MS-taudin hoidossa käytettävien lääkkeiden haittavaikutukset

(1)

MS-TAUDIN HOIDOSSA KÄYTETTÄVIEN LÄÄKKEIDEN HAITTAVAIKUTUKSET

Katri Ylänen

Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma

Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Neurologia

Helmikuu 2020

(2)

Lääketieteen koulutusohjelma

Ylänen, Katri: MS-taudin hoidossa käytettävien lääkkeiden haittavaikutukset Opinnäytetutkielma, 39 sivua

Tutkielman ohjaajat, dosentti Päivi Hartikainen, LT Minna Rusanen Tammikuu 2020

Asiasanat: MS-tauti, immunomodulaatio, lääketurvallisuus, lääkkeiden sivu- ja haittavaikutukset

MS-tauti eli multippeliskleroosi on keskushermoston autoimmuuniperäinen tulehduksellinen sairaus. Sen oirekuva vaihtelee riippuen keskushermoston vaurioiden sijainnista. MS-taudin tautimuotoja ovat aaltomainen, toissijaisesti etenevä ja ensisijaisesti etenevä. Tutkielma on kirjallisuuskatsaus, jossa perehdyttiin MS- taudin hoidossa käytettävien lääkkeiden haittavaikutuksiin.

MS-taudin hoidossa immunomoduloiva lääkehoito on tärkeässä osassa. Lääkehoidolla pyritään estämään pahenemisvaiheiden esiintymistä ja kestoa. Lääkehoitoa käytetään aaltomaisessa taudinkuvassa ja nyt markkinoille on tullut myös ensisijaisesti etenevässä taudinkuvassa käytettävä valmiste. Sopivaa lääkettä valitessa otetaan huomioon taudin aktiivisuus, taudinkulku, lääkekohtaiset hyödyt ja haitat, potilaan elämäntilanne ja hoidon kustannukset. Aktiivisessa MS-taudissa lääkevaihtoehtoja ovat beetainterferonit, glatirameeriasetaatti, dimetyylifumaraatti, okrelitsumabi ja teriflunomidi. Erittäin aktiivisessa taudissa lääkevaihtoehtoihin kuuluvat alemtutsumabi, fingolimodi, natalitsumabi, okrelitsumabi, kladribiini ja mitoksantroni. Aktiivisen ensisijaisesti etenevän MS-taudin ainoa lääkevaihtoehto on okrelitsumabi.

MS-taudin lääkehoito on kokenut mullistuksen parin viime vuosikymmenen aikana. Nykyään markkinoilla on uusia, aiempia valmisteita tehokkaampia lääkehoitovaihtoehtoja, joilla pystytään aiempaa paremmin hillit- semään MS-taudin tulehduksellista aktiviteettia ja siten vähentämään pahenemisvaiheiden määrää ja estä- mään toimintakyvyn heikentymistä. Näihin lääkkeisiin liittyy kuitenkin myös potentiaalisesti vakavampia haittavaikutuksia, mikä on otettava huomioon lääkettä valitessa. Lääkkeisiin liittyvien haittojen takia turvallisuusseuranta laboratoriokokein ja oireiden perusteella on tärkeää.

MS-taudin lääkehoito raskauden aikana ei yleensä ole tarpeellista. Suurin osa MS-taudin hoidossa käytettä- vistä lääkkeistä on vasta-aiheisia raskauden ja imetyksen ajan. Glatirameeriasetaattia ja betainterferoneja voidaan käyttää raskauden ja imetyksen aikana. Useimpien lääkkeiden kohdalla on suositeltu lääkekohtainen varoaika lääkkeen lopettamisesta raskauden yrittämisen aloittamiseen.

Useissa maissa on viime vuosikymmenien aikana perustettu kansallisia sekä kansainvälisiä rekistereitä MS- taudin hoidonseurantaa varten. Tämän opinnäytetyön tekemisen aikana tutustuttiin StellarQ:n MS Hoitojär- jestelmään siirtämällä potilaiden retrospektiivistä perustietoa rekisteriin. Hoitojärjestelmän tavoitteena on tuottaa tunnisteetonta valtakunnallista koottua tietoa ja analyysejä, parantaa hoidon vaikuttavuuden seu- rantaa, yhdenmukaistaa potilaiden hoitoa, edistää näyttöön perustuvien hoitokäytäntöjen käyttöönottoa ja edistää tieteellistä tutkimusta.

(3)

Medicine

Ylänen, Katri: MS-taudin hoidossa käytettävien lääkkeiden haittavaikutukset Thesis, 39 pages

Tutors: Päivi Hartikainen, docent, Minna Rusanen, PhD January 2020

Keywords: multiple sclerosis, immunomodulation, drug safety, drug-related side effects and adverse reac- tions

Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory disease of autoimmune origin affecting the central nervous system. Its symptoms vary depending on the location of damage in the central nervous system. Different types of MS are relapse-remitting MS, secondary-progressive MS and primary-progressive MS. This thesis is a liter- ature review focused on exploring the adverse effects related to drugs that are used to treat MS.

Immunomodulating medical treatment has an important role in the treatment of MS. The purpose of the medical treatment is to reduce the occurrence and duration of relapses. Drugs are used to treat relapse- remitting type of MS, and now a product that can be used to treat primary-progressive MS has come to the market. While choosing a suitable drug one must take into account the activity of the disease, the course of the disease, advantages and disadvantages of a certain drug, condition of the patient and cost of therapy.

Treatment options in active MS are interferon beta, glatiramer acetate, dimethyl fumarate, ocrelizumab and teriflunomide. In highly active MS treatment options are alemtuzumab, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab, cladribine and mitoxantrone. The only medical treatment option for active primary-progressive MS is ocrelizumab.

The medical treatment of MS has experienced a revolution during the last couple of decades. Nowadays, in the market there are new drug options that are more effective than earlier products. These options are better at inhibiting the inflammatory activity of MS and thus reducing the amount of relapses and preventing the progress of disability. However, there is also a greater risk of potentially more serious adverse effects asso- ciated with these drugs, which has to be taken into account when choosing the drug. Safety monitoring using laboratory testing and on the basis of symptoms is necessary, because of the adverse effects related to the drugs.

Treating MS with drugs is not usually necessary while pregnant. Most of the drugs used to treat MS are con- traindicated during pregnancy and breastfeeding. Glatiramer acetate and interferon beta can be used while pregnant or breastfeeding. Most of the drugs have a drug-specific waiting period from discontinuing the medicine to trying to initiate pregnancy.

