menetetyn ansiotulon määrää, mutta näitä ei tarkemmin eritelty kustannusarvioissa.[26]
4. POHDINTA
4.1 Hyödyt
Tässä katsauksessa kuumelääkityksen hyötyjä oli vaikea arvioida. Jokainen tutkimus käyttää oirekyselyssään eri kriteeristöä, kysymyksiä ja pisteytystä. Tutkimukset eivät näin ole hyötyjen suhteen vertailukelpoisia keskenään ja johtopäätöksen joutuu muodostamaan yksittäisiä tutkimuksia arvioiden. Tutkimukset olivat kaksijakoisia oireiden lievittymisen suhteen, mutta jokainen oikein toteutettu tutkimus saavutti tilastollisen merkitsevyyden kuumeen alentamisessa. Koska tutkimuksia, joissa saavutettiin negatiivinen vaikutus oirekyselylomakkeeseen ei ollut, voidaan päätellä kuumelääkkeistä olleen todellista hyötyä oireiston lievittämisessä.
Lasten aktiivisuuden arvioinnin luotettavuuteen liittyi myös hankaluuksia. Virhelähteinä olivat jälleen muuttuva kriteeristö, sekä muuttuvat arvioijat. Paras tulos saataisiin, jos aktiivisuusarvion tekisi ammattilainen samalla pisteytyksellä. Nyt aktiivisuuden parantumisesta on vaikea muodostaa selkeää kokonaiskuvaa. Lapset olivat kuitenkin esimerkiksi vesirokkotutkimuksessakin aktiivisempia lääkettä saaneessa ryhmässä,
vaikka kaikkiaan vesirokon hoidosta kuumelääkkeellä voitiin tulkita olevan enemmän haittaa. Todellisuudessa saman objektiivisen ammattilaisen tekemä arvio kaikille lapsille olisi mahdoton toteuttaa järkevällä potilasmäärällä. Arvio täytyy saada alussa tuntien välein, jotta lääkehoidon vastetta voidaan seurata. Vaihtuva arvioija tai vanhemmat arvioimassa lisäävät väkisin virhemarginaalia. Vanhemmat voivat mieltää kaavakkeiden kriteeristöä eri tavoin ja osa voi täyttää esimerkiksi hysteeriseen tapaan paljon vakavamman taudinkuvan verrattuna todelliseen tilanteeseen. Osa tiedoista oli toki hyvin vertailukelpoisia vakioita esim. ruokailukertojen määrä viimeisen vuorokauden aikana.
Mielenkiintoista on tulevaisuudessa nähdä, saadaanko esimerkiksi tekoälyyn perustuvilla algoritmeilla toteutettua luotettavia, objektiivisesti arvioituja tutkimuksia. Aktiivisuus- ja vitaalien mittaukset voisi tehdä tulevan vuosikymmenen tekniikalla esimerkiksi älyranneke, joka muodostaisi standardoidun pisteytyksen. Useampia tutkimuksia voitaisiin toteuttaa samalla ohjelmalla, ja näin saataisiin lisää vertailukelpoisia tuloksia suurilla otantamäärillä. Ohjelman päivittyminenkään ajan myötä ei välttämättä toisi liikaa virhettä tuloksiin, mikäli pisteytyksen perusalgoritmi pysyisi samana. Luotettavan järjestelmän suuret kehityskustannukset tuovat kuitenkin oman haasteensa siihen, omaksuttaisiinko tällainen ratkaisu laajempaan käyttöön.
4.2 Haitat
Haittavaikutusten osalta raportointiherkkyys aiheutti todennäköistä vaihtelua saatuihin tuloksiin. Uusissa tutkimuksissa kaikki lääkittyjen lasten oireet lääkkeen annon jälkeen oli raportoitu tarkasti ja seikkaperäisesti, kuuluivat oireet lääkitykseen tai ei.
Kokonaisuudesta muodostui vaikeasti tulkittava ja lukuisista yksittäisistä vaikutuksista on vaikea vetää jako, mitkä yhdistyvät lääkkeeseen. Tämän vuoksi lieviä, mahdollisesti merkityksettömiä haittoja, on koostettu paljon. Selkeitä haittavaikutuksen tai vaikutuksen asetelmasta kuumelääkitystä tutkimaan lähteneitä julkaisuja löytyi vain muutamia.
Vanhoissa, viime vuosisadan puolella toteutetuissa tutkimuksissa puolestaan on hyvin innokkaasti keskitytty lääkkeiden tehokkuuden arviointiin. Seula on korkealla ja vain vakavat haitat raportoidaan, lievät sivuutetaan tai haitat jätetään kokonaan raportoimatta.
Tämä käytänne ei tuo tutkimustuloksiin haittojen kannalta varmuutta. Vatsaoireet ja NSAID-lääkkeet olivat lopulta haitta, joista suurin osa tutkimuksista oli samassa linjassa.
Yksittäisissä tutkimuksissa nousi esiin spesifimpiä haittavaikutuksia, joille saatiin tilastollinen merkittävyys.
Kuumelääkkeiden annostuksista tutkimustulosten perusteella voidaan päätellä lääkeaineen suurimman vaikutuksen tulevan jo pienillä annoksilla, ja vaikutus kasvaa hidastuen lääkeannoksen kasvaessa.[17] Parasetamolin kohdalla 15 mg/kg ja pienempien annostusten ryhmillä (yleensä 10 mg/kg) ei todettu eroa haittavaikutuksissa, joten 15 mg/kg aloitusannoksena voidaan pitää nykypäivänä varmasti tehokkaana terapeuttisena annostuksena. Sama pätee ibuprofeeniin, jossa 7,5 mg/kg lääkettä saanut ryhmä sai toisessa tutkimuksessa lähes yhtä hyvän tuloksen 10 mg/kg saaneisiin. Lämpötilaero pysyi ryhmien välillä suurimmillaankin alle 0,5 asteen 10 mg/kg saaneiden hyväksi. [8]
4.3 Tilastollisen merkitsevyyden tulkintaa
Tähän tutkimukseen vallitut tutkimukset olivat otannaltaan suurimmaksi osaksi pieniä.
Ryhmäkoot olivat keskimäärin 30 tutkittavan potilaan luokkaa. Harvassa tutkimuksessa päästiin yli 100 osallistujan ryhmiin. On ymmärrettävää, että suuriin otantoihin liittyy käytännön toteuttamisen haasteita. Tämä kuitenkin haittaa tilastollisen merkitsevyyden arviointia, jonka kannalta 30 on hyvin pieni ryhmäkoko. Lääkkeiden haittoihin kuuluvat sivuvaikutukset ovat harvinaisia ja tilastollista merkitsevyyttä haittoihin liittyen oli näissä tutkimuksissa hyvin vaikea osoittaa, jos esimerkiksi 1–5 potilasta sai jotain oireita lääkityksen jälkeen. Samoja oireita saattoi saada yksikin lapsi plaseboryhmässä, mikä teki tuloksesta heti tilastollisesti merkityksettömän. Sama ilmiö saattoi myös synnyttää virheellisen merkitsevyyden, mikäli yksikään lapsi ei saanut tiettyä satunnaista oiretta plaseboryhmässä. Tilastollisen merkitsevyyden merkitys kasvaisi ja arviointi helpottuisi otantakoon ja tapahtumien määrän kasvaessa.
Katsauksessa todettiin moneen kertaan, ettei vertailtujen kuumelääkkeiden vaikutusten välille saatu tilastollista merkitsevyyttä. Silti tutkimuksissa teholtaan heikoin oli aina parasetamoli, seuraavana ibuprofeeni, ja teholtaan parhaana ibuprofeenin ja parasetamolin yhdistelmä. Tilastollinen merkitsevyys saatiin usein jo näillä otantamäärillä heikoimman ja parhaimman välille. Tilastollinen merkitsevyys olisi myös syntynyt varmasti tarpeeksi suurella otannalla muidenkin lääkkeiden, esimerkiksi
ibuprofeenin ja parasetamolin välille, sillä lämpötilan mittauskäyrät kulkivat yksittäisissä tutkimuksissa jatkuvasti erillään lääkkeiden välillä.
4.4 Loppupäätelmä
Kuumelääkkeistä aiheutuneet vaikeat haittavaikutukset ovat erittäin harvinaisia.
Lieviinkin haittavaikutuksiin on vaikea esittää tarpeeksi vakuuttavaa yhteyttä lääkityksen ja potilaiden kokemien oireiden välillä. Vanhemmat ja huoltajat ovat nykyään tottuneet hyvin yleisesti hoitamaan lasten kuumetta ja huonoa vointia kuumelääkityksellä.
Kuumelääkityksestä on kiistatta todettu olevan asianmukainen vaikutus kuumeen laskussa ja aktiviteetin parantamisessa kuumeisilla lapsilla. Myös kipu ja huonovointisuus helpottivat suurimmassa osassa tutkimuksia tilastollisella merkitsevyydellä.
Näiden tulosten valossa syntyy vaikutelma, että kuumelääkityksen hyödyt ylittäisivät haitat tavanomaisten kuumeisten infektioiden hoidossa. Kuumelääkitystä kannattaa käyttää sen tuoman oirelievityksen vuoksi. Aiheesta teetetty aiempi meta-analyysiesittää vastaavasti, ettei kuumelääkitys pidentänyt toipumisaikaa analyysissä läpi käydyissä tutkimuksissa. Kuumeetonta aikaa kuumelääkitys sen sijaan merkittävästi lisäsi. [5]
Joukossa on myös huomioon otettavia poikkeuksia, kuten malaria ja vesirokko, joissa kuumelääkityksestä saattaa olla haittaa. Vesirokko lienee selvin tapaus, jossa kuumelääkitystä kannattaisi välttää taudin pitkittymisen vuoksi. Myös empyeemariskin nousu kannattaa pitää mielessä, mikäli aikoo hoitaa keuhkokuumetta NSAID-lääkkein [3]. Kuumekouristuksia kuumelääkityksellä ei valitettavasti saada nykytiedon mukaan ehkäistyä. Kouristukseen johtava signalointi tapahtuu ilmeisimmin reittiä, johon tavanomainen kuumelääkitys ei pysty vaikuttamaan.
Lääkkeen valinnassa parasetamoli oli kaikista turvallisin, mutta myös tehottomin.
Parhaan vaikutelman antaa ibuprofeenin ja parasetamolin kombinaatio. Tämä voitti useimmiten parasetamolin tilastollisella merkitsevyydellä, sekä myös ibuprofeenin muutaman tunnin kuluttua annostelusta. Moni perusterveydenhuollon lääkäri mieltää kuitenkin varmasti työläämmäksi hoitaa lapsen kuumetta kahdella lääkkeellä samaan aikaan. Lääkkeen annostelukertoja tulisi mahdollisesti kombinaatiolla seitsemän vuorokaudessa, jos edetään ohjeen mukaisesti ja halutaan saada maksimaalinen teho.
Lääkkeitä on myös mahdollista vuorotella, kuten osassa tutkimuksia oli tehty, ja annostella lääkettä esimerkiksi kolme kertaa päivässä vielä hyvällä vasteella. Erityisesti pienen lapsen kuumeen hoitaminen usealla lääkkeellä saatetaan herkästi kokea erikoissairaanhoidon vastuualueeseen kuuluvaksi. Parasetamolin ja ibuprofeenin yhdistävä valmiste eri annostelumuotoina voisi varmasti helpottaa ja lisätä lasten kuumeen hoidon tehokkuutta tulevaisuudessa. Jää lopulta lääkeyhtiöiden ratkaistavaksi, onnistuuko tällainen käytännössä. Asiaa varmasti pohditaan siltä kannalta, riittääkö nykyisten tutkimustulosten näyttö motivaatioksi yhdistelmälääkkeen kehittämiseen, koska lääke tulisi varmasti olemaan yhdistelmävalmisteena kustannuksiltaan jonkin verran suurempi.
5. KIRJALLISUUSVIITTEET
1. Sheehan WJ, Mauger DT, Paul IM, Moy JN, Boehmer SJ, Szefler SJ, Fitzpatrick AM, Jackson DJ, Bacharier LB, Cabana MD, Covar R, Holguin F, Lemanske RF Jr, Martinez FD, Pongracic JA, Beigelman A, Baxi SN, Benson M, Blake K, Chmiel JF, Daines CL, Daines MO, Gaffin JM, Gentile DA, Gower WA, Israel E, Kumar HV, Lang JE, Lazarus SC, Lima JJ, Ly N, Marbin J, Morgan WJ, Myers RE, Olin JT, Peters SP, Raissy HH, Robison RG, Ross K, Sorkness CA, Thyne SM, Wechsler ME,
Phipatanakul W. Acetaminophen versus Ibuprofen in Young Children with Mild Persistent Asthma. N Engl J Med. 2016 Aug 18;375(7):619-30.
2. Hay AD, Costelloe C, Redmond NM, Montgomery AA, Fletcher M, Hollinghurst S, Peters TJ. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH):
randomised controlled trial. BMJ. 2008 Sep 2;337:a1302.
3. Le Bourgeois M, Ferroni A, Leruez-Ville M, Varon E, Thumerelle C, Brémont F, Fayon MJ, Delacourt C, Ligier C, Watier L, Guillemot D; Children, Antibiotics, Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Childhood Empyema (ChANCE) Study Group. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Childhood Empyema (ChANCE) Study Group. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug without Antibiotics for Acute Viral Infection Increases the Empyema Risk in Children: A Matched Case-Control Study. J Pediatr. 2016 Aug;175:47-53.e3.
4. George M, Phelps MA, Kitzmiller JP. Acetaminophen pediatric dose selection:
caregiver satisfaction regarding the antipyretic efficacy of acetaminophen in children.
Clin Pediatr. (Phila). 2012 Nov;51(11):1030-1.
5. Edward Purssell, PhD, and Alison E. While, PhD. Does the Use of Antipyretics in Children Who Have Acute Infections Prolong Febrile Illness? A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pediatr. 2013 Sep
6. Vernon S, Bacon C, Weightman D. Rectal paracetamol in small children with fever.
Arch Dis Child. 1979 Jun;54(6):469-70.
7. Erlewyn-Lajeunesse MD, Coppens K, Hunt LP, Chinnick PJ, Davies P, Higginson IM, Benger JR. Randomised controlled trial of combined paracetamol and ibuprofen for fever. Arch Dis Child. 2006 May;91(5):414-6.
8. Kauffman RE, Sawyer LA, Scheinbaum ML. Antipyretic efficacy of ibuprofen vs acetaminophen. Am J Dis Child. 1992 May;146(5):622-5.
9. Kramer LC, Richards PA, Thompson AM, Harper DP, Fairchok MP. Alternating antipyretics: antipyretic efficacy of acetaminophen versus acetaminophen alternated with ibuprofen in children. Clin Pediatr. (Phila). 2008 Nov;47(9):907-11.
10. Kinmonth AL, Fulton Y, Campbell MJ. Management of feverish children at home.
BMJ. 1992 Nov 7;305(6862):1134-6.
11. Yaffe SJ. Comparative efficacy of aspirin and acetaminophen in the reduction of fever in children. Arch Intern Med. 1981 Feb 23;141(3 Spec No):286-92.
12. Doran TF, De Angelis C, Baumgardner RA, Mellits ED. Acetaminophen: more harm than good for chickenpox? J Pediatr. 1989 Jun;114(6):1045-8.
13. Strengell T, Uhari M, Tarkka R, Uusimaa J, Alen R, Lautala P, Rantala H.
Antipyretic agents for preventing recurrences of febrile seizures: randomized controlled trial. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009 Sep;163(9):799-804.
14. Little P, Moore M, Kelly J, Williamson I, Leydon G, McDermott L, Mullee M, Stuart B; PIPS Investigators. Ibuprofen, paracetamol, and steam for patients with respiratory tract infections in primary care: pragmatic randomized factorial trial. BMJ.
2013 Oct 25;347:f6041.
15. Walson PD, Galletta G, Braden NJ, Alexander L. Ibuprofen, acetaminophen, and placebo treatment of febrile children. Clin Pharmacol Ther. 1989 Jul;46(1):9-17.
16. Cashman TM, Starns RJ, Johnson J, Oren J. Comparative effects of naproxen and aspirin on fever in children. J Pediatr. 1979 Oct;95(4):626-9.
17. Marriott SC, Stephenson TJ, Hull D, Pownall R, Smith CM, Butler A. A dose ranging study of ibuprofen suspension as an antipyretic. Arch Dis Child. 1991 Sep;66(9):1037-41; discussion 1041-2.
18. Sarrell EM, Wielunsky E, Cohen HA. Antipyretic treatment in young children with fever: acetaminophen, ibuprofen, or both alternating in a randomized, double-blind study. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006 Feb;160(2):197-202.
19. Hugosson E, Tarimo D, Troye-Blomberg M, Montgomery SM, Premji Z, Björkman A. Antipyretic, parasitologic, and immunologic effects of combining
sulfadoxine/pyrimethamine with chloroquine or paracetamol for treating uncomplicated Plasmodium falciparum malaria. Am J Trop Med Hyg. 2003 Oct;69(4):366-71.
20. Scolnik D, Kozer E, Jacobson S, Diamond S, Young NL. Comparison of oral versus normal and high-dose rectal acetaminophen in the treatment of febrile children.
Pediatrics. 2002 Sep;110(3):553-6.
21. Wong A, Sibbald A, Ferrero F, Plager M, Santolaya ME, Escobar AM, Campos S, Barragán S, De León González M, Kesselring GL; Fever Pediatric Study Group.
Antipyretic effects of dipyrone versus ibuprofen versus acetaminophen in children:
results of a multinational, randomized, modified double-blind study. Clin Pediatr.
(Phila). 2001 Jun;40(6):313-24.
22. Schachtel BP, Thoden WR. A placebo-controlled model for assaying systemic analgesics in children. Clin Pharmacol. Ther. 1993 May;53(5):593-601.
23. McIntyre J, Hull D. Comparing efficacy and tolerability of ibuprofen and paracetamol in fever. Arch Dis Child. 1996 Feb;74(2):164-7.
24. Kelley MT, Walson PD, Edge JH, Cox S, Mortensen ME. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ibuprofen isomers and acetaminophen in febrile children. Clin Pharmacol Ther. 1992 Aug;52(2):181-9.
25. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia, 2018 päivitetty painos
Heikki Ruskoaho, Jukka Hakkola, Risto Huupponen, Anu Kantele, Esa Korpi, Eeva Moilanen, Petteri Piepponen, Eliisa Savontaus, Olli Tenhunen, Kirsi Vähäkangas (toim.)
26. Hollinghurst S, Redmond N, Costelloe C, Montgomery A, Fletcher M, Peters TJ, Hay AD. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH):
economic evaluation of a randomised controlled trial. BMJ. 2008 Sep 9;337:a1490.
27. Tréluyer JM, Tonnelier S, d'Athis P, Leclerc B, Jolivet-Landreau I, Pons G.
Antipyretic efficacy of an initial 30-mg/kg loading dose of acetaminophen versus a 15- mg/kg maintenance dose. Pediatrics. 2001 Oct;108(4):E73.
28. Jackson LA, Dunstan M, Starkovich P, Dunn J, Yu O, Nelson JC, Rees T,
Zavitkovsky A. Prophylaxis with acetaminophen or ibuprofen for prevention of local reactions to the fifth diphtheria-tetanus toxoids-acellular pertussis vaccination: a randomized, controlled trial. Pediatrics. 2006 Mar;117(3):620-5.
29. Walson PD, Galletta G, Chomilo F, Braden NJ, Sawyer LA, Scheinbaum ML.
Comparison of multidose ibuprofen and acetaminophen therapy in febrile children. Am J Dis Child. 1992 May;146(5):626-32.
30. Brandts CH, Ndjavé M, Graninger W, Kremsner PG. Effect of paracetamol on parasite clearance time in Plasmodium falciparum malaria. Lancet. 1997 Sep 6;350(9079):704-9.
31. Wilson JT, Brown RD, Kearns GL, Eichler VF, Johnson VA, Bertrand KM, Lowe BA. Single-dose, placebo-controlled comparative study of ibuprofen and
acetaminophen antipyresis in children. J Pediatr. 1991 Nov;119(5):803-11.
32. Jukka Rajantie, Markku Heikinheimo, Marjo Renko (toim.) Lastentaudit 6., uudistettu painos 2016.
33. Burke P, Bain J, Robinson D, Dunleavey J. Acute red ear in children: Controlled trial of non-antibiotic treatment in general practice. BMJ. 1991 Sep 7;303(6802):558- 62.
34. Van Esch A, Van Steensel-Moll HA, Steyerberg EW, Offringa M, Habbema JD, Derksen-Lubsen G. Antipyretic efficacy of ibuprofen and acetaminophen in children with febrile seizures. Arch Pediatr Adolesc Med. 1995 Jun;149(6):632-7.
35. Heli Siikamäki ja Juhana E. Idänpään-Heikkilä. Mitä uutta malarialääkkeistä?
Duodecim, 2007;123(11):1287-91
36. Klaus Hedman, Terho Heikkinen, Pentti Huovinen, Asko Järvinen, Seppo Meri, Martti Vaara (toim.). Infektiosairaudet. 3. painos 2011.
