D-vitamiini ja masennus sekä D-vitamiinin keskushermostovaikutukset

(1)

D-VITAMIINI JA MASENNUS SEKÄ D-VITAMIININ KESKUSHERMOSTOVAIKUTUKSET

Tuomas Mikola Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos/Psykiatria Toukokuu 2019

(2)

Lääketieteen koulutusohjelma

MIKOLA, TUOMAS: D-vitamiini ja masennus sekä D-vitamiinin keskushermostovaikutukset

Opinnäytetutkielma, 69 sivua, kymmenen liitettä (yhdeksän sivua)

Tutkielman ohjaajat: professori Heimo Viinamäki, dosentti Anu Ruusunen Toukokuu 2019

Asiasanat: D-vitamiini, D-vitamiinin puutos, masennus, keskushermosto

Masennus on mielenterveyden häiriö, joka aiheuttaa maailmanlaajuisesti merkittävä osan väestön sairaustaakasta. Masennuksen neurobiologisen taustan tutkimus on paljastanut useita keskushermon poikkeavia toiminnallisia ja rakenteellisia ilmiöitä, joiden uskotaan se- littävän masennuksen puhkeamista ja oireita, kuten matalaa mielialaa, unihäiriöitä tai kyvyt- tömyyttä tuntea mielihyvää.

Ihossa muodostuva tai ravinnosta saatava D-vitamiini on elimistössä laajasti eri solutyyp- peihin vaikuttava steroidihormoni, jolla on jo pitkään tunnetun kalsiumtasapainon säätelyn lisäksi useita muitakin osin vielä tuntemattomia tehtäviä. Riittämätöntä D-vitamiinin saantia voidaan pitää maailmanlaajuisena terveysongelmana. D-vitamiinimetaboliaa on havaittu esiintyvän myös keskushermostossa, minkä vuoksi viime vuosikymmeninä on ryhdytty tut- kimaan D-vitamiinin merkitystä aivojen kehittymisen ja toiminnan säätelyssä. Eräs tutki- musaihe on ollut D-vitamiinin ja masennuksen välinen yhteys, sillä D-vitamiinin puutoksen ja masennuksen on havaittu esiintyvän usein yhdessä. D-vitamiinin epäillään myös vaikuttavan aivoissa masennukseen liittyvillä aivoalueilla.

Tässä systemaattisena katsauksena toteutetussa opinnäytetyössä selvitettiin väestön D-vitamiinipitoisuuden ja masennuksen esiintyvyyden välistä yhteyttä poikkileikkaustutkimuk- sissa sekä tarkasteltiin näyttöä D-vitamiinilisän mahdollisesta hyödystä masennusoireiden hoidossa satunnaistetuissa lumekontrolloiduissa kokeissa. Lisäksi katsauksessa selvitettiin D-vitamiinin tunnettuja keskushermostovaikutuksia, jotka voisivat selittää mahdollista yh- teyttä masennukseen. Kirjallisuushauissa käytettiin sähköisiä tietokantoja (MEDLINE, Pub- Med ja Cochrane Library). Poikkileikkaustutkimusten katsaukseen valikoitui yhteensä 31 artikkelia ja kliinisten kontrolloitujen D-vitamiini-interventioiden katsaukseen viisi artikkelia.

Katsaus D-vitamiinipitoisuuden ja masennuksen esiintyvyyden välisestä suhteesta eri väes- töissä osoitti matalan D-vitamiinistatuksen pääsääntöisesti lisäävän masennusoireiden to- dennäköisyyttä. D-vitamiinin puutoksen ja masennuksen välinen mahdollinen kausaalisuhde on kuitenkin vaikeasti arvioitavissa useiden sekoittavien tekijöiden vuoksi.

Satunnaistettujen lumekontrolloitujen kokeiden katsauksen perusteella D-vitamiinilisä ei vaikuta tehokkaalta ei-masentuneiden masennusriskin pienentämisessä tai korkeintaan lie- vistä masennusoireista kärsivien oireiden lievittämisessä etenkään, jos tutkittavilla ei ole D- vitamiinin puutosta. Osa kokeellisten tutkimusten tuloksista kuitenkin viittaa D-vitamiinin mahdolliseen tehoon masennusoireissa masennuspotilailla, joilla on D-vitamiinin puutosta.

Tarvitaan lisää tutkimuksia, jotta käsitys D-vitamiinin tehosta masennuksen hoidossa tar- kentuisi. Tutkimuskohde on kiinnostava, sillä tunnetut D-vitamiinin keskushermostovaikutukset koskevat useita samoja mekanismeja, joita on yhdistetty masennuksen neurobiologi- aan.

(3)

Medicine

MIKOLA, TUOMAS: Vitamin D and depression and the central nervous system effects of vitamin D

Thesis, 69 pages, ten appendixes (nine pages)

Tutors: professor Heimo Viinamäki, docent Anu Ruusunen May 2019

Keywords: vitamin D, vitamin D deficiency, depression, central nervous system

Depression is a mental disorder that causes a significant part of the burden of disease worldwide. Research about the neurobiological background of depression has revealed several abnormal functional and structural features in the central nervous system. In theory, these could explain the onset of depression and the typical symptoms, such as low mood, sleep disturbances and anhedonia.

Vitamin D is synthesized in the skin or ingested from the diet. In addition to the well known role in calcium homeostasis, vitamin D is considered as a steroid hormone regulating also a wide variety of other cell types in different and currently partly unknown pathways.

Furthermore, an insufficient vitamin D status can be considered as a global health problem.

Due to observations of vitamin D metabolism in the central nervous system, research clarifying the importance of vitamin D in the development and functioning of the brain has been conducted during the last decades. A specific theme for research is the relatioship between vitamin D and depression because of a common co-occurrence of vitamin D deficiency and depression. In addition, vitamin D metabolism in some of the brain areas has been suggested to have a link with depression.

This thesis based on two systematic literature reviews examined the relationship between vitamin D concentration and the prevalence of depression in cross-sectional studies and summarized the latest randomized controlled trial evidence about the efficacy of vitamin D supplementation in alleviatiating depressive symptoms. This review also looked into those central nervous system effects of vitamin D which could explain the possible relationship between vitamin D and depression. Databases (MEDLINE, Pubmed and Cochrane Library) were utilized in searches. Altogether 31 articles were included in a systematic review of cross-sectional studies, and five studies in a review of randomized controlled vitamin D trials.

Generally, according to the reviewed cross-sectional studies from a variety of study populations, low vitamin D status was associated with increased likelihood of having depressive symptoms. However, evaluation of the possible causal relationship between vitamin D deficiency and depression is challenging due to various confounding factors.

The reviewed randomized controlled trials indicated that vitamin D supplementation does not seem to be effective in the prevention of depressive symptoms or treatment of depression among non-vitamin D deficient, healthy or mildly depressed people. However, some of the trials suggested that vitamin D could have potential efficacy on depressive symptoms in vitamin D deficient depressed patients. More randomized controlled trials are required to determine more accurately whether vitamin D supplementation is effective. The known central nervous system effects of vitamin D influence several mechanisms linked to the neurobiology of depression, which makes this theme for research interesting.

(4)

2 TUTKIMUKSEN TAUSTA ...6

2.1 D-vitamiini ...6

2.1.1 D-vitamiinin metabolia elimistössä ...6

2.1.2 D-vitamiinipitoisuuden mittaaminen ...9

2.1.3 D-vitamiini keskushermostossa ... 10

2.2 Masennus ... 11

2.2.1 Masennuksen määritelmä ... 11

2.2.2 Masennuksen mittaaminen ... 12

2.2.3 Masennuksen epidemiologia ... 13

2.2.4 Masennuksen patogeneesi ... 13

2.2.4.1 Perintötekijät ... 14

2.2.4.2 Haavoittuvuus-stressimalli ... 15

2.2.4.3 Hypotalamus-aivolisäke-lisämunuais –akselin ja hippokampuksen merkitys ... 16

2.2.4.4 Etuaivokuoren merkitys ... 21

2.2.4.5 Haavoittuvuuden neurobiologia ... 24

2.2.5 Masennuksen hoitomuodot ... 25

3 TUTKIMUKSEN TARKOITUS ... 27

4 TUTKIMUSAINEISTO JA -MENETELMÄT ... 28

4.1 Poikkileikkaustutkimukset ... 28

4.2 Satunnaistetut vertailukokeet ... 30

4.3 Tutkimukset D-vitamiinin vaikutusmekanismeista keskushermostossa ... 33

5 TULOKSET ... 33

5.3.1 D-vitamiini ja glukokortikoidireseptorit ... 46

5.3.2 D-vitamiini ja sytokiinit ... 47

5.3.3 D-vitamiini ja hermokasvutekijät ... 48

5.3.4 D-vitamiini ja välittäjäaineet ... 49

5.3.5 D-vitamiini ja epigenetiikka ... 49

6 POHDINTA ... 51

6.1 Sekoittuneisuuden hallinta ... 51

6.5 Johtopäätökset ... 62

LÄHTEET ... 63

LIITTEET ... 70

(5)

1 JOHDANTO

D-vitamiinilla on elimistössä useita vasta viime vuosikymmeninä tunnistettuja tehtäviä pit- kään tunnetun kalsiumtasapainon säätelyn lisäksi. Steroidihormoni D-vitamiinin merkitystä keskushermostossa on tutkittu paljon erityisesti viimeisen kahdenkymmenen vuoden aikana, koska D-vitamiinin paikalliseen metaboliaan viittaavia reseptoreita ja entsyymejä esiintyy muun muassa aivoissa (1). Eräs kiinnostuksen kohde D-vitamiinin keskushermostovaikutus- ten tutkimuksessa on ollut D-vitamiinin mahdollinen merkitys depressiivisten häiriöiden synnyssä ja hoidossa. Masennuksen vallitsevuuden ja veren D-vitamiinipitoisuuden välistä yhteyttä väestössä selvittäneiden tutkimusten tulosten arviointia vaikeuttaa kuitenkin mahdollisten sekoittavien tekijöiden, kuten fyysisen aktiivisuuden, vuodenajan tai leveysasteen kontrollointi tutkimusjärjestelyissä (2). Masennusoireet voivat esimerkiksi vähentää ihmisen ulkoilua ja sitä kautta altistusta auringonvalon UV-säteilylle, mikä voi ilman tutkittavien ulkona liikkumisen huomioimista sekoittaa tutkimuksen tuloksia ja heikentää niiden luotet- tavuutta (3). Yhteys matalan seerumin D-vitamiinipitoisuuden ja masennusoireiden toden- näköisyyden välillä on kuitenkin havaittu myös joissakin sekoittavia tekijöitä tarkemmin kontrolloineissa tutkimuksissa, mikä tukee hypoteesia D-vitamiinin puutoksen ja depressiivisten häiriöiden mahdollisesta kausaalisuhteesta (4,5).

Satunnaistetuilla kontrolloiduilla tutkimuksilla on pyritty saamaan vahvempaa näyttöä kausaalisuhteesta ja D-vitamiinin mahdollisesta tehosta masennuksen hoidossa. Vuonna 2014 julkaistu systemaattinen kirjallisuuskatsaus ja meta-analyysi pyrki arvioimaan D-vitamiinili- sän tehokkuutta masennuksen hoidossa huomioimalla biologisia virheitä aikaisemmissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa. Esimerkiksi eri alkuperäistutkimusten koeasetelmien erot D-vitamiinipitoisuuden lähtötasossa, interventiot, joissa veren kalsidiolipi- toisuus ei merkittävästi noussut tai puutteet kalsidiolitason mittauksissa ovat vaikeuttaneet luotettavien meta-analyysien tekemistä. Katsauksen seitsemästä alkuperäistutkimuksesta, joista ei löydetty edellä kuvattuja puutteita, kuusi osoitti masennusoireiden paranemista D- vitamiinilisän avulla, ja meta-analyysi osoitti tilastollisesti merkitsevää D-vitamiinilisän po- sitiivista vaikutusta masennukseen. Katsaus painottaa elimistön D-vitamiinipitoisuuteen vaikuttavien tunnettujen tekijöiden tarkkaa huomioimista kliinisissä kokeissa, jotta D-vitamiinin tehosta masennuksen hoidossa saataisiin tulevaisuudessa luotettavaa lisätietoa (6).

(6)

Tämä opinnäytetyö pyrkii systemaattisen kirjallisuuskatsauksen avulla kuvaamaan ajankoh- taisen epidemiologisen näytön elimistön D-vitamiinitason ja masennusoireiden esiintyvyyden yhteydestä, sekä satunnaistettujen lumekontrolloitujen kokeiden näytön D-vitamiinili- sän tehokkuudesta masennuksen hoidossa. Katsauksen alkuperäistutkimuksia pyritään arvioimaan kriittisesti mahdollisten tulosten luotettavuuteen vaikuttavien sekoittavien tekijöiden tai tutkimusmenetelmien ja koeasetelmien haasteiden havaitsemiseksi. Lisäksi tämän opin- näytetyön tavoitteena on koota ajantasainen tutkimustieto D-vitamiinin vaikutuksista keskushermostossa ja tarkastelemaan mahdollista yhteyttä vaikutusmekanismien ja nykytiedon mukaisten masennuksen liittyvien keskushermostomuutosten välillä.

2 TUTKIMUKSEN TAUSTA 2.1 D-vitamiini

2.1.1 D-vitamiinin metabolia elimistössä

D-vitamiinin lähteitä ovat endogeeninen synteesi ja ravinto. Ihmisen ihon epidermiksessä syntyy ultraviolettivalon (UVB) vaikutuksesta 7-dehydrokolesterolista kolekalsiferolia eli D3-vitamiinia. Kolekalsiferolin lähteitä ravinnossa ovat esimerkiksi rasvainen kala, maksa, munankeltuainen sekä vitmainoidut maitovalmisteet. Lisäksi kasvi- ja sieniravinto sisältää pieniä määriä ergokalsiferolia eli D2-vitamiinia, jota muodostuu niissä vastaavasti UVB:n vaikutuksesta ergoferolista. Ergokalsiferoli on myös tavallinen muoto D-vitamiinilisissä.

D3- ja D2-vitamiini eroavat kemiallisesti sivuketjun rakenteelta (7). Ihossa syntetisoitu kole- kalsiferoli kulkeutuu plasmassa maksaan D-vitamiinia sitovaan globuliiniin (DBP) sitoutuneena. Ravinnosta tai vitamiinilisästä saatu kole- tai ergokalsiferoli absorboituu muiden ras- vojen mukana ja kulkeutuu kylomikroneissa verenkierron mukana maksaan, missä DBP va- pauttaa sen. Biologisesti aktiivisen eli hormonina toimivan D-vitamiinin muodostuminen edellyttää kaksivaiheista aktivaatiota. Maksan CYP2R1- eli 25-hydroksylaasientsyymi katalysoi hydroksylaatiota 25(OH)D3-vitamiiniksi eli kalsidioliksi suurimmalla affiniteetilla.

Vähäisempi rooli 25-hydroksylaatiossa on esimerkiksi CYP27A1- ja CYP3A4-entsyymeillä (7).

25(OH)D3 on määrällisesti tärkein D-vitamiinimetaboliitti, ja sen pitoisuutta verenkierrossa käytetään kuvaamaan elimistön D-vitamiinivarastoja. 25(OH)D3 kulkeutuu verenkierron mukana munuaisiin, missä CYP27B1- eli 1α-hydroksylaasientsyymi katalysoi hydroksylaatiota 1,25(OH)2D3-vitamiiniksi eli kalsitrioliksi. 1α-hydroksylaatiota tapahtuu myös muun muassa istukassa ja luukudoksessa, mutta terveellä ei-raskaana olevalla ihmisellä munuaiset

(7)

ovat ylivoimaisesti tärkein aktivaatiopaikka. 1α-hydroksylaasin aktiivisuutta säätelee kalsium- ja fosfaattihomeostaasin osana palautejärjestelmä, jossa lisäkilpirauhashormoni (PTH), D-vitamiinin puute, seerumin matala kalium- tai fosfaattipitoisuus, kalsitoniini, kas- vuhormoni, prolaktiini ja estrogeeni stimuloivat entsyymin aktiivisuutta. Vastaavasti lisäkil- pirauhasen vajaatoiminta, korkea 1,25(OH)2D3 -pitoisuus tai korkea kalsium- tai fosfaattipitoisuus sekä fibroblastikasvutekijä 23 (FGF-23) inhiboivat entsyymin aktiivisuutta. Lisäksi munuaisten ulkopuolisen 1α-hydroksylaasin aktiivisuuden säätelyyn osallistuvat eri sytokiinit ja kasvutekijät osana tulehdusvastetta. Munuaisissa, rustossa, suolistossa ja istukassa myös esiintyvä CYP24A1- eli 24-hydroksylaasientsyymi katalysoi kalsidiolin ja -triolin hydroksylaatiota 24,25(OH)2D3- ja 1α,24,25(OH)3D3-muotoihin, joilla ei ole tunnettua bio- logista aktiivisuutta. 24-hydroksylaatio on ensimmäinen vaihe hydroksyloitujen D-vitamii- nimetaboliittien muuntamisessa vesiliukoiseen ja sappeen erittyvään muotoon (7).

D2-vitamiinista muodostuu sivuketjun rakenne-erosta huolimatta samojen entsyymien kata- lysoimana vastaavat metaboliitit kuin D3-vitamiinista (25(OH)D2, 1α,25(OH)2D2 ja 24,25- (OH)2D2) ja niiden tuottamia biologisia vasteita on pidetty D3-vitamiinin kanssa identtisinä (7). Kolekalsiferolilisän on epäilty kykenevän nostamaan seerumin 25(OH)D-pitoisuutta vastaavaa ergokalsiferoliannosta tehokkaammin, mutta ero ei todennäköisesti ole käytän- nössä merkityksellinen (8). D2-vitamiinilisän aikaansaama D3-lisää pienempi seerumipitoisuuden nousu voi johtua D2-muodon suuremmasta herkkyydestä suoliston ja maksan inakti- voiville entsyymeille (7). Nimeä D-vitamiini käytetään tarkoittamaan sekä kolekalsiferolia että laajemmassa merkityksessä myös kaikkia 1α,25(OH)2D3-vitamiinin tavoin biologisesti aktiivisia yhdisteitä tai D2- ja D3-vitamiinin summaa erityisesti kliinisten pitoisuusmääritys- ten yhteydessä. Tässä opinnäytetyössä jatkossa käytettävällä seerumin D-vitamiini- tai 25(OH)D -ilmauksella tarkoitetaan lähtökohtaisesti 25(OH)D2- ja 25(OH)D3-pitoisuuksien summaa.

Hyvin aurinkoisen elinympäristön ihmisiltä, jotka eivät ole käyttäneet D-vitamiinilisää, on mitattu enimmillään noin 150-200 nmol/l seerumin D-vitamiinipitoisuuksia (9). Ihon tum- muudella on selvä merkitys kolekalsiferolin muodostumisnopeudelle epidermiksessä. Ly- hytkestoisessa UVB-altistuksessa vaaleassa ihossa 7-dehydrokolesterolia on todettu muut- tuvan kolekalsiferoliksi lähes kymmenkertainen määrä samoissa olosuhteissa mustaan ihoon verrattuna. Lisäksi kokeellinen kuukausien ajan jatkuva suhteellisesti yhtä voimakas sätei- lyannos (0,75-kertaisesti pienin ihon punoitukseen vaadittava annos, MED) aiheuttaa vaa-

(8)

leaihoisilla selvästi suuremman 25(OH)D-pitoisuuden nousun kuin mustaihoisilla (10). Tie- detään kuitenkin, ettei ihon kokonaiskapasiteetti tuottaa kolekalsiferolia riipu ihon tummuu- desta, vaan tummaihoinen tarvitsee vain enemmän säteilyenergiaa ihonpinta-alaa kohti kuin vaaleaihoinen vastaavaa 25(OH)D-pitoisuuden nousua varten (11).

MED merkitsee ihon kolekalsiferolituotannon kapasiteetin ylärajaa, sillä tuotantoa tasapai- nottaa kolekalsiferolin hajoaminen UVB-säteilyn vaikutuksesta (12). Ihon enimmäiskyvyksi tuottaa D-vitamiinia vuorokaudessa on arvioitu noin 250 µg:n (10 000 IU) suun kautta otet- tavaa D-vitamiiniannosta vastaava määrä (9). D-vitamiinilisän toksisen annoksen rajaa kos- keva tutkimusnäyttö kertoo, että toksisiin vaikutuksiin on tyypillisesti vaadittu kymmeniä viikkoja jatkunut D-vitamiinin käyttö kymmenien tai satojen tuhansien kansainvälisten yk- siköiden päiväannoksella. Harvinaisen myrkytyksen oireita, jotka johtuvat pitkälti hyperkal- semiasta, aiheuttavan seerumin korkean 25(OH)D-pitoisuuden on todettu olevan melko yk- silöllinen, mutta oireiden ilmaantumiseen on aina vaadittu pitkäkestoinen vähintään luokkaa 200 nmol/l oleva tai selvästi korkeampi pitoisuus (9).

1,25(OH)2D3 on biologisesti aktiivisin ja tärkein D-vitamiinimetaboliitti. Se kulkeutuu verenkierrossa DBP:hen sitoutuneena ja aikaansaa kohdesoluissa vaikutuksensa muiden steroidihormonien tavoin spesifisen sytoplasmareseptorin (VDR) välityksellä. Kalsitriolin si- tonut VDR yhdistyy retinoidi-X-reseptorin (RXR) kanssa heterodimeeriksi ja kompleksi vaikuttaa tumassa transkriptiotekijänä geenien ekspressioon eli ilmentymiseen (13,14).

VDR-RXR-kompleksi sitoutuu tuman DNA:ssa spesifisiin tunnistamiinsa hormonivaste- elementteihin (vitamin D response element, VDRE). VDRE on löydetty ainakin yli 900:n ihmisen eri geenistä, joista valtaosaan 1,25(OH)2D3 vaikuttaa lisäämällä transkriptiota (15).

VDR:llä on DNA:ssa eri geeneissä myös muita mahdollisia sitoutumiskohtia, joita on löy- detty kalsitriolilla stimuloiduista soluista yhteenlaskettuna yli 2000 (16). Useiden geenien osalta VDR:n sitoutuminen ja D-vitamiinin vaikutuksen välittyminen edellyttää todennäköi- sesti monimutkaista vuorovaikutusta muiden steroidihormonien (glukokortikoidit, kilpirau- hashormonit, A-vitamiini ja sukupuolihormonit) ja transkriptiotekijäluokkien kanssa, sillä 1,25(OH)2D3 yksinään muuttaa transkriptota yleensä vain lievästi (15). Ihmisen VDR:n gee- nistä on useita polymorfismeja, joista osa on yhdistetty esimerkiksi tiettyjen rappeumasai- rauksien kohonneeseen riskiin (17).

Tärkein kalsitriolin vaikutus on kalsiumin ja fosfaatin imeytymisen lisääminen suolistosta ja niiden seerumipitoisuuden nostaminen. Luustossa kalsitrioli vähentää tyypin 1 kollageenin

(9)

tuotantoa ja yhdessä PTH:n kanssa säätelee osteoklastien toimintaa ja luun resorptiota. Li- säkilpirauhasissa 1,25(OH)2D3 vähentää PTH:n tuotantoa (13,14). Lisäksi D-vitamiini te- hostaa kalsiumin tubulaarista reabsorptiota munuaisissa yhdessä PTH:n kanssa (18). Tun- nettu D-vitamiinin puutteen seuraus on luun mineraalistumisen häiriö, joka ilmenee lapsilla riisitautina ja aikuisilla osteomalasiana. Auringonvalon vähäisyyden, puutteellisen ravinnon tai sen synteesin häiriön lisäksi D-vitamiinin puutteen syynä voi olla myös esimerkiksi sen kiihtynyt poistuminen elimistöstä enterohepaattisen kierron katkeamisen vuoksi (19). D-vitamiinin puutteen määritelmästä ei olla täysin yksimielisiä, mutta sitä on määritelty puutteen vaikutuksesta lisääntyvien tautien kautta ja on hyväksytty, että veren kalsidiolipitoisuuden ollessa alle 50 nmol/l riisitaudin, osteomalasian sekä ikääntyneiden osteoporoosin vaara li- sääntyy. Suomessa kalsidiolipitoisuuden yleisiksi viitearvoiksi on määritelty 40-80 nmol/l, ja suomalaisten D-vitamiinin saantia seuranneessa tutkimuksessa riittämättömänä pidettyä D-vitamiinipitoisuutta havaittiin noin viidesosalla osallistujista (20,21).

2.1.2 D-vitamiinipitoisuuden mittaaminen

Elimistön D-vitamiinistatuksen määrittämiseen on menneiden vuosikymmenten aikana so- vellettu useita eri menetelmiä, ja nykyiset käytössä olevat menetelmät jaetaan kahteen pää- ryhmään: kompetitiiviseen immunomääritykseen sekä kromatografisella erotuksella ja ei- immunologisella suoralla mittauksella tehtävään määritykseen. Ensimmäiset seerumin 25(OH)D-pitoisuuden määritysmenetelmät 1970-luvun alkupuolella perustuivat kompetitii- visen proteiinin sitoutumiseen liuotinuuton jälkeen (CPB). Vuosikymmenen loppupuolella käyttöön tuli korkean erotuskyvyn nestekromatografia (HPLC) ja 1980-luvulla kehitettiin spesifiseen 25(OH)D-vasta-aineeseen perustuva radioimmunomääritysmenetelmä (RIA).

Nykyisissä immunomääritysmenetelmissä leimayhdisteenä käytetään yleisesti kemilumi- nesoivaa yhdistettä (CLIA) tai entsyymejä (EIA). 2000-luvulla tandem-massaspektromet- rian kehittyminen on tuonut yleiseen käyttöön nestekromatografia-massaspektrometriaan (LC-MS/MS) perustuvat määritysmenetelmät, joiden suosio on ollut kasvussa (22). Huoli- matta laboratorioteknologian kehittymisestä vuosikymmenten aikana eri pitoisuusmäärityk- sillä saatujen tulosten vertailua on vaikeuttanut määritysmenetelmille yhteisen vertailustan- dardin puuttuminen. Sekä eri menetelmien että tutkimuslaboratorioiden välillä on havaittu merkittävää D-vitamiinitulosten vaihtelua, minkä vuoksi erityisesti D-vitamiinin puutostilan seerumipitoisuuden raja-arvon päättäminen on ollut epävarmaa (23).

DEQAS (the Vitamin D External Quality Assessment Scheme) on 1980-luvun lopulla tähän tarpeeseen perustettu laadunvalvontaohjelma, joka tarkkailee siihen eri puolilta maailmaa

(10)

osallistuvien tutkimuslaboratorioiden eri D-vitamiinin määritysmenetelmien tarkkuutta. Ny- kyisin DEQAS toimii vertaamalla osallistujiensa lähettämien näytteiden ilmoitettuja 25(OH)D- ja 1,25(OH)2D -pitoisuuksia kontrollimäärityksellä saatuun tulokseen. Kontrolli- määrityksessä käytetään yhdysvaltalaisen National Institute of Standards and Technology (NIST) -viraston vertailumenetelmäkseen valitsemaa LC-MS/MS-määritystä. Osallistuvan laboratorion hyväksyttyyn suoritukseen vaaditaan, että tuloksista tietty osuus vastaa riittä- vällä tarkkuudella NIST:n vertailumenetelmän tuloksia. DEQAS:n rinnalla on toiminut vuo- desta 2010 VDSP (the Vitamin D Standardization Program), jonka tavoitteena on vähentää menetelmistä johtuvaa 25(OH)D-tulosten vaihtelevuutta edistämällä NIST:n vertailumene- telmän kanssa vertailukelpoisten menetelmien käyttöönottoa mittalaitevalmistajien keskuu- dessa. Tulevaisuudessa eri tutkimusten mittaustulosten vertailu kehittyy nykyistä luotetta- vammaksi, kun LC-MS/MS-määrityksen käyttö yleistyy DEQAS:n työn tuloksena (24).

2.1.3 D-vitamiini keskushermostossa

Ainakin lähes 40 eri solutyyppiä ilmentää VDR:ää (25). D-vitamiinireseptorien löytyminen useista eri kudoksista, joiden ei ole aiemmin tiedetty olevan D-vitamiinin vaikutuskohteita, on auttanut ymmärtämään D-vitamiinin muita vaikutuksia elimistössä kalsiumtasapainon säätelyn lisäksi. D-vitamiinin uusia aiemmin tuntemattomia fysiologisia tehtäviä on löydetty esimerkiksi immuuni- ja sydän- ja verisuonijärjestelmän säätelyssä sekä solunjakautumisen ja apoptoosin säätelyssä useissa eri kudoksissa (7,26,27). Luun mineraalistumisen häiriöiden lisäksi D-vitamiinin puutos saattaa olla osatekijä useiden eri sairauksien, kuten infektioiden, diabeteksen tai hermoston rappeumatautien taustalla (20). D-vitamiinilla on muiden steroidihormonien tavoin myös solukalvoreseptorin kautta välittyviä vaikutuksia. MARRS (mem- brane-associated rapid response steroid-binding) -reseptori välittää D-vitamiinin nopeita ei- genomisia vaikutuksia muun muassa solunsisäiseen kalsiumpitoisuuteen ja proteiinikinaasi C:n aktiivisuuteen, mutta D-vitamiinin uudet ei-klassiset vaikutukset syntyvät VDR:n kautta (25).

D-vitamiini läpäisee verenkierron ja keskushermoston välisen veriaivoesteen muiden steroidihormonien tavoin, mutta aivojen hermo- ja gliasoluissa on myös havaittu ilmentyvän sekä CYP27B1- ja CYP24A1-entsyymiä että D-vitamiinireseptoria, mikä viittaa D-vitamiinin aktiivisen metaboliitin paikalliseen tuotantoon sekä eliminaatioon aivoissa. CYP27B1:n ja VDR:n ilmentyminen on immunofluoresenssimääritysten perusteella jakautunut eri tavoin ihmisen aivojen eri rakenteisiin, minkä perusteella D-vitamiinilla on mahdollisesti muiden steroidihormonien tavoin auto- tai parakriinisia tehtäviä aivoissa (2). VDR:ää ja

(11)

CYP27B1:tä esiintyy sekä hermo- että gliasoluissa koko aivoissa ja yleisesti ottaen valke- assa aineessa muita alueita vähemmän. Etuaivokuorella VDR:n ja CYP27B1:n osalta voimakkaimmin immunoreaktiivinen solukerros on ulompi granulaarinen kerros lukuun ottamatta pihtipoimua, missä molekulaarikerros on voimakkaimmin VDR-reaktiivinen. Hippo- kampuksen solukerroksista CA1:n ja CA2:n (cornu ammonis) pyramidaalisolut sekä granu- laarisolut ilmentävät voimakkaimmin VDR:ää ja CYP27B1:n ilmentyminen on jakautunut tasaisemmin eri kerrosten molekulaarisoluihin (1).

Tyvitumakkeista häntätumake ja aivokuorukka ovat VDR- ja CYP27B1-immunoreaktiivisia, mutta mantelitumakkeessa vain CYP27B1 ilmenee kohtalaisesti. Väliaivojen talamuk- sessa VDR:n ja CYP27B1:n ilmentyminen on heikkoa kauttaaltaan lukuun ottamatta ulom- paa polvitumaketta (nucleus geniculatus lateralis), missä molempien ilmentyminen on voi- makasta. Mustatumakkeessa suuret hermosolut ovat voimakkaasti VDR- ja CYP27B1-immunoreaktiivisia, ja hypotalamuksessa voimakkaimmin immunoreaktiivisia alueita ovat supraoptinen ja paraventrikulaaritumake. Basaalisten etuaivojen kolinergisiä yhteyksiä etuaivokuorelle muodostavien CH4-hermosolujen on havaittu parakriiniseen rooliin viitaten il- mentävän CYP27B1:tä, mutta ei VDR:ää. CH4-solujen tiedetään ilmentävän runsaasti D- vitamiinipitoisuuden säätelemää kalbindiini 28K -proteiinia sekä olevan riippuvaisia D-vitamiinipitoisuuden säätelemän hermokasvutekijän retrogradisesta kuljetuksesta (1). Koska muilla steroidihormoneilla on tärkeitä erilaisia tehtäviä keskushermoston kehityksen ja toiminnan kannalta, tutkimus on pyrkinyt selvittämään D-vitamiinin mahdollisia rooleja aivoissa esimerkiksi aivosolujen erilaistumisessa, stressiltä suojaamisessa, inflammaatio- ja sytokiinisäätelyssä, hermovälittäjäaineiden synteesissä, solunsisäisessä kalsiumsignaloin- nissa ja solujen rakennetta ja metaboliaa säätelevien geenien säätelyssä (2).

2.2 Masennus

2.2.1 Masennuksen määritelmä

Depressiot eli masennustilat ovat mielenterveyden häiriöiksi määriteltäviä oireyhtymiä, jotka luokitellaan mielialahäiriöiden alaryhmäksi (28). Kansainvälinen tautiluokitusjärjes- telmä ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Prob- lems) määrittelee masennusjakson tyypillisiksi piirteiksi potilaan suurimman osan aikaa sy- västi alakuloisen mielialan, uupumuksen, itseluottamuksen tai itsearvostuksen menetyksen vähenemisen ja perusteettoman syyllisyydentunteen, unihäiriöt, ruokahalun muutokset, sekä kyvyttömyyden kokea mielihyvää sekä kiinnostua ja keskittyä aiemmin kiinnostaneisiin asi-

(12)

oihin (29). Masennuksen, kuten muidenkin mielenterveyden häiriöiden, diagnostiikan haas- teita ovat riskitekijöiden, syiden ja seurausten tunnistaminen, terveen ja sairaan välisen rajan erottaminen, oireiden ryhmittely sekä eri häiriöiden esiintyminen samanaikaisesti. Mielen- terveyden häiriöt ilmenevät koko elämään vaikuttavina monimuotoisina ja epätarkkarajai- sina persoonallisuuden piirteinä, ajattelutoimintoina, tunnekokemuksina, käyttäytymisenä sekä somaattisina oireina, minkä vuoksi häiriöitä ei voida tunnistaa ja selittää kokonaisuuk- sina joko puhtaasti biologisin tai psykologisin käsittein. Käytännön diagnostiikassa oireiden yhteenliittymien vaikeusastetta, kestoa ja toistuvuutta koskevat kriteerit ohjaavat mielenterveyden häiriön toteamista, minkä vuoksi luokittelu terveisiin ja sairaisiin on väistämättä osin sopimuksenvaraista. Luokittelua kuitenkin tarvitaan, koska diagnoosit turvaavat potilaan asianmukaisen hoidon saamista ja lakisääteisiä etuuksia (30).

Masennustilan toteaminen ja sen vaikeusasteen arviointi perustuvat diagnostiseen haastatte- luun. Haastattelussa voidaan käyttää apuna oireiden arviointilomakkeita ja -asteikkoja, joissa pistemäärän raja-arvot ilmaisevat masennuksen ja sen vaikeusasteen todennäköisyyttä (31). Potilaan toimintakyvyn heikkeneminen on yleensä sitä voimakkaampaa, mitä vaka- vampi oirekuva on. Lievää masennustilaa sairastava on tavallisesti vielä työkykyinen, mutta vaikeimmissa oirekuvissa potilas vaatii usein huolenpitoa ja seurantaa sairaalahoidossa (28).

Keskeisiä masennustilan kliinisiä alaryhmiä ovat esimerkiksi synnytyksen jälkeinen masennustila ja vuodenaikaan liittyvä masennustila sekä psykoottinen masennus, johon liittyy li- säksi harhaluuloja ja aistiharhoja. Masennus erotetaan diagnostisesti toisesta mielialahäiri- öiden ryhmästä, kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä, jossa potilaalla on esiintynyt ennen masennusoireita tai samanaikaisesti niiden kanssa lisäksi maanisia tai hypomaanisia oirejak- soja. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoito eroaa myös monin tavoin masennuksen hoidosta. Lisäksi erotusdiagnostiikassa on selvitettävä, ettei potilaan masennustila johdu jostain toisesta somaattisesta sairaudesta, potilaan käyttämästä lääkkeestä tai päihderiippuvuudesta.

Esimerkiksi kilpirauhasen vajaatoiminta, kortikosteroidilääkitys tai alkoholismi voivat aiheuttaa masennusta muistuttavan elimellisen mielialahäiriön (28).

2.2.2 Masennuksen mittaaminen

Kokeneen ammattilaisen standardisoidulla diagnostisella haastattelulla (SDI) tekemää psy- kiatrista arviointia on yleisesti pidetty parhaana keinona mitata masennusoireita. SDI:llä ja ilman sitä tehdyn arvion tulosten on kuitenkin osoitettu usein korreloivan vain heikosti, mikä ei tue diagnoosin perustamista ainoastaan jommalla kummalla tehtyyn arviointiin (32,33).

Diagnoosin käyttäminen mittana masennuksesta ei myöskään ole tarkoituksenmukaista, jos

(13)

tutkimuksessa on tarkoituksena saada tietoa myös kliinistä masennusta lievemmistä masennusoireiden asteista eikä usein ole mahdollistakaan laajoissa väestötutkimuksissa. Masen- nusoireasteikkoja käytetään masennusoireiden tunnistamisessa ja niiden vakavuuden mää- rällisessä arvioinnissa, koska ne voivat ainakin periaatteessa antaa vähäisillä kustannuksilla hyödyllistä lisätietoa potilaan tilasta. Oireasteikon säännöllisellä käytöllä hoitosuhteessa voidaan esimerkiksi tunnistaa potilaat, jotka eivät hyödy käytetystä hoidosta tarpeeksi ja joiden hoitoa tulisi suunnitella uudelleen (34).

2.2.3 Masennuksen epidemiologia

Maailmanlaajuisesti keskimäärin kuusi prosenttia väestöstä on sairastanut vaikea-asteista masennusta viimeisten 12 kuukauden aikana ja 15-18 prosenttia sairastaa masennusjakson elämänsä aikana, mikä tekee masennuksesta erään suurista aikuisväestön sairaustaakan eli muun muassa heikentyneen elämänlaadun, terveydenhuollon kustannusten ja työkyvyttö- myyden aiheuttajista. Masennuksen esiintyvyys ei merkittävästi eroa korkean ja matalan elintason maiden välillä. Ensimmäinen masennusjakso ilmaantuu tyypillisesti noin 20-40 vuoden iässä, mutta lähes 40 prosentilla ennen 20 vuoden ikää, ja toinen ilmaantuvuuden huippu on noin 40-50 vuoden iässä. Masennus on lähes kaksinkertaisesti yleisempää naisilla kuin miehillä (35). Masennustilojen esiintyvyyttä suomalaisessa aikuisväestössä selvittä- neen tutkimuksen mukaan keskimäärin viisi prosenttia aikuisista on sairastanut vaikea-asteista masennusta viimeisen vuoden aikana (36). Suomessa perusterveydenhuollon asiak- kaista noin kaksikymmentä prosenttia on sairastanut masennusjakson viimeisen vuoden aikana, ja yli puolet aikuisten psykiatrisen erikoissairaanhoidon palveluiden käytöstä liittyy depressiivisiin häiriöihin. Mielenterveyspalveluiden käytön todennäköisyyttä lisää oireiden vakavuus ja toisen psykiatrisen häiriön, kuten ahdistuneisuushäiriön samanaikainen sairas- taminen eli komorbiditeetti (37,38).

2.2.4 Masennuksen patogeneesi

Masennuksen kehittymiseen vaikuttaa yhdessä useita eri tekijöitä, jotka eivät yksittäisinä kykenisi selittämään oireyhtymää kokonaisuutena. Tekijöiden merkitys vaihtelee yksilöit- täin ja eri elämänvaiheissa. Nykykäsityksen mukaan keskeisimmiksi patogeneesiin liitty- viksi tekijöiksi voidaan todeta perimä, ympäristö, aivojen välittäjäaineiden tasot, hypotalamus-aivolisäke-lisämunuais -akselin (HPA-akseli) toiminta, hermostoon vaikuttava inflammaatio eli tulehdustila, hermoston plastisuus eli muovautumis- ja uusiutumiskyky, raken- teelliset ja toiminnalliset muutokset aivoissa sekä epigeneettiset mekanismit eli geenien ja

(14)

ympäristön vuorovaikutus (35). Masennuksen ja muiden neuropsykiatristen häiriöiden tut- kimuksesta suuri osa perustuu koe-eläimillä kehitettyihin malleihin, koska ihmisaivojen toiminnan kuvantaminen ja muut ei-kajoavat tutkimusmenetelmät ovat vasta kehittymässä riit- tävän tarkoiksi. Pääosin jyrsijöillä kehitettyjen eläinmallien, erityisesti niin kutsuttujen opi- tun avuttomuuden testin ja kroonisen stressin testin ei voida olettaa heijastavan parhaimmil- laankaan kuin osaa mielenterveyden häiriön kokonaisuudesta, sillä useita oireista pidetään ominaisina vain ihmiselle. Kuitenkin monet muun muassa HPA-akselia ja masennuslääk- keitä koskevat löydökset ja hypoteesit ovat yleisesti hyväksyttyjä (39).

2.2.4.1 Perintötekijät

Periytyvyyden osuus masennuksen synnyssä on ollut runsaan tutkimuksen kohteena, sillä geenien riskivarianttien löytyminen voisi tarkentaa käsitystä masennuksen fysiologisista mekanismeista sekä mahdollistaa kehittyneemmän masennuksen hoidon ja ehkäisyn. Masen- nuksen periytyvyyden on todettu kaksostutkimusten perusteella olevan noin 30-40 %, mutta periytyvyyteen selkeimmin liittyvien geenivarianttien tunnistaminen on osoittautunut haas- teelliseksi. Useat genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset (genome-wide association study, GWAS) ovat tuottaneet pääosin vain vähäisiä tuloksia eikä tutkittujen ehdokasgeenien ole toistetusti todettu yhdistyvän merkitsevästi masennukseen (40). Riittävän suurikokoisten ai- neistojen perusteella on kuitenkin tunnistettu useita kymmeniä tilastollisesti merkitsevästi masennukseen yhdistettyjä geenilokuksia. Tunnistetut geenit liittyvät muun muassa hermosolujen synapseihin, morfogeneesin eli rakenteen kehittymiseen, erilaistumiseen, sytokiini- ja immuunivasteeseen, jänniteherkkiin kalsiumkanaviin sekä jotkut niistä lukeutuvat geenei- hin, joiden tunnetaan sitoutuvan retinoidi X -reseptoriin. Lisäksi osa tunnistetuista geenilo- kuksista on yhteisiä toisen GWAS-menetelmällä tutkitun psykiatrisen häiriön, skitsofrenian, kanssa (41).

Myös epigenetiikka on kasvava masennuksen patogeneesin tutkimusalue. Ympäristötekijöi- den muutokset voivat muuttaa pitkäkestoisesti geenin ilmentymisen määrää vaikuttamatta geenin DNA-sekvenssiin. Esimerkiksi varhaisen lapsuuden stressitekijöiden uskotaan voi- van epigeneettisesti muuttaa masennuksen synnyn kannalta keskeisten geenien ilmenemistä mahdollisesti koko myöhemmän elämän ajaksi ja lisäävän altiutta masennuksen puhkeami- selle. Koe-eläinmallissa varhaiset haitalliset kokemukset lisäävät rotilla DNA:n metylaatiota glukokortikoidireseptorin geenissä, mikä aiheuttaa reseptorin heikentynyttä ekspressiota hippokampuksessa ja voi selittää lisääntynyttä ahdistuneisuutta. Myös masennuslääkkeiden

(15)

vasteen uskotaan riippuvan osin yksilön geenien epigeneettisestä säätelystä, sillä hiirillä ma- sennuslääkkeestä saatu vaste liittyy hippokampuksen solujen BDNF-geenin (aivoperäinen neurotrofinen tekijä, brain-derived neurotrophic factor) promoottorialueen histonien ase- tylaatioasteeseen, ja ihmisillä, joilla ei saavuteta toivottua masennuslääkehoitovastetta, on osoitettu poikkeavan vähäistä metylaatiota BDNF-geenin eksonin promoottorialueella. Ma- sennuslääkkeet eivät luultavasti vaikuta geenien ilmentämiseen epigeneettisillä mekanismeilla (42,43).

2.2.4.2 Haavoittuvuus-stressimalli

Yksilöiden välisiä eroja masennuksen riskissä on selitetty haavoittuvuus-stressimallilla, jonka mukaan haavoittuvuuden kasvaessa yhä vähäisempi stressi voi riittää aiheuttamaan masennustilan. Merkittävä osa alttiudesta sairastua masennukseen vaikuttaa selittyvän edellä mainittujen perintötekijöiden ja varhaisen lapsuuden ongelmallisten kiintymyssuhteiden sekä traumaattisten kokemusten välisellä yhteisvaikutuksella. Lapsuuden kokemuksien muuntumisessa pitkäkestoiseksi herkkyydeksi vaikuttaa biologisten mekanismien lisäksi psykologisia ja psykososiaalisia rakenteita. Esimerkiksi tunne-elämän epävakaus ja heikko itsetunto aikuisena liittyvät lapsuudessa koettuun huonoon huolenpitoon, ja voivat vaikeuttaa läheisten ihmissuhteiden muodostamista ja tätä kautta sosiaalisen tuen saatavuutta. Var- haiset kokemukset myös määrittävät yksilöllistä tapaa suhtautua itseä koskevaan informaa- tioon myöhemmin elämässä, ja voivat lisätä kognitiivista haavoittuvuutta. Persoonallisuuden piirteet ovat pitkälti perintötekijöistä riippuvia, mutta heijastavat osin myös varhaisia koke- muksia. Piirteistä erityisesti voimakas neuroottisuus, vähäinen positiivinen emotionaalisuus ja voimakas negatiivinen emotionaalisuus kasvattavat masennusriskiä. Esimerkiksi vähäinen positiivisen emotionaalisuuden piirre ihmisen persoonallisuudessa voi johtaa suppeaan sosiaaliseen verkostoon ja keskimääräistä vähäisempään saatavilla olevaan sosiaaliseen tukeen (44).

Haavoittuvuus-stressimallissa masennuksen puhkeamista edeltävä stressitekijä on lähes aina merkittävä haitallinen elämäntapahtuma tai useiden pienempien jatkuvien rasitteiden ke- rääntyminen. Aikuisiän stressitekijöiden merkitys masennuksen synnyssä on ollut kiistan- alainen, koska osalla potilaista masennusjaksoa ei vaikuta edeltävän huomattavaa stressiä.

Malli selittää kyseiset potilaat hyvin haavoittuvaisiksi, joille huomaamattomankin lievä stressitekijä voi riittää laukaisemaan masennusjakson. On myös havaittu, että vakavan masennuksen eräs merkittävimmistä riskitekijöistä on edeltävä lievempi masennusjakso ja että

(16)

jokainen masennusjakso lisää uuden masennusjakson todennäköisyyttä. Ilmiön neurobiologisen selityksen mukaan masennusjaksot herkistävät aivoja aiempaa lievemmille stressite- kijöille. Yhtenevän psykologisen selityksen mukaan toistuvien masennusjaksojen myötä henkilön ajattelu muuntuu käsittelemään informaatiota negatiivisilla tavoilla aikaisempaa herkemmin (44).

Kuva 1. Masennukseen keskeisesti liittyvien aivoalueiden väliset yhteydet (44). Merkintö- jen selitykset: HPC: hippokampus; AMG: amygdala; PVN: hypotalamuksen paraventrikulaaritumake; vmPFC ja dlPFC: ventromediaalinen ja dorsolateraalinen etuaivokuori; RN:

raphe-tumake; lHb: lateraalinen habenula; NAcc: nucleus accumbens; VTA ventraalinen tegmentaalialue; SN: substantia nigra; CN: nucleus caudatus.

2.2.4.3 Hypotalamus-aivolisäke-lisämunuais –akselin ja hippokampuksen merkitys Kuvassa 1 on esitetty yksinkertaistettuna ihmisen HPA-akselin ja eri aivoalueiden välisiä suhteita ja yhteyksiä, jotka nykykäsityksen mukaan liittyvät masennuksen etiologiaan. Ma- sennuspotilaiden ensimmäistä masennusjaksoa edeltävien stressitekijöiden neurobiologisten vaikutusten tutkimus osoittaa keskeisiksi erityisesti stressin vaikutuksen HPA-akseliin, stressin neurotoksiset vaikutukset aivojen hippokampukseen sekä seuraukset aivojen morfologiaan (44). Koetun stressin keskeisimmät fysiologiset vaikutukset autonomiseen hermostoon ja käyttäytymiseen ovat HPA-akselin välittämiä. Aivojen hypotalamuksen neuronien erittämän kortikoliberiinin (CRH) välittämä endokrinologinen tehtävä on säädellä korti- kotropiinin (ACTH) vapautumista aivolisäkkeestä. ACTH puolestaan säätelee verenkierron

Sensorinen informaatio

AMG HPC

PVN Aivolisäke

Lisämunuais- kuori

vmPFC dlPFC

RN

lHb

VTA

SN NAcc

CN

Motoriset aivoalueet

: sensorisen informaation reitti motorisille aivoalueille : reitin aivoalueita säätelevät nousevat yhteydet : laskevat säätelevät yhteydet etuaivokuorelta : stimuloiva vaikutus HPA-akselissa

: inhiboiva tai negatiivinen palautevaikutus HPA-akselissa

(17)

välityksellä glukokortikoidi kortisolin eli stressihormonin vapautumista lisämunuaisen kuo- rikerroksesta. Kortisoli rajoittaa hypotalamuksen CRH:n ja aivolisäkkeen ACTH:n eritystä negatiivisen palautejärjestelmän kautta (28). Kortisolin eritys lisääntyy nopeasti stressitilanteissa, mikä mobilisoi elimistön energiavarastoja ja auttaa elimistöä sopeutumaan tilantee- seen. Kortisolierityksen vähentyessä lepotilassa puolestaan kortisolin immunosuppressiivi- nen vaikutus väistyy ja elimistön puolustusjärjestelmä kykenee vastaamaan esimerkiksi in- fektioihin ja vammoihin paremmin (42). Emotionaaliset ärsykkeet vaikuttavat HPA-akseliin mantelitumakkeen (amygdala) ja etuaivojen laskevien ratojen välityksellä. Amygdala sääte- lee stimuloivasti hypotalamuksen aktiivisuutta, ja amygdalan ja kortisolin välillä on positiivinen palautevaikutus. Hippokampus eli aivoturso (hippocampus) puolestaan säätelee HPA- akselia inhiboivasti kortisolin negatiivisen palautevaikutuksen kautta ja estää HPA-järjestel- mää karkaamasta hallinnasta. Lisäksi dorsomediaalinen etuaivokuori ja prelimbinen aivo- kuori säätelevät laskevien hermoratojen kautta HPA-akselia negatiivisella palautevaikutuk- sella (44).

ACTH:n ja kortisolin erityksen välisen suhteen katkoksella eli dissosiaatiolla tarkoitetaan kortisolin erittymistä veren ACTH-pitoisuudesta riippumatta. Dissosiaatiota voi esiintyä useissa pitkäkestoisissa tai vaikeissa somaattisissa sairauksissa, mutta HPA-akselin hyperaktiivisuus ja hyperkortisolemia matalasta ACTH-erityksestä huolimatta on tunnistettu tyy- pilliseksi ilmiöksi myös masennuspotilailla (45). Kortisolieritys on masennuspotilailla yleensä lisääntynyttä, mutta dissosiaatio voi ilmetä myös poikkeavan matalana kortisolipi- toisuutena. Eritysnopeus ei myöskään vaihtele vuorokaudenajan mukaisesti, kuten normaalissa erityksessä. Korkea kortisolipitoisuus voi selittää osaa tyypillisistä masennusoireista, kuten unihäiriöitä tai ruokahalun muutoksia. Hyperkortisolemian mekanismeja ovat lisämu- nuaisen herkistyminen ACTH:lle ja CRH:lle sekä kortisolin heikentynyt negatiivinen palautevaikutus. Negatiivisen palautevaikutuksen heikentymisen mekanismina pidetään keskushermostossa kaikkialla, mutta erityisesti hippokampuksessa, esiintyvien glukokortikoidireseptorien (GR) herkkyyden ja toiminnan heikentymistä eli glukokortikoidiresistens- siä (46).

Voimakkaaseen stressiin liittyvän pitkäkestoisesti kohonneen kortisolipitoisuuden on todettu vaikuttavan aivoissa erityisesti hippokampuksen granulaarisoluihin. Pitkäkestoinen kortisolialtistus heikentää granulaarisoluissa GR:ien toimintaa ja ilmentymistä, mikä edelleen jatkuessaan johtaa välittäjäaine glutamaatin vapautumisen lisääntymiseen, neurotoksis-

(18)

ten vapaiden radikaalien muodostumiseen, solujen energiatasapainon heikentymiseen glu- koosin kuljetuksen vähentymisen myötä sekä vähentyneeseen solujen rakennetta ja toimintaa säätelevän BDNF:n tuotantoon. Äärimmillään pitkäkestoinen kortisolialtistus johtaa gra- nulaarisolujen apikaalisten dendriittien atrofiaan ja jopa solujen kuolemaan, mikä voidaan havaita morfologisten muutosten ohella hippokampuksesta riippuvaisten muistitoimintojen häiriintymisenä. Krooninen stressi inaktivoi hippokampuksen kykyä säädellä inhiboivasti HPA-akselia. (44)

Kortisolin vaikutus keskushermostoon häiriintyy pitkäkestoisessa stressissä ja muuttuu akuutin stressin anti-inflammatorisesta eli tulehdusreaktioita välittävien sytokiinien pitoisuutta laskevasta vaikutuksesta proinflammatoriseksi (46). Kohonnut kortisolipitoisuus stimuloi makrofagien ja mikrogliasolujen sytokiinituotantoa, mitä pidetään glukokorti- koidiresistenssin keskeisenä aiheuttajana (44). Ilman toimivia reseptoreita kortisolin anti- inflammatoriset vaikutukset eivät toteudu eikä negatiivinen palautevaikutus HPA-akseliin toimi (25). Sytokiineihin liittyvän matala-asteisen kroonisen inflammaation, soluvälitteisen synnynnäisen immuniteetin aktivoitumisen sekä lisääntyneen oksidatiivisen ja nitrosatiivi- sen stressin merkitys masennuksessa on ollut kasvavan kiinnostuksen kohteena, koska masennuspotilailla on havaittu keskimäärin korkeampia tuumorinekroositekijä (TNF)α:n, inter- leukiini (IL)-6:n ja C-reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuuksia kuin terveillä (25,47). Syto- kiineilla on rooli masennuksen tyypillisen oirekuvan synnyssä, sillä eräiden sairauksien hoidossa käytetyt sytokiini-infuusiot aiheuttavat merkittävälle osalle hoidetuista klassisia masennuksen oireita ja toisaalta masennuslääkkeiden on havaittu vaikuttavan elimistön sytokii- nituotantoon (47).

Psykososiaalinen stressi lisää koe-eläimillä ja ihmisillä proinflammatoristen IL-1:n ja inter- feroni (IFN)γ:n, eritystä ja vähentää anti-inflammatoristen sytokiinien, kuten IL-10:n, tuotantoa. Varhaisen elämän voimakas stressi ja traumaattiset kokemukset liittyvät kohonneen masennusriskin lisäksi myös myöhemmän elämän yleisempään matala-asteisen inflammaation esiintymiseen. Kroonisen stressin ohella masennuksesta kärsiviltä mitattuja kohonneita tulehdusmerkkiaineiden pitoisuuksia on selitetty myös inflammaatiota voimistavalla epäter- veellisellä ruokavaliolla, ylipainolla, vähäisellä liikunnalla ja tupakoinnilla. Myös tunnettua unihäiriöiden ja masennuksen välistä yhteyttä on selitetty unihäiriön aiheuttamalla inflam- maatiolla. Riittämätön uni voisi johtaa kohonneen sympaattisen autonomisen hermoston ak- tivaation kautta immuunijärjestelmän epätasapainoon ja havaittuun lisääntyneeseen proin-

(19)

flammatoristen TNFα:n ja IL-6:n eritykseen. On ehdotettu, että suolen poikkeava lä- päisevyys bakteereille voisi aiheuttaa jatkuvan systeemisen inflammaation ja altistaa masennuksen kehittymiseen hermostossa (47). Pidetään jopa mahdollisena, että masennus olisi seuraus immuunijärjestelmän reaktiosta keskushermoston infektioon, sillä esimerkiksi tiettyjen virusten kantajuus on masennuspotilailla keskimääräistä yleisempää (25).

Glukokortikoidiresistenssia ilmenee pitkäkestoisessa stressissä hermosolujen ohella myös neuroendokriinisissä ja immuunijärjestelmän kudoksissa, ja resistenssin varsinaiseksi tar- koitukseksi on ehdotettu vammojen paranemisprosessien mahdollistamista stressin jatkumi- sesta huolimatta. Sytokiinit aiheuttavat glukokortikoidiresistenssia vaikuttamalla useisiin solujen sisäisiin stressi- ja immunivastetta sääteleviin signaaliketjuihin, joista keskeisimmissä vaikuttavat MAPK, NF-κB ja Jak. Erityyppisissä stressivasteissa MAPK:t (mitogeenin akti- voimat proteiinikinaasit) aktivoituvat ja lisäävät signaalireitin kautta solun sopeutumista pa- rantavien geenien transkriptiota. Eräät MAPK:t, kuten p38, estävät proinflammatorisen sy- tokiinin vaikutuksesta GR:n välittämää geenien transkriptiota eli heikentävät glukokorti- koidin aikaansaamaa vastetta solussa. NF-κB on transkriptiotekijä, joka välittää muun muassa IL-1:n, IL-6:n ja TNFα:n proinflammatorisia vasteita. NF-κB:n on havaittu vuorovai- kuttavan GR:n kanssa esimerkiksi kilpailemalla CREB:tä sitovan proteiinin koaktivoinnista, mikä heikentää GR:n vaikutusta. Interleukiinien on havaittu häiritsevän myös signaaleja vä- littävän ja transkriptiota käynnistävän Jak:n ja GR:n välistä normaalia vuorovaikutusta.

GR:n vaikutuksia solussa vaimentaa myös inflammaatiota välittävän fosfolipaasi-syklo-ok- sigenaasi (COX)-prostaglandiini –reitin aktivoituminen muun muassa IL-1:n tai TNFα:n vaikutuksesta. Proteiinikinaasi A:n (PKA) signalointireitin aktiivisuuden on todettu vähen- tyneen masentuneilla, ja PKA:lla vaikuttaa olevan tehtävä GR:n normaalissa toiminnassa.

Lisääntyvä PKA-aktiivisuus ilmeisesti lisää GR-geenin transkriptiota, mRNA:n stabiliteettia ja määrää, parantaa GR:n toimintaa sekä korjaa GR-resistanssia. Lisäksi PKA-reitti luultavasti vaikuttaa NF-κB- ja MAPK-signalointia inhiboivasti (48).

Tarkempi tutkimus sytokiinien vaikutuksesta aivoissa kertoo sytokiinien, hermotukikudok- sen gliasolujen ja hermoston välittäjäaineiden välisestä yhteydestä masennuksen taustalla.

Proinflammatoriset sytokiinit indusoivat aivojen astrosyyttien, mikrogliasolujen ja infiltroi- tuvien makrofagien indoleamiini 2,3-dioksygenaasi (IDO)-entsyymiä, joka katalysoi amino- happo tryptofaanin kataboliaa kynureniiniksi (KYN) serotoniinin (5HT) sijaan. KYN meta- boloidaan edelleen joko astrosyyteissä kynureenihapoksi (KA) tai mikrogliassa ja makrofa-

(20)

geissa kinoliinihapoksi (QUIN), joilla on päinvastaiset vaikutukset glutamatergiseen her- movälittäjäainejärjestelmään. KA toimii glutamaatin NMDA-reseptorin antagonistina ja QUIN agonistina, lisäksi QUIN stimuloi glutamaatin vapautumista hermosoluista. Gluta- maattiaineenvaihdunnan lisääntyminen aiheuttaa hermosoluissa kalsiumionien tasapainon häiriön ja lisääntynyttä hapetusstressiä. QUIN voi aiheuttaa hermokudoksessa toksista lipi- dien peroksidaatiota ja nitrosatiivista stressiä ja KA:lla puolestaan on antioksidatiivista vaikutusta NMDA-reseptorin antagonismin kautta. Glutamaatin ja QUIN:n pitoisuuksien on havaittu olevan koholla ja korreloivan masennusoireiden vaikeuteen masennuksesta kärsi- villä. Samoin gliasolujen, erityisesti astrosyyttien, määrän on todettu masentuneilla vähen- tyneen etuaivokuorella ja limbisessä järjestelmässä, minkä voidaan päätellä johtavan häiri- öihin esimerkiksi QUIN:n ja KA:n pitoisuuksien suhteessa tai synapsien ja synapsien muo- dostumisen, veriaivoesteen ja glutamaatin takaisinoton säätelyssä. Myös oligodendrosyyt- tien määrän on todettu vähentyneen masentuneiden etuaivokuorella ja amygdalassa (25).

Neurotrofiinit ovat hermostossa vaikuttavien viestimolekyylien ryhmä, johon lukeutuvat muun muassa BDNF, hermokasvutekijä (nerve growth factor, NGF) ja gliasolulinjaperäinen neurotrofinen tekijä (GDNF). Neurotrofiinit säätelevät spesifisten reseptorien kautta hermosolujen geenien ekpressiota ja ehkäisevät geneettisesti ohjatun solukuoleman eli apoptoosin käynnistymistä soluissa. Lisäksi neurotrofiiniperhe säätelee hermosolujen välisten synapsien muodostumista ja vahvistumista, minkä vuoksi neurotrofiineilla on keskeinen merkitys sekä hermoston kehittymisessä että aikuisen hermoston mukautumiskyvyssä (49,50). BDNF sekä eräät muut kasvutekijät myös lisäävät antioksidatiivisen järjestelmän aktiivisuutta soluissa ja kykenevät suojelemaan hermosoluja glutamaatin toksisilta vaikutuksilta (51). Hippokam- puksen pykäläpoimulle (gyrus dentatus) on ominaista uusien hermosolujen kasvu ja erilais- tuminen aikuisiälläkin, ja neurogeneesillä uskotaan olevan tärkeä merkitys yksilön kyvyssä oppia adaptiivista ajattelua ja käyttäytymistä. Pitkäaikaisen kortisolialtistuksen on havaittu heikentävän neurogeneesiä voimakkaasti. Kroonisen stressin vaikutukset hippokampukseen ovat osin palautumattomia ja sitä voimakkaampia, mitä pitkäkestoisempia tai lukuisampia stressijaksot ovat, minkä uskotaan selittävän masennuksen uusiutumisriskin kasvua masennusjaksojen toistumisen myötä (44).

Glukokortikoidireseptorin geenistä on useita polymorfismeja, joista osa saattaa altistaa glu- kokortikoidiresistenssille ja masennukselle (46). NR3C1 sisältää yhdeksän eksonia, joista yhdeksännestä on eri vaihtoehtoja. GR-geenin eksoneiden transkriptio voidaan aloittaa pro-

(21)

moottorialueen eri kohdista, mikä tuottaa vaihtoehtoisia mRNA-versioita, ja mikä hienosää- tää solujen ilmentämän GR:n alatyyppejä. GRα- ja GRβ-isoformien suhde määrittää keskeisesti kudoksen vastetta glukokortikoidialtistukseen. Poikkeavan suuri GRβ:n osuus on yhdistetty glukokortikoidiresistenssiin eli negatiivisen palautevaikutuksen heikentymiseen, ja masennusta sairastaneilla onkin havaittu terveisiin verrattuna vähäisempää GRα:n ilmenty- mistä mantelitumakkeessa ja anteriorisessa pihtipoimussa. Havaittu GRα/GRβ-suhteen muutos masentuneilla on vähäinen, mutta ilmiöllä voi olla merkitys masennuksen patofysio- logiassa. GR-geenin eksoneiden promoottorialueille sitoutuvat useat transkriptiotekijät sää- televät transkription aloituskohtaa, ja epigeneettinen promoottorien DNA:n metylaatio vaikuttaa transkriptiotekijöiden aktiivisuuteen. Epigeneettiset muutokset muun muassa pitkä- kestoisessa stressissä voisivat tätä kautta vaikuttaa GR-alatyyppien ilmentämiseen ja solujen glukokortikoidiresistenssiin, mutta promoottorien metylaatioasteen ei ole havaittu eroavan masentuneilla ja terveillä eli masennuksessa ilmenevä HPA-akselin hyperaktiivisuus ei ilmeisesti ihmisellä ole epigeneettisesti säädeltyä. GR-geenin promoottori 1F:n transkrip- tiotekijä NGFI-A:n esiintyminen on kuitenkin havaittu masentuneiden hippokampuksessa merkitsevästi vähäisemmäksi (52).

2.2.4.4 Etuaivokuoren merkitys

Hippokampuksen ohella pitkäkestoisen stressin kohonnut kortisolipitoisuus aiheuttaa muutoksia myös etuaivokuorella, missä haavoittuvaisimpana alueena pidetään pihtipoimun (gy- rus cinguli) anteriorista osaa (ACC), jonka kutistuminen on todettu masentuneilla. Tutki- musnäyttö kroonisen stressin ja masennuksen vaikutuksista etuaivokuorenn morfologiaan ei ole yhtä selvää kuin hippokampuksen kohdalla, mutta käsitys etuaivokuoren toiminnallisista muutoksista on selkeämpi. Etuaivokuoren informaation käsittelyä selittävä malli jakaa toiminnan keskenään vuorovaikuttaviin ventraaliseen ja dorsaaliseen järjestelmään, joista ventraalinen tunnistaa ärsykkeiden emotionaalisia merkityksiä, tuottaa tunnetiloja sekä toimii autonomisena säätelijänä tunnepitoisissa tilanteissa, ja dorsaalinen on tärkeä selektiivisessä tarkkaavaisuudessa, suunnittelussa ja tavoitteellisessa tunnetilojen säätelyssä. Mallin mukaan masennukseen liittyy erityisesti dorsaalisen järjestelmän puutteellinen ja ventraalisen voimistunut toiminta, mikä on todettu myös aivotutkimuksissa. Ventraalisen järjestelmän voimistunut toiminta liittyy korostuneeseen herkkyyteen rangaistuksille, ahdistuneisuuteen, jännittyneisyyteen, sekä masentuneeseen pohdiskeluun. Dorsaalisen järjestelmän vähenty- nyt aktiivisuus puolestaan liittyy psykomotoriseen taantumiseen, apatiaan sekä heikentyneeseen tarkkaavaisuuteen (44).

(22)

Poikkeavuuksia etuaivokuoren toiminnassa on selitetty sekundaarisiksi eli hippokampuksen toiminnallisista ja rakenteellisista muutoksista johtuviksi. Hippokampuksen ja dorsolateraalisen etuaivokuoren välillä on useita suoria yhteyksiä ja dorsolateraaliselta etuaivokuorelta puolestaan on inhiboivia yhteyksiä ventromediaaliselle etuaivokuorelle, eli häiriö hippokampuksessa voisi johtaa aktiivisuuden laskuun dorsaalisessa järjestelmässä, mikä nostaisi aktiivisuutta ventraalisessa. Lisäksi pitkäkestoiseen stressiin liittyvä hippokampuksen heikentynyt HPA-akselin inhibointikyky johtaa kortisolin voimistamaan amygdalan aktiivisuuteen ja lisääntyneeseen ventromediaalisen etuaivokuoren stimulaatioon amygdalasta. Dor- saalisen järjestelmän puutteellinen tunteiden säätelykyky voisi olla seurausta myös etuaivojen tyvitumakkeiden (nuclei basales) dorsaalisen aivojuovion (striatum) poikkeavasta toi- minnasta. Ventraalisen striatumin makaava tumake (nucleus accumbens, NAcc) aktivoi mustatumakkeen (substantia nigra, SN) kautta dopaminergista rataa pitkin dorsaalisen striatumin häntätumaketta (nucleus caudatus, CN) ja aivokuorukkaa (putamen) järjestel- mässä, joka kanavoi informaatiota limbisestä järjestelmästä kognitiivisille ja edelleen motorisille aivoalueille. Dorsaalisen striatumin yhteydet etuaivokuorelle mahdollistavat emotio- naalisten aivotoimintojen kognitiivisen kontrolloinnin (44).

Masentuneilla on havaittu poikkeavan matalaa dopamiiniaktiivisuutta CN:ssa sekä CN:n ja putamenin harmaan aineen ja hermosolujen harventumista. CN:n metabolisen aktiivisuuden ja sen yhteyksien muihin aivoalueisiin on havaittu poikkeavan keskimääräisestä masentuneilla sekä myös masentuneiden terveillä lähisukulaisilla, minkä uskotaan osin selittävän perinnöllisen haavoittuvuuden mekanismeja. Dopaminergisen järjestelmän ohella striatum muodostaa yhteyden etuaivokuorelle CN:n ja ACC:n välisen yhteyden kautta. Kroonisen stressin on eläinmalleissa havaittu ventraalisen ACC:n atrofian ohella aiheuttavan dorsome- diaalisen striatumin atrofiaa ja dorsolateraalisen striatumin hypertrofiaa. Dorsolateraalista striatumia pidetään tärkeänä tottumusten kehittymisessä ja dorsomediaalista puolestaan ta- voitteellisen toiminnan toteuttamisessa, minkä vuoksi kyseisten aivoalueiden ja havaittujen poikkeavuuksien uskotaan osin selittävän masennukselle ja pakko-oireisille häiriöille ominaista tunne-elämän ongelmien ratkaisun vaikeutta ja samoihin ajatuskulkuihin juuttumista (44).

Masennukseen liittyvää anhedoniaa eli kyvyttömyyttä tuntea mielihyvää on selitetty ventraalisen keskiaivojen peitealueen (tegmentum, VTA) ja NAcc:n välisen dopaminergisen yhteyden vähentyneellä aktiivisuudella. Eläinmalleissa kroonisen stressin on havaittu aiheutta-

(23)

van NAcc:ssa vähentynyttä dopamiinin vapautumista ja dopamiinireseptorien epäherkisty- mistä palkkiokokemusten yhteydessä. Anhedonia voi välillisesti johtua myös hippokampuksen toiminnan häiriöistä. Palkkiota ennakoivaa informaatiota välittyy VTA:lle masennuksessa puutteellisesti toimivan dorsolateraalisen etuaivokuoren kautta, ja hippokampuksesta on VTA:lle epäsuoria NAcc:n ja ventraalisen pallidumin kautta kulkevia eksitatorisia yh- teyksiä. Lisäksi hippokampus voi vaikuttaa dopamiini- ja serotoniini (5HT) -järjestelmiin limbisen järjestelmän ja striatumin välisen käpylisäkkeen varren (habenula, Hb) kautta. La- teraalinen Hb (lHb) aktivoituu stressitilanteissa ja välittää vasteita emotionaalisesti negatiivisiin tilanteisiin. LHb:n yhteys dorsaaliseen raphe-tumakkeeseen (nucleus raphe, DRN) vä- littää DRN:n 5HT-solujen aktivoitumisen, ja DRN:n projektio amygdalaan voimistaa stressiin liittyvää uhkan tunnetta. Masennuslääkkeiden puolestaan uskotaan keskeisesti vaikuttavan vahvistamalla 5HT-projektiota mediaalisesta RN:stä hippokampukseen. Lisäksi lHb:n yhteys VTA:han johtaa dopamiinisolujen inhibitioon NAcc:ssa ja heikentyneeseen positii- visten tapahtumien tunne-elämykseen (44).

Amygdala ja NAcc ovat keskeiset aivoalueet tunnepitoisten ärsykkeiden havaitsemisessa ja vasteen synnyttämisessä, ja masennukselle ominaisen negatiiviselle informaatiolle herkisty- neen ja positiiviselle heikentyneen vasteen uskotaan johtuvan amygdalan voimistuneesta ak- tiivisuudesta ja NAcc:n heikentyneestä reagointikyvystä. Amygdalan toiminta liittyy pelon ja ahdistuksen kokemuksiin ja sillä uskotaan olevan tärkeä rooli epämiellyttävien aistiärsyk- keiden käsittelyssä. Masentuneilla on todettu terveisiin verrattuna voimakkaampi amygdalan vaste surullisiin ärsykkeisiin. NAcc:n tehtävänä voidaan pitää emotionaalisen informaation suodattamista ja johtamista motoriselle aivokuorelle palkkioita ja mielihyvää saavuttavan ja rangaistuksia välttävän käyttäytymisen tuottamiseksi. Masentuneilla NAcc:n vasteen on havaittu lyhentyneen ja heikentyneen terveisiin verrattuna kokeellisessa palkkion saamisessa, mutta ei muuttuneen menetyksissä (44).

Stressitilanteista selviytyminen riippuu edellä esiteltyjen neurobiologisten mekanismien ohella myös stressitekijän arvioinnista korkeimmissa aivotoiminnoissa. Etuaivokuoren eri alueiden, mukaan lukien dorsaalisen ja ventraalisen järjestelmän muodostama monimutkai- nen verkosto voi ärsykkeitä käsittelemällä lisätä tai vähentää koettua stressiä. Niin kutsuttua opittua avuttomuutta tutkineiden eläinmallien perusteella on päätelty kokemuksen kyvyk- kyydestä hallita ja selvitä stressitekijästä muodostuvan ventraalisella etuaivokuorella. Vent- raalisen etuaivokuoren stimulaatio inhiboi DRN:n 5HT-solujen aktivaatiota, ja kääntäen hal- litsemattomaksi koetussa stressitilanteessa inhibitio poistuu, DRN:n 5HT-solut aktivoituvat

(24)

ja 5HT-stimulaatio amygdalaan lisääntyy, seurauksenaan HPA-akselin aktivaatio. Vastaa- vasti hallitussa stressitilanteessa ventraaliselta etuaivokuorelta laskeutuvat yhteydet vaimen- tavat lHb:n yhteyksiä amygdalaan ja NAcc:hen. Havaintojen perusteella ventraalisen etuaivokuoren puutteellista kykyä hallita alempaa informaation käsittelyä laskevilla yhteyksillä pidetään masennusjakson kehittymisen alkuperänä (44).

Ventromediaalinen etuaivokuori on keskeinen aivoalue itseä koskevan informaation käsitte- lyssä, ja masennukselle ominainen heikko itsetunto ja alemmuuden tunne on yhdistetty alu- een lisääntyneeseen aktiivisuuteen. Lisäksi masentuneilla on havaittu mediaalisen etuaivokuoren ja ventraalisen ACC:n korostunutta aktiivisuutta terveisiin verrattuna, minkä uskotaan selittävän tyypillistä pitkittynyttä ja hautovaa negatiivisten tunteiden käsittelyä. Vent- raalinen ACC ja mediaalinen etuaivokuori ovat osa valve-lepotilan hermoverkkoa (default- mode network, DMN), joka on aktiivinen keskityttäessä esimerkiksi muisteluun tai muuhun sisäiseen ajatustehtävään. Masennuksessa DMN:n oletetaan toimivan poikkeuksellisen ak- tiivisesti, jolloin itseä koskevaa negatiivista ajattelua on vaikeaa katkaista ja muokata ratkai- sukeskeisemmäksi (44).

2.2.4.5 Haavoittuvuuden neurobiologia

Aikaisemmista masennusjaksoista johtuvaa haavoittuvuutta eli kohonnutta masennusriskiä selitetään edellä kuvattujen hippokampuksen pysyvien muutosten ohella ACC:n ja etuaivokuoren neurokemiallisilla poikkeavuuksilla, jotka säilyvät masennusoireista riippumatta.

Pysyvien poikkeavuuksien vuoksi aikaisempaa lievemmät stressitekijät riittävät aktivoi- maan amygdalaa ja käynnistämään edellä kuvatut masennukseen liittyvät prosessit. Toistu- vien masennusjaksojen myötä myös voimakkaan sytokiinierityksen uskotaan selittävän kas- vavaa osuutta oireista. Myös perinnöllistä tai lapsuuskokemuksiin liittyvää haavoittuvuutta masennukselle on pyritty selittämään samoilla neurobiologisilla mekanismeilla kuin itse ma- sennustakin. Varhaisen lapsuuden voimakkaan stressin on havaittu vaikuttavan pysyvällä tavalla pitkälti samoihin aivoalueisiin, joiden poikkeavaa toimintaa aikuisikäisillä masentuneilla on havaittu. Lapsena kaltoin kohdelluilla, vanhemmistaan erotetuilla tai traumatisoi- tuneilla aikuisilla on todettu vertailuhenkilöihin nähden vähäisempää NAcc:n aktiivisuutta, voimakkaampi amygdalan vaste negatiivisiin aistiärsykkeisiin sekä pienempi hippokampuksen tilavuus. Havaintoja selitetään lapsuudessa poikkeavan reaktiiviseksi kehittyneellä HPA-akselilla, eli lapsuuden stressin aiheuttamalla hippokampuksen GR- ja BDNF- eks- pression vähentymisellä, vähentyneellä solujen proliferaatiolla sekä synaptisella plastisuu- della, jotka altistavat aivot käsittelemään informaatiota vielä aikuisiälläkin masennukselle

(25)

altistavilla tavoilla. Myös osa geneettisestä haavoittuvuudesta kohdistuu ilmeisesti hippokampukseen, sillä 5HT-transporttereita tuottavan 5HTTLPR-geenin tutkimus on osoittanut geenin lyhyen alleelin kantajilla pitkän alleelin kantajiin verrattuna hitaampaa 5HT:n pois- tumista synapsiraosta, mikä merkitsee amygdalan voimakkaampaa stimulaatiota stressitilanteissa. Kääntäen pitkä alleeli liittyy 5HT:n tehokkaampaan vaikutukseen hippokampuksessa ja voimakkaampaan serotoniinin takaisinottoa synapsiraosta selektiivisesti estävän masen- nuslääkkeen (SSRI) tuottamaan vasteeseen. Lisäksi BDNF-geenin polymorfismi suojaa 5HTTLPR:n lyhyen alleelin vaikutuksilta ja voimistaa masennuslääkkeiden vastetta (44).

2.2.5 Masennuksen hoitomuodot

Masennusta hoidetaan Suomessa sekä perusterveydenhuollossa että erikoissairaanhoidossa tavallisesti yhdistämällä yksilöllisesti valittu masennuslääke ja psykoterapia, joiden lisäksi muita lääkkeellisiä tai psykososiaalisia hoitoja voidaan soveltaa potilaskohtaisesti. Potilasta perehdytetään masennukseen ja sen hoitoon, ja hoidon toteutumista sekä tuloksellisuutta seurataan seurantakäynneillä, joita suositellaan korkean uusiutumisriskin vuoksi jatkettavan vähintään puolen vuoden ajan oireiden väistymisen jälkeenkin. Psykoterapian tarve, terapian muoto ja tarpeen kesto arvioidaan yksilöllisesti. Masennuksen teoreettisiin malleihin ja tut- kimusnäyttöön pohjautuvalla psykoterapialla pyritään muuttamaan masennuspotilaan tunne- elämää, ajattelumalleja, minäkäsitystä ja käyttäytymistä toipumista ja toimintakykyä edistä- västi. Psykoterapia edistää paranemista ja lisää hyödyllisiä psykososiaalisia vaikutuksia pelkkään lääkehoitoon verrattuna sekä parantaa potilaan hoitomyöntyvyyttä varsinkin vaikeissa ja pitkäkestoisissa masennustiloissa. Valtaosa potilaista saa selvän vasteen masennus- lääkkeestä noin kahden kuukauden aikana. Masennuslääkitys voidaan lopettaa asteittain puolen vuoden oireettomuuden jälkeen, mutta ylläpitohoitoa on suositeltavaa jatkaa, jos potilas on kärsinyt toistuvista masennusjaksoista. Masennuslääkkeen ohella voidaan psykoottisessa masennuksessa käyttää psykoosilääkitystä ja vaikeassa tai psykoottisessa masennuksessa sähköhoitoa.(31).

Monoamiinivälittäjäaineiden (serotoniini, noradrenaliini ja dopamiini) pitoisuuksia hermosolujen välisissä synapsiraoissa kasvattavat masennuslääkkeet ovat osoittautuneet toimiviksi masennustilojen hoidossa, mikä on tukenut masennuksen fysiologian tutkimuksen perustana pitkään ollutta monoamiinihypoteesia. Hypoteesin mukaan hermovälittäjäaineiden vapautu- minen on masentuneen aivojen tunteita ja kognitioita säätelevissä hermoverkoissa vajavaista ja hermosolujen reseptoreissa ilmenee kompensatorisia muutoksia (28). Osittain vanhentu-

(26)

nut monoamiinihypoteesi ei kuitenkaan selitä, miksi masennuslääkkeet vaikuttavat mieliala- oireisiin vasta viikkojen kuluessa, miksi osa potilaista ei hyödy lääkityksestä tai miksi myös uudet selektiivisemmät masennuslääkkeet vaikuttavat tehokkaasti (35). Masennukseen liit- tyviä keskuhermoston muutoksia koskevien nykyisten käsitysten mukaan masennuslääkkeet eivät vaikutakaan palauttamalla normaaliksi samaa neurobiologista mekanismia, jolla masennus kehittyy, vaan kyse on erillisistä mekanismeista. Monoamiinihypoteesia pidetään to- denmukaisena kuitenkin masennuslääkkeiden ensisijaisen vaikutuskohteen osalta. Eri ma- sennuslääkeluokkien useiden aivokuorella ja alemmilla aivoalueilla ilmenevien masennusoireita lievittävien vaikutusten uskotaan olevan lähtöisin lääkkeiden vaikutuksesta serotoniini- tai noradrenaliinieritykseen hermosolujen synapseissa. Kaikkien masennuslääkeluok- kien on pitkäaikaisessa käytössä todettu myös lisäävän makaavan tumakkeen (NAcc) D2- dopamiinireseptorien herkkyyttä ja ekspressiota, minkä uskotaan olevan seuraus voimistu- neista serotonergisista projektioista (44).

Masennuslääkkeiden tuottaman synapsiraon monoamiinien pitoisuuden kasvun vaikutus postsynaptisiin hermosoluihin välittyy G-proteiinikytkentäisen reseptorin kautta. Reseptorin aktivoituminen johtaa solunsisäisen reaktiokaskadin kautta transkriptiotekijä CREB:n (cAMP response element-binding) aktiivisuuden muutokseen. CREB lisää lukuisien geenien luentaa ja muun muassa BDNF:n ekspressiota. BDNF:n uskotaan välittävän havaittua ma- sennuslääkkeiden stimuloimaa neurogeneesin hidasta lisääntymistä hippokampuksen pykä- läpoimussa (gyrus dentatus) sekä lisäävän nuorten hermosolujen selviytymistä. Lisäksi ma- sennuslääkehoidon on todettu lisäävän hermosolujen dendriittien haaroittumista ja paranta- van solujen plastisuutta hippokampuksessa ja etuaivokuorella. Neurogeneesin lisääntyminen ilmeisesti edellyttää hermosolujen glukokortikoidireseptorien herkistymistä, jota masennus- lääkkeet myös parantavat osin epäselvällä mekanismilla (44).

Riittämätön serotoniinin tuotanto voi johtua sytokiinien indusoiman IDO-aktiivisuuden li- säksi korkean glukokortikoidipitoisuuden sekä sytokiinien aiheuttamasta tryptofaani 2,3- dioksigenaasientsyymin (TDO) aktiivisuuden lisääntymisestä. TDO hajottaa tryptofaania, jolloin serotoniinia voidaan syntetisoida vähemmän. Lisäksi pitkäkestoisessa stressissä serotoniinin 5HT1A-reseptorin toiminta estyy, mikä heikentää serotonergisten hermosolujen viestintää (46). Kuten edellä käsiteltiin, masennukseen liittyy matala 5HT-aktiivisuus hippokampuksessa ja korkea amygdalassa ja etuaivokuorella. 5HT:n pitoisuutta synapseissa li- säävät lääkkeet siis ilmeisesti ovat masennuksen hoidon kannalta hyödyllisiä hippokampuk-