Elimistön rauta ja primaaripäänsäryt : populaatiotutkimus itäsuomalaisessa väestönosassa

(1)

POPULAATIOTUTKIMUS ITÄSUOMALAISESSA VÄESTÖNOSASSA

Juha Ropponen Opinnäytetyö (LL)

Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto

Terveystieteiden tiedekunta Kansanterveystieteen laitos Marraskuu 2017

(2)

Lääketieteen koulutusohjelma

Ropponen, Juha A: Elimistön rauta ja primaaripäänsäryt: populaatiotutkimus itäsuoma- laisessa väestönosassa

Opinnäytetyö, 39 sivua

Tutkielman ohjaajat: LT, Professori Tomi-Pekka Tuomainen, LT Sudhir Kurl Marraskuu 2017

Avainsanat: primaarinen päänsärky, migreeni, rauta-aineenvaihdunta, ferritiini

Taustatiedot: Raudan aineenvaihdunnan mekanismeja ja päänsärkyyn johtavia tapahtumia on tutkittu suhteellisen yksityiskohtaisesti mutta näiden mahdollista yhteyttä vain vähän. Tutki- muksen tavoitteena oli tarkastella tilastotieteen menetelmin raudan aineenvaihduntaan ja primaarisiin päänsärkyihin yhdistettyjä parametreja itäsuomalaisten keski-ikäisten miesten keskuudessa.

Menetelmät: Tutkimusaineistona toimii Kuopio Ischemic Heart Disease (KIHD) tutkimuksen lähtötasomittaukset. KIHD on prospektiivinen tutkimus sydän-ja verisuonisairauksien riskite- kijöistä ja siihen on valittu satunnaisotannalla 2682 itäsuomalaista 42-60 -vuotiasta miestä.

Lähtotason tutkimukset on tehty vuosina 1984-1989.

Tutkimukseen osallistuneiden terveydentilaa ja elintapoja tiedusteltiin kirjallisesti ja täydennet- tiin verinäytteen oton yhteydessä terveydenhoitajan tekemällä haastattelulla. Päänsärkystatuk- sen luokittelu perustui kyselyyn, missä tutkittavilta tiedusteltiin päänsäryn frekvenssiä viimeisen 12 kuukauden aikana jaettuna viiteen luokkaan: ei ollenkaan, harvemmin kuin kerran kuukaudessa, kuukausittain, viikoittain ja päivittäin. Migreenipotilaat eroteltiin olemassa olevan migreenidiagnoosin perusteella.

Tilastollinen analyysi tehtiin poikkileikkauksena käyttäen SPSS -ohjelmistoa ja siinä tarkasteltiin rauta-aineenvaihduntaan liittyvien muuttujien mahdollista yhteyttä päänsäryn frekvenssiin primaarisissa päänsäryissä ja migreeniä sairastavilla. Yhteyttä tutkittiin ryhmien välillä Krus- kal-Wallis One-Way ANOVA ja Mann-Whitneyn U-testeillä ja nominaalisten muuttujien kohdalla käyttäen Chi²-testiä.

Tulokset: Elimistön rautavarastoja kuvastava seerumin ferritiini erosi Kruskall-Wallisin testin mukaan tilastollisesti merkitsevästi eri päänsärkyryhmien välillä; (N=2583, p < .001) sekä Mann-Whitney U -testissä migreenidiagnoosin saaneiden ja muiden välillä, (N=2594, p < .001).

Ferritiinitaso laski lineaarisesti päänsäryn frekvenssin kasvaessa ja oli migreeniä sairastavilla pienempi kuin migreeniä sairastamattomilla.

Johtopäätökset: Tulos viittaa mahdolliseen elimistön rautavarastojen päänsäryltä suojaavaan vaikutukseen.

(3)

Medicine

Ropponen, Juha: Body iron and primary headaches: population based study within a sub- population of Eastern Finland

Thesis, 39 pages

Tutors: MD, Professor Tomi-Pekka Tuomainen, MD Sudhir Kurl November 2017

Keywords: primary headache, migraine, iron metabolism, ferritin

Background: There are detailed information about the mechanisms of iron metabolism and headache but the possible connection of these two is sparsely studied. The intention of this study was to inspect through statistical methods the parameters of iron metabolism and primary headaches among middle aged men of Eastern Finland.

Methods: This thesis was based on baseline data of Kuopio Ischemic Heart Disease (KIHD) study. KIHD is an ongoing prospective study about the risk factors of heart and vascular dis- eases. The study population consists of 2682 randomly selected men from Eastern Finland aged 42 to 60 years. Baseline studies were made through years 1984 to 1989.

Participants health history and habits were gathered through questionnaires and were full filled with interview by a nurse at the day of blood sample gathering. The headache history was gathered through questionnaire where the frequency of headache was categorized into five classes:

not at all, less than once a month, monthly, weekly and daily. Patients with migraine were identified according to current diagnosis.

Statistical analyses were made as a cross sectional study using SPSS computer program. The analysis focused on variables associated with iron metabolism and headaches or migraine and possible connection therein. Connection testing for groups was done using Kruskall-Wallis One-Way ANOVA and Mann-Whitney U tests and for nominal variables through Chi² test.

Results: It was find out that the concentration of iron storage protein called ferritin was statis- tically significantly different in serum according to headache group (N=2583, Kruskall-Wallis p < .001) or whether one had migraine or not (N=2594, Mann-Whitney U p < .001).

Conclusions: The results implicate possible protecting effect of iron storages against head- aches.

(4)

1 JOHDANTO ... 5

2 PÄÄNSÄRKY ... 7

2.1 Vasodilataatioteoria ... 7

2.2 Neurogeenisen inflammaation teoria... 8

3 RAUTA ... 10

3.1 Elimistön rautapitoisuuden säätely... 11

3.2 Solunsisäisen rautapitoisuuden säätely... 11

3.3 Ferritiinin rooli rauta-aineenvaihdunnassa ... 12

3.4 Seerumin ferritiini ... 13

3.5 Kohonnut seerumin ferritiini ... 14

3.6 Madaltunut seerumin ferritiini ... 15

3.6.1 Kilpirauhashormoni T3 ... 16

3.6.2 Askorbiinihappo ... 16

3.6.3 Happi ... 17

3.6.4 Typpioksidi ... 17

4 TUTKIMUKSEN TARKOITUS JA MERKITYS ... 19

5 MATERIAALI JA METODIT ... 20

5.1 Tutkimusaineisto ... 20

5.2 Tietojen keräys ... 20

5.3 Verianalyysit ... 21

5.4 Päänsäryn luokittelu ... 21

5.5 Tilastollinen analyysi ... 22

6 TULOKSET... 23

6.1 Päänsärky ... 23

6.2 Migreeni ... 26

6.3 Sekoittavat tekijät ... 28

6.4. Muut analyysit... 29

7 TULOSTEN TARKASTELU ... 31

7.1 Rautatasapainon tarkastelu eri päänsärkyryhmissä ... 31

7.1.1 Sekoittavat tekijät ... 31

7.2 Rautatasapainon tarkastelu migreenidiagnoosin mukaan ... 32

7.2.1 Sekoittavat tekijät ... 32

7.3 Muu tarkastelu... 33

8 POHDINTA ... 34

8.1 Tutkimuksen reliabiliteetti ja validiteetti ... 35

8.2 Miten tutkimusta voisi jatkaa? ... 36

LÄHTEET ... 37

(5)

WHO:n mukaan viimeisen vuoden aikana ainakin puolet maailman aikuisväestöstä on kär- sinyt vähintään yhden kerran jonkin tyyppisestä päänsärystä ja arvellaan, että kolmannek- sella näistä syynä on migreeni. Toisaalta jopa 4% potee päänsärkyä vähintään 15 päivänä kuukaudesta (WHO Headache disorders 2017). Niinpä päänsärystä johtuva kärsimys ja haitta sekä yksilön että yhteiskunnan tasolla on maailmanlaajuisesti huomattavaa. Kuiten- kaan runsaasta tutkimuksesta huolimatta päänsärkyyn liittyviä patofysiologisia mekanismeja ei vielä täysin ymmärretä ja täten esimerkiksi spesifisiä hoitoja on vaikea kehittää.

Yhdessä johtavista päänsäryn etiologian teorioista ajatellaan paikallisen lievän tulehdustilan aiheuttavan aivokalvoissa paikallisten kipuhermojen aktivaation ja toisaalta kiputilan pitkit- tymisen. Kyseisessä neurologisen inflammaation teoriassa kipuhermosolujen, verisuonien ja immuunijärjestelmän välillä vallitsee monimutkainen symbioosi, mikä lopulta manifestoituu päänsärkynä. Toinen merkittävä päänsäryn patofysiologiaa koskevista teorioista perustuu havaintoon, että päänalueen verisuonien laajeneminen voi aiheuttaa kipua ja edelleen pään- särkykohtauksen (Williamson ym. 2001).

Mielenkiintoista on, että rauta voi yhdistyä usealla tavalla sekä neurogeeniseen inflammaa- tioon että verisuonten laajenemiseen. Rauta itsessään tai osana proteiineja vaikuttaa muun muassa ympäristön hapetus-pelkistystasapainoon ja verisuonia laajentavan typpioksidin tuo- tantoon. Toisaalta neurogeenisen inflammaation olosuhteet voivat vaikuttaa raudan pitoisuuteen ja olomuotoon.

Kirjallisuuden perusteella raudan yhteyttä päänsärkyyn on tutkittu kovin vähän ja tulokset ovat olleet toisiinsa nähden ristiriitaisia (Aamodt A ym. 2006, Eidlitz-Markus ym. 2016, Calhoun ym. 2017). Tutkimuksia, mitkä arvioisivat aikuisten miesten rautatasapainon mer- kitystä primaarisissa päänsäryissä, ei tunnu olevan.

(6)

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida rautatasapainon merkitystä päänsäryn esiin- tyvyydessä KIHD-tutkimukseen osallistuneiden miesten keskuudessa. Lisäksi tutkimus voi tuoda selkeyttä päänsäryn takana oleviin mekanismeihin.

(7)

2 PÄÄNSÄRKY

Päänsärkyjen luokittelu perustuu ”International Classification of Headache Disorders” -suo- situksen antamiin kriteereihin. Yleisesti ottaen päänsäryt jaetaan primaarisiin ja sekundaari- siin. Primaariset päänsäryt johtuvat itsenäisistä päänsärkyyn johtavista patomekanismeista ja sen yleisimpiä muotoja ovat jännityspäänsärky, migreeni sekä sarjoittainen päänsärky.

Sekundaariset päänsäryt johtuvat jostakin muusta elimistön homeostaasia häiritsevästä syystä ja yleisimpänä on liiallinen päänsäryn hoito kipulääkkeillä (ICHD 2013).

Vaikka päänsärkyjä on usean tyyppisiä, ja syitä niiden kehittymiseen on useita, on niille yhteistä kipu ja sen lokalisaatio. Voidaan päätellä, että kuhunkin päänsärkytyyppiin liittyy lopulta saman kipuhermoradan aktivaatio. Päänsäryn on ainakin migreenin kohdalla ajateltu alkavan aivokalvojen verisuonia tai aivojen suuria verisuonia hermottavien kipuhermojen aktivaatiosta. Hermoradan aktivoiva signaali voi olla mekaaninen tai kemiallinen (Noseda ym. 2013).

Kallonsisäisten verisuonien hermotuksesta vastaa pääasiassa viides aivohermo, eli trigemi- naalihermo. Kipua trigeminaalihermossa välittävät C- ja A-tyypin hermosolut. Kipusignaali kulkee kolmoishermotumakkeen kautta ydinjatkeeseen ja sieltä väliaivojen kautta aivokuo- relle, missä se tiedostetaan (Noseda ym. 2013).

2.1 Vasodilataatioteoria

Ensimmäisiä päänsäryn etiologiaa koskevia tutkimuksia olivat Rayn ja Wolffin vuonna 1940 suorittamat kokeet, missä paikallisanestesiassa tehdyn kraniotomian jälkeen erinäisiä paljas- tuneita kallonsisäisiä rakenteita manipuloitiin mekaanisesti ja koehenkilön aistimukset re- kisteröitiin. He huomasivat, että vain verisuonien tai niiden läheisten rakenteiden käsittely aiheutti merkittävää kipua. Tarkemmissa tutkimuksissa he totesivat, että adrenaliinilla ai- heutettu verisuonien supistus ei kuitenkaan johtanut kipuaistimukseen, joten verisuonien laajeneminen oli todennäköisempi mekanismi verisuoniperäisen päänsäryn taustalla (William- son ym. 2001).

(8)

Vasodilataatioteorialle päänsäryn syynä on myöhemmin saatu lukuisia vahvistuksia, ja toisaalta jo yli sata vuotta sitten havaittiin, että dynamiittitehtaiden työntekijät kärsivät päänsä- rystä. Syynä tähän oli altistuminen nitroglyseriinille, minkä nykyään tiedetään olevan typpioksidin (NO) vapauttaja ja täten voimakas vasodilataattori. Tehokkaimpien nykyisten mig- reenilääkkeiden, triptaanien, toiminta perustuu osittain verisuonten supistumiseen.

Kliiniset havainnot lääkekäytössä ovat osoittaneet paitsi nitroyhdisteiden kyvyn laajentaa verisuonia myös niiden kyvyn aiheuttaa päänsärkyä. Tämä yhdistettynä tietoon siitä, että hermosolut, endoteelisolut ja immuunijärjestelmän solut kykenevät erittämään typpioksidia, on johtanut ajatukseen NO:n mahdollisesti tärkeästä roolista päänsäryissä (Fusco ym. 2003).

Kyse on labiilista kaasumaisesta radikaalista, millä on kuitenkin osoitettu olevan tärkeä teh- tävä auto- ja parakriinisena viestinvälittäjänä sekä säätelijänä monissa elimistön toimin- noissa muun muassa immuunipuolustuksessa sytotoksiinina, verisuonten laajentajana, veri- hiutaleiden aggregaation estäjänä ja hermosolujen välisessä viestinkuljetuksessa. Lisäksi kun tiedetään, että sitä erittyy aktiivisesti useista aivokalvoilla sijaitsevista solutyypeistä, kuten hermo-, endoteeli- ja immuunisoluista, on kyse hyvin potentiaalisesta tekijästä pään- säryn mekaniikassa (Calabrese ym. 2007, Zhou ym. 2009).

2.2 Neurogeenisen inflammaation teoria

Vasodilataatioteorialle vaihtoehtoista teoriaa erityisesti migreenisäryn suhteen ehdottivat Moskowitz ym. vuonna 1992. Heidän mukaansa kivun taustalla olisi aivokalvoissa sijaitseva steriili inflammaatio, mikä aktivoi trigeminaaliset kipureseptorit (Williamson ym. 2001).

On havaittu, että sensoristen hermojen toiminta ei ole vain afferenttia, vaan osan C-tyypin hermosoluista tiedetään aktivaation seurauksena vapauttavan hermopäätteistään bioaktiivi- sia aineita. Tulehduksessa tai soluvaurioissa vapautuvat protonit, bradykiniini ja tryptaasi pystyvät suoraan aktivoimaan neuropeptidien vapautumisen hermosoluista. Ympäristön prostaglandiinit ja sytokiinit taas toimivat kyseisen eksitatorisen toiminnan herkistäjinä.

Hermosoluista vapautuneet neuropeptidit sekä vapautuneet prostaglandiinit vaikuttavat auto- ja parakriinisesti lähistön hermosoluihin, makrofageihin, syöttösoluihin, endoteeliin ja sileisiin lihassoluihin aiheuttaen tai voimistaen paikallista tulehdusreaktiota, vasodilataatiota

(9)

ja kipureseptorien herkistymistä. Täten aktivoituneet sensoriset hermosolut myötävaikutta- vat tulehdustilan ylläpitoon (Richardson ym. 2002). Toisaalta neuropeptidit yhdessä muista soluista vapautuneiden parakriinisten signaalien kanssa vaikuttavat hermopäätteiden ylei- seen herkkyyteen seuraavien kipusignaaleiden kohdalla. Näin herkistyneenä pienemmätkin signaalit, ja jopa normaalit elimistön toiminnot, voidaan tulkita kipuna, mistä esimerkkinä verisuonen pulsaation kokeminen kipuna (Andreev ym. 2012, Williamson ym 2001).

Hermosolujen herkistymistä ja signaalin modulaatiota tapahtuu myös ylempänä kolmoisher- mon radassa, mikä selittää hyvin miksi päänsärkyyn liittyy niin moninaisia muiden aistien ja autonomisen hermoston oireita (Lv ym. 2014). Migreeniin näitä oireita liittyy enemmän kuin muihin päänsärkytyyppeihin, mutta mekanismi lienee pääpiirteissään sama. Kivun syn- nyn katsotaan kuitenkin edellyttävän aina perifeeristen kipureseptorien aktivaation (Wil- liamson ym. 2001).

Sekä vasodilataatioteorian, että neurogeenisen inflammaatioteorian puolesta ja vastaan on tehty lukuisia tutkimuksia ja todennäköistä onkin, että ne molemmat pitävät paikkaansa ja ovat eri päänsärkytyypeissä eri tavoin edustettuina.

(10)

3 RAUTA

Rauta on kemiallisten ominaisuuksiensa vuoksi välttämätön alkuaine solun ja elimistön toi- minnalle. Sen ionisoituneiden muotojen alttiutta luovuttaa tai vastaanottaa elektroneja, eli hapetus-pelkistyskykyä tarvitaan soluhengityksessä ja hapen kuljetuksessa. Rauta on myös osa hemoglobiinia, myoglobiinia ja useita entsyymejä, kuten maksan sytokromi p450-sys- teemiä, peroksidaaseja ja typpioksidisyntaaseja, mitkä taas vaikuttavat useisiin elintärkeisiin solun kasvuun ja ylläpitoon liittyviin tapahtumiin (Ghosh ym. 2015).

Elimistön raudasta vain hyvin pieni osa on vapaana ionisoituneena muotona. Pääosa, eli noin 2/3-osaa, on sidoksissa hemoglobiiniin ja loppu sitoutuneena myoglobiiniin, hengitysketjun entsyymeihin tai varastomuodoissaan solujen sisällä vesiliukoisena ferritiininä sekä veteen liukenemattomana ja siten metabolisesti inertimpänä hemosideriininä (Eklund ym. 2006). 1- 2 mg:n päivittäinen raudansaanti riittää normaalisti kompensoimaan epiteelisolukon hilsei- lyn ja naisilla kuukautisten myötä menetetyn raudan. Kokonaisuudessaan rautaa tarvitaan elimistön tarpeisiin noin 20-25 mg, mutta pääosa tuosta saadaan vanhojen punasolujen he- moglobiinissa olevan raudan uudelleen käyttöönotolla (Nairz ym. 2016).

Ravinnon rauta varastoituu aluksi suolenseinämässä ferriitiiniin sitoutuneena ja siirtyy siitä verenkiertoon, missä se edelleen sitoutuu kuljettajaproteiini transferriiniin. Veren mukana rauta kulkeutuu transferriinireseptorin (TfR) säätelemänä soluille, jotka sitä tarvitsevat, tai varastoihin maksaan ja retikuloendoteliaalisysteemin makrofageihin. Transferriinin sitoutuessa solukalvon transferriinireseptoriin syntyy kompleksi, mikä endosytoidaan soluun. En- dosomista rauta siirtyy solulimaan divalentti metallitransportterin (DMT-1) kuljettamana.

Soluliman rautaionit käytetään tarvittaviin tehtäviinsä tai varastoidaan ferritiininä. Ylimää- rää voidaan myös poistaa takaisin verenkiertoon solukalvon kuljettajaproteiinin, ferroportii- nin (FPN-1) kautta (Eklund ym. 2006). Soluissa ferritiiniin varastoitunutta rautaa voidaan vapauttaa proteosomaalisen degradaation kautta, kun solun rautapitoisuus laskee, mutta tä- hän johtavaa signaaliketjua ei vielä tunneta (Theil ym. 2013).

Monosyyttinen makrofagisysteemi (MMS) on tärkeä raudan varastoinnissa. Siihen kuuluvat solut syntyvät luuytimen myelooisesta solulinjasta, mistä ne erikoistuvat verenkierrossa

(11)

kiertäviksi monosyyteiksi sekä kudoksissa sijaitseviksi makrofageiksi ja dendriittiisiksi so- luiksi. Kudosvaurio tai muu vaaran signaali aktivoi monosyyttisen makrofagisysteemin solut erittämään ympäristöönsä pro- tai anti-inflammatorisia sytokiineja, jotka ohjaavat ympäröi- viä soluja tilanteen vaatimalla tavalla ja toisaalta houkuttelevat paikalle lisää puolustusjär- jestelmän soluja. Makrofagien ja dendriittisten solujen tärkeimpiin ominaisuuksiin kuuluu myös kyky fagosytoosiin, mitä kautta ne osallistuvat ekstrasellulaaristen aineiden, patogee- nien tai kuolleiden solujen poistamiseen. MPS on pääasiassa vastuussa hemiraudan kierrä- tyksestä, eli mm. vanhojen punasolujen sisältämän hemoglobiinin sisältämän raudan uudelleen käyttöönotosta. Makrofageissa hemi katalysoituu vapaaksi raudaksi, bilirubiiniksi ja hiilimonoksidiksi. Syntyneet rautaionit sidotaan ferritiiniin (Hull ym. 2014).

3.1 Elimistön rautapitoisuuden säätely

Hepsidiini, eli hepcidin anti-microbial peptide (HAMP), on tärkeä elimistön kokonaisrauta- pitoisuuden säätelyssä. Se vastaa raudan ravinnosta talteenoton ja sen varastoinnin sääte- lystä. Hepsidiinin ilmentyminen maksassa lisääntyy, mikäli elimistössä vallitsee tulehdus tai rautaa on saatavilla ylenmäärin. Hepsidiinin kohde on solukalvolla sijaitseva FPN-1, minkä tehtävänä on siirtää rautaioneita solusta ulos. Hepsidiinin sitoutuessa FPN-1:een endosy- toituu syntynyt kompleksi solukalvolta ja degradoituu lysosomissa. Näin ollen raudan siir- tyminen monosyyttisestä fagosyyttisysteemistä muualle elimistöön sekä raudan imeytymi- nen suolesta vähenee. Elimistön rautatasojen laskiessa hepsidiinin ilmentyminen vastaavasti vähenee ja rauta pääsee taas liikkumaan. (Nairz ym. 2016, Eklund ym. 2006).

Hepsidiini on myös yksi akuutin faasin proteiineista ja tulehduksessa sen ilmentyminen siis lisääntyy. Tämä on fysiologisesti mielekästä, sillä bakteerit tarvitsevat rautaa omaan puolus- tukseensa immuunijärjestelmältä ja täten on tärkeää, että tulehduksen aikana raudan liikkeitä rajoitetaan.

3.2 Solunsisäisen rautapitoisuuden säätely

Solu säätelee rautapitoisuuttaan ferritiinin, TfR:n, DMT-1:n ja FPN-1:n ilmentymisen kautta. Säätely on pääasiassa posttranskriptionaalista, eli kyseisten proteiinien mRNA:ssa on säätelyalueet ns. iron responsive elements (IRE), mitkä reagoivat välillisesti säätelypro- teiinien iron regulatory protein 1 ja 2 (IRP1 ja 2) kautta rautakonsentraatioon (Wang ym.

(12)

2010). Säätelyalueen sijainnista johtuen ferritiini ja FPN-1 sekä TfR ja DMT-1 reagoivat IRP:n sitoutumiseen vastakkaisin tavoin. Sitoutuminen ferritiinin tai FPN-1:n mRNA:han johtaa transkription estymiseen, kun taas sitoutuminen TfR:n tai DMT-1:n mRNA:han johtaa mRNA:n stabilisaatioon ja luennan lisääntymiseen. On myös havaittu, että solussa oleva vapaa rauta vaikuttaa suoraan mRNA:n IRE-alueen IRP:n sitomiskykyyn sidosta heikentä- västi (Anderson ym. 2012).

IRP1 esiintyy solulimassa kahdessa raudan solunsisäisestä konsentraatiosta riippuvassa muodossa, joista vain toinen voi sitoutua mRNA:han. Rautapitoisuuden pienentyessä siirtyy tasapaino mRNA:han sitoutuvan muodon suuntaan. IRP2:n määrää säädellään degradaation kautta. Kun rautaa tai happea on ympäristössä vähän, pysyy IRP2 ehyenä ja kykenevä sitou- tumaan mRNA:han (Anderson ym. 2012). Niinpä esimerkiksi solun rautaionikonsentraation pienentyessä rautaa soluun ottavien proteiinien ilmentyminen lisääntyy ja toisaalta raudan varastointi ja solusta uloskuljetus vähenee.

Ferritiinin määrän säätelyä voi tapahtua myös DNA:n transkription tasolla. Oksidatiivisen stressin yhteydessä aktivoituu useita geenejä, joiden tehtävä on palauttaa solun normaali ha- petustila, ja ferritiinin geenit kuuluvat näihin. Vaikutus välittyy Bach1-transkriptiofaktorin ja ARE-nimisen promoottorin kautta. Myös hemi voi aktivoida ARE:n, jolloin ferritiinin geenien luenta mRNA:ksi lisääntyy (Iwasaki ym. 2005).

3.3 Ferritiinin rooli rauta-aineenvaihdunnassa

Ferritiini on evoluutiossa hyvin säilynyt ja universaalisti eläimissä, kasveissa sekä mikro- organismeissa esiintyvä proteiini. Se koostuu 24:stä polypeptidialayksiköstä, jotka ovat ka- talyyttisesti aktiivista tyyppiä H (heavy) tai inaktiivista tyyppiä L (light). Nämä alayksiköt sitoutuvat toisiinsa muodostaen pallomaisen kuoren, minkä sisään voidaan ottaa ionikanavien kautta jopa 4500 rauta-atomia. Ferritiini myös katalysoi sisälle otetun raudan muuttumista kristallisoituneeseen muotoonsa. Alayksikköjä koodaavat omat geeninsä ja li- säksi hiljattain on löydetty mitokondriaalisesta DNA:sta oma ferritiinigeeninsä (Wang ym.

2010, Theil ym. 2013).

(13)

Raudan solunsisäisen pitoisuuden säätely on hyvin tärkeää, sillä vaikka on pidettävä huolta raudan saatavuudesta solun tarpeisiin, on vapaan ionisoituneen raudan määrä suoraan verrannollinen solun oksidatiiviseen stressiin. Oksidatiivinen stressi on solun happiaineenvaih- dunnan tuottamien reaktiivisten happipartikkeleiden (ROS) aiheuttamaa. Soluissa oleva vapaa ionisoitunut rauta voi reagoida ympäristössä olevien itsessään lievempien oksidatiivisten superoksidien tai vetyperoksidien kanssa muodostaen hydroksyyliradikaaleja (OH•) niin kutsutussa Fentonin reaktiossa (Fe²⁺ + H2O2 Fe³⁺ + OH^- + OH•). Hydroksyyliradikaalit ovat hyvin potentteja aiheuttamaan tuhoja solun kaikissa makromolekyyleissä. Esimerkiksi DNA:n vauriot voivat johtaa mutaatioihin ja karsinogeneesiin tai solun kuolemaan. (Wang ym. 2010)

Oksidatiivista stressiä vastaan soluilla on kaksi mekanismia. Antioksidatiiviset entsyymit, kuten katalaasi, peroksidaasi ja superoksididismutaasi suojaavat solua katalysoimalla oksi- datiivisia molekyylejä vähemmän reaktiiviseen suuntaan. Toinen mekanismi on vähentää solunsisäisten transitiometallien määrää varastoimalla niitä. Ferritiini on tärkein jälkimmäi- sen ryhmän varastoproteiineista (Thompson ym. 2002). Solun kestävyys oksidatiivista stres- siä vastaan on suoraan verrannollinen ferritiinin määrään ja toisaalta kääntäen verrannollinen vapaan raudan määrään (Balla ym. 1992).

3.4 Seerumin ferritiini

Eläinkokeiden perusteella makrofagit näyttäisivät olevan tärkein seerumin ferritiiniin lähde.

Maksasolut, munuaistubulusten solut ja muut solutyypit vaikuttavat pienemmässä määrin.

Sitä, millä mekanismilla ferritiini vereen päätyy, ei toistaiseksi tiedetä. Ferritiini voi vuotaa soluista, erityisesti vahingoittuneista, mutta myös sen aktiivisesta erittämisestä on viitteitä ja se on todennäköisesti pääasiallisin mekanismi (Cohen ym. 2010).

Seerumin ferritiinin on todettu olevan hyvä elimistön rautavarastojen mittari ja ROC- analyysien mukaan paras mittari raudan puutteen arvioinnissa (Wang ym. 2010). S-ferritiinin viitearvot ovat naisilla 10-150 µg/l ja miehillä 28-370 µg/l (Synlab 2017). Tulkinnassa täytyy kuitenkin ottaa huomioon, että ferritiini on yksi akuutin faasin proteiineista ja reagoi täten akuutteihin sekä kroonisiin tulehduksiin, maksasairauksiin tai maligniteetteihin ja huolimatta rautavarastojen ehtymisestä arvot voivat näissä tiloissa olla normaalialueella tai kor-

(14)

keammat. Asiasta systemaattisen katsauksen tehneet tutkijat pitivät raudanpuutteelle dia- gnostista päätösrajaa 12-20 µg/l liian alhaisena, ja arvelivat, että korkeammillakin ferritiinin arvoilla aina 40 µg/l asti, ja potilailla, joilla taustalla on tulehdus tai maksasairaus aina 70 µg/l asti, tilaa voidaan pitää raudanpuutteesta johtuvana (Wang ym. 2010). Samanaikainen tulehduksen merkkien, kuten C-reaktiivisen proteiinin, laskon ja leukosyytti- sekä trombo- syyttiarvon määritys yleensä auttaa tulkinnassa ja etiologian selvittelyssä (Eklund ym.

2006).

3.5 Kohonnut seerumin ferritiini

Elimistön kohonnut rautapitoisuus lisää hepsidiinin tuotantoa ja tätä kautta elimistö säätelee kokonaisuutena elimistöön tulevaa ja veressä olevaa rautapitoisuutta. Soluissa lisääntynyt rautapitoisuus muuttaa IRP1:n inaktiivisen muodon osuutta, lisää IRP2:n degradaatiota ja heikentää IRP-IRE sitoutumista, johtaen yhdessä ferritiinin mRNA:n luennan lisääntymi- seen. Seurauksena ferritiinin lisääntyminen johtaa solun raudan varastoitumiseen ja ho- meostaasin palautumiseen. Rautakuormituksen myötä lisääntyvä ferritiinin määrä näkyy lopulta myös seerumin ferritiinin kasvuna. Ferritiinin varastomuodon ja täten siis elimistön kokonaisraudan pitoisuus korreloivat suoraan seerumin ferritiinipitoisuuden kanssa. Toi- saalta tulehdustilassa immuunijärjestelmän solujen aktivoiduttua patogeenista, autoantigee- nista tai pahanlaatuisista soluista johtuen vapautuu signaalimolekyylejä, mitkä säätelevät suoraan sekä hepsidiinin välityksellä raudan kuljettajien ja varastoproteiinien ilmentymistä lisäten raudan ohjautumista varastoihinsa (Eklund ym. 2006, Nairz ym. 2016).

Ferritiinin kohonnut arvo seerumissa kertoo siis yleensä raudan lisääntyneestä määrästä ja sen varastoinnista monosyyttiseen makrofagisysteemiin, eli mm. maksan ja pernan mo- nonukleaarisiin fagosyytteihin tai mahdollisesta taustalla olevasta infektiosta tai tulehduk- sesta.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ferritiinin seerumipitoisuus voi olla huomattavasti kohonnut, eikä raja-arvot rautatilannetta ennustavana tekijänä heidän kohdallaan pidä paikkaansa. Alle 100 µg/l pitoisuus voi jo merkitä raudan puutetta. Toisaalta seerumin ferritiinitaso yli 1000 µg/l on epäspesifinen markkeri infektioille tai maligniteeteille. Korkeita arvoja

(15)

tavataan usein myös hypertyreoosissa, maksatautia sairastavilla, HIV:ssä, systeemisissä in- fektioissa, sirppisoluanemiassa, Stillin taudissa ja hemofagosyyttisen syndrooman yhtey- dessä (Leedman ym. 1996, Wang ym. 2010).

3.6 Madaltunut seerumin ferritiini

Elimistön rautavarastot alkavat vähentyä, kun ravintorauta ei pysty kompensoimaan raudan kulutusta tai menetystä. Rautaa voi olla saadussa ravinnossa riittämätön määrä, mutta raudan imeytyminenkin voi heikentyä erinäisten maha-ja suolistosairauksien tai hyvin harvoin spe- sifisten transportteriproteiineihin liittyvien mutaatioiden takia. Myös raudan kuljettajaproteiinin, eli transferriinin vähäisyys veressä esimerkiksi aliravitsemuksen tai munuaisten vajaa- toimintaan liittyvän proteinurian takia voi heikentää raudan saatavuutta elimistön tarpeisiin.

Ravintorauta imeytyy duodenumin ja proksimaalisen jejunumin alueelta ja raudan puut- teessa enterosyytit pystyvät lisäämään raudan kuljettajien DMT-1:n ja FPN-1:n ilmenty- mistä lisäten täten mahdollisen tarjolla olevan raudan imeytymistä. Mikäli raudan saanti on edelleen riittämätöntä, alkavat erityisesti ferritiiniin sidoksissa olevat rautavarastot huveta (Nairz ym. 2016).

Pitkittyneenä raudan puute johtaa mm. elimistön heikentyneeseen kykyyn uudistaa epiteeli- solukkojaan ja ehkäpä kaikkein tunnetuimmin heikentyneeseen kykyyn tuottaa punasoluja, eli anemiaan. Oireina voi esiintyä mm. heikkoutta, ärtyisyyttä, keskittymiskyvyttömyyttä ja päänsärkyä. Oireiden ilmentyminen riippuu paljolti raudanpuutteen asteesta ja kehittymis- nopeudesta mutta huomioitavaa on se, että ne eivät edellytä raudanpuutteen etenemistä ane- miaksi asti. Usein ihmiset tottuvat oireisiinsa ja pitävät niitä normaalina olotilana (Bermejo ym. 2009).

Solunsisäisenä mekanismina rautakonsentraation pienentyessä IRP1:n aktiivinen muoto alkaa hallita ja IRP2:n hajoaminen estyy. Seurauksena IRP:t sitoutuvat IRE-alueisiinsa ja fer- riitiiniä koodaavan mRNA:n luenta estyy. Ferritiinin määrä solussa kääntyy laskuun, kun samalla jo varastossa olevan ferritiinin rautaa otetaan käyttöön degradaation kautta. Lopulta uusi taso heijastuu seerumiin S-ferritiinin pienempänä arvona.

(16)

Raudanpuutteen lisäksi seerumin ferritiinipitoisuutta voi laskea kilpirauhasen vajaatoiminta, C-vitamiinin puutos ja mahdollisesti hypoksia tai typpioksidi (Wang ym. 2010).

3.6.1 Kilpirauhashormoni T3

Kilpirauhashormoni T3 vaikuttaa useiden geenien transkriptioon ja translaatioon. Ei tiedetä tarkkaan, millä mekanismilla T3 vaikuttaa ferritiinin ilmentymiseen, mutta useissa tutkimuksissa on havaittu positiivinen riippuvuussuhde, eli T3:n lisääminen lisää seerumin ferritiinin pitoisuutta. In vitro on nähty merkkejä sekä transkriptionalisista, että translationaali- sista muutoksista. T3:n translationaarinen vaikutus välittynee sen IRP-IRE sidosta heikentä- vän kykynsä kautta. Hypotyreoosi on siis yhteydessä alhaisempiin ferritiinitasoihin ja hy- pertyreoosi kohonneisiin (Leedman ym. 1996).

3.6.2 Askorbiinihappo

Askorbiinihappo eli C-vitamiini toimii solulimassa vapaana ollessaan happiradikaaleja siep- paavana antioksidanttina. Transitiometalleja sisältävien entsyymien osana ollessaan sen teh- tävänä uskotaan olevan oikean hapetustilan ylläpitäminen. Toisaalta askorbiinihapon muut- tuessa askorbaatiksi pystyy se toimimaan pro-oksidanttina tuottaen itsessään vetyperoksidia ja toisaalta pelkistämällä Fe³⁺-ioneja reaktiivisiksi Fe²⁺-ioneiksi. Fe²⁺-ionit muodostavat ve- typeroksidin kanssa voimakkaita hydroksyyliradikaaleja, kuten aiemmin jo mainittu. Fysio- logisissa olosuhteissa C-vitamiini toimii pääasiassa antioksidanttina, mutta suurina pitoi- suuksina, tai jos ympäristössä on runsaasti rautaa, voi tasapaino kääntyä pro-oksidaation suuntaan (Xu ym. 2014).

C-vitamiini tehostaa raudan aikaansaamaa IRP1:n konversiota IRE:tä sitomattomaan muo- toon eli tehostaa ferritiinin translaatiota. Toisaalta on viitteitä, että C-vitamiini vähentää ferritiinin degradaatiota lysosomeissa. C-vitamiinin, solunsisäisen rautatasapainon ja vallitse- van hapetus-pelkistystasapainon väliset yhteydet ovat sangen monimutkaisia ja toisistaan riippuvia, mutta yleistettynä voidaan tiivistää, että antioksidatiivisilla tasoilla C-vitamiini laskee solun ja sitä myöten seerumin ferritiinipitoisuutta, kun taas toksisilla tasoilla ferritiinin määrä molemmissa nousee (Tarng ym. 2004).

(17)

Lisäksi yleisesti on tiedossa, että C-vitamiini tehostaa ravintoraudan imeytymistä (Tarng ym.

2004). Vähäinen C-vitamiinin saanti voi siis tätäkin kautta aiheuttaa ferritiinin laskua.

3.6.3 Happi

Ferritiinin kyky sitoa rautaioneja ja se, että ferritiinin H-ketju pystyy itsessään entsyymiak- tiivisuutensa kautta vähentämään reaktiivisten happiyhdisteiden määrää, auttaa suojaamaan soluja oksidatiivista stressiä vähentämällä (Torti ym. 2002). Toisaalta on saatu myös viitteitä siitä, että reaktiiviset happiyhdisteet saattavat pystyä vapauttamaan rautaa ferritiinistä lisäten oksidatiivista stressiä (Orino ym. 2001). Hypoksia taas aiheuttaa hepsidiinin tuotannon vä- henemisen kautta raudan vapautumista varastoistaan ja siten ferritiinin laskua (Eklund ym.

2006), mutta myös ferritiinin tuotannon aktivoitumista on raportoitu (Torti ym. 2002). Tu- lokset ovat paljolti riippuneet siitä, mitä solulinjaa on tarkkailtu.

Tilannetta monimutkaistaa lisäksi se, että osa rauta-aineenvaihduntaan kuuluvista geeneistä kuuluu happipitoisuuteen reagoivien transkriptiofaktoreiden alaisuuteen (Robach ym. 2007).

Niinpä hapen tarkan vaikutusmekanismin määrittely rauta-aineenvaihdunnan suhteen pel- kästään IRP:n ja IRE:n tasolla on puutteellista. Helpompi on siis katsoa kokonaisuutta: ha- penpuute ihmisellä johtaa punasolutuotannon lisääntymiseen ja raudan mobilisointiin. See- rumin ferritiinin määrä laskee, koska rautaa pitää vapauttaa kehittyville punasoluille ja TfR lisääntyy kehittyvien punasolujen ilmentämisen vaikutuksesta.

3.6.4 Typpioksidi

Typpioksidi yhdistyy usealla tavalla rauta-aineenvaihduntaan. Typpioksidisyntaasi (NOS) tarvitsee rautapitoista hemiä toimiakseen ja toisaalta typpioksidi sitoutuu tehokkaasti vapai- siin Fe2+ ja Fe3+ -ioneihin sekä muissa proteiineissa olevaan hemirautaan. Happipitoisen hemiraudan tai ympäristön superoksidien kanssa reagoidessaan NO muodostaa nitraattia ja edelleen peroksinitriittiä eli potentiaalisesti haitallisia reaktiivisia typpiyhdisteitä (RNS).

Tämä on ilmeisesti pääasiallisin NO:n eliminaatiomekanismi ja niinpä muun muassa veren hemoglobiinin määrällä on vaikutusta NO:n pitoisuuteen (Calabrese ym. 2007).

Typpioksidilla on myös tärkeä osansa solun kokonaisraudan säätelyssä. In vitro on osoitettu, että typpioksidituotannon stimulointi johtaa tehostuneeseen IRP:n sitoutumiseen IRE:hen,

(18)

mikä johtaa ferritiinin mRNA:n luennan estoon ja TfR:n mRNA:n luennan lisääntymiseen.

Toisaalta IRP:n määrä alkaa samanaikaisesti vähentyä. (Cooper 1998). NO:n kaksitahoinen IRP:n säätely saattaa olla tarpeen rajoittamaan ferritiinin vähentymisen seurauksena synty- vää solunsisäistä rautaionikertymää. NO:lla on siis hetki aikaa lisätä solun vapaata rautaa, kunnes vähentynyt IRP:n määrä alkaa lisätä ferritiinin muodostusta (Oliveira ym. 2000).

NO:n tiedetään myös muodostavan yhdessä raudan ja rikin kanssa komplekseja, mitkä yh- distyvät useisiin patologisiin tiloihin mm. Parkinsonin tautiin (Cooper 1998).

(19)

4 TUTKIMUKSEN TARKOITUS JA MERKITYS

Raudan aineenvaihdunnan mekanismeja ja päänsärkyyn johtavia tapahtumia on tutkittu suhteellisen yksityiskohtaisesti, mutta kirjallisuuden perusteella raudan yhteyttä päänsärkyyn on tutkittu vain vähän. Vuonna 2004 tehdyssä tutkimuksessa tarkasteltiin 20-vuotiaiden naisten päänsäryn yhteyttä hemoglobiiniin ja rautavarastoihin (Aamodt A ym. 2004). Tutki- muksessa todettiin matalan hemoglobiinin vähentävän päänsärkyfrekvenssiä. Toisaalta sup- peammassa suhteellisen tuoreessa tutkimuksessa yhdistettiin ensimmäisen kerran raudan- puuteanemia komorbiditeettina primaarisiin päänsärkyihin (Eidlitz-Markus ym. 2016). Ky- seinen tutkimus tarkasteli pediatrisia potilaita. Toinen tuore tutkimus taas tarkasteli naisten kuukautisvuodon yhteyttä migreeniin ja siinä tutkijat yhdistivät kuukautisiin liittyvän het- kellisen anemian olevan mahdollisesti syynä kohonneeseen migreenikohtausten frekvenssiin (Calhoun ym. 2017).

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tarkastella tilastotieteen menetelmin raudan aineenvaihduntaan ja primaarisiin päänsärkyihin yhdistettyjä parametreja KIHD-aineistossa. Migreenin ja rauta-aineenvaihdunnan yhteyttä tarkasteltiin myös erillään muista päänsärkykyselyyn vastanneista. Työhypoteesina oli, että rauta-tasapaino voi vaikuttaa päänsärkykohtausten esiintyvyyteen. Vastaavaa tutkimusta aikuisten miesten kohderyhmässä ei kirjallisuuden mukaan aiemmin ole tehty, joten yhteyden osoittaminen voisi olla merkittävää paitsi teoreet- tisena päänsäryn patofysiologisten mekanismien selvittämisessä, myös mahdollisena hoi- tointervention aiheena.

(20)

5 MATERIAALI JA METODIT

5.1 Tutkimusaineisto

Tutkimusaineistona toimi Kuopio Ischemic Heart Disease (KIHD) tutkimuksen lähtöta- somittaukset. KIHD on prospektiivinen tutkimus sydän-ja verisuonisairauksien riskiteki- jöistä ja siihen on valittu satunnaisotannalla 2682 itäsuomalaista 42-, 48-, 54- ja 60 -vuotiasta miestä. Valituista 42-vuotiaita oli 334, 48-vuotiaita 358, 54-vuotiaita 1592 ja 60-vuotiaita 398. Lähtötason tutkimukset tehtiin vuosina 1984-1989.

5.2 Tietojen keräys

Tutkittaville lähetettiin alustavasti kolme terveydentilaa ja elintapatottumuksia koskevaa ky- selykaavaketta, mitä myöhemmin täydennettiin terveydenhoitajan tekemällä tutkimuksella ja haastattelulla.

Potilaiden pituus ja paino mitattiin terveydenhoitajan toimesta. BMI laskettiin jakamalla tutkittavan paino pituuden neliöllä (kg/m²). Lepoverenpaine mitattiin ensimmäisen tutkimus- päivän aamuna elohopeamanometrilla. Tutkimukseen kuului kolme mittausta makuuasen- nossa, yksi mittaus seisaallaan ja kaksi istuma-asennossa. Mittaukset tehtiin 5 minuutin vä- lein ja lopullisina arvoina käytettiin näiden kuuden mittauksen keskiarvoja. Hyperten- siodiagnoosin olemassaoloa tiedusteltiin kyselykaavakkeella.

Alkoholin kulutusta viimeisen 12 kuukauden aikana arvioitiin Nordic Alcohol Consumption Inventory -kyselylomakkeella (Kauhanen ym. 1992). Tupakointia tiedusteltiin kyselylomakkeella. Siinä nykyisiksi tupakoijiksi laskettiin ne, jotka olivat polttaneet tupakkaa, sikareita tai piippua viimeisen 30 päivän aikana ja tupakoinnin katsottiin olevan säännöllistä.

Tutkittavan liikunnallista aktiivisuutta tiedusteltiin kyselylomakkeella, missä tutkittavaa pyydettiin ilmoittamaan kuukausittaisen liikunnan taajuus, yhteen liikuntasuoritukseen käy- tetty aika ja arvioimaan liikunnan rasittavuus. Näistä tiedoista laskettiin fyysinen aktiivisuus metabolisina yksikköinä (MET) (Lakka ym. 1994).

(21)

Tutkittavalla katsottiin olevan diabetes, mikäli siitä oli tehty kliininen diagnoosi ja hoitona ruokavaliohoito tai suun kautta otettava lääkitys / insuliinihoito. Myös tutkittavan oma il- moitus diabeteksen olemassaolosta katsottiin riittäväksi.

5.3 Verianalyysit

Verianalyysejä varten tutkittavat paastosivat yön yli, olivat ilman alkoholia kolmen vuoro- kauden ajan ja tupakoimatta 12 tuntia. Näytteet otettiin aamulla 8:00 ja 10:00 välillä Terumo Venoject VT-100PZ tyhjiöputkiin ilman mansettia ja edeltävästi tutkittavan käsivarsi pidettiin levossa supinoituna 30 minuutin ajan. Seerumi erotettiin verinäytteistä ja pakastettiin - 80 C myöhempiä kemiallisia määrityksiä varten (Salonen 1988).

Verisolujen laskenta suoritettiin DN Coulter-Counter solulaskijalla (Couter Counter Elec- tronics Ltd., Luton, UK). Veren hemoglobiinipitoisuuden määritykseen käytettiin fotomet- rista syaanimethemoglobiinin mittaukseen perustuvaa menetelmää (Gilford Stasar III, Inst- rument Laboratories Inc). Ferritiinin pitoisuus seerumissa määritettiin käyttäen radioimmu- nologista kaksoisvasta-ainemenetelmää (Amersham International, Amersham, UK). Trans- ferriinireseptorin pitoisuus seerumissa määritettiin immunoentsymaattisesti IDeA Transfer- rin Receptor Immunoenzymometric Assay -menetelmällä (Orion Diagnostica). Veren glu- koosimäärityksessä näytteen proteiinit poistettiin edeltävästi sakkauttamalla ne trikloorietik- kahapolla ja itse mittaukseen käytettiin glukoosidehydrogenaasiin pohjautuvaa menetelmää (Merck, Darmstadt, Germany). Herkkä C-reaktiivinen proteiini (hs-CRP) mitattiin käyttäen kemiluminosenssi-immunomääritystä Immulite 2000 analysaattorilla (DPC, Los Angeles, USA). Plasman askorbiinihapon pitoisuuden määritystä varten näyte stabiloitiin 5%:lla me- tafosforihapolla ja itse mittaus tapahtui HPLC:llä.

5.4 Päänsäryn luokittelu

Päänsärkystatuksen luokittelu perustui kyselyyn, missä tutkittavilta tiedusteltiin päänsäryn frekvenssiä viimeisen 12 kuukauden aikana jaettuna viiteen luokkaan: ei ollenkaan, harvemmin kuin kerran kuukaudessa, kuukausittain, viikoittain ja päivittäin. Migreenipotilaat eroteltiin olemassa olevan migreenidiagnoosin perusteella.

(22)

5.5 Tilastollinen analyysi

Data analysoitiin käyttäen SPSS 24 for Windows -ohjelmistoa (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Aineiston kuvaamiseen on käytetty muuttujien jakaumien ei-normaalisuudesta johtuen mediaaneja ja interkvartaaliväliä, joka on ilmoitettu 25% ja 75% persentiilinä. Analyy- sissä käytettiin jatkuville muuttujille ei-parametrisia Mann-Whitney U ja Kruskall-Wallisin tilastomenetelmiä ja nominaalisille muuttujille Chi²-menetelmää. Kaikki p-arvot ovat kak- sisuuntaisia ja arvoa alle 0.05 pidettiin tilastollisesti merkittävänä.

Mahdollisina sekoittavina tekijöinä otettiin huomioon ikä, BMI, verenpaine ja verenpaine- tauti, veren glukoosipitoisuus ja diabetes, alkoholin kulutus, tupakointi ja tulehduksen merk- kiaineena herkkä CRP. Kunkin kohdalla merkitys arvioitiin yksittäin, sillä päänsäryn ja migreenin määrittely ei tässä tutkimusasetelmassa soveltunut matemaattisiin malleihin.

(23)

6 TULOKSET

6.1 Päänsärky

Tutkimusaineiston päänsärkykyselyyn vastasi 2661 eli 99,2% kaikista tutkimukseen osallistuneista. Viimeisen 12 kuukauden aikana: ei päänsärkyä 1123 (42,2%), harvemmin kuin kerran kuukaudessa 888 (33,4%), joka kuukausi 394 (14,9%), joka viikko 193 (7,3%), päivittäin 63 (2,4%).

(24)

TAULUKKO 1. Lähtötasotutkimusten jatkuvien muuttujien jakauma tutkimuspopulaatiossa päänsärkykyselyn luokkien perusteella jaoteltuna

Ei päänsärkyä Alle 1/kk Joka kuukausi Joka viikko Päivittäin P- arvo

n M n M n M n M n M

(IQR) (IQR) (IQR) (IQR) (IQR)

Hb (g/l) 1107 147 884 148 391 148 191 146 62 146 0.40

(141-154) (141-153) (141-154) (141-153) (141-153)

MCV (fl) 1104 92.2 881 91.5 391 91.5 191 92.2 91.7 0.04

(88.8-

95.5) (88.4-

94.6) (88.8-

94.7) (89.2-

94.8) (88.4-

94.4)

S-ferritiini

(µg/l) ¹⁰⁸⁴ ¹³⁵ ⁸⁶⁷ ¹³¹ ³⁸¹ ¹¹⁴ ¹⁸⁹ ¹⁰⁴ ⁶² ⁸⁵ ^<.001

(80-218) (74-216) (62-198) (63-162) (53-169)

S-TfR (µg/l) 565 1840 480 1790 175 1830 102 1700 31 1970 0.80

(1470-

2390) (1790-

2230) (1410-

2440) (1440-

2090) (1470-

2370)

S-CRP (mg/l) 1091 1.34 874 1.22 383 1.31 191 1.24 62 1.35 0.30

(0.74-

2.39) (0.66-

2.41) (0.74-

2.66) (0.74-

2.39) (0.78-

4.19)

P-C-vit (mg/l) 1081 8.1 873 8.6 381 7.4 190 8.5 61 8.4 0.80

(4.6-11.0) (5.6-11.3) (4.1-10.6) (4.5-11.8) (5.5-11.3)

T3 (nmol/l) 295 1.7 225 1.7 97 1.7 53 1.7 15 1.6 0.80

(1.5-1.9) (1.5-1.9) (1.6-1.9) (1.5-1.8) (1.6-1.9)

Ikä (v) 1123 54.3 888 54.3 394 54.3 193 54.3 63 54.4 <.001

(54.1-

54.8) (48.6-

54.5) (54.2-

54.5) (48.5-

54.6) (54.2-

54.7)

BMI (kg/m2) 1119 26.6 884 26.3 391 26.7 192 26.4 63 26.0 0.39

(24.5-

29.0) (24.5-

28.7) (24.5-

29.2) (24.5-

28.9) (24.3-

28.7)

Fys (MET h/d) 1114 48 883 48 393 47 192 46 62 45 0.18

(42-55) (42-56) (42-56) (41-54) (41-54)

RR syst

(mmHg) ¹¹¹⁸ ¹³³ ⁸⁸⁴ ¹³⁰ ³⁹¹ ¹³³ ¹⁹² ¹³¹ ⁶² ¹³⁰ ^0.049

(123-145) (122-141) (123-145) (122-143) (120-144)

RR diast

(mmHg) ¹¹¹⁷ ⁸⁸ ⁸⁸³ ⁸⁸ ³⁹¹ ⁹⁰ ¹⁹² ⁹⁰ ⁶² ⁸⁹ ^0.25

(82-95) (81-95) (82-96) (82-97) (82-97)

B-gluk

(mmol/l) ¹¹⁰³ ^4.6 ⁸⁷⁸ ^4.5 ³⁸⁸ ^4.6 ¹⁹¹ ^4.6 ⁶¹ ^4.5 ^0.25

(4.3-5.0) (4.3-4.9) (4.3-5.0) (4.3-4.9) (4.3-4.8)

EtOH(g/viikko) ¹¹²¹ ⁴⁴ ⁸⁸⁸ ²⁷ ³⁹³ ¹⁹ ¹⁹² ¹⁸ ⁶³ ¹¹ ^<.001

(8-121) (6-82) (4-60) (3-71) (3-48)

Muuttujien arvot on ilmoitettu mediaaneina ja interkvartaalivälinä, M (IQR).

Lyhenne n tarkoittaa tutkittujen määrää kyseisen muuttujan suhteen.

(25)

Hb, hemoglobiini; MCV, mean cellular volume; TfR, transferrinireseptori, CRP, C-reaktiivinen proteiini; C- vit, askorbiinihappo; T3, trijodityroniini; BMI, body mass index; Fys, fysikaalinen aktiivisuus, RR systy, sys- tolinen verenpaine, RR diast, diastolinen verenpaine; gluk, glukoosi; EtOH, alkoholinkulutus

TAULUKKO 2. Lähtötasotutkimusten nominaalisten muuttujien prosentuaalinen jakauma tutkimuspopulaatiossa päänsärkykyselyn luokkien perusteella jaoteltuna

Ei päänsärkyä Alle 1/kk Joka kuukausi Joka viikko Päivittäin

n % n % n % n % n % P-arvo

Hypertensio 1121 29 886 28 393 33 190 41 63 38 0.002

Diabetes 1123 6 888 5 394 6 193 6 63 3 0.80

Tupakointi 1123 37 888 28 394 30 193 30 63 38 0.004

Prosentti % tarkoittaa hypertensiota tai diabetesta sairastavien ja tupakoivien suhteellista osuutta tutkituista.

KUVA 1. Seerumin ferritiinin pitoisuuden mediaani eri päänsärkyryhmissä

0 100 200 300 400 500

Ei ollenkaan Alle 1/kk Joka kuukausi Joka viikko Päivittäin

S-ferritiinig/l

(26)

6.2 Migreeni

Tutkimusaineiston migreenidiagnoosi tutkittiin 2674:ltä, eli 99,7%:lta kaikista tutkimukseen osallistuneista. Migreenidiagnoosi oli 318:lla tutkituista, eli 11,9 %:lla.

TAULUKKO 3. Lähtötasotutkimusten jatkuvien muuttujien tulosten jakauma tutkimuspopulaatiossa migreenidiagnoosin mukaan jaoteltuna

Ei migreeniä Migreeni

n M (IQR) n M (IQR) P-arvo

Hb (g/l) 2330 147 (141-153) 317 147 (140-153) 0.40 MCV (fl) 2323 91.8 (88.6-95.0) 317 92.1 (89.1-95.2) 0.40 S-ferritiini (µg/l) 2280 130 (74-216) 314 111 (60-173) < .001 TfR (µg/l) 1194 1800 (1440-2300) 164 1800 (1480-2370) 0.80 S-CRP (mg/l) 2300 1.29 (0.71-2.42) 313 1.33 (0.74-2.78) 0.30 P-C-vit (mg/l) 2286 8.2 (4.8-11.2) 312 8.3 (5.0-11.2) 0.80 T3 (nmol/l) 607 1.7 (1.5-1.9) 80 1.6 (1.5-1.8) 0.10 Ikä (v) 2354 54.3 (48.9-54.6) 320 54.3 (49.0-54.5) 0.71 BMI (kg/m2) 2342 26.6 (24.5-29.0) 320 26.0 (24.2-28.3) 0.02 Fys (MET h/d) 2337 48 (42-55) 319 47 (41-55) 0.44 RR syst (mmHg) 2342 132 (123-144) 318 133 (122-145) 0.76 RR diast (mmHg) 2340 88 (82-95) 318 89 (82-96) 0.11 B-gluk (mmol/l) 2318 4.6 (4.3-4.9) 315 4.5 (4.3-4.9) 0.02 EtOH (g/viikko) 2351 33 (6-97) 319 18 (4-64) < .001 Muuttujien arvot on ilmoitettu mediaaneina ja interkvartaalivälinä, M (IQR).

Hb, hemoglobiini; MCV, mean cellular volume; TfR, transferrinireseptori, CRP, C-reaktiivinen proteiini; C- vit, askorbiinihappo; T3, trijodityroniini; BMI, body mass index; Fys, fysikaalinen aktiivisuus, RR systy, sys- tolinen verenpaine, RR diast, diastolinen verenpaine; gluk, glukoosi; EtOH, alkoholinkulutus

(27)

TAULUKKO 4. Lähtötasotutkimusten nominaalisten muuttujien prosentuaalinen jakauma tutkimuspopulaatiossa migreenidiagnoosin perusteella jaoteltuna

n % n % P-

arvo

Hypertensio 2347 30 319 36 0.02

Diabetes 2351 6 320 5 0.55

Tupakointi 2354 32 320 32 0.81

Prosentti % tarkoittaa verenpainetautia tai diabetesta sairastavien tai tupakoivien suhteellista osuutta tutkituista.

KUVA 2. Seerumin ferritiinin mediaanin käyttäytyminen migreenidiagnoosin mukaan

0 100 200 300 400 500

S-ferritiini µg/l

(28)

6.3 Sekoittavat tekijät

TAULUKKO 5. Seerumin ferritiinin mediaanin tarkastelu sekoittavien tekijöiden mukai- sesti

S-ferritiini (µg/l) S-ferritiini (µg/l)

n M (IQR) n M (IQR)

Ikä^a 42-vuotiaat 321 154 (83-240) Hypertensio^a,b Ei 1804 122 (69-197) 48-vuotiaat 347 151 (86-242) Kyllä 791 146 (82-242) 54-vuotiaat 1553 124 (70-242)

60-vuotiaat 381 110 (69-174) BMI^b 1.kvartaali 638 101 (56-154) 2.kvartaali 652 119 (69-194) Tupakointi^a Ei 839 122 (72-203) 3.kvartaali 645 133 (82-212) Aiemmin 931 137 (74-228) 4.kvartaali 650 171 (95-305) Kyllä 832 124 (71-197)

B-glukoosi^b 1.kvartaali 799 111 (64-181) EtOH^a,b 1.kvartaali 648 100 (57-168) 2.kvartaali 693 119 (74-196) 2.kvartaali 647 117 (66-193) 3.kvartaali 482 134 (75-223) 3.kvartaali 663 134 (79-223) 4.kvartaali 625 159 (88-270) 4.kvartaali 640 167 (98-276)

Muuttujien arvot on ilmoitettu mediaaneina ja interkvartaalivälinä, M (IQR).

Yläindeksi a merkitsee mahdollista sekoittavaa tekijää päänsäryn frekvenssin ja ferritiinin välistä yhteyttä tarkastellessa.

Yläindeksi b merkitsee mahdollista sekoittavaa tekijää migreenin ja ferritiinin välistä yhteyttä tarkastellessa.

BMI, body mass index; EtOH, alkoholinkulutus.

A B

KUVA 3. A) Prosentuaalinen ikäjakauma päänsärkyryhmissä B) Prosentuaalinen päänsär- kyfrekvenssin jakauma ikäryhmittäin

0 20 40 60 80 100 120

Ei ollenkaan

< 1 / kk Joka kuukausi

Joka viikko

Päivittäin

42-vuotiaat 48-vuotiaat 54-vuotiaat 60-vuotiaat 0 20 40 60 80 100 120

42-vuotiaat 48-vuotiaat 54-vuotiaat 60-vuotiaat Ei ollenkaan < 1 / kk Joka kuukausi Joka viikko Päivittäin

(29)

KUVA 4. Seerumin ferritiinin mediaanin vaihtelu päänsärkyfrekvenssin mukaan ikäryhmit- täin tarkasteltuna

6.4. Muut analyysit

TAULUKKO 6. Migreenipotilaiden jakaantuminen päänsärkykyselyn eri luokkiin

Migreeni Ei 1089 818 306 103 19

Kyllä 33 68 86 87 44

Prosenttiosuus (%) 3 8 22 46 70

0 100 200 300 400 500 600

S-ferritiinig/l

42-vuotiaat

0 100 200 300 400 500 600

S-ferritiinig/l

48-vuotiaat

0 100 200 300 400 500 600

S-ferritiinig/l

54-vuotiaat

0 100 200 300 400 500 600

S-ferritiinig/l

60-vuotiaat

(30)

KUVA 5. Seerumin ferritiinin mediaanipitoisuudet päänsärkyluokkien mukaan tarkastel- tuina sen jälkeen, kun aineistosta on poistettu migreenidiagnoosin saaneet. Ryhmien välinen Kruskall-Wallis (N=2265), p =.009.

0 100 200 300 400 500

S-ferritiinig/l

(31)

7 TULOSTEN TARKASTELU

7.1 Rautatasapainon tarkastelu eri päänsärkyryhmissä

Ferritiinin ja MCV:n kohdalla Kruskal-Wallis One-Way ANOVA viittaa tilastollisesti mer- kitsevän eron olemassa oloon eri päänsärkyryhmien välillä; ferritiini (N=2583), p < .001 ja MCV (N=2629), p=.04 (Taulukko 1). Ferritiinin kohdalla on nähtävissä laskeva trendi suhteessa päänsäryn frekvenssin lisääntymiseen (kuva 1). MCV:n muutoksessa ei ole selkeää trendiä.

Muut tutkitut parametrit eivät ole tilastollisesti merkitseviä, mutta taulukkoa 1 tarkastellen hemoglobiini näyttäisi olevan hieman laskusuuntainen ja TfR lievästi noususuuntainen suhteessa päänsäryn frekvenssiin. CRP:ssä suurin arvo löytyy eniten päänsärkyä potevilta, mutta trendi ei ole looginen ja erot ovat pieniä. C-vitamiinin kohdalla ei selkeää trendiä. T3 arvo on pienin päivittäin päänsärystä kärsivien kohdalla, mutta tämänkin suhteen erot ovat pieniä.

7.1.1 Sekoittavat tekijät

Ikä, hypertensio, alkoholin käyttö ja tupakointi vaikuttavat olevan päänsäryn suhteen mer- kitseviä sekoittavia tekijöitä (taulukot 1 ja 2).

Taulukosta 5 nähdään, että ferritiini laskee iän mukana. Toisaalta eri päänsärkyryhmissä ryhmien mediaani-iät ovat lähes samat (taulukko 1) ja kun katsotaan kuvia 3 A ja B nähdään, että eri ikäryhmien prosentuaalinen edustus ei korreloi loogisesti, jotta havaittu ferritiinita- son lasku päänsärkyfrekvenssin mukaan johtuisi vanhemman väestön lisääntyvästä edustuk- sesta. Kun ferritiinitasoja tarkastellaan ikäryhmittäin suhteessa päänsäryn frekvenssiin, nä- kyy nuorimmassa ikäryhmässä laskeva trendi ferritiinin suhteen vain pienimpiä arvoja saaneiden kohdalla. Muissa ikäryhmissä laskeva trendi on selkeämpi (Kuva 4). Vaikea sanoa, miksei koko aineistossa näkyvä ferritiinin ja päänsäryn välinen trendi ulotu koskemaan kaik- kia ikäryhmiä.

(32)

Muista sekoittavista tekijöistä nähdään, että seerumin ferritiini on suurempi verenpainetautia sairastavilla (taulukko 5) ja verenpainetautia sairastavien prosentuaalinen osuus kasvaa päänsärkyfrekvenssin kasvaessa (taulukko 2). Sekoittavana tekijänä summavaikutus on siis pikemminkin ferritiinitasoa nostava. Alkoholin käyttö taas vähenee päänsärkyfrekvenssin kasvaessa (taulukko 2). Toisaalta vähemmän alkoholia nauttivilla on matalampi ferritiini (taulukko 5). Tässä summavaikutus olisi siis ferritiiniä laskeva, mutta kausaalisuhde vaikuttaa kovin erikoiselta. Alkoholin vaikutus on todennäköisesti seuraus eikä syy, eli päänsärky vähentää juomista. Tupakoinnissa ei näy loogista trendiä päänsäryn frekvenssin eikä myös- kään ferritiinin suhteen (taulukot 2 ja 5).

7.2 Rautatasapainon tarkastelu migreenidiagnoosin mukaan

Ferritiinin kohdalla Mann-Whitney U viittaa tilastollisesti merkitsevän eron olemassa oloon migreenidiagnoosin saaneiden ja muiden välillä, (N=2594), p < .001 (taulukko 3). Ferritii- nitaso on migreeniä sairastavilla pienempi (kuva 2).

MCV, TfR, CRP ja C-vitamiinin pitoisuus on hieman suurempi ja T3 hieman pienempi mig- reeniä sairastavilla. Hemoglobiinitasossa ei ryhmien välillä näy eroa. Erot eivät kuitenkaan ole tilastollisesti merkitseviä (taulukko 3).

7.2.1 Sekoittavat tekijät

Migreenin suhteen merkitseviä sekoittavia tekijöitä on BMI, diastolinen RR, hypertensio, glukoosi ja alkoholin kulutus (taulukot 3 ja 4).

Migreeniä potevilla on matalampi BMI ja toisaalta ferritiinitaso laskee BMI:n laskiessa (taulukot 3 ja 5). Sekoittavana tekijänä BMI olisi siis ferritiiniä laskeva.

Migreeniä potevilla on korkeampi diastolinen verenpaine ja joukossa on enemmän verenpainetautia sairastavia (taulukot 3 ja 4). Seerumin ferritiini on suurempi verenpainetautia sairastavilla (taulukko 5), joten sekoittavana tekijänä vaikutus olisi ferritiiniä nostava.

(33)

Migreeniä potevilla veren glukoosi on matalampi (taulukko 3). Ferritiini laskee glukoosita- son laskiessa (taulukko 5), joten sekoittavana tekijänä glukoosipitoisuus olisi siis ferritiiniä laskeva. Toisaalta taulukosta 3 nähdään, että kyse on kovin pienestä erosta eri ryhmien vä- lillä.

Migreeniä potevilla alkoholin käyttö on vähäisempää ja toisaalta vähemmän alkoholia nauttivilla on matalampi ferritiini (taulukot 3 ja 5). Sekoittavana tekijänä alkoholin käyttö olisi siis ferritiiniä laskeva.

Yhteenvetona migreenin lisäksi ferritiiniä mahdollisesti laskevia tekijöitä ovat laihuus, matala veren glukoosipitoisuus ja vähäinen alkoholin käyttö. Huomioitavaa on, että ikä ei nouse esille kuten päänsärkyaineistossa. Laihuus ja matala veren glukoosipitoisuus ovat todennä- köisesti yhteydessä toisiinsa. On ymmärrettävää, että myös ferritiinitaso laskee, mikäli ra- vitsemus on niukempaa proteiinientuotannon vähentyessä koko elimistössä. Alkoholin kohdalla kyse lienee toisenlaisesta kausaalisuudesta, kuten aiemmin päänsärkyryhmiä käsitel- lessä mainittua.

7.3 Muu tarkastelu

Useammin päänsärkyä potevilla on siis keskimäärin matalamampi ferritiinitaso ja he ovat iäkkäämpiä. Tämä ero ei kuitenkaan näy merkittävinä verenkuvan muutoksina. Hemoglo- biini ja TfR reagoivat viitteellisesti loogiseen suuntaan, mutta raudan puute ei yllä anemian asteelle. Kyse on siis subkliinisestä raudanpuutteesta.

Kun migreenipotilaat poistetaan päänsärkykyselyyn vastanneiden joukosta jää Kruskall- Wallisin testissä ferritiinin ja päänsäryn väliseksi merkitsevyydeksi (N=2265), p = .009, eli yhteys ei johdu vain migreenipotilaista (taulukko 6 ja kuva 5). Jäljelle jäävään joukkoon kuuluu todennäköisesti diagnosoimattomia migreenipotilaita, mutta tulos viittaa ferritiinin merkittävyyteen päänsärkytyypistä riippumatta ja siten mahdollisesti samaan vaikutusmeka- nismiin.

(34)

8 POHDINTA

Kirjallisuuskatsauksen yhteydessä mainittuja teoreettisia seerumin ferritiiniä laskevia teki- jöitä ovat raudan puutos, hypotyreoosi, C-vitamiinin puutos, hapen puute sekä typpioksidi.

Ferritiini korreloi siis suoraan verrannollisesti raudan määrään soluissa. Tutkimusaineistossa ferritiinin määrä laskee päänsäryn taajuuden lisääntyessä ja on alhaisempi migreeniä sairastavilla. Mikäli syynä on raudan vähentyminen solussa, tulisi samanaikaisesti olla nähtävissä raudan aineenvaihduntaan liittyen transferriinin ja transferriinireseptorin määrän lisäänty- mistä ja hemoglobiinin laskua. Tuloksissa ei kuitenkaan nähdä selkeää muutosta tähän suuntaan, joten nähtävästi rautapitoisuuden väheneminen ei johda vielä tällä tasolla merkittäviin kompensaatimekanismeihin. Raudan solunsisäinen pitoisuus on siis riittävä solun tarpeisiin ja kyse voisi olla subkliinisestä raudanpuutteesta.

Tutkimuksessa ei tullut esiin merkittäviä ryhmien välisiä eroja kilpirauhashormoni T3:n tai C-vitamiinin pitoisuuden suhteen, joten niillä ei tässä tapauksessa ole todennäköisesti mer- kitystä.

Erinäisistä syistä aiheutuva hapen puute johtaisi erytropoietiinin lisääntyneen tuotannon kautta ja hepsidiinin välityksellä raudan lisääntyneeseen mobilisaatioon. Rauta poistuu varastoistaan elimistön käyttöön, jolloin ferritiinin määrä soluissa vähenee. Hapen puute pys- tyisi siis laskemaan seerumin ferritiinitasoja. Veriarvoissa voisi näkyä lisääntynyt punasolujen varhaismuotojen määrä, lisääntynyt transferriinireseptorin pitoisuus sekä kohonnut he- moglobiinipitoisuus. Saatavilla olevista arvoista päätellen hemoglobiinin trendi näyttää olevan kuitenkin laskeva, eikä TfR:ssä ole juurikaan muutosta. Tupakointi lienee yleisin syy jatkuvaan lievään hypoksemiaan ja tupakointi nousikin eri päänsärkyryhmien välisiä sekoittavia tekijöitä tarkastellessa esiin mutta, selkeää yhteyttä ferritiiniin sillä ei ollut.

Typpioksidin aineenvaihduntaan liittyviä biomarkkereita ei tutkimusasetelmassa ole mitattu.

Tämä on harmittavaa, sillä juuri typpioksidilla olisi yhteys sekä päänsäryn etiologiaan, että raudan solunsisäiseen aineenvaihduntaan. Se pystyy vaikuttamaan raudan aineenvaihduntaan ja toisaalta on itsessään siitä riippuvainen. Lisäksi typpioksidi vasodilataattorina, oksi- datiivisena molekyylinä ja tulehduksen välittäjäaineena yhdistää molempia migreenin etiologian pääteorioita.

(35)

Häiriintynyt typpioksidiaineenvaihdunta on yhdistetty useisiin kansanterveyden kannalta merkittäviin sairauksiin, kuten hypertensioon, ateroskleroosiin ja Alzheimerin tautiin. Me- taboliseen oireyhtymään taas liittyy oksidatiivinen stressi. (Chatterjee 2008, Zhou 2009) Niinpä on osoitettu, että molemmat aspektit ovat varteenotettavia tekijöitä ihmisen fysiolo- giassa ja patofysiologiassa, eikä täten olisi ihme, että ne vaikuttaisivat myös päänsäryn etiologiassa.

On osoitettu, että ferritiini saattaa suojata soluja oksidatiivista stressiä vastaan. Solun vapaa rautapitoisuus pyritään ferritiinin avulla pitämään vakiona, jos vain mahdollista raudan saan- nin suhteen. Niinpä raudan kokonaismäärän vähentyminen solussa ei siis johda muutokseen oksidatiivisen stressin suhteen, mutta vähäisemmän ferritiinimäärän takia solu on alttiimpi vaurioille, mikäli stressiä syntyy. Huomattavaa on kuitenkin, että aivokalvoilla runsaimmin ferritiiniä löytyy immuunijärjestelmän soluista ja vaikka ne aivokalvoilla usein sijaitsevatkin hermosolujen läheisyydessä, niin kysymykseksi jää, voisiko ferritiini vähentää myös hermosolujen oksidatiivista kuormitusta.

Toisaalta tulosten perusteella ei voida varmaksi sanoa altistaako matala ferritiini päänsärylle vai aiheuttaako päänsärky ferritiinin laskua? Kumpikin suunta on tunnettujen molekulaaris- ten mekanismien valossa mahdollinen ja voi olla, että molemmat tapahtuvat samanaikaisesti.

Vaikea kuitenkaan kuvitella, että päänsärky riittäisi aiheuttamaan havaittavia muutoksia seerumin ferritiinissä, sillä onhan vain hyvin pieni osa ferritiiniä sisältävistä soluista aivokalvoilla. Paikalliseen hapetus-pelkistystasapainoon ja sen kautta raudan pitoisuuksiin lähei- sissä soluissa se sen sijaan voisi kuitenkin vaikuttaa.

8.1 Tutkimuksen reliabiliteetti ja validiteetti

Tutkimuksen luotettavuutta kuvataan reliabiliteetilla ja validiteetilla. Reliaabelin tutkimuksen testit mittaavat onnistuneesti haluttua kohdetta (Valli 2001). Jos tutkimus toistettaisiin täsmälleen samanlaisena, myös tulokset olisivat samanlaiset (Metsämuuronen 2005). Kor- kea reliabiliteetti toisin sanoen kertoo, että mittareiden ja tutkimuksen tuottamaan tietoon voi luottaa: se ei ole sattumanvaraista. Validiteetti puolestaan viittaa mittarien valinta- tai laadintaprosessiin. Validiteetin tarkastelu vastaa kysymykseen, mittaavatko mittarit sitä mitä

(36)

ne on alun perin suunniteltu mittaamaan (Metsämuuronen 2005). Epävalidimittari antaa systemaattisesti vääriä tuloksia eli mittaakin aivan toista ilmiötä kuin oli tarkoitus (Hirsjärvi ym. 2000).

Yleisesti päänsärkyä tarkastellessa oli käytetty aineisto riittävän laaja tuottamaan luotettavaa tietoa tarkasteltavasta populaatiosta, mutta migreenin kohdalla tutkittavien henkilöiden määrä oli huomattavasti matalampi ja virhemarginaalikin sitä myöten merkittävämpi. Toi- nen ongelma päänsärky- ja migreenipotilaita tutkittaessa tuotti oireiden kvalitoinnin ja kvan- titoinnin vaikeus. Tutkimusasetelma KIHD:ssä keskittyy sydän- ja verisuonitauteihin, joten sen soveltaminen tässä tapauksessa päänsäryn tutkimiseen, ei välttämättä täytä esimerkiksi kyseisen alan julkaisuun vaadittavia kriteerejä. KIHD-tutkimuksen etuna päänsärkyä tutkittaessa on tosin valintaharhan vähäisyys.

Sekoittavien tekijöiden hallitsemiseksi tulisi käyttää hienostuneempia tilastollisia menetel- miä kuin tässä tarkastelussa käytettiin.

8.2 Miten tutkimusta voisi jatkaa?

Havaitut löydökset antavat vahvan viitteen rauta-aineenvaihdunnan yhteydestä päänsärkyyn.

Jatkotutkimuksia ajatellen olisi hyödyllistä saada tietää, miten typpioksidiaineenvaihduntaan liittyvät merkkiaineet mahdollisesti muuttuvat. Myös tutkimukset laboratorio-olosuhteissa sopivia kudosnäytteitä apuna käyttäen voisivat näyttää, ilmeneekö soluissa rauta-aineenvaihdunnan muuttumiseen viittaavia merkkejä. Mikäli yhteys on olemassa, voisi se tuoda paitsi selkeyttä biologisiin tapahtumiin, myös halvan ja yksinkertaisen lisähoitokeinon pään- särkyä vastaan ainakin subkliinisestä raudanpuutteesta kärsiville. Myös perusteellisempi tilastollinen tarkastelu, mielellään muissakin kuin KIHD-aineistossa, voisi vahvistaa tai hei- kentää perusteita jatkotutkimuksille. Myös venesektio-hoitokokeilut henkilöillä, joilla on primaarista päänsärkyä, voisivat olla tarpeen.