In the last few decades many countries have established national and international registries for the purpose of monitoring the treatment of multiple sclerosis. During the making of this thesis the author got acquainted with MS Treatment System of StellarQ by transferring retrospective basic information of patients to the reg- istry. The purpose of treatment monitoring system is to produce anonymous national combined information and analyses, to improve monitoring the effectiveness of treatment, to standardize the treatment of patients, to promote introduction of evidence-based treatment policies and to advance scientific research.

(4)

Sisällysluettelo

LYHENTEET ... 3

1 JOHDANTO ... 4

2 KIRJALLISUUSKATSAUS ... 5

2.1 MS-tauti ja tyypilliset tautimuodot ... 5

2.2 Tautiaktiivisuuden käsitteet ... 7

2.3 MS-taudin lääkityksen periaatteet ... 9

2.4 Lääkkeet ja haittavaikutukset ... 9

2.4.1 Beetainterferonit ... 9

2.4.2 Glatirameeriasetaatti ... 11

2.4.3 Dimetyylifumaraatti ... 12

2.4.4 Teriflunomidi ... 14

2.4.5 Alemtutsumabi ... 15

2.4.6 Fingolimodi ... 17

2.4.7 Natalitsumabi ... 19

2.4.8 Okrelitsumabi ... 21

2.4.9 Kladribiini ... 22

2.4.10 Mitoksantroni ... 24

2.4.11 Muita hoitomuotoja ... 26

2.5 Raskaus, imetys ja lääkkeet MS-taudissa ... 26

2.5.1 Raskaus ja imetys MS-taudissa ... 26

2.5.2 Raskaus ja imetys -turvallisuusohjeita lääkekohtaisesti ... 27

2.6 MS-taudin seuranta ... 31

3 TAVOITTEET ... 35

4 MENETELMÄT JA AINEISTO ... 35

5 TULOKSET ... 35

6 POHDINTA ... 36

LÄHTEET ... 39

(5)

LYHENTEET

AFOS alkalinen fosfataasi

ALAT alaniiniaminotransferaasi

AML akuutti myelooinen leukemia

ASAT aspartaattiaminotransferaasi

CRP C-reaktiivinen proteiini

DIT dissemination in time, ajallinen hajapesäkkeisyys

EDSS expanded disability status scale

EKG elektrokardiografia, sydänfilmi

Gd+ gadolinium-tehosteinen

GT glutamyylitransferaasi

IM intramuskulaarinen, lihaksensisäinen

INF-β1a beetainterferoni-1a

INF-β1b beetainterferoni-1b

IRIS immune reconstitution inflammatory syndrome

ITP immunologinen trombosytopeeninen purppura

JCV John Cunningham –virus, JC-virus

K kalium

KEO kliinisesti eriytynyt oireyhtymä

krea kreatiniini

LVEF left ventricular ejection fraction, vasemman kam-

mion ejektiofraktio

MK magneettikuva

MS multippeliskleroosi

Na natrium

NEDA no evidence of disease activity

OCT silmän valokerroskuvaus

pegINF-β1a pegyloitu beetainterferoni-1a

PLV puhtaasti laskettu virtsa

PML progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopa-

tia

PPMS ensisijaisesti etenevä eli primaarisprogressiivinen

MS

PVK perusverenkuva

REO radiologisesti eriytynyt oireyhtymä

RRMS aaltomainen eli relapsoiva-remittoiva MS

S1P sfingosiini-1-fosfaatti

SC subkutaaninen, ihonalainen

SPMS toissijaisesti etenevä eli sekundäärisprogressiivi-

nen MS

T4V tyroksiini

TVK täydellinen verenkuva

TSH tyreotropiini

(6)

1 JOHDANTO

MS-tauti eli multippeliskleroosi on autoimmuuniperäinen keskushermoston tulehduksellinen sairaus (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Se alkaa tyypillisesti 20–40-vuotiaana ja johtaa osalla potilaista invaliditeettiin vuosien kuluessa (Niiranen ja Remes 2017, Tillery ym. 2018). MS-tauti on yksi suurimmista työkyvyttömyyden aiheuttajista nuorella aikuisiällä, ja se aiheuttaa suuria kuluja yhteiskunnalle.

Viime vuosikymmenen aikana MS-taudin lääkehoito on muuttunut valtavasti. Markkinoille on tullut uusia tehokkaampia lääkkeitä aiempien 1990-luvulla käyttöön otettujen pistettävien beta-interfe- roni-lääkkeiden lisäksi. Nykyisillä lääkkeillä pystytään aiempaa paremmin hillitsemään keskushermoston tulehduksellista aktiviteettia ja siten vähentämään MS-taudille tyypillisten taudin pahenemisvaiheiden esiintymistä ja estämään toimintakyvyn heikentymistä. Lääkkeillä pyritään vaikut- tamaan elimistön immunologisiin prosesseihin ja autoimmuuniperäisiin keskushermoston vaurioi- hin ja taudin kulkuun (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Uudet lääkkeet ovat osoittautuneet vanhoja tehokkaammiksi MS-taudin hoidossa, mutta samalla niihin liittyy myös potentiaalisesti vakavampia haittavaikutuksia, mikä on osattava ottaa huomioon hoidossa. Turvallisuusseuranta laboratoriokokein ja oireiden perusteella on tärkeää lääkehoidon aikana. Sopivan lääkkeen valintaprosessiin kuuluu huomioida potilaan muut mahdolliset sairaudet ja lääkkeet. Useat lääkkeet ovat myös vasta-aiheisia raskauden aikana, mikä on otettava huomioon raskautta suunnitellessa (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). MS-lääkkeiden vaihdon tarpeita voi ilmaantua taudinkulun aikana eri syistä, mikä aiheuttaa jo ennen lääkehoitojen aloitusta valmiste- luja mm. olennaisten rokotusten päivittämiseksi. Myöhemmin aiemmin käytössä olleiden lääkkei- den pitkäaikaisvaikutukset on pyrittävä hallitsemaan hoitoprosessien aikana.

Tässä opinnäytetyön kirjallisuuskatsauksessa on tarkoitus käydä läpi tällä hetkellä Suomessa MS- taudin hoitoon käytössä olevia immunomoduloivia lääkkeitä keskittyen niiden haittavaikutusprofii- liin ja turvallisuusseurantaan.

(7)

2 KIRJALLISUUSKATSAUS

2.1 MS-tauti ja tyypilliset tautimuodot

MS-tauti eli multippeliskleroosi on keskushermoston autoimmuuniperäinen tulehduksellinen haja- pesäkkeinen sairaus, jonka oireet aiheutuvat suorasta hermokudoksen vauriosta tai tulehduksen välittäjäaineiden vaikutuksesta hermosoluihin tulehduspesäkkeissä tai niiden ympäristössä (MS- tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Oirekuva riippuu vaurioiden sijainnista keskushermostossa. Tyy- pillisiä oireita ovat liikeratojen vauriosta aiheutuva lihasheikkous ja spastisuus, tuntoratojen vauriosta aiheutuvat tuntomuutokset, näköhäiriöt, ataksia ja raajakoordinaation häiriöt, huimaus, kak- soiskuvat, virtsarakon ja suolen toimintavaikeudet sekä kognitiiviset puutokset ja uupumus (Niira- nen ja Remes 2017, MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Ensisijaisesti etenevässä taudinkuvassa tavallisin ensioire (70–80 %) on spastinen parapareesi, joka ilmenee pääasiassa kävely- ja tasapai- novaikeutena (Abdelhak ym. 2017, MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). MS-tautiin on arvioitu sairastuvan noin 7/100 000 suomalaista vuodessa ja tauti on naisilla kaksi kertaa yleisempi kuin mie- hillä (Tillery ym. 2018, MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Tauti alkaa tyypillisesti 20–40-vuotiaana (Niiranen ja Remes 2017, Tillery ym. 2018). Aktiivisella lääkehoidolla voidaan vähentää MS- taudin aktiivisuutta ja hidastaa taudinkulkua (Tillery ym. 2018).

Tyypilliset MS-tautimuodot ovat aaltomainen (relapsoiva-remittoiva, RRMS), toissijaisesti etenevä (sekundäärisprogressiivinen, SPMS) ja ensisijaisesti etenevä (primaarisprogressiivinen, PPMS) (Lub- lin ym. 2014). Suurimmalla osalla potilaista (85–90 %) tauti on aluksi luonteeltaan aaltomainen, jolloin potilaalla ilmenee ajoittain pahenemisjaksoja eli neurologisia oirejaksoja, joista potilas voi toi- pua täysin tai potilaalle voi jäädä jäännösoireita. Akuutti pahenemisvaihe määritellään tilanteeksi, jossa MS-taudin aiheuttama uusi neurologinen oireisto tai vanhojen oireiden äkillinen selvä pahen- tuminen kestää 24 tunnista 4 viikkoon ja josta toipuminen saattaa kestää useita viikkoja. Pahenemis- vaiheiden välissä potilaan vointi on vakaa (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Yleensä taudinkuva muuttuu myöhemmin toissijaisesti eteneväksi, jolloin toimintakyky heikkenee tasaisesti jatkuvasti riippumatta pahenemisvaiheista (Lublin ym. 2014, Reich ym. 2018). Aaltomai- sen MS-taudin voidaan katsoa muuttuneen toissijaisesti eteneväksi, kun potilaan liikunta- ja toimintakyky heikkenee etenevästi ja palautumattomasti pahenemisvaiheiden välillä tai kokonaan ilman pahenemisvaiheita (Lublin ym. 2014). Harvinaisempi taudin etenemismuoto on primaarisprogressiivinen taudinkuva, jolloin toimintakyky heikkenee tasaisesti jo alusta lähtien. Tämä taudinmuoto on

(8)

10–15 %:lla MS-tautia sairastavista potilaista (Reich ym. 2018). Ilman pahenemisvaiheita toissijaisesti etenevän MS-taudin toimintakyvyn heikentymisessä taustalla vaikuttaa neurodegeneraation eli hermoston rappeutumisen prosessit. Toimintakyvyn heikkenemisen nopeus on samankaltaista ensisijaisesti etenevässä ja toissijaisesti etenevässä MS-taudissa (Lublin ym. 2014). Primaarisprog- ressiivisessa taudissa huonon ennusteen merkkejä ovat korkeampi ikä taudin alkaessa, molemmin- puoliset motoriset oireet ja nopea toimintakyvyn lasku taudin alkuvaiheessa ensimmäisen kahden vuoden aikana sekä aivoatrofia. MS-taudin vaikeutta arvioidaan esimerkiksi expanded disability status scale (EDSS) -mittarilla, asteikolla 0–10 siten, että toimintakyvyn heikentyessä arvot nousevat.

MS-taudin vaikutuksesta aiheutuva eliniän lyheneminen on noin 10 vuotta (MS-tauti. Käypä hoito - suositus 2019).

MS-taudin diagnoosi tehdään McDonaldin kriteerien mukaisesti. Kriteereitä on tarkastettu viimeksi vuonna 2017. Diagnoosin asettaminen edellyttää, että muut todennäköisemmät sairaudet on suljettu pois ja että voidaan osoittaa keskushermoston vaurioiden ajallinen ja paikallinen hajapesäk- keisyys (Thompson 2018). MS-taudin diagnoosiin ei johda mikään yksittäinen oire tai kliininen, mag- neettikuvassa (MK) tai laboratoriotutkimuksissa havaittu löydös, vaan se on oireiden ja tutkimuslöy- dösten kokonaisuudesta muodostettu kliininen johtopäätös. Erotusdiagnostiikassa on huomioitava joukko muita sairauksia, varsinkin jos oireet ovat epätyypilliset ja MK- ja likvorilöydökset puuttuvat (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). McDonaldin uudistettujen kriteerien perusteella MS-diagnoosi saadaan asetettua aiempaa varhemmin.

Kliinisesti eriytynyt oireyhtymä (KEO) on ensimmäinen kliininen MS-taudin ilmenemisen muoto, mutta se ei vielä täytä MS-taudin kriteerien ajallisen hajapesäkkeisyyden (DIT) osoittamiseksi (Lublin ym. 2014). MS-taudin diagnoosi voidaan kuitenkin tehdä KEO-potilaalle, jolla todetaan keskusher- mostomuutosten paikallinen hajapesäkkeisyys joko kliinisesti tai MK:n perusteella. Ajallisen haja- pesäkkeisyyden korvaavana kriteerinä ovat likvoritutkimuksessa todettavat vähintään kaksi oli- goklonaalista alajaoketta (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Radiologisesti eriytynyt oireyhtymä (REO) on tilanne, jossa sattumalöydöksenä MK:ssa todetaan in- flammatorista myeliinikatoa, mutta jossa kliiniset merkit tai oireet puuttuvat. REO ei täytä MS-diagnoosin kriteereitä eikä sitä tällä hetkellä pidetä MS-taudin alatyyppinä, mutta se voi kuitenkin he- rättää epäilyjä MS-taudin kehittymisestä (Lublin ym. 2014, Okuda ym. 2014). REO-potilailla riski sairastua MS-tautiin onkin suurentunut. 5 vuoden seurannassa 30 %:lla REO-potilaille kehittyi kliininen

(9)

pahenemisvaihe. Myeliinikatoon viittaavat muutokset MK:ssa lisäävät eniten riskiä MS-taudin oireiden kehittymiseen tulevaisuudessa (Lublin 2014). REO-potilaiden seurannan tarve on arvioitava ta- pauskohtaisesti harkinnan perusteella (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

2.2 Tautiaktiivisuuden käsitteet

NEDA (”no evidence of disease activity”) on vielä määritelmänä keskeneräinen käsite, jossa MS-tau- tipotilaalla ei ole havaittavissa merkkejä tautiaktiviteetista (Kaunzner 2017).

NEDA (taulukko 1) ei ole vielä kliinisessä hoidossa sovellettava käsite, mutta lääketutkimuksissa sitä jo sovelletaan vanhojen mittareiden lisäksi. Lääkemarkkinoille tulleet uudet lääkkeet mahdollistavat tehokkaamman ja tarkemman MS-taudin hoidon. NEDAn eri kriteerien saavuttaminen saattaa olla tulevaisuudessa yksilöllinen hoitotavoite.

Taulukko 1. NEDA (Lu ym. 2018)

Tautiaktiivisuuden NEDA-luokitus NEDA luokituksen mukaan tyypillistä

NEDA 1 pahenemisvaiheiden puuttuminen

NEDA 2 ei havaittavaa toimintakyvyn heikentymistä

EDSS luokituksella mitattuna 12 viikon aikana

NEDA 3 MK:ssa ei uusia tai suurenevia T2-leesioita tai

gadoliniumilla tehostuvia eli Gd+ -leesioita

NEDA 4 aivoatrofia ≤ 0,4 % vuoden aikana

Kliinisessä potilastyössä tautiaktiivisuutta mitataan perinteisesti pahenemisvaiheilla, EDSS-taudin vaikeusasteen mittarilla 0—10, ja MK:n uusilla löydöksillä (demyelinoivat T2-muutokset ja gadolinium-tehosteiset (Gd+) muutokset).

(10)

Taulukko 2. Aaltomaisen MS-taudin aktiivisuuden arviointi (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019) Aktiivinen MS (aina pahe-

nemisvaihe ja toinen MK-kri- teereistä täyttyy)

Erittäin aktiivinen MS (aina pahenemisvaihe ja toinen MK-kriteereistä täyttyy) Pahenemisvaiheet 12 kk:n ai-

kana

1 ≥ 1*

T2-muutokset (MK) 1 - 8 ≥ 9

Gd+ -muutokset (MK) 1 ≥ 1

*Pahenemisvaiheen vaikeusaste huomioituna

Hoidon epäonnistumiseksi katsotaan uusi pahenemisvaihe, sillä se tulkitaan tautiaktiviteetiksi.

EDSS-arvon nousu tukee pahenemisvaiheiden jälkeen hoitopäätöksiä. Uusi aktiviteetti MK:ssa on myös aihe mahdolliselle lääkehoidon tehostamiselle (Kaunzner 2017).

Aikainen tautiaktiviteetti voi olla merkkinä puutteellisesta vasteesta lääkehoitoon. Jos esiintyy merkkejä aktiviteetista esimerkiksi pahenemisvaiheiden tai uusien (enemmän kuin kaksi) T2- tai Gd+

-leesioiden muodossa ensimmäisen hoitovuoden aikana, immunomoduloivan lääkehoidon vaihtoa kannattaa harkita. MS-taudin Käypä hoito -suosituksen (2019) mukaan lääkettä vaihdetaan tarvittaessa yksilöllisen harkinnan perusteella.

MS-taudin taudin aktiivisuuden arvioinnissa hoitolinjaukset ovat yksilölliset. Hoitovaihtoehtojen li- sääntyminen tarjoaa aiempaa suuremman mahdollisuuden henkilökohtaisempaan lähestymiseen immunomoduloivan hoidon suhteen. On kuitenkin otettava huomioon uusiin tehokkaampiin lääk- keisiin liittyvä suurempi vakavienkin haittavaikutusten riski. Yksityiskohtainen keskustelu potilaan ja hoitavan lääkärin välillä potilaan tilanteesta ja eri hoitovaihtoehdoista onkin tärkeää, varsinkin eri hoitovaihtoehtoihin liittyvien riskien osalta. Jokaisen potilaan kohdalla Käypä hoito -suositus (2019) suosittaa yksilöllisen arvion tekemistä eri hoitovaihtojen hyödyistä ja haitoista ottaen huomioon potilaan ikä, muut sairaudet, elämäntavat ja komplianssi hoidon suhteen.

(11)

2.3 MS-taudin lääkityksen periaatteet

MS-taudin diagnoosin saamisen jälkeen immunomoduloiva lääkehoito tulisi aloittaa mahdollisim- man varhain. Lääkehoidolla pyritään estämään pahenemisvaiheiden esiintymistä ja kestoa (Tillery ym. 2018).

Oireenmukainen hoito, kuten fysioterapia ja muut kuin immunomoduloivat lääkkeet, kohdentuvat mm. kipuihin, jäykkyyteen ja muihin oirekirjoihin yksilöllisesti (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Tässä kirjallisuuskatsauksessa keskitytään immunomuduloivaan lääkehoitoon. Immunomo- duloivaa lääkehoitoa käytetään aaltomaisessa taudinkuvassa, ja nyt myös ensisijaisesti etenevässä taudinkuvassa, johon ensimmäinen lääke, okrelitsumabi, sai noin vuosi sitten käyttöindikaation ja myyntiluvan (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019, Tillery ym. 2018). MS-taudin lääkehoito aloitetaan ja seuranta järjestetään MS-taudin hoitoon perehtyneissä neurologisissa yksiköissä.

Harkittaessa immunomoduloivan lääkehoidon aloittamista tai muuttamista on otettava huomioon MS-taudin aktiivisuus (taulukko 2).

Lääkevaihtoehtoja mietittäessä otetaan huomioon kunkin lääkkeen hyödyt ja haitat, taudinkulku, potilaan elämäntilanne ja hoidon kustannukset. Jos kyseessä on aktiivinen MS-tauti, lääkevaihtoeh- toja ovat beetainterferoni, dimetyylifumaraatti, glatirameeriasetaatti, okrelitsumabi sekä teriflunomidi. Erittäin aktiivisen taudin ollessa kyseessä lääkevaihtoehtoina ovat alemtutsumabi, fingolimodi, kladribiini, mitoksantroni, natalitsumabi ja okrelitsumabi. Jos kyseessä on aktiivinen pri- maarisesti etenevä MS-tauti, vaihtoehtona on vain okrelitsumabi. Muista immunomoduloivista lääkkeistä ei ole havaittu olevan hyötyä ensisijaisesti etenevän taudinkuvan ollessa kyseessä. Keski- näiset vertailututkimukset sekä aktiivisen että erittäin aktiivisen MS-taudin hoitoon käytettävistä lääkkeistä puuttuvat tällä hetkellä lähes kokonaan, joten suosituksissa ei ole otettu kantaa eri lääk- keiden paremmuuteen (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Kansallisen rokotusohjelman mukai- nen rokotussuoja tulee tarkistaa aina ennen MS-taudin lääkehoidon aloitusta.

2.4 Lääkkeet ja haittavaikutukset 2.4.1 Beetainterferonit

Beetainterferonit ovat solujen välisiin välittäjäaineisiin kuuluvia sisäsyntyisiä glykoproteiineja, jotka säätelevät immuunivastetta ja joilla on viruksia estäviä ja antiproliferatiivisia vaikutuksia (Elovaara ym. 2008). Beetainterferonit vähentävät pahenemisvaiheiden ja MK:ssa näkyvien T2-muutosten määrää MS-tautia sairastavilla potilailla (Elovaara ym. 2008, PRISMS Study Group 1998). Vaikutusten

(12)

tiedetään välittyvän kohdesolujen spesifisten pintareseptorien kautta ja ne kohdentuvat inflam- maation säätelyyn keskushermostossa (Elovaara ym. 2008).

Beetainterferoneista on olemassa useita vaihtoehtoisia valmisteita: beetainterferoni-1a (INF-β1a, Rebif ja Avonex) ja beetainterferoni-1b (INF-β1b, Betaferon valmiste). Lisäksi INF-β1a:sta on pegyloitu muoto (pegINF-β1a, Plegridy valmiste), jossa polyetyleeniglykoli on yhdistetty INF- β1a:han. Tällöin se säilyy aktiivisempana pidempään elimistössä, minkä takia pistoksia tarvitaan harvemmin (Calabresi ym. 2014). Lääkeet annetaan pistoksina joko lihakseen tai ihon alle, pistokohtaa on vaihdettava joka kerta. Beetainterferoni-1a saattaa hidastaa toimintakyvyn heikkenemistä (Ja- cobs ym. 1996), mutta beetainterferoni-1b:n ei ole todettu vaikuttavan toimintakykyyn (The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group, 1995).

Beetainterferoni-1a:n tehoa on verrattu suoraan glatirameeriasetaattiin. Valmisteiden välillä ei havaittu eroja pahenemisvaiheiden tai MK:ssa näkyvien T2- ja Gd+ -muutosten määrän tai taudin etenemisen suhteen. Beetainterferonilla vaikutti kuitenkin olevan kokonaisuudessaan MK:ssa näky- vään tautikuormaan suurempi vaikutus kuin glatirameeriasetaatilla (Mikol ym. 2008).

Beetainterferonit ovat tavallisesti hyvin siedettyjä (PRISMS Study Group 1998). Haittavaikutukset ovat tavallisia varsinkin hoidon alussa, mutta ne yleensä häviävät hoidon jatkuessa. Tavallisimpia haittavaikutuksia ovat flunssan kaltaiset oireet (kuume, vilunväristykset, lihassäryt, väsymys) sekä pistopaikan reaktiot (Tillery ym. 2018, Mikol ym. 2008, Soelberg 2017, Balak ym. 2013). Tällaisia rektioita ovat turvotus, punoitus, kipu ja värimuutokset, myös ihonekroosi on mahdollinen. Annok- sen titrausta suositellaan hoidon alussa siedettävyyden parantamiseksi. Flunssan kaltaisia oireita voidaan vähentää myös aina ennen pistosta otettavalla tulehduskipulääkkeellä (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

PRISMS Study Groupin lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa (1998) lievät pistopaikan reaktiot olivat tavallisia. Tutkimuksessa oli kolme ryhmää, jotka saivat joko plaseboa tai beetainterferoni-1a:ta kahtena eri annoksena. Pistokohdan reaktiot eivät eronneet eri interfero- nimäärän suhteen ryhmien välillä, mutta kummassakin beetainterferoniryhmässä ne olivat yleisem- piä kuin plasebo-ryhmässä. Balak ym. tutkimuksessa (2013) vertailtiin iholla ilmeneviä haittavaikutuksia pistettävillä lääkkeillä (glatirameeriasetaatti, beetainterferoni-1b ja beetainterferoni-1a ihon

(13)

alle (SC) annosteltuna ja beetainterferoni-1a lihakseen (IM) annosteltuna ja 68 %:lla potilaista esiintyi ainakin yksi ihotautilääkäreiden valokuvista toteama iholla esiintyvä haittatapahtuma, punoitus.

Ekseemaa esiintyi enemmän beetainterferoni-1b -ryhmässä (13 %) verrattuna muihin ryhmiin (2 - 6

%). Lihakseen pistettävään beetainterferoni-1a:han liittyi vähiten iholla ilmeneviä haittavaikutuksia (esiintyi 41 %:lla potilaista).

Calabresi ym. (2014) tutkimuksessa pegyloituun beetainterferoni-1a:han liittyvät haittavaikutukset olivat muiden beetainterferoni-valmisteiden kaltaisia. Pistopaikan reaktiot ja flunssan kaltaiset oireet olivat yleisimmät raportoidut haittavaikutukset. Flunssan kaltaisia oireita esiintyi 13 %:lla plasebo-ryhmässä ja 47 %:lla beetainterferoni-ryhmissä. Pistopaikan punoitusta esiintyi 7 %:lla plasebo-ryhmässä, 62 %:lla beetainterferonia suuremman annoksen (125 µg/2 vk) saaneiden ryh- mässä ja 56 %:lla beetainterferonia pienemmän annoksen (125 µg/4 vk) saaneiden ryhmässä. Pisto- paikan kivun suhteen haittatapahtumien esiintyvyydet olivat 3 %, 15 % sekä 13 % ja pistopaikan kutinan suhteen vastaavasti 1 %, 13 % ja 11 %.

2.4.2 Glatirameeriasetaatti

Glatirameeriasetaatti (kauppanimi Copaxone) on synteettisten polypeptidien asetaattisuola. Se edistää suppressori-T-solujen indusoitumista ja aktivoitumista, mikä rajoittaa immuunivastetta (Elo- vaara ym. 2008). Glatirameeriasetaattia käytetään aktiivisen aaltomaisen MS-taudin hoitoon. Se muistuttaa teholtaan beetainterferoneja. Glatirameeriasetaatti vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja hidastaa toimintakyvyn heikkenemistä EDSS-asteikolla mitattuna (Comi ym. 2001, John- son ym. 2001). Myös T2-painoitteisten muutosten määrä sekä muutenkin taudin arvioitu aktiivisuus MRI:ssa vähenivät lumehoitoon nähden (Comi ym. 2001).

Tyypillisimmät glatirameeriasetaatin käyttöön liittyvät haittavaikutukset ovat paikallinen pistopaikan reaktio sekä välittömästi pistämisen jälkeen tuleva systeeminen reaktio (Comi ym. 2001, John- son ym. 1995). Yleisin glatirameeriasetaattiin liittyvä haittavaikutus on paikallinen pistokohdan reaktio (Tillery ym. 2018, Soelberg 2017, Comi ym. 2001, Fox ym. 2012, Johnson ym. 1995). Johnsonin tutkimusryhmän kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa vuodelta 1995 paikallisia pistokohdan reaktioita esiintyi 90 %:lla glatirameeriasetaattia saaneista potilaista, kun taas plasebo-ryhmässä näitä reaktioita esiintyi 59 %:lla. Tavallisimmat pistokohdan reaktiot olivat ihon paikallinen punoitus tai ko- vettuma. Toisessa tutkimuksessa (Comi ym. 2001) pistopaikan paikallisia reaktioita ilmeni 70,6 %:lla glatirameeriasetaattia saaneista potilaista ja 28,3 %:lla plaseboa saaneista potilaista. Useimmat

(14)

näistä reaktioista olivat lievä eikä ihonekroosia esiintynyt. Ihon punoituksen ja kovettumisen lisäksi muita glatirameeriasetaatin käyttöön liittyviä paikallisia reaktioita olivat esimerkiksi kutina, kipu, paukama, turvotus, tulehdus sekä lipoatrofia (ihonalaisen rasvakudoksen kato) pistopaikassa. Ver- rattaessa pistopaikalla ilmeneviä haittavaikutuksia glatirameeriasetaatin ja beetainterferonien vä- lillä, lipoatrofiaa ilmeni eniten glatirameeriasetaatin käytön yhteydessä. Lipoatrofiaa esiintyi 34 %:lla glatirameeriasetaattia saaneista potilaista, kun beetainterferoniryhmissä vastaavat prosentit olivat tasoa 15–17 % (Balak ym. 2013). Toinen tavallinen lääkkeen käyttöön liittyvä haittavaikutustyyppi on välittömästi pistämisen jälkeen ilmenevä reaktio. Näihin reaktioihin kuuluvat erilaiset yhdistel- mät kasvojen punoitusta, puristuksen tunnetta rinnassa, hengenahdistusta, palpitaatioita, takykar- diaa tai ahdistusta (Comi ym. 2001). Reaktiot olivat ennalta arvaamattomia, alkoivat sekunteja tai muutamia minuutteja pistosta, kestivät 10–30 minuuttia ja palautuivat spontaanisti. Comin tutki- musryhmän tutkimuksessa (2001) näitä reaktioita esiintyi 37,8 %:lla glatirameeriasetaattia saaneista potilaista ja 13,3 %:lla plaseboa saaneista potilaista. Johnsonin tutkimusryhmän tutkimuksessa (1995) 15 % lääkettä saaneista ja 3 % plaseboa saaneista potilaista raportoi vastaavia reaktioita, joiden kesto oli alle minuutista puoleen tuntiin ja jotka palautuivat spontaanisti eivätkä olleet vakavia.

GLACIER-tutkimuksessa (Wolinsky ym. 2015) tutkittiin glatirameeriasetaatin turvallisuutta ja sietoa annoksilla 20 mg päivittäin ja 40 mg kolme kertaa viikossa. 40 mg ryhmässä pistoksiin liittyvien vuosittaisten sekä systeemisten että paikallisten haittavaikutusten määrä väheni 50 %:lla. Myös kohtalaisia tai vaikeita reaktioita oli vähemmän 40 mg ryhmässä (9,1 %) kuin 20 mg ryhmässä (18,8 %).

Harvemmalla annostelulla näyttäisi siis pääsevään suotuisampaan turvallisuusprofiiliin glatirameeriasetaattia käytettäessä.

2.4.3 Dimetyylifumaraatti

Dimetyylifumaraatti (kauppanimi Tecfidera) on uusi MS-taudin hoitoon tarkoitettu lääke, joka tuli Suomessa markkinoille vuonna 2015. Se on fumaarihapon metyyliesteri, joka muuntuu elimistössä aktiiviseksi aineenvaihduntatuotteeksi monometyylifumaraatiksi (Linker ja Gold 2013). Dimetyyli- fumaraatin vaikutus välittyy transkriptiotekijä Nrf2:n aktivaation kautta, mikä säätelee antioksida- tiivisia proteiineja, jotka taas suojelevat soluja oksidatiiviselta stressiltä ja tulehduksellisilta vau- rioilta (Gold ym. 2012). Dimetyylifumaraatti annostellaan enterokapseleina, jotka otetaan suun kautta ruokailun yhteydessä. Aloitusannos on 120 mg kahdesti vuorokaudessa. Viikon kuluttua annos nostetaan annokseen 240 mg kahdesti vuorokaudessa. Haittavaikutusten riskin vähentämiseksi

(15)

aloitusannosta voidaan harkinnan mukaan käyttää pidempäänkin (2–4 viikkoa) (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Dimetyylifumaraatin käyttöindikaatio on aktiivisen aaltomaisen MS-taudin hoito. Sen on todettu vä- hentävän pahenemisvaiheiden määrää sekä MK:ssa uusien T2- ja Gd+ -muutosten ilmaantumista (Gold ym. 2012, Fox ym. 2012, Kappos ym. 2008). Sen käyttö hidastaa taudin etenemistä myös EDSS- asteikolla mitattuna (Gold ym. 2012). Dimetyylifumaraatti osoittautui tehokkaammaksi 240 mg hoi- toannoksella annettuna kahdesti tai kolmesti vuorokaudessa verrattuna glatirameeriasetaatti- ja plaseboryhmiin RRMS-taudin hoidossa (Fox ym. 2012). Tutkimuksessa ei pyritty tekemään suoraa tehovertailua glatirameeriasetaatin ja dimetyylifumaraatin välillä, mutta dimetyylifumaraatilla oli merkitsevästi suurempi hoitovaikutus sekä vuosittaisten pahenemisvaiheiden määrään että MK:ssa näkyvien muutosten määrään. Sekä glatirameeriasetaatti että dimetyylifumaraatti vähensivät mer- kitsevästi MS-tautiin liittyviä pahenemisvaiheita ja MK-muutoksia plaseboon verrattuna (Fox ym.

2012). Dimetyylifumaraatin pitkäaikaisvaikutuksista on julkaistu satunnaistetun alkuperäistutki- muksen viiden vuoden tulokset, joiden mukaan pahenemisvaiheiden määrä säilyi pienenä eikä suu- rimmalle osalle kehittynyt uusia MK-muutoksia (Gold ym. 2016).

Dimetyylifumaraatin tavallisimpia haittavaikutuksia ovat maha-suolikanavan oireet (ripuli, pahoinvointi, vatsakipu, oksentelu) ja erityisesti hoidon alkuvaiheessa esiintyvä punastuminen, jota esiintyy noin kolmasosalla potilaista (Gold ym. 2012). Linkerin ja Goldin (2013) katsausartikkelissa todetaan dimetyylifumaraatin olevan yleisesti ottaen turvallinen ja hyvin siedetty. Infektioiden määrät olivat samanlaiset dimetyylifumaraatti- ja plasebo-ryhmissä eikä opportunistisia infektioita esiintynyt. Myöskään syöpätapausten lisääntymistä ei havaittu. Yleisimmät haittavaikutukset olivat punastuminen ja ruoansulatuskanavan haittavaikutukset. Punastumista esiintyi lievästä kasvojen punoi- tuksesta koko kehon punoitukseen ja kutinaa (hot flush, kuumat aallot) noin 30 %:lla dimetyylifumaraatilla hoidetuista potilaista. Tämä haittavaikutus oli annosriippuvainen ja alkoi yleensä 1–3 tuntia lääkkeen antamisesta. Reaktio lieventyi selvästi ensimmäisen kuukauden jälkeen lääkkeen aloitta- misesta. Kapposin (2008) tutkimuksessa yleisimmät raportoidut haittavaikutukset olivat samoin punastuminen, MS-taudin pahenemisvaihe ja päänsärky. Myös tässä tutkimuksessa punoitusreaktiot vähenivät lääkeannosten lisääntyessä.

Linkerin ja Goldin (2013) mukaan ruoansulatuskanavan häiriöitä (ripuli, pahoinvointi, vatsakipu, oksentelu) esiintyi noin 25 %:lla potilaista. Gold ym. (2012) mukaan myös maha-suolikanavan oireita esiintyy yleisimmin hoidon alussa, lähinnä ensimmäisen kuukauden aikana. Sekä punastumista että

(16)

maha-suolikanavan oireita voi kuitenkin esiintyä ajoittain koko dimetyylifumaraattihoidon ajan niillä potilailla, joilla näitä oireita on taipumus esiintyä (Tillery ym. 2018).

Dimetyylifumaraatin käyttöön voi liittyä lymfopenia. Tämän riskin vuoksi lymfosyyttitasoa on seu- rattava. Mikäli potilaan lymfosyyttitaso on seurannassa jatkuvasti alle 0,5 x 10⁹/l yli kuuden kuukauden ajan, on hoidon lopetusta harkittava mahdollisen progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML), riskin vuoksi (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Pieni määrä PML-tapauksia on raportoitu dimetyylifumaraatin käyttöön liittyen niillä potilailla, joiden lymfosyyttimäärät ovat olleet alhaiset (Soelberg 2017). Jos lymfopenia on hoidon lopettamisen syynä, on lymfosyyttejä seu- rattava hoidon lopettamisen jälkeen, kunnes niiden taso palaa normaaliksi (MS-tauti. Käypä hoito - suositus 2019). Katsauksessa (Linker, Gold 2013) läpikäydyissä tutkimuksissa lymfosyyttien määrä pieneni noin 30 % ensimmäisen hoitovuoden aikana, minkä jälkeen se pysyi muuttumattomana.

Alentuneita valkosolumääriä (< 3000/µl) tai lymfosyyttimääriä (< 500/µl) esiintyi 4–10 %:lla, kun plasebo-ryhmässä näiden tutkittavien osuus oli 1 %.

2.4.4 Teriflunomidi

Teriflunomidi (kauppanimi Aubagio) on leflunomidin aktiivinen aineenvaihduntatuote. Se vähentää B- ja T-solujen määrää estämällä niiden lisääntymistä (Confavreux ym. 2012). Teriflunomidin on todettu vähentävän pahenemisvaiheiden määrää ja niiden vaikeusastetta, MK:ssa näkyviä muutoksia ja hidastavan taudin etenemistä EDSS-asteikolla mitattuna (Confavreux ym. 2014).

Teriflunomidia käytetään aktiivisen aaltomaisen MS-taudin hoitoon (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Teriflunomidin annos on 14 mg:n tabletti suun kautta annosteltuna vuorokaudessa. Te- riflunomidin puoliintumisaika on pitkä, mikä on otettava huomioon lääkettä lopetettaessa. Keski- määräinen poistumisaika elimistöstä on kahdeksan kuukautta, mutta siihen saattaa kulua jopa kaksi vuotta (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Vaihdettaessa immunomoduloivaa lääkitystä beetainterferoneista tai glatirameeriasetaatista teriflunomidiin tai toisinpäin, lääkkeen voi vaihtaa suoraan pitämättä välissä taukoa. Tutkimuksissa, joissa teriflunomidia annettiin samanaikaisesti näiden valmisteiden kanssa, ei ilmennyt erityisiä turvallisuushaittoja, vaikka haittavaikutusten määrä kokonaisuudessaan kasvoikin verrattuna pelkkään teriflunomidihoitoon (Freedman ym. 2012, Freedman ym. 2015). Muihin MS-tautiin käytettäviin lääkkeisiin vaihdettaessa suositellaan teriflunomidin no- peutettua eliminaatiota, joka suoritetaan kolestyramiinilla. Samalla seurataan lääkeainepitoisuutta kahden viikon välein.

(17)

Pitkäaikaisessa seurantatutkimuksessa (kesto 8,5 vuotta) teriflunomidin todettiin olevan hyvin siedetty. Tutkimuksen aikana ei ilmennyt kohonnutta opportunististen infektioiden tai syöpien riskiä (Confavreux ym. 2012). Hyvin yleisiin teriflunomidiin liittyviin haittavaikutuksiin, joita esiintyy yli 10

%:lla potilaista, kuuluvat päänsärky, ripuli, pahoinvointi, alaniiniaminotransferaasi (ALAT) -arvon nousu ja hiustenlähtö (Tillery ym. 2018). Hiustenlähtöä (johon sisältyi hiusten oheneminen, hiusten tiheyden pieneneminen ja hiustenlähtö) esiintyi noin 13 %:lla teriflunomidilla hoidetuista potilaista (Soelberg 2017, Confavreux ym. 2014, Miller 2015). Tämä tapahtui useimmiten ensimmäisen kuuden kuukauden sisällä ja suurimmalla osalla potilaista tilanne parantui spontaanisti ilman hoidon keskeyttämistä (Confavreux ym. 2014). Kohonneiden ALAT-arvojen esiintyvyys teriflunomidia (14 mg) saaneilla potilailla oli 14 % ja näillä potilailla havaittiin enemmän lieviä ALAT-arvon nousuja (≤

kolminkertaisesti normaalin ylärajan arvo) lumelääkkeeseen verrattuna (Confavreux ym. 2014). Ylei- siin haittavaikutuksiin kuuluvat myös ylähengitystieinfektiot, joita esiintyi 12 %:lla, ja virtsatieinfek- tiot, joiden esiintyvyys oli 6 % (Confavreux ym. 2014).

2.4.5 Alemtutsumabi

Alemtutsumabi (kauppanimi Lemtrada) on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine immuunipuo- lustussolujen pintamolekyyli CD52-antigeeniä vastaan. Alemtutsumabin käyttö vähentää verenkier- rossa olevien T- ja B-lymfosyyttien määrää (Soelberg 2017, Coles ym. 2012). Alemtutsumabia käyte- tään erittäin aktiivisen aaltomaisen MS-taudin hoitoon. Sen on todettu vähentävän merkitsevästi pahenemisvaiheiden määrää sekä MK:ssa näkyviä MS-tautiin liittyviä muutoksia (Soelberg 2017, Co- les ym. 2012). Sitä on tutkimuksissa verrattu beetainterferoni-1a:han, johon verrattuna alemtutsumabi vähensi merkitsevästi pahenemisvaiheiden määrää, MRI:ssä näkyvien uusien T2-muutosten ja Gd+ -leesioiden määrää sekä toimintakyvyn heikkenemistä (Coles ym. 2012).

Alemtutsumabi annetaan infuusiona laskimoon. Päivittäinen hoitoannos on 12 mg, joka annetaan infuusiona. Ensimmäinen hoitosykli kestää viisi päivää. Vuoden kuluttua ensimmäisestä hoitosyk- listä aloitetaan toinen hoitosykli, joka kestää kolme päivää. Jos hoitovaste on epätyydyttävä, voidaan harkita mahdollista kolmatta hoitojaksoa. Ennen hoidon aloitusta on keskusteltava potilaan kanssa hoitoon liittyvistä vakavien haittavaikutusten, kuten autoimmuunisairauksien tai tulehdus- ten, riskistä. Herpesinfektion ehkäisemiseksi suositellaan käytettävän esimerkiksi valasikloviiria (500 mg kaksi kertaa/päivä) neljän viikon ajan infuusioiden jälkeen. Lisäksi 2–3 viikkoa ennen infuusioita ja neljä viikkoa niiden jälkeen tulee välttää ruoka-aineita, joihin liittyy listeriariski listerioosin ehkäi-

(18)

semiseksi. Ennen lääkeinfuusion antamista annetaan suonensisäisesti laskimoon 1 g metyylipred- nisolonia kolmena ensimmäisenä hoitopäivänä infuusioreaktioiden ehkäisemiseksi. Lisäksi esilääki- tyksenä ennen infuusiota annetaan antihistamiini ja kuumelääke ja (Valmisteyhteenveto. Lemtrada 2019).

Alemtutsumabin (Lemtrada) käyttöön kohdistuu tämän kirjallisuuskatsauksen kirjoittamisen aikana 11.4.2019 aloitettu Euroopan lääkeviraston (EMA) arviointi valmisteen hyötyihin ja haittoihin liittyen. Arviointi aloitettiin myyntiluvan myöntämisen jälkeen havaittujen vakavien haittavaikutusten epäilyn takia. Arvioinnin ajaksi Sanofin, Euroopan Lääkeviraston (EMA) ja Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimean julkaisemassa lääketurvatiedotteessa (2019) on ilmoitettu sovituista uu- sista ohjeista. Ohjeiden mukaan alemtutsumabi-hoidon saa aloittaa uusille potilaille vain aikuisilla, joilla on todettu erittäin aktiivinen aaltomainen MS-tauti huolimatta vähintään kahdella muulla taudinkulkuun vaikuttavalla hoidolla toteutetusta täydellisestä ja riittävästä hoitojaksosta, tai aikuisilla, joilla on erittäin aktiivinen aaltomainen MS-tauti, jonka hoidossa kaikki muut taudinkulkuun vaikut- tavat hoidot ovat vasta-aiheisia tai muulla tavalla sopimattomia. Alemtutsumabi-hoidossa olevat potilaat, jotka hyötyvät hoidosta, voivat jatkaa hoitoaan keskusteltuaan hoidon määränneen henki- lön kanssa.

Tavallisiin haittavaikutuksiin kuuluu infuusioreaktiona, joita ilmenee noin 90 %:lla potilaista, pään- särkyä, ihottumaa, kuumeilua, urtikariaa, kutinaa, pahoinvointia ja unettomuutta (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Alemtutsumabin vakavimmat haittavaikