Haimatulehduksen etiologia

HAIMATULEHDUKSEN ETIOLOGIA

Viljami Kähkönen Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / gastrokirurgia Maaliskuu 2019

ITÄSUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos

Lääketieteen koulutusohjelma

KÄHKÖNEN, VILJAMI: Haimatulehduksen etiologia Opinnäytetyötutkielma, 32 sivua

Tutkielman ohjaajat, professori Tuomo Rantanen, professori Matti Eskelinen Maaliskuu 2019

Asiasanat: haimatulehdus, etiologia, alkoholi, kalsium

Akuutti haimatulehdus (AP) on yleisimpiä sairaalaan ottamisen gastrokirurgisia syitä.

Suurin osa tapauksista on lieviä, mutta vakaviin haimatulehduksiin kuolleisuus on yhä suuri.

Suomessa yleisin AP:n syy on alkoholin käyttö, ja pidättäytymällä alkoholin käytöstä AP:n uusiutumista voidaan vähentää. Toiseksi suurin AP:n syy on sappikivitauti ja muita syitä ovat esimerkiksi hypertriglyseridemia, lääkkeet, hyperkalsemia ja ERCP:n jälkeinen AP.

Mekanismia, jolla alkoholi aiheuttaa AP:n, ei tunneta tarkasti. Kuluvan vuosikymmenen aikana solunsisäisen kalsiumin roolista on julkaistu uusia tutkimuksia. Alkoholin non- oksidatiivisten metaboliatuotteiden ja sappihappojen katsotaan aiheuttavan liiallista kalsiumkuormaa haiman asinaarisoluissa ja toistaiseksi tuntemattomasta syystä altistavan proteaasien ennenaikaiselle aktivoitumiselle. Proteaasien aktivoitumisen katsotaan nykytietämyksen mukaan olevan haimatulehduksen laukaiseva tekijä.

Krooninen pankreatiitti (CP) on haimaa fibrotisoiva tulehduksellinen sairaus. Suomessa arviolta 60–90 % CP:sta selittyy alkoholin runsaalla kulutuksella, mutta tästä ei ole olemassa kattavia epidemiologisia tutkimuksia. Muista länsimaista on raportteja, joissa alle 50 % CP:sta selittyy alkoholilla, ja trendi on ollut laskeva edellisiin vuosiin nähden. Muita CP:n etiologisia tekijöitä ovat esimerkiksi tupakka ja perinnölliset tekijät.

Sisällys

1 JOHDANTO 5

2 HAIMATULEHDUKSEN EPIDEMIOLOGIA 6

3 AP:N VAIKEUSASTEEN LUOKITUS 6

4 ALKOHOLI 7

4.1 Alkoholin vaikutus haimatulehduksen kehittymiseen 7 4.2 Alkoholin fysiologiset ja toksiset vaikutukset haimaan 8

4.3 Muutokset PSC-soluissa 8

4.4 Alkoholi ja kolekystokiniini 8

4.5 Alkoholin metaboliatuotteet 8

4.6 Solulimakalvoston stressi 9

4.7 Tulehdusvälittäjäaineet 9

4.8 Kolokalisaatioteoria 10

5 KOHONNUT SOLUNSISÄINEN KALSIUMPITOISUUS 10

5.1 Fysiologinen Ca²⁺-signalointi 11

5.2 Asinaarisolun sisäiset Ca²⁺-vaikutusalueet (Ca²⁺ micro-domains) 12

5.3 Pankreatiitin koemallit 13

5.4 Sappihapot, FA:t ja FAEE:t aiheuttavat asinaarisolujen ATP-vajeen 13

5.5 Ca²⁺-mikrovaikutusalueiden tuhoutuminen 14

5.6 Galaktoosi estää soluvaurioita AP:n koemalleissa hiirillä 14

5.7 Asparaginaasilla aiheutettu AP 15

5.8 Yhteenveto [Ca²⁺]i:n merkityksestä AP:ssa 16

6 SAPPIKIVITAUTI 16

7 LÄÄKKEET PANKREATIITIN AIHEUTTAJANA 17

7.1 AP:n indusoivien lääkkeiden erityispiirteitä 18

8 AUTOIMMUUNIPANKREATIITTI 19

9 HYPERKALSEMIA 20

9.1 PHPT ja pankreatiitti 21

9.2 Maligniteetin aiheuttama hyperkalsemia 21

9.3 Sarkoidoosi ja hyperkalsemia 22

9.4 Yliannostus hyperkalsemian takana 22

9.5 CASR-mutaatio pankreatiitin riskitekijänä 23

9.6 Haiman kalkkeumat ja muut kalsiumin ilmentymät 23

10 HYPERTRIGLYSERIDEMIA 24

10.1 HTGAP:n tautimekanismi 25

11 KROONINEN PANKREATIITTI 26

11.1 Suuntaukset CP:n etiologisessa jakaumassa 26

11.2 Yhteenveto CP:n epidemiologiasta 28

11.3 CP:n alatyypit 28

11.4 CP:n kliininen kuva 29

11.5 CP:n kehittyminen 29

11.6 Tupakointi 30

11.7 Perinnölliset tekijät 30

12 MUUT ETIOLOGISET TEKIJÄT 31

12.1 Diabetes ja lihavuus 31

12.2 ERCP:n jälkeinen AP 31

12.3 Pancreas divisum 32

12.4 Trooppinen pankreatiitti 32

12.5 Maligniteetti 32

12.6 Oddin sulkijalihaksen toimintahäiriö 33

13 POHDINTA 33

Lähteet 37

Lyhenteet

AAP Asparagiinilla aiheutettu akuutti pankreatiitti ACh Asetyylikoliini

AIP Autoimmuunipankreatiitti

ALL Akuutti lymfosyyttinen leukemia AP Akuutti pankreatiitti

ATP Adenosiinitrifosfaatti Ca²⁺ Kalsium

CaM Kalmodulliini CaMK Kalmodulliinikinaasi

CASR Kalsiumia mittaava reseptori (Calcium sensing receptor) CCK Kolekystokiniini

CFTR Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator CP Krooninen pankreatiitti

CTRC Chymotrypsinogen C

ERCP Endoskooppinen retrogradinen kolangiopankreatografia FAEE Rasvahappojen etyyliesteri

FHH Familiaalinen hypokalsiurinen hyperkalsemia HTG Hypertriglyseridemia

HTGAP Hypertriglyseridemiasta aiheutuva akuutti pankreatiitti IDCP Idiopathic duct-centric chronic pancreatitis

IP3 Inositoli-1,4,5-trifosfaatti

IP3R Inositoli-1,4,5-trifosfaattireseptori

MPTP Mitochondrial permeability transition pore MRCP Magneettikolangiopankreatografia

PAR2 Protease-activated receptor 2 PKA Proteiinikinaasi A

PKC Proteiinikinaasi C POA Palmitoleiinihappo

POAEE Palmitoleiinihapon etyyliesteri PRSS1 Kationinen trypsinogeeni PRSS2 Anioninen trypsinogeeni ROS Reactive oxygen species RyR Ryanodiinireseptori

SPINK1 Serine protease inhibitor Kazal 1 TG Triglyseridi

[Ca²⁺]i Solunsisäinen kalsiumpitoisuus

Johdanto

Äkillinen haimatulehdus (AP) on yleisimpiä sairaalaan ottamisen gastrokirurgisia syitä maailmanlaajuisesti (1). Suomessa arviolta 70–100 AP:ta ilmaantuu vuosittain 100 000 asukasta kohti, ja luku on ollut kasvamassa luultavasti lisääntyvän alkoholin kulutuksen vuoksi (2). Yleisimpinä AP:n aiheuttajina ovat alkoholi ja sappikivitauti, jotka käsittävät noin 90 % tapauksista.

Krooninen haimatulehdus (CP) on usein alkuvaiheessa vaikeasti havaittava etenevä sairaus (3). Tauti aiheutuu tuntemattomista syistä luultua useammin, eivätkä kaikki tapaukset johdu alkoholin väärinkäytöstä (4). Suomalaisissa katsauksissa alkoholin syyosuudeksi on arvioitu 60–90 %. Maailmalla on ilmennyt uusia hätkähdyttäviä jakaumia taudin etiologiassa:

ensimmäistä kertaa Yhdysvalloissa ja Italiassa alkoholin syyosuudeksi CP:ssä on tutkimuksissa jäänyt alle 50 % (5,6). Idiopaattisten syiden määrä sen sijaan on lisääntynyt.

Kun alkoholi ja sappikivitauti suljetaan pois AP:n aiheuttajista, jäljelle jää vaihteleva määrä eri syitä. Puolakkainen ja Kylänpää (7) ovat suhteellisen hiljattain julkaisseet suomenkielisen katsauksen, jossa käydään läpi varsin kattavasti alkoholin ja sappikivitaudin lisäksi jälkeen jäävän 10 %:n mahdolliset aiheuttajat. Tässä tutkielmassa käydään läpi kaikkia AP:n aiheuttajia vielä syvemmällä tasolla ja arvioidaan tutkimuksia, jotka on julkaistu vuoden 2010 jälkeen. Aineiston kerääminen tehtiin vapailla PubMed- ja Medic- tietokantojen hauilla.

Puolakkainen ym. (8) kirjoittavat 2018 uudistetussa gastroenterologian ja hepatologian oppikirjassa, että nykykäsityksen mukaan solunsisäisellä kalsiumilla on merkittävä osuus AP:n patogeneesissä. He viittaavat haiman asinaarisoluilla – jotka vastaavat haiman entsyymituotannosta – tehtyihin viimeaikaisiin kokeisiin. Petersen ja Gerasimenko (esim.

(9,10)) ovat edelläkävijöitä haiman asinaarisoluilla tehdyissä kokeissa, joissa on mitattu solujen sisäisen kalsiumpitoisuuden vaihteluita vasteena mahdollisimman fysiologisiin ärsykkeisiin.

Haimatulehdus on pahimmillaan tappava tauti, eikä sen hoitoon ole olemassa spesifisiä lääkkeitä (10). Haimatulehduksen patogeneesi on edelleen joltain osin tuntematon. Tämän tutkielman yksi tarkoitus on edistää etiologista tutkimusta, joka parhaillaan voi johtaa uusien hoitokeinojen löytymiseen. Tämän lisäksi solunsisäisen kalsiumpitoisuuden merkitys AP:n patogeneesissä on tämän tutkielman erityinen käsittelyn aihe.

Haimatulehduksen epidemiologia

AP:n ilmaantuvuus vaihtelee suuresti Euroopan sisällä, ja suurimmat luvut ovat Pohjois- ja Itä-Euroopassa. Roberts ym. (2017) (11) katsauksessaan ilmoittavat insidenssiksi 100 000:a kohti 4,6:sta 100:aan sairaustapausta riippuen Euroopan maasta. Suomalaisten äkillisten haimatulehdusten esiintyvyydestä ei ole olemassa viimeaikaisia tutkimuksia. Nykyiset arviot AP:n insidenssistä perustuvat Jaakkolan ja Nordbackin (1993) (12) vuosien 1970–

1989 tilastoihin, joiden mukaan hoitojaksojen määrä tuona aikana nousi 47:stä 73:een per 100 000, josta CP:n hoitojaksot vähennettynä saadaan AP:n insidenssiksi 60 / 100 000 vuonna 1989. AP:ien lisääntymisellä oli vahva tilastollinen yhteys alkoholin kulutuksen lisääntymiseen. Nykyään AP:n insidenssiksi Suomessa voidaan arvioida 70–100 per 100 000 asukasta (2).

AP:n insidenssi on kasvamassa esimerkiksi Yhdysvalloissa, ollen tällä hetkellä 40/100 000.

Syy on todennäköisesti lihavuuden lisääntymisessä ja sitä kautta sappiperäisten AP:ien lisääntymisessä, koska lihavuus on sappikivitaudin aiheuttaja. Diagnostisten tutkimusten saatavuuden lisääntyminen ja sitä kautta lievienkin AP:ien löytyminen selittävät myös trendiä (1).

AP:n vaikeusasteen luokitus

AP:n vaikeusaste luokitellaan elinhäiriöiden ja komplikaatioiden perusteella lievään, keskivaikeaan ja vaikeaan tautimuotoon Atlantan luokituksessa. Elinhäiriöihin kuuluvat hengitys- tai verenkiertoelimistön häiriö, munuaisvaurio, maksan, ruuansulatuskanavan, hyytymisjärjestelmän, hermoston, endokriinisen tai immuunijärjestelmän häiriöt (2,13).

Paikallisia komplikaatioita ovat haiman viereiset nestekertymät, pseudokysta ja haiman nekroosi. Systeemisiä komplikaatioita ovat esimerkiksi olemassa olevan sepelvaltimotaudin tai kroonisen keuhkosairauden paheneminen. Taulukossa 4 on Laukkarisen ym. (2018) artikkelista modifioitu Atlantan luokitus AP:n vaikeusasteelle edellä mainittujen tekijöiden mukaan.

Atlantan luokitus AP:n vaikeusasteelle (2)

Lievä Ei elinhäiriöitä tai paikallisia komplikaatiota

Keskivaikea 48 tunnissa ohi menevä elinhäiriö tai systeemisiä tai paikallisia komplikaatioita Vaikea Elinhäiriö kestää 48 tuntia tai enemmän

Taulukko 4.

Keskivaikeassa tai vaikeassa AP:ssa syntyvät tulehdusvälittäjäaineet aiheuttavat systeemisen komplikaation, jossa mikroverenkierron läpäisevyys lisääntyy, kudosnestemäärä kasvaa ja kudosten hapensaanti vähenee. Lopulta se johtaa elinjärjestelmien häiriöihin. Vaikeassa AP:ssä, jossa elinhäiriö kestää yli 48 tuntia, kuolleisuus on ainakin 30 % (14).

Alkoholi

Alkoholi aiheuttaa maailmalla noin 30 % AP:sta ja Suomessa noin 70 % (2,15). Kuitenkaan alkoholi ei ole tilastoista päätellen yksinään kovin potentti haimatulehduksen aiheuttaja.

Ulkomaisten tutkimusten mukaan alle 5 %:lle suurkuluttajista kehittyy pankreatiitti (4,15), Suomessa mahdollisesti hieman useammalle, 5–10 %:lle (7). Alkoholin aiheuttamalle AP:lle on tapana uusiutuna, jolloin puhutaan RAP:sta (recurrent acute pancreatitis). Tärkeää uusiutumisen ehkäisyssä on alkoholin käytön vähentäminen tai lopettaminen.

Ensimmäisen alkoholiperäisen AP:n jälkeen on todettavissa annoksesta riippuvainen riski RAP:n kehittymiseen. Suomalaisessa seurantatutkimuksessa seurattiin 118 alkoholiperäisen ensi-AP:n saanutta potilasta. 18 potilasta pystyi olemaan alkoholitta ja heille ei viiden vuoden seurannassa tullut AP:a. Muiden 100 potilaan joukosta 34 %:lla uusiutui AP.(16) Alkoholin vaikutus haimatulehduksen kehittymiseen

Mekanismia, jolla alkoholi aiheuttaa haimatulehduksen, ei varmuudella tunneta. Kuitenkin useita alkoholin aiheuttamia muutoksia haimasoluissa on onnistuttu kuvaamaan, jotka on lueteltu taulukossa 3. Muutosten ajatellaan olevan yhteydessä ruuansulatusentsyymien, etenkin trypsinogeenin ennenaikaiseen aktivoitumiseen haiman rauhasrakkulasoluissa eli asinaarisoluissa.

Alkoholin aiheuttamat muutokset haimasoluissa Suora toksisuus

Muutokset haiman PSC-soluissa

Toksisuus yhdessä kolekystokiniinin kanssa Oksidatiiviset metaboliatuotteet

Nonoksidatiiviset metaboliatuotteet Kohonnut solunsisäinen kalsiumpitoisuus Solulimakalvoston stressi

Tulehdusvälittäjäaineiden muutokset

Tsymogeeni- ja lysotsyymirakkuloiden kolokalisaatio Taulukko 3. Kerätty lähteistä (7,17,18).

Asinaarisolujen lisäksi haimassa on suhteellisen vähän tutkittuja tähdenmuotoisia soluja (pancreatic stellate cell, PSC), jotka huolehtivat haiman soluväliaineen kunnosta.(14) Alkoholin fysiologiset ja toksiset vaikutukset haimaan

Alkoholi lisää haiman entsyymieritystä ja bikarbonaattieritystä, asinaarisolun basaalista entsyymituotantoa, haimanesteen viskositeettia ja vähentää verenkiertoa (7). Kokeellisissa tutkimuksissa alkoholin on havaittu lisäävän asinaarisolun ruuansulatus- ja lysosomaalisten entsyymien määrää ja epävakauttavan näitä sisältäviä rakkuloita, mahdollistaen lysotsyymejä ja tsymogeeneja sisältävien rakkuloiden yhdistymisen.

Alkoholin vaikutuksesta Oddin sfinkterin tonukseen on todettu vaihtelevia tuloksia.

Alkoholi ei estä nykykäsityksen mukaan tällä tavalla haimaentsyymien ulostuloa. Sen sijaan on näyttöä alkoholin vaikutuksesta haimanesteen saostumiseen pieniin sappiteihin.

Saostuminen tapahtuu kahden entsyymikomponentin kautta. Näin syntyneet proteiinitulpat muodostavat edelleen kalkkeumia, tiehyen vaurioita ja arpeutumista ja lisääntyvää obstruktiota. Tämä johtaa rauhasrakkuloiden atrofiaan ja haiman fibrotisoitumiseen (14).

Muutokset PSC-soluissa

PSC-solut (pancreatic stellate cells) aktivoituvat alkoholin ja sen metaboliittien vaikutuksesta. PSC-solut alkavat tuottamaan sytokiineja, joilla voi olla merkitystä AP:n kehittymisessä.(14)

Alkoholi ja kolekystokiniini

Kolekystokiniini (CCK) on pohjukaissuolen neuroendokriinisistä soluista aterian yhteydessä erittyvä hormoni. Vagaalisen stimulaation ohella CCK lisää voimakkaimmin haiman ruuansulatusentsyymien eritystä.(19)

Eläinkokeissa on saatu indusoitua haimatulehdus suurilla, reilusti fysiologista suuremmilla CCK-pitoisuuksilla. Mielenkiintoista on havainto, että etanolilla syötetyt eläimet kehittivät AP:n CCK-pitoisuuksilla, jotka olivat lähempänä fysiologisia pitoisuuksia.(20)

Alkoholin metaboliatuotteet

Alkoholin oksidatiivisessa metaboliassa etanolista tuotetaan asetaldehydia alkoholidehydrogenaasin ja sytokromi P450 2E1 -entsyymien avulla. Asetaldehydi on haimalle haitallista ja tässä samassa reaktiossa vapautuu myös happiradikaaleja (ROS,

reactive oxygen species). Toisaalta kyseisten entsyymien aktiivisuus on vähäistä haimassa.(18)

Alkoholin nonoksidatiivisessa metaboliassa syntyy rasvahappojen etyyliestereitä (FAEE, fatty acid ethyl ester) FAEE-syntaasin yhdistäessä etanolin vapaisiin rasvahappoihin. FAEE- syntaasin määrä on suhteellisen runsas haimassa, suurempi esimerkiksi kuin maksassa.

FAEE:n on huomattu kertyvän haimaan pankreatiitin yhteydessä, niin ihmisillä kuin koe- eläimillä. FAEE instabiloi lysosomien kalvorakenteita, mikä voi johtaa lysosomien ja tsymogeenigranuloiden yhdistymiseen ja trypsiinin aktivoitumiseen (21). Tutkimuksissa on käytetty erästä pitkäketjuista FAEE:tä (POAEE; palmitoleiinihapon etyyliesteri), jolla on saatu aikaan asinaarisolujen pitkittyneesti kohonnut solunsisäinen kalsiumpitoisuus (22).

Solulimakalvoston stressi

Haimaentsyymien synteesi tapahtuu solulimakalvostossa. Toimivien entsyymien aikaansaamiseksi tarvitaan aminohappojärjestyksen lisäksi rikkisiltojen muodostumista ja kaperonivälitteistä laskostumista. Näin valmistuneet entsyymit siirtyvät Golgin laitteeseen, missä niitä edelleen muokataan, jonka jälkeen ne siirtyvät lysotsyymejä ja entsyymejä sisältäviin granuloihin. Oikein tapahtuva laskostuminen ja siirtyminen solun sisällä ovat välttämättömiä ennenaikaisen entsyymiaktiivisuuden ehkäisemiseksi.(18)

Solulimakalvoston toimintojen häiriintymistä kutsutaan solulimakalvoston stressiksi.

Toimintoihin kuuluvat esimerkiksi riittävä oksidatiivinen potentiaali rikkisiltojen muodostamiseksi ja riittävät Ca²⁺- ja ATP-varastot. Hiirillä tehdyissä kokeissa on osoitettu alkoholin aiheuttavan solulimakalvoston stressiä. Stressi ilmenee solulimakalvoston laajenemisena ja sen redox-tilan muuttumisena. Jatkotutkimuksissa käytettiin hiiriä, jotka olivat heterotsygootteja erään virhelaskostumista estävän geenin suhteen. Hiirille annettiin alkoholia, minkä seurauksena muun muassa tsymogeenirakkulat paikantuivat soluun epäsoveliaasti.(18)

Tulehdusvälittäjäaineet

Haimatulehduksessa suuren osan syntyneestä vauriosta aiheuttaa tulehdusreaktio, jota säätelee muun muassa NF-κB- ja AP1-transkriptiotekijät. Alkoholilla ruokituilla eläimillä, jotka kehittivät pankreatiitin suhteellisen pienillä CCK-pitoisuuksilla, oli havaittavissa korkeampi NF-κB-aktivaatio ja muun muassa TNF-α- ja interleukiini 6 -lähetti-RNA:n aktivaatio.(18)

Kolokalisaatioteoria

Tämän teorian mukaan tsymogeenirakkulat yhdistyvät lysotsyymiä sisältäviin rakkuloihin aiheuttaen trypsiinin ennenaikaisen aktivaation. Vahingollisen ketjun saa aikaan esimerkiksi obstruktio haimatiehyeen alajuoksulla, joka häiritsee tsymogeenirakkuloiden eksosytoosia.

Kerääntyvät eksosytoosirakkulat yhdistyvät lysosomien kanssa, ja lysosomin sisältämän entsyymin (cathepsin B) tiedetään pystyvän aktivoimaan trypsinogeenin trypsiiniksi.(14) Kolokalisaation sijaan voidaan puhua myös häiriöstä solun autofagiassa eli häiriöstä tarpeettomien soluosien hävitämisessä lysosomien avulla. Pankreatiitille ominainen histologinen piirre on solunsisäisten vakuolien muodostus, joiden on osoitettu olevan autofagisia rakenteita. Ne muistuttavat lysosomeja, ja niiden sisältö on hajoamatonta tai osittain hajonnutta solumateriaalia. Pankreatiittiin siis jollain tavalla liittyy häiriytynyt ei- toivotun solumateriaalin hävittäminen.(18)

Kohonnut solunsisäinen kalsiumpitoisuus

Solunsisäisen kalsium on tärkeä komponentti asinaarisolujen entsyymierityksen säätelyssä.

Tämän vuosikymmenen tutkimuksissa huomio on kiinnittynyt häiriöihin signalointiketjuissa, joissa Ca²⁺ on osana. Huomion kiinnittymisen syynä on se, että kohonneella solunsisäisellä Ca²⁺-pitoisuudella ([Ca²⁺]i) on huomattu olevan yhteys patologisiin mekanismeihin, jotka johtavat solun autodigestioon. Merkittävien tutkimuslöytöjen tekijöihin kuuluvat Ole Petersen, Julia Gerasimenko ja muut.

Haimatulehduksen tutkiminen on ollut aiemmin hankalaa puuttuvien koemallien takia, niin kuin Puolakkainen (7) toteaa. Petersen ym. tuovat kuitenkin uusia tuulia tälle rintamalle. He ovat tehneet in vitro kokeita asinaarisoluilla ja käyttäneet altisteina sappihappoja ja alkoholin metaboliatuotteita. Nämä altisteet ovat yhteydessä AP:n yleisimpiin aiheuttajiin, sappikivitautiin ja alkoholiin. Tähän mennessä kaikkein laajimmin käytössä ollut AP- koemalli perustuu CCK-reseptorien ylistimulaatioon epäfysiologisilla annoksilla, joka ei noudata oikeaa AP:n tautimekanismia. Sen vuoksi on relevantimpaa käyttää koemalleissa sappihappoja ja alkoholin metaboliatuotteita (23).

Uudet koemallit ja tutkimustulokset ovat avanneet jo ovia uusien hoitomuotojen kehittämiseen. Tärkeä havainto uusissa koemalleissa oli, että altistamalla asinaarisolut sappihapoille tai alkoholin metaboliatuotteille saadaan aikaan soluissa ilmenevä ATP-vaje.

(Tätä vajetta ei ole syntynyt perinteisissä CCK-reseptorien ylistimulaatioon perustuvissa

koemalleissa.)(23) Tämän vajeen korjaukseen on käytetty galaktoosia ja pyruvaattia, ja näillä on saatu lupaavia hoitotuloksia in vitro - ja eläinkokeissa (24).

Vaikka uusi tutkimusalue on tuottanut myös paljon uusia kysymyksiä, käymme seuraavaksi läpi asioita, joita tiedämme: millä lailla Ca²⁺ liittyy asinaarisolun signalointiin, solun eri osien rooleja signaloinnissa, Ca²⁺-mikrovaikutusalueen (Ca²⁺ microdomain) käsitettä, Ca²⁺- signaloinnin häiriytymistä, haitallisia muutoksia asinaarisolussa, Ca²⁺-signaloinnin häiriytymisen fataalit seuraukset ja millä lailla seurauksia voidaan estää. Lisäksi esittelemme vielä uuden koemallin: asparaginaasilla aikaansaadun pankreatiitin koemallin.

Fysiologinen Ca²⁺-signalointi

[Ca²⁺]i on asinaarisolun lepotilassa hyvin alhainen. Tämän ansioista Ca²⁺ pystyy toimimaan toisiolähettinä: tarvitaan vain pieni nousu Ca²⁺-pitoisuudessa että haluttu vaikutus tulee esiin. Inositoli-1,4,5-trifosfaatti (IP3) on ligandi, joka sitoutuu IP3-reseptoriin (IP3R). IP3R on solulimakalvostossa sijaitseva ligandivälitteinen Ca²⁺-kanava. IP3:n sitoutuessa reseptoriin Ca²⁺ siirtyy solulimakalvostosta solulimaan ja [Ca²⁺]i nousee. Proteiinikinaasit A ja C (PKA ja PKC) sekä kalmoduliinikinaasi (CaMK) pystyvät fosforyloimaan IP3R:a.(25) Elävässä asinaarisolussa [Ca²⁺]i ei ole tasainen, vaan se oskilloi vaihtelevalla frekvenssillä (kuva 1). Syy tälle näyttäisi olevan kompleksinen, sisältäen sekä positiivista että negatiivista takaisinsäätelyä (feedback). Esimerkkinä positiivisesta takaisinsäätelystä on ryanodiinireseptori (RyR).(25)

Kuva 1. Solunsisäisen kalsiumpitoisuuden oskillaatio, ns. Ca²⁺-piikit.

Mikä on Ca²⁺:n kohde toisiolähettinä? Ca²⁺ sitoutuu kalmoduliiniproteiiniin (CaM), jonka seurauksena CaM:in konformaatio muuttuu. Muutoksen seurauksena CaM muodostaa komplekseja eri entsyymien kanssa, jolloin entsyymit, kuten kalmoduliinikinaasit (CaMK:t) aktivoituvat.(25)

Tärkeimmät asinaarisolun eritystä lisäävät solukalvoreseptorit ovat M3-muskariinireseptori, jonka ligandina on asetyylikoliini (ACh), ja kolekystokiniinireseptori (CCK-reseptori).

Reseptorit ovat jossain määrin samankaltaisia: molemmat linkittyvät samaan G-proteiiniin ja molemmat käyttävät fosfolipaasi C -signaalireittiä. Fosfolipaasi C muodostaa IP3:a, joka avaa IP3R-kalsiumkanavan. Näin on pystytty muodostamaan eheä signaaliketju alkaen ACh:sta ja CCK:sta aina CaMK:ien aiheuttamiin muutoksiin asti.(26)

Asinaarisolun sisäiset Ca²⁺-vaikutusalueet (Ca²⁺ micro-domains)

[Ca²⁺]i:n kannalta asinaarisolu on jaettu apikaaliseen ja basolateraaliseen osaan.

Apikaalisessa osassa sijaitsevat tsymogeenigranulat, basolateraalisesti sijaitsee solulimakalvosto ja näiden rajalla on apikaalista osaa ympäröivä mitokondriovyöhyke (kuva 2). Solulimakalvostosta ulottuu granulaariseen osaan solulimakalvoston päätteitä, joista vapautuu kalsiumia granulaariseen osaan. Solun koko solulimakalvosto on toiminnallisesti täysin yhtenäinen, eikä mitokondriovyöhyke estä Ca²⁺:n liikehdintää solulimakalvoston eri osista apikaalisiin päätteisiin. Suurimmat Ca²⁺-varastot sijaitsevat solulimakalvoston basolateraalisessa osassa. Tämä Ca²⁺:n vapaa liikehdintä mahdollistaa apikaalisen Ca²⁺- signaloinnin pienivolyymisten solulimakalvoston päätteiden kautta ja päätteiden nopean palautumisen basolateraalisten Ca²⁺-varastojen kautta.(9)

Kuva 2. Asinaarisolu. Huomaa mitokondriovyöhyke apikaalisen alueen ympärillä.

Vaikka Ca²⁺ liikkuu vapaasti solulimakalvostossa, sen liikehdintä solulimassa on tarkasti säädelty. Asinaarisolun toiminnan kannalta on tärkeää, että Ca²⁺-signalointi on paikallista,

nimenomaan apikaaliseen osaan rajoittuvaa. Kun solulimakalvoston päätteistä vapautuu Ca²⁺:a apikaalisen osan solulimaan, on olemassa mekanismi, joka estää Ca²⁺:n siirtymisen kaikkialle solulimaan. Tämä mekanismi pohjautuu toimivaan mitokondriovyöhykkeeseen.

Tämä olettamus perustuu kokeisiin, joissa mitokondrioiden toiminta on estetty depolarisoimalla niiden sisäkalvo. Kun näin tehdään, apikaalisesti kohonnut [Ca²⁺]i leviää koko soluun.(9)

Pankreatiitin koemallit

Perinteisissä koemalleissa, joissa pankreatiitti on aiheutettu CCK-hyperstimulaatiolla, on jo huomattu pitkittyneesti kohonnut [Ca²⁺]i. Huomattavaa on ollut, että solunsisäisellä Ca²⁺- kelaattorilla on näissä koeasetelmissa saatu estettyä pankreatiitin kehittyminen. Pankreatiitin merkkeinä on pidetty solunsisäistä vakuolien muodostumista, mitä pidetään merkkinä trypsinogeenin aktivoitumisesta.(22)

Sittemmin CCK-stimulaatioon perustuvista koemalleista on siirrytty sappihappoihin ja alkoholin metaboliitteihin perustuviin koemalleihin. Ensin tehtiin kokeita sappihapoilla, joiden patofysiologisesti relevanteilla annoksilla on samoin saatu aikaan pitkittynyt [Ca²⁺]i

ja asinaarisolujen apoptoosi tai nekroosi, riippuen sappihappojen annoksesta. Seuraavaksi tehtiin kokeita alkoholilla, mutta sillä ei ollut vaikutusta eristettyjen asinaarisolujen [Ca²⁺]i:een. Sen sijaan tehtiin kokeita rasvahappojen etyyliestereillä (FAEE), varsinkin palmitoleiinihapon etyyliestereillä (POAEE) – alkoholin metaboliiteilla – ja huomattiin suuret ja pitkittyneet [Ca²⁺]i:n nousut asinaarisoluissa.(22)

Sappihapot ja FAEE:t nostavat [Ca²⁺]i:a pääasiassa IP3R:n kautta, mutta myös RyR:n kautta.

Ca²⁺:n vapautuminen IP3R:n kautta on lähiten yhteydessä trypsinogeenin aktivaatioon.

”Knock out”-kokeissa IP3R-tyyppien 2 ja 3 poistaminen vähentää huomattavasti solunsisäistä Ca²⁺:n vapautumista ja trypsinogeenin aktivoitumista.(23)

Sappihapot, FA:t ja FAEE:t aiheuttavat asinaarisolujen ATP-vajeen

Toisin kuin CCK-hyperstimulaatiolla aiheutetuissa pankreatiitin malleissa, sappihappoihin ja alkoholin metaboliatuotteisiin perustuvissa koemalleissa kehittyy eristettyihin asinaarisoluihin ATP-vaje. ATP:ta tarvitaan tsymogeenigranuloiden eksosytoosiin (27) ja solulimaan vapautuneen Ca²⁺:n pumppaamiseen ulos tai takaisin solulimakalvostoon (23).

Näiden tehtävien epäonnistuminen johtaa pitkittyneesti suurentuneeseen [Ca²⁺]i:n. On myös

näyttöä siitä, että sappihapot ja alkoholin metaboliitit inhiboivat heksokinaasin toimintaa, täten häiriten asinaarisolun energiataloutta ja ATP-tuotantoa (24).

Ca²⁺-mikrovaikutusalueiden tuhoutuminen

Terveessä asinaarisolussa Ca²⁺-signalointi tapahtuu apikaalisessa osassa häiritsemättä Ca²⁺- varastojen palautumisprosessia solun basolateraalisella solulimakalvostolla. Tämä toiminnallinen kokonaisuus hajoaa patologisissa olosuhteissa. Ca²⁺-signaalit loiventuvat (vrt. terävät Ca²⁺-piikit kuvassa 1) merkkinä menetetystä apikaalisesta Ca²⁺- mikrovaikutusalueesta. Sekä rakenteellisia että toiminnallisia muutoksia esiintyy tässä vaiheessa: Ensinnäkin tsymogeenigranulat korvautuvat tyhjän näköisillä vakuoleilla.

Toiseksi mitokondriot depolarisoituvat. Vakuoleissa trypsinogeeni on muuttunut trypsiiniksi, mikä laukaisee nekroosin johtavan prosessin. Kolmanneksi entsyymien paikallistuminen häiriintyy, kuten on FAEE:ta tuottavan entsyymin laita: normaalisti entsyymiä esiintyy vain apikaalisessa osassa, patologisissa olosuhteissa koko solussa.

Tarkkaa mekanismia, jolla suurentunut [Ca²⁺]i aiheuttaa trypsinogeenin aktivoitumisen, ei tunneta.(9)

Galaktoosi estää soluvaurioita AP:n koemalleissa hiirillä

Pengin ym. (24) tutkimukset perustuvat havaintoihin, että alkoholin metaboliitit, sappihapot ja asparaginaasi aiheuttavat asinaarisoluissa ATP-vajeen. Peng ym. raportoivat, että solunulkoisella glukoosilla ei ollut juurikaan vaikutusta vajeeseen, josta päätellen glukoosimetabolia on häiriytynyt näissä olosuhteissa. Yllättäen glukoosin korvaaminen galaktoosilla tai pyruvaatilla esti ATP-vajetta ja siitä seuraavaa nekroosia. He myös tutkivat galaktoosin vaikutusta hiirikokeissa, joissa AP aiheutettiin rasvahappojen ja etanolin yhdistelmällä tai asparaginaasilla. Molemmissa tapauksissa galaktoosi vähensi tulehdusta ja nekroosia.

Peng ym. tutkivat eristettyjen asinaarisolujen ATP-pitoisuutta fluoresoivilla menetelmillä.

He havaitsivat, että syntynyt ATP-vaje oli suunnilleen sama riippumatta siitä, käytettiinkö asparaginaasia, POAEE:tä, POA:ta (palmitoleiinihappo) tai sappihappojen seosta.

Glukoosin poistaminen ei lisännyt ATP-vajetta, paitsi sappihapoilla aiheutetussa vajeessa lisäsi hieman.(24)

Peng ym. ovat osoittaneet jo aiemmassa tutkimuksessaan, että pyruvaatti suojaa eristettyjä asinaarisoluja asparaginaasin aiheuttamalta nekroosilta. Nykyisessä tutkimuksessa he

kokeilivat lisäksi galaktoosin vaikutusta. Galaktoosi vähensi huomattavasti ATP-vajetta, kun aiheuttajina oli POAEE ja POA, ja selvästi vähensi myös näiden tekijöiden aiheuttamaa nekroosia. Pyruvaatilla oli hyvin samanlainen vaikutus. Pyruvaatti vähensi sappihappojen aiheuttamaa ATP-vajetta, ja pyruvaatti sekä galaktoosi lähes kokonaan poisti sappihappojen aiheuttaman nekroosin. Pyruvaatti ja galaktoosi suojasivat myös asparagiinin aiheuttamalta ATP-vajeelta ja nekroosilta.(24)

Galaktoosin valinta tutkimuksen kohteeksi sai vaikutteita ihmisillä tehdyistä kokeista galaktoosin käytöstä Fabryn taudin, nefroottisen syndrooman ja perinnöllisten glykosylaation häiriöiden hoidossa. Galaktoosia esiintyy muun muassa ihmisen rintamaidossa. Peng ym. testasivat galaktoosia realistisissa hiirikokeissa, joissa AP aiheutettiin alkoholin ja POA:n yhdistelmällä. Galaktoosi huomattavasti vähensi edeemaa, tulehdusta ja nekroosia. Galaktoosi vähensi myös amylaasin aktiivisuutta, IL-6:a ja solunsisäistä trypsiiniä. Hiirikokeissa, joissa AP aiheutettiin asparagiinilla, galaktoosin antaminen vähensi edeemaa, tulehdusta ja nekroosia.(24)

Glukoosin antaminen tai poisjättäminen eivät juurikaan vaikuttaneet tuloksiin. Tästä päätellen annetut yhdisteet, alkoholin metaboliatuotteet, sappihapot ja asparaginaasi, vaikuttavat negatiivisesti asinaarisolujen glukoosimetaboliaan. Hypoteesia testattiin käyttämällä glukoosianalogia, joka inhiboi glykolyysiä epäsuorilla mekanismeilla heksokinaasiin. Tuloksena oli ATP-vaje, nekroosia ja [Ca²⁺]i:n nousu, hyvin samanlaiset tulokset kuin asparaginaasilla. Pyruvaatin lisääminen huomattavasti vähensi glukoosianalogin aiheuttamaa [Ca²⁺]i:n nousua.(24)

Asparaginaasilla aiheutettu AP (AAP)

Asparaginaasi on kemoterapeuttinen lääke, jota käytetään lasten leukemioiden hoidossa, etenkin akuutin lymfosyyttisen leukemian (ALL) hoidossa. Kemoterapioissa, joissa asparaginaasi on ollut osana, on Rajan ym. (28) katsauksen mukaan 7–18 %:lla potilaista haittavaikutuksena tullut AP. On ollut epäselvää, millä mekanismilla asparaginaasi aiheuttaa pankreatiitin. Se poikkeaa kuitenkin hoitovaikutuksesta, joka perustuu solun asparagiinivarastojen tyhjentämiseen (10).

Asparaginaasi on nykyään käytössä AP:n koemalleissa. Asparaginaasin on huomattu toimivan samanlailla kuin alkoholin metaboliatuotteet ja sappihapot: ne kaikki nostavat asinaarisolujen [Ca²⁺]i:a ja aiheuttavat ATP-vajeen.(24)

Hiljattaisissa tutkimuksissa Peng ym. (2018) sekä Gerasimenko ym. (2018) esittävät, että asparaginaasi vaikuttaa signaaliketjuun, johon kuuluu solukalvolla sijaitseva PAR2- reseptori (protease-activated receptor 2). Väitettä tukee se, että PAR2-inhibiittorilla ollaan saatu estettyä patologinen [Ca²⁺]i:n nousu ja asinaarisolujen nekroosi. Tätä löytöä voidaan käyttää kemoterapiapotilaiden tukihoitojen kehittämiseen AP:n ehkäisemiseksi.(10,24) Peng ym. tutkivat galaktoosin vaikutuksia AAP:n hoitona. Hiirille annettiin neljänä päivänä asparaginaasia PBS-liuoksessa pistoksena haimaan, kontrollihiirille vain PBS-liuosta.

Hoitoryhmälle annettiin galaktoosia juomaveteen. Hiiret tapettiin neljän vuorokauden jälkeen ensimmäisestä pistoksesta ja haimat erotettiin histologista tutkimusta varten ja asinaarisolujen eristämistä varten. Tuloksena hoitamattomilla hiirillä oli AAP:n piirteet;

turvotus, tulehdus ja nekroosi. Galaktoosilla hoidetuilla hiirillä oli vähemmän turvotusta, tulehdusta ja nekroosia. Kontrollihiirillä, joille ei ollut annettu asparaginaasia, ei ollut AP:n merkkejä.(24)

Yhteenveto [Ca²⁺]i:n merkityksestä AP:ssa

Asinaarisolujen eritystoiminta on riippuvaista monitasoisista signalointireiteistä. Soluliman Ca²⁺-pitoisuus on tarkasti säädeltyä, ja solun apikaalisessa osassa on erityinen Ca²⁺:n mikrovaikutusalue, jossa tapahtuvan signaloinnin perusteella tsymogeenigranulat tyhjentyvät rauhasen luumeniin. AP:n patogeneesissä Ca⁺-signalointi häiriintyy, mikä näkyy kohonneina [Ca²⁺]i-arvoina, ja tsymogeenigranulat korvautuvat tyhjännäköisillä vakuoleilla, mikä on merkki trypsinogeenin solunsisäisestä aktivoitumisesta. Häiriöt [Ca²⁺]i:ssa korostuvat uusissa AP:n koemalleissa, joissa käytetään alkoholin metaboliitteja, sappihappoja tai asparaginaasia. Hoitokokeiluja hiirillä on tehty, joissa AP:n patogeneesiin kuuluvaa ATP-vajetta on korjattu pyruvaatilla ja galaktoosilla.

Sappikivitauti

Sappikiviä esiintyy länsimaisessa väestössä suhteellisen suurella osalla, noin 10–15 %:lla.

Korkeintaan viidesosalle niistä koituu vaivaa (29). Vain 2 % oireettomista sappikivien kantajista sairastuu sappikivien aiheuttamaan AP:iin. Tästä huolimatta sappikivitauti on maailmalla yleisin AP:n aiheuttaja, aiheuttaen 40 % tapauksista (15,30). Suomessa se aiheuttaa arviolta 15-20 %. Sappikivet eivät aiheuta CP:a.(1,2)

Sappitiehyen loppuosaan kiilautunut sappikivi nostaa sappi- ja haimatiehyeen painetta ja aiheuttaa sappi- ja haimanesteen refluksin haimatiehyeeseen (7,30). Haimaneste voi paineen

seurauksena siirtyä soluvälitilaan. Sappihapot voivat siirtyä asinaarisolun sisälle ja häiritä solun kalsiumsignalointia. Varmaa mekanismia, jolla sappikivi aiheuttaa AP:n, ei ole selvillä. Lankisch ym. (14) esittävät, että kliininen näyttö sappi- ja haimanesteen refluksille on vähäinen.

Pienet sappikivet, kooltaan alle 5 mm, lisäävät AP:n riskiä. Yhtenä selityksenä tälle on, että pienempi kivi lähtee helpommin liikkeelle sappirakosta. Sappiteiden liejun tai kivisoran merkityksestä on eriäviä näkemyksiä. On epäselvää, voiko kivisora aiheuttaa AP:n. Jos voi, niin se selittäisi suuren osan idiopaattisista AP:sta. Kivisora jää alkuvaiheen kuvantamisessa monesti huomaamatta (2). Puolakkainen ym. (7) pitävät hankalasti todistettavana, että kivisora aiheuttaisi pankreatiitin.

Rädyn ja Pulkkisen ym. (31) satunnaistutkimuksessa idiopaattisen AP:n sairastaneista potilaista osa hoidettiin sappirakon poistolla ja osaa seurattiin. Sappirakon poistolla hoidetuilla potilailla idiopaattinen AP toistui harvemmilla kuin kontrolliryhmässä.

Poistetuista sappirakoista löytyi suurimmasta osasta kivisoraa tai lietettä. Tutkimustulos tukee sitä näkökulmaa, että sappiliete pystyisi aiheuttamaan haimatulehduksen ja olisi aiheuttajana osassa idiopaattisia AP:ta.

Sappihapoilla on in vitro -koeasetelmissa saatu aikaan fysiologisilla annoksilla suuria muutoksia solunsisäisessä Ca²⁺-pitoisuudessa (23). Löydöt vastaavat FAEE:llä saatuja solutason muutoksia. Erityisesti solun apikaalisista Ca²⁺-varastoista vapautuva Ca²⁺ on yhteydessä tsymogeenigranuloissa tapahtuvaan trypsinogeenin muuntumiseen trypsiiniksi.

Lääkkeet pankreatiitin aiheuttajana

Pankreatiitti on lääkkeen haittavaikutuksena harvinainen ja yksilöllinen. AP:sta alle 5 % on lääkeaineen aiheuttamia (15). Monella AP-potilaalla on ollut käytössä jokin AP:iin yhteydessä oleva lääke, mutta on vaikea sanoa, onko lääkkeellä ollut merkitystä kyseisessä tapauksessa. Lääkkeiden aiheuttamat pankreatiitit ovat tavallisesti lieviä tai enintään keskivaikeita. Tietyn lääkeaineen yhteys AP:iin perustuu tapausselostuksiin, tapaus- verrokkitutkimuksiin, eläinkokeisiin ja muihin kokeisiin (32).

On olemassa epidemiologiseen dataan perustuvia riskiryhmiä, joilla lääkkeen aiheuttama AP:n riski on suurempi kuin valtaväestöllä. Näitä ovat hyvin nuoret tai hyvin vanhat henkilöt, naispuoliset, edennyttä HIV-infektiota potevat ja tulehduksellista suolistosairautta sairastavat potilaat.(33)

Jotta lääkkeen aiheuttama pankreatiitti voidaan diagnosoida, tarvitaan ensin AP:n diagnoosi.

AP:lle ominaista ovat seerumin amylaasin ja C-reaktiivisen proteiinin nousu. Seuraavaksi lääkkeen aiheuttaman AP:n diagnosoimiseksi täytyy poissulkea yleisimmät aiheuttajat kuten sappikivitauti ja alkoholi. Tätä varten potilaan sairaushistoria tulee kartoittaa ja panna merkille onko potilaalla ollut oireita tai tutkimuslöydöksiä sappikivitaudista, alkoholin käytöstä, hyperkalsemiasta tai hypertriglyseridemiasta. Vatsan ultraääni tehdään sappikivien poissulkemiseksi. Lääkelista käydään läpi ja AP:a aiheuttava lääke lopetetaan, jos mahdollista, tai vaihdetaan toiseen lääkkeeseen.(32)

Lääkkeen yhteys AP:iin voi olla varma, todennäköinen tai mahdollinen. Jokaisessa kategoriassa AP kehittyy järkeenkäyvässä ajassa lääkkeen käytön aikana ja lääkeainereaktio etenee odotetusti. Varmassa reaktiossa oireet loppuvat käytön loputtua ja oireet palaavat käytön uudelleen aloituksessa. Todennäköisessä reaktiossa oireet loppuvat käytön loputtua mutta uudelleen aloituksesta ei ole näyttöä, ja mahdollisessa reaktiossa puuttuu näyttö lääkkeen lopettamisen ja uudelleen aloituksen vaikutuksesta.(33)

Viime vuosina raportteja uusista varmoista yhteyksistä AP:iin on tehty asparaginaasista, kapesitabiinista, tamoksifeenista, itrakonatsolista, karbamatsepiinista, olantsapiinista ja bortetsomibista (33,34). Entuudestaan tunnettuja varmoja aiheuttajia ovat mm.

valproiinihappo, furosemidi, atsatiopriini, estrogeenit, tetrasykliini ja monet muut lääkeaineet (7).

Mahdollisia mekanismeja, joilla tietyt lääkkeet aiheuttavat AP:n, ovat haimatiehyeen konstriktio, sytotoksiset ja metaboliset vaikutukset, toksisen metaboliitin tai välituotteen kertyminen ja yliherkkyysreaktiot.(32)

AP:n indusoivien lääkkeiden erityispiirteitä

Asparaginaasi. Käytetään akuutin lymfosyyttisen leukemian (ALL) kemoterapiassa.

Tyhjentää solun asparagiinivarastot hydrolysoimalla sen asparagiinihapoksi ja ammoniakiksi. Leukeemisilla soluilla on vähäinen kyky syntetisoida asparagiinia, joten ne ajautuvat apoptoosiin. Katsaukset viimevuosilta varmistavat lääkkeen yhteyden AP:iin.

Muita haittavaikutuksia ovat maksan vajaatoiminta, hyperlipidemia, tromboosi ja yliherkkyysreaktiot.(34)

ACE-estäjät. Enalapriili mainitaan joissain tapausselostuksissa (35), mutta näyttö on ristiriitainen. Uusia tapausselostuksia ei ole tullut. Jonesin ym. (32) mukaan ACE-estäjä voi aiheuttaa angioedeemaa ja ahtauttaa haimatiehyen alajuoksua.

Diabeteslääkkeet. GLP-1-agonisteista, kuten eksenatidista on joitain raportteja, mutta varmaa yhteyttä ei ole. Epidemiologisesti on havaittu yhteys runsasrasvaiseen ruokavalioon ja mahdollisena tautimekanismina asinaarisolujen hypertrofia ja verisuoniston vaurio.(32,33)

Diureetit. Furosemidillä on varma yhteys AP:iin, mahdollisina mekanismeina suora toksinen vaikutus, haimaerityksen lisääminen ja iskemia. Kokeissa on havaittu, että solunulkoisen nesteen pieneneminen on yhteydessä haiman verenkierron huononemiseen ja sitä kautta iskemiaan. Hydroklooritiatsidien haittavaikutuksina ovat hyperkalemia ja hypertriglyseridemia.(32)

Opioidit. Kodeiinilla on varma syy-yhteys AP:iin. Mekanismina voi olla Oddin sfinkterin spasmi.(36)

Valproiinihappo. Mahdollisena tautimekanismina on happiradikaalien suora toksinen vaikutus.(32)

Autoimmuunipankreatiitti

Autoimmuunipankreatiitti (AIP) on nimitys, jota on käytetty kuvaamaan kahta erilaista kliinistä fenotyyppiä, näin esimerkiksi Puolakkaisen ja Kylänpään katsauksessa (7).

Fenotyyppejä kuitenkin erottaa se, että toinen on IgG4-välitteinen tauti ja toinen ei (37).

Hiljattain on ehdotettu, että vain IgG4-välitteistä tautia kutsutaan AIP:ksi ja toista fenotyyppiä IDCP:ksi (idiopathic duct-centric chronic pancreatitis). Näin myös tehdään tässä tutkielmassa.

AIP on tyypillisesti yli 60-vuotiaiden miesten tauti, ja se ilmenee kivuttomasta obstruktiosta johtuvana keltaisuutena, minkä vuoksi haimasyöpä on tärkein erotusdiagnoosi.

Erotusdiagnostiikassa auttaa havainto muiden elinten sairastumisesta IgG4-tautiin.

Tyypillisiä IgG4-taudin kohteita ovat sappitiehyt, munuaiset, silmäkuoppa, retroperitoneum ja imusolmukkeet. AIP:ssa IgG- ja IgG4-vasta-aineet ovat koholla, mutta joissain tapauksissa ne ovat normaalit, eikä sen takia vasta-ainepitoisuuksia voida käyttää AIP:n poissulkemiseen. Kuvantamislöydöksenä on makkaramainen haima. Harvemmin muutos on

paikallinen, ja tässä tapauksessa sitä ei ole helppoa erottaa maligniteetista. Haiman päätiehyessä on diffuusia tai segmentaalista kaventumaa.(37)

IDCP (aiemmin tyypin 2 AIP) on tuntemattomasta syystä johtuva pankreatiitti, joka kohdentuu erityisesti haimatiehyeeseen. Tavallisin ilmiasu on AP, melkein puolessa tapauksista. Kaikkiaan IDCP on harvinainen AP:n aiheuttaja, alle 1 % kaikista AP:sta selittyy IDCP:llä (15). Muita ilmiasuja ovat kivuton obstruktiivinen keltaisuus, fokaalinen massa haimassa tai oireinen haimatiehyeen obstruktio. AIP:sta poiketen potilaat ovat nuorempia miehiä sekä naisia. Potilailla voi olla samaan aikaan tulehduksellinen suolistosairaus. IDCP:ssä ei ole kohonneita vasta-ainetasoja eikä muitakaan serologisia merkkiaineita. Kuvantamisessa löydöksenä on tavallisesti fokaalinen massa tai diffuusi suureneminen. Histologisesti IDCP ja AIP ovat samankaltaisia, paitsi IDCP:ssä haiman epiteelissä on granulosyyttinen infiltraatio. IDCP:ssä ei ole IgG4-positiivisia plasmasoluja.(37)

AIP:n hoidon päämääränä on hallita haiman tulehdusta. Kortikosteroideilla saadaan usein dramaattinen helpotus oireisiin, mutta on epäselvää, pystytäänkö niillä estämään haiman atrofiaa ja fibrotisoitumista. Oireiden, kuten vatsakivun ja keltaisuuden, jatkuminen hoidosta huolimatta on vahva viite muuhun kuin autoimmuunietiologiaan: voi olla kyseessä maligniteetti tai CP. Muutokset IgG4-vasta-aineiden pitoisuudessa korreloivat huonosti taudin aktiivisuuteen. Taudin relapsi voi ilmetä haimassa tai muussa IgG4-taudin affisioimassa elimessä. Lääkkeellinen hoito voidaan jakaa kolmeen osaan: induktiohoito, relapsin hoito ja remission ylläpitohoito. Hoidossa voidaan käyttää kortikosteroidien lisäksi rituksimabia, atsatiopriinia ja muita lääkkeitä.(37)

IDCP:n hoidossa kortikosteroidit ovat hoidon kulmakivi. Annos ja kesto ovat samankaltaisia kuin AIP:ssa. Relapsit eivät ole yleisiä, minkä vuoksi ylläpitohoitoa ei suositella.(37)

Hyperkalsemia

Hyperkalsemia mainitaan tavanomaisesti yhtenä AP:n aiheuttajista, ja plasman Ca²⁺-arvoa suositellaan mitattavaksi kaikilta AP-potilailta jo sairaalaan tullessa (7). Hyperkalsemian takana voi olla esimerkiksi primaarinen hyperparatyreoosi (PHPT), syöpä, sarkoidoosi tai D-vitamiinin tai kalsiumin yliannos. Lievästi Ca²⁺-pitoisuutta nostava familiaalinen hypokalsiurinen hyperkalsemia (FHH) johtuu mutaatiosta CASR-geenissä (calcium sensing receptor) ja se voi olla kytköksissä sekä AP:iin että CP:iin.

AP:iin voi liittyä akuutissa vaiheessa harhaanjohtavan pieniä Ca²⁺-arvoja. Sen vuoksi hyperkalsemiasta johtuvaa AP:ta epäiltäessä Ca²⁺:n pitoisuusmääritys tulisi toistaa AP:n rauhoituttua.(7)

PHPT ja pankreatiitti

Seerumin kohonneen Ca²⁺-pitoisuuden yleisin syy on PHPT, jonka ilmaantuvuus Euroopassa on 30 tapausta 100 000 asukasta kohden. Bai ym. (38) hakivat 30 viime vuodelta katsauksia, joissa oli tutkittu PHPT:n ja haimatulehduksen yhteyttä. He sisällyttivät katsaukseensa 10 retrospektiivistä tutkimusta, joissa oli enemmän kuin 50 PHPT-potilasta mukana. Näistä tutkimuksista kahdeksan olivat PHPT:n ja haimatulehduksen yhteyden puolella ja kaksi olivat sitä vastaan.

Tutkimukset olivat peräisin kuudesta eri maasta. Suurimmat pankreatiitin prevalenssit PHPT-potilailla löytyivät intialaisista tutkimuksista: 6,9–15,3 %:lla PHPT-potilaista oli pankreatiitti. Espanjassa, Saksassa, Australiassa ja Ranskassa luvut olivat pienemmät, 3,3–

8,1 %, joka on silti enemmän kuin yleisellä potilasväestöllä. Vahvin näyttö pankreatiitin ja PHPT:n yhteyttä vastaan tulee yhdysvaltalaisista tutkimuksista, joissa pankreatiitin prevalenssi PHPT:ssä oli 1,5 %. Bess ym. huomauttavat, että PHPT:n ja pankreatiitin vertailuun liittyy mittausharha. PHPT diagnosoitiin yleensä viiveellä, koska Ca²⁺:n mittaus ei ollut rutiininomaista. Pankreatiittipotilailta Ca²⁺-arvo oli tapana mitata, mistä seuraa, että PHPT diagnosoitiin useammin pankreatiittipotilailla kuin ei-pankreatiittipotilailla. Bai ym.

päättelevät, että pankreatiitin ja PHPT:n yhteyden varmistamiseen tarvittaisiin prospektiivinen, hyvin hallittu monikeskustutkimus.(38)

Bain ym. katsauksen jälkeen on julkaistu vielä yksi intialainen retrospektiivinen tutkimus.

Singh ym. (39) tutkivat 1989–2010 välillä diagnosoituja PHPT-tapauksia, lukumäärältään 177, joista 37:llä oli hyperkalseeminen kriisi. PHPT-potilaista, joilla oli hyperkalseeminen kriisi, viidelle (13 %) tuli AP, kun taas PHPT-potilaista, joilla ei ollut hyperkalseemista kriisiä, kahdeksalle (5 %) tuli AP. Tämä viittaisi siihen, että korkeammilla Ca²⁺-arvoilla AP:n riski olisi suurempi. Tutkimuksessa ei kerrottu AP:n diagnoosin protokollaa.(39) Maligniteetin aiheuttama hyperkalsemia

Lisäkilpirauhaskarsinooma on harvinainen maligniteetti, vuosittainen ilmaantuvuus on alle 1/1 000 000 luokkaa. Sen ilmiasu johtuu usein sen aiheuttamasta PHPT:stä. Gaon ym.

katsauksessa PubMedistä löytyi 11 tapausta, joissa lisäkilpirauhaskarsinooma ilmeni AP:na.

Heidän oma potilaansa oli 22-vuotias nainen, joka tuli päivystykseen ylävatsakivun ja pahoinvoinnin vuoksi. Muiden potilaiden ikä vaihteli 20:n ja 70:n välillä.(40)

Luuston maligniteetti ilmenee usein lyyttisinä pesäkkeinä, joka vuorostaan voi johtaa hyperkalsemiaan. Multippeli myelooma on yleisin primaarinen luuston maligniteetti. Silti PubMed-haulla ”myeloma” ja ”pancreatitis” löytyi vain kolme osumaa vuosien 1999 ja 2017 välillä. Mishran ym. potilastapauksessa oli kyse 36-vuotiaasta miehestä, joka tuli päivystykseen ylävatsakivun ja oksentelun vuoksi. Hengitysvaikeuden ja instabiilin hemodynamiikan vuoksi hän joutui tehohoitoon. Vatsan TT-kuvassa oli vaikutelma lyyttisistä pesäkkeistä selkärangassa ja haiman nekroosista. AP:n diagnoosi asetettiin ja myöhemmin otetussa luuydinbiopsiassa myelooma. AP luuston maligniteetin seurauksena on siis mahdollinen, mutta hyvin harvinainen.

Sarkoidoosi ja hyperkalsemia

Sarkoidoosi on tuntemattomasta syystä johtuva monielintauti. Se ilmenee tavallisesti keuhkoissa ja keuhkojen hilusten imusolmukkeissa, mutta voi koskettaa myös ihoa, niveliä ja silmiä ja harvinaisemmin vielä useampia elimiä. Lucassenin ym. (41) mukaan haimatulehduksena ilmeneviä sarkoidooseja on raportoitu vain neljä kappaletta. Syynä voi olla joko haiman granulomatoosi tai sarkoidoosista johtuva hyperkalsemia.(42)

Lucassenin ym. (41) tapauksessa kyseessä oli 60-vuotias potilas, jolla oli maksan, haiman ja suoliliepeen imusolmukkeiden sarkoidoosi ja hyperkalsemia 3,24 mmol/l (viitearvo 2,15–

2,55). Potilas joutui tehohoitoon rajun pankreatiitin takia. Potilaalla oli samalla akuutti munuaisvaurio, minkä vuoksi hän sai verensuodatusta.

Gebreselassien ym. (42) tapauksessa kyseessä oli 53-vuotias tyypin 2 diabeetikko, joka tuli hoitoon oksentelun ja heikentyneen tajunnantason vuoksi. Hänellä todettiin metabolinen enkefalopatia, vakava AP ja akuutti munuaisvaurio, kaikki vakavaan hyperkalsemiaan liittyen. Tehohoidossa todettiin suurentuneet imusolmukkeet välikarsinassa ja ohutneulanäytteellä sarkoidoosi.

Yliannostus hyperkalsemian takana

Kalsiumin yliannos esimerkiksi antasidin muodossa on AP:n riskitekijä. Trezevantin ym.

(43) potilasraportissa kyseessä oli refluksitaudista kärsivä raskaana oleva nainen, joka käytti määrittämättömän verran kalsiumkarbonaattia vaivoihinsa. Hän oli 34. raskausviikolla ja tuli päivystykseen oikeanpuoleisen ylävatsakivun ja oksentelun vuoksi. Laboratoriokokeissa

muun muassa kalsium ja seerumin amylaasi olivat koholla. Nestehoidosta huolimatta laboratoriokokeet olivat nousussa ja potilaalle tehtiin keisarileikkaus. Synnytys sujui onnistuneesti ja potilaan vointi palautui normaaliksi.

CASR-mutaatio pankreatiitin riskitekijänä

Familiaalinen hypokalsiurinen hyperkalsemia (FHH) nostaa vain lievästi plasman kalsiumpitoisuutta ja potilaat ovat tavallisesti oireettomia. Tila johtuu mutaatiosta kalsiumpitoisuutta mittaavan reseptorin geenissä (calcium-sensing receptor, CASR). FHH- potilailla ei ole raportoitu suurempaa pankreatiitin ilmaantuvuutta. Sen sijaan samanaikainen ilmeneminen muiden geenivirheiden tai ympäristötekijöiden kanssa näyttäisi olevan kytköksissä pankreatiittiin.(44)

Katsausartikkelissa Ward ym. (2012) esittelevät joitakin geneettisiä tutkimuksia, joissa samanaikainen geenivirhe CASR-geenissä ja seriiniproteaasi-inhibiittori Kazal tyyppi I - geenissä (SPINK1) näyttäisi aiheuttaneen potilaalle CP:n (44). SPINK1-ptoteiini estää trypsiinin aktivoitumista tulehduksellisissa olosuhteissa. Baudrya ym. (2010) lukuun ottamatta tutkimukset on tehty ennen 2010-lukua.

Baudry ym. (45) raportoivat 37-vuotiaasta miespotilaasta, jolla AP oli uusiutunut neljä kertaa. Kolekystektomia tehtiin ensimmäisen AP:n jälkeen. Alkoholin kulutus oli 50 grammaa viikossa. Ca²⁺-pitoisuus oli lievästi koholla, 2,73 mmol/l. Heterotsygoottiset mutaatiot CASR- ja SPINK1-geenissä löydettiin.

Wardin mainitsemista muista tutkimuksista yhdessä oli 35 trooppista kroonista pankreatiittia sairastavaa potilasta, joista kahdeksalla oli mutaatiot joko CASR-geenissä, SPINK1- geenissä tai molemmissa. Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa kolmella CP-potilaalla oli SPINK1- ja CASR-mutaatiot yhtä aikaa ja kahdella potilaalla pelkästään CASR-mutaatiot.

Vuoden 1993 CASR-geenin löytymisen jälkeen Racz ym. (2002) ensimmäisinä osoittivat CASR:n ilmentymisen myös haimassa. Reseptorien tehtävä haimassa on vielä selvittämättä.

Niitä löytyi erityisen paljon haimatiehyestä. Racz ym. spekuloivat, että kyse voisi olla haimanesteen kalsiumpitoisuuden feedback-säätelystä, joka estää haimatiehyen kalsiumkivien muodostumista.(46)

Haiman kalkkeumat ja muut kalsiumin ilmentymät

CP:n yleisin muoto on krooninen kalsifioiva pankreatiitti, johon kuuluvat haimatiehyen kivet, tiehyen kieroutuminen ja ahtaumat sekä parenkyymin atrofia (47). Joskus TT:ssä

nähdään pseudokystan sisältämä ”milk of calcium”-ilmiö (48). Alkoholi on yleisin kroonisen kalsifioivan pankreatiitin aiheuttaja (47). Hyperkalsemian aiheuttamassa CP:ssa ei ollut eroa haiman kalsifikaatioiden määrässä verrattuna esimerkiksi alkoholin aiheuttamaan CP:iin (49).

Hypertriglyseridemia

Hypertriglyseridemia (HTG) kuuluu AP:n yleisimpien aiheuttajien joukkoon, Forsmarkin ym. mukaan kaikista AP:sta 2–5 % johtuu HTG:sta (15). Tuoreessa kiinalaisessa tutkimuksessa (50) HTG:n osuus oli niinkin suuri, kuin 14,3 %. Tässä 3260 potilaan tutkimuksessa HTG oli toiseksi yleisin aiheuttaja sappikivitaudin, 58,7 %, jälkeen.

Kolmanneksi yleisimmän aiheuttajan, alkoholin osuus oli 4,5 %. Idiopaattinen aiheuttaja oli 16,7 % tapauksista. AP:n kriteerinä piti täyttyä kaksi kolmesta: AP:iin sopiva vatsakipu, seerumin amylaasin nousu ja AP:iin sopiva TT-kuvalöydös. TG hyväksyttiin aiheuttajaksi alkoholi- tai sappietiologian puuttuessa, kun TG-pitoisuus oli yli 1000 mg/dL.

Primaarisia HTG:ta kutsutaan myös perinnöllisiksi HTG:ksi (51). Aiemmin käytössä on ollut Fredricksonin kuusiosainen luokitus: I, IIa, IIb, III, IV ja V, joka perustui hyperlipidemian fenotyyppeihin (Kovanen ym. Lipoproteiiniaineenvaihdunnan häiriöt.

Kirjassa: Endokrinologia, Duodecim 2010). Nykyään pyritään geneettisen syyn ilmaisemiseen (51,52), kuten lipoproteiinilipaasin, apolipoproteiini-CII:n, -E:n tai AV:n mutaatiot. Lisäksi on vakiintuneita familiaalisen taudin nimiä, kuten familiaalinen kombinoitunut hyperlipidemia ja familiaalinen hypertriglyseridemia. Yleisin primaarinen hypertriglyseridemia on familiaalinen kombinoitunut hyperlipidemia, jota esiintyy jopa 1

%:lla väestöstä ja se periytyy autosomaalisesti vallitsevasti. Diagnoosiin pääsemiseen auttaa lipidihäiriön tunnistaminen ja varhaisen valtimotaudin sukuhistoria.

Sekundaarisen HTG:n syitä ovat muun muassa tyypin 2 diabetes, rasvainen ja runsasenerginen ruokavalio, lihavuus, raskaus, alkoholin liikakäyttö, hypotyreoosi ja tietyt lääkkeet (51-53).

Epidemiologisissa tutkimuksissa on pyritty määrittämään veren triglyseridipitoisuudelle raja-arvo, jolla AP on mahdollinen. Yleisenä raja-arvona on pidetty 1000 mg/dL (11.29 mmol/l), mutta riski on olemassa jo 5–10 mmol/l pitoisuuksilla (52-54). Yli 10 mmol/l arvoja (paastoviitearvo plasman triglyserideille: < 1,7 mmol/l) esiintyy harvoin ilman

primaarista HTG:ta taustasyynä, mutta kun esiintyy, niin primaarinen HTG on yleensä yhdistettynä johonkin sekundaariseen syyhyn kuten tyypin 2 diabetekseen.

Carrin ym. (55) katsauksessa oli mukana 34 artikkelia ja kaikkiaan 1340 HTG-AP-tapausta.

HTG-AP:n raja-arvona he pitivät 500 mg/dL (n. 5,6 mmol/l). Viidessä heidän sisällyttämässään artikkelissa oli arvioitu tarkemmin, kuinka monelle prosentille HTG- potilaista (n = 913) kehittyi AP eli mikä oli AP:n prevalenssi HTG-potilailla, joiden TG- pitoisuus oli yhtä suuri tai suurempi kuin 500 mg/dL. Tulokseksi saatiin yllättävän korkea, keskimäärin 18 %:lle HTG-potilaista kehittyi AP.

De Pretis ym. (53) ilmoittavat vakavan HTG:n potilailla (TG > 1000 mg/dL) AP:n insidenssiksi 20 %. Suuremmilla TG-pitoisuuksilla AP:n insidenssi on suurempi:

prospektiivisessa tutkimuksessa vakavan HTG:n potilaista (TG > 1772 mg/dL) AP:n saivat 16 % ja lievemmän HTG:n potilaista (TG 886–1771 mg/dL) AP:n saivat 3 %.

Lääkkeet, jotka nostavat seerumin TG-pitoisuutta, ovat HTG:n aiheuttaman AP:n (HTGAP) riskitekijöitä. Kyseiset lääkkeet ovat osittain samoja kuin AP:n aiheuttavat lääkkeet.

Esimerkkejä lääkkeistä ovat oraalinen estrogeeni, kortikosteroidit, retinoidit, tamoksifeeni, propofoli, valproiinihappo, isotretioniini ja beetasalpaajat (56,57).

HTGAP:n tautimekanismi

Aiemmat teoriat HTGAP:n patogeneesistä pohjautuvat eläinkoemalleihin, joissa liiallisen TG:n hydrolysoituminen vapauttaa rasvahappoja, jotka vaurioittavat haimasoluja ja aiheuttavat iskemiaa. Toisen teorian mukaan HTG aiheuttaa hyperviskositeettia haiman kapillaareissa ja iskemiaa, mutta miksi iskemiaa esiintyy vain haiman kapillaareissa, ei ole selitetty.(53,56)

Uudemmat käsitykset HTGAP:n patogeneesista pohjautuvat Ca²⁺:n ylikuormitukseen.

Muiden tekijöiden ohessa HTG:n tiedetään aiheuttavan asinaarisolujen Ca²⁺-ylikuormitusta (10). Patofysiologisesti merkittävät konsentraatiot rasvahappojen etyyliestereitä (FAEE) laukaisevat suuren Ca²⁺:n vapautumisen solulimakalvostosta ja apikaalisen osan varastoista.

Reaktio välittyy inositoli-1,4,5-trifosfaattireseptorin (IP3R) ja ryanodiinireseptorien kautta.

Apikaalisten osien IP3R:n kautta välittyvä Ca²⁺:n vapautuminen on kaikkein lähiten yhteydessä trypsinogeenin aktivoitumiseen trypsiiniksi. Rasvahapot vähentävät mitokondrioiden ATP-tuotantoa, mikä taas estää liiallisen Ca²⁺-kuorman pumppaamisen solulimakalvostoon ja solun ulkopuolelle (23).

Palmitoleiinihappo (POA) on kertatyydyttymätön, 16-hiilinen rasvahappo. Sillä ja sen metaboliiteilla, POA:n etyyliestereillä (POAEE) on havaittu yhteys AP:iin. Asinaarisoluilla tehdyissä koemalleissa POA ja POAEE aiheuttavat ATP-menetyksiä ja nekroosia asinaarisoluissa. ATP:n menetyksen katsotaan olevan yhtenä AP:n mekanismina. On huomioitavaa, että sekä POA että POAEE ovat alkoholin metaboliitteja, ja alkoholin liikakäytön tiedetään olevan sekundaarisen HTG:n syy.(24)

Krooninen pankreatiitti

Suuntaukset CP:n etiologisessa jakaumassa

Yhdysvalloissa ja Italiassa (5,6) on julkaistu laajalla potilasmäärällä epidemiologiset tutkimukset, jotka viittaavat alkoholietiologian vähenemiseen suhteessa muihin CP:n aiheuttajiin (taulukko 1). Tulokset ovat selvästi poikkeavat aiemmista kyseisten maiden epidemiologisista tutkimuksista, joissa alkoholi selitti valtaosan CP:sta. Suomessa vastaavia epidemiologisia selvityksiä ei ole tehty.

Tutkimus Kaikki Alkoholi

Miehet Naiset

Idiopaattinen

Miehet Naiset Coté ym.

(2011)

539 240 (45%) 168 (59%) 72 (28%) 154 (29%) 64 (23%) 90 (35%)

Frulloni ym. (2009)

893 382 (34%) 350 (53%) 32 (13%) 148 (17%) 89 (14%) 59 (25%)

Taulukko 1. Kroonisen pankreatiitin etiologia.

Coté ym. (2011) käyttivät potilasaineistona 19 yhdysvaltalaisessa keskus- tai yliopistosairaalatasoisessa yksikössä (tertiary referral center) vuodesta 2000 vuoteen 2006 hoidossa olleita, tutkimuskriteerit täyttäviä CP-potilaita. Potilailla täytyi olla CT:llä tai ERCP:llä tai muilla definitiivisillä tutkimuksilla, kuten MRCP:llä todettu CP. Potilaat ja tutkimuksessa avustava hoitohenkilökunta täyttivät kyselylomakkeet, jotka sisälsivät muun muassa lääkärin asettaman työdiagnoosin. Lääkäri valitsi yhden tai useamman lomakkeessa esitetyistä CP:n aiheuttajista, joita oli lueteltu 16. Tupakka ei ollut aiheuttajien joukossa, vaan käsiteltiin riskitekijänä, ja määrä arvioitiin päivittäisen askimäärän ja askivuosien perusteella. Kliinikon annettiin itse arvioida mikä määrä ja käyttöaika alkoholia riitti alkoholietiologian asettamiseen.

Tulokset jaettiin tarkastelun vuoksi vielä kolmeen ryhmään: alkoholi, idiopaattinen ja ei- alkoholi, joka sisälsi kaikki muut syyt. 539 potilasaineistosta 240:llä (45%) alkoholi oli

etiologisena syynä, useammin miehillä (59%) kuin naisilla (28%), kun taas idiopaattinen syy oli yleisempi naisilla (35%) kuin miehillä (23%) ja kaikkiaan sisälsi 154 potilasta (29%). Ei- alkoholiperäisten ryhmässä 145 potilaasta (27%) geneettinen syy oli 8,7%:lla, obstruktiivinen 8,7%:lla, autoimmuuni 2,2 %:lla ja muu syy 7.2%:lla. Kontrollipotilaisiin verrattuna idiopaattista CP:tä sairastavat tupakoivat useammin.

Frulloni ym. saivat pontta tutkimuksensa tekemiseen Aasiassa tehdystä kyselytutkimuksesta (58), jossa alkoholiperäisen CP:n etiologiseksi osuudeksi oli arvioitu 18 %:sta 54 %:iin joissain Aasian maissa. Frulloni ym. pitivät alkoholin syyosuutta niin pienenä, että he tahtoivat varmistaa, ettei heidän tutkimuksensa tulos vääristyisi metodologisesti. He keräsivät 893 CP-potilasta prospektiivisesti 21 hoitoyksiköstä Italian laajuisesti vuosien 2000 ja 2005 välillä. Alkoholiperäisen CP:n rajana pidettiin 80 g etanolia vuorokaudessa viiden vuoden ajan.

Kaiken kaikkiaan alkoholi oli suurin yksittäisistä syistä, 300 potilasta (34%), tai 382 (43%), kun otettiin huomioon alkoholin ja obstruktion yhdistelmä. Toiseksi suurin syy oli obstruktio, 238 potilasta (27%) ja kolmanneksi suurin idiopaattinen, 148 potilasta (17%).

Miehillä alkoholi oli syynä 350:llä potilaista (53 %) ja naisilla vain 32:lla potilaista (13 %).

Naisilla obstruktio oli suurin aiheuttaja (46%) ja toiseksi suurin idiopaattinen (25 %).

Cotén ja Frullonin tutkimukset ovat siitä poikkeuksellisia, että ensimmäistä kertaa 50 %:n raja rikkoutui ja alkoholi oli aiheuttajien vähemmistössä kumpaisessakin maassa.

Lähempää Suomea löytyy usean skandinaavisen ja Baltian maan yhteistyöllä tekemä poikkileikkaustutkimus CP:n etiologiasta. Olesenin ym. (2017) (59) tutkimuksen suomalainen panos oli 229 CP-potilasta Tampereelta. Kaikkiaan potilaita oli 910 yhdeksästä eri yksiköstä kuudesta maasta vuodelta 2016, ja sisäänottokriteereihin riitti todennäköinen CP, eli lievät haimatiehyeen muutokset, pseudokysta, eksokriiniseen vajaatoimintaan viittaava tutkimustulos tai diabetes. Definitiivinen CP oli 848 potilaalla (93%) ja todennäköinen 62:lla (7%). Etiologisia tekijöitä arvioitiin M-ANNHEIM-luokittelulla (taulukko 2). Huomaa, että luokittelussa on voitu valita useampi kuin yksi etiologinen tekijä tapausta kohden. Luokkaan ”muut” kuului hyperkalsemia ja muut päihdyttävät aineet ja myrkyt kuin alkoholi ja nikotiini.

CP:n etiologiset tekijät Olesenin ym. tutkimuksessa (59)

Alkoholi 537 (59 %) Efferentti tiehyt 82 ( 9 %)

Nikotiini 633 (70 %) Immunologinen 32 (4 %)

Ravitsemus 9 (1 %) Muut 101 (11 %)

Perinnöllinen 69 (8 %) Tuntematon 70 (8 %)

Taulukko 2.

Alkoholia pidettiin syynä 537 potilaalla (59 %) ja tupakkaa vielä useammalla, 633:lla (70

%). Valtaosalla potilaista (58 %) oli raportoitu kaksi riskitekijää, joista yleisimmät olivat alkoholin ja tupakan yhdistelmä (44 %:lla potilaista). Muut syyt (11 %), haimatiehyeeseen liittyvät tekijät (9 %), perinnölliset tekijät (8 %) ja tuntemattomat tekijät (8 %) olivat seuraavaksi suurimmat luokat.

Vain 70 potilaalla (8%) syy oli idiopaattinen, mikä on huomattavasti vähemmän kuin Cotén ja Frullonin tutkimuksissa. Ristiriitaa selittänee luokittelutapojen poikkeavuus, sillä Olesenin ym. tutkimuksessa tupakointi oli mukana etiologisessa luokittelussa, kun taas Cotén ja Frullonin tutkimuksissa tupakkaa käsiteltiin riskitekijänä, ei niinkään itsenäisenä aiheuttajana. Näin ollen tupakkataustaisen potilaan CP saatettaisiin luokitella idiopaattiseksi.

Alkoholin syyosuus CP:ssä (59 %) Olesenin ym. tutkimuksen mukaan on matalampi kuin suomalaisen kirjallisuuden esittämä jopa 90 % (60). On huomioitava, että tutkimusväestö, johon kuului Suomen lisäksi tutkittavia Baltiasta ja Skandinaviasta, voi poiketa puhtaasta suomalaisesta väestöstä etenkin tottumuksiltaan alkoholin käyttöön. Täten suomalaisten CP:tä sairastavien etiologinen jakauma pysyy edelleen selvittämättä.

Yhteenveto CP:n epidemiologiasta

Epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että alkoholi ei selitä lähes kaikkia CP-tapauksia.

Pikemminkin muiden syiden kuin alkoholin osuus näyttäisi olevan kasvamassa, eikä kaikille idiopaattisille CP:lle löydy vielä selitystä. On perusteltua väittää, että CP:n patogeneesi on edelleen nykyaikanakin monimutkainen ja on olemassa aiheuttajia, joita ei vielä tunneta, huolimatta tutkimustyön etenemisestä muun muassa geneettisellä saralla.

CP:n alatyypit

CP on haimaa fibrotisoiva inflammatorinen sairaus, joka pahimmillaan johtaa eksokriinisen ja endokriinisen haiman vajaatoimintaan. CP on tautina monisyinen ja se voidaan jakaa kolmeen alatyyppiin: krooninen kalsifioiva pankreatiitti, krooninen obstruktiivinen pankreatiitti ja steroideihin vastaava pankreatiitti. Taudin kehittyminen ja kliininen kuva vaihtelee aiheuttajan ja alatyypin mukaan, kaikissa kuitenkin vatsakipu on yleisimpänä oireena.(47)

Kroonisen kalsifioivan pankreatiitin alkuvaiheeseen kuuluu selkeä AP. Taudin edetessä kehittyy tiehyen sisäisiä kiviä, tiehyen kieroutumista ja ahtaumia sekä haiman atrofiaa.

Haimaparenkyymin tuho johtaa lopulta rasvaulosteisiin ja diabetekseen. Tavallisesti CP:stä puhuttaessa tarkoitetaan nimenomaan kroonista kalsifioivaa pankreatiittia. Muissa CP:n alatyypeissä ilmenee hyvin harvoin kalsifioitumista.(47)

Krooninen obstruktiivinen pankreatiitti johtuu haimatiehyen vammautumisesta tai osittaisesta tai täydellisestä tukoksesta. Haimatiehyeen vamma voi seurata toimenpidettä, akuuttia nekrotisoivaa pankreatiittia tai tylppää traumaa. Tuolloin haima on tulehtunut ainoastaan vammautuneesta tiehyeen kohdasta ylävirtaan päin. Alavirtaan vammakohdasta haimaparenkyymi on terve. Kroonisen obstruktiivisen pankreatiitin taustalla voi olla tiehyen kasvain. Krooniseen kalsifioivaan pankreatiittiin voi kuulua obstruktiivisia piirteitä.(47) Kolmas kroonisen pankreatiitin alatyyppi, steroideihin vastaava pankreatiitti, sisältää kaksi entiteettiä: autoimmuunipankreatiitti (AIP; aiemmin tyypin 1 AIP) ja IDCP (idiopathic duct- centric chronic pancreatitis, aiemmin tyypin 2 AIP).(47)

CP:n kliininen kuva

CP:n alkuvaiheessa potilaat tulevat hoitoon toistuvan AP:n vuoksi. Muutokset haimassa näkyvät alkuvaiheessa vain endoskooppisessa ultraäänitutkimuksessa. Vuosien ja vuosikymmenten kuluttua kehittyy CP:n oiretriadi: vatsakipu, eksokriininen vajaatoiminta ja diabetes. Vatsakipua esiintyy 85 %:lla potilaista. Sitä ilmenee yleensä ruokailun jälkeen ja siihen voi liittyä pahoinvointia ja oksentelua. Kivun mekanismi tunnetaan huonosti.

Haiman eksokriininen vajaatoiminta johtaa pahimmillaan painonmenetykseen, vajaaravitsemukseen ja rasvaliukoisten vitamiinien puutteeseen. Rasvaulosteisuus kehittyy vasta, kun haiman lipaasituotannon reservit putoavat alle 10–15 %:iin.(47)

CP:n kehittyminen

CP:n patogeneesin tietämyksessä on monia aukkoja ja ristiriidat tutkimustuloksissa lisäävät hämmennystä. Yleisesti ajatellaan, että pieniin haimatiehyeisiin kehittyy proteiinipitoisia tukoksia ja obstruktio johtaa tulehdukseen, joka johtaa haimakudoksen sidekudostumiseen.

Tiehyeen obstruktio saattaa aiheuttaa tiehyen ylipainetta, joka aiheuttaa hypoperfuusiota ja asinaarisolujen iskemiaa. Jotkut tutkijoista pitävät AP:tä tärkeänä laukaisevana tekijänä CP:n kehittymiselle.(47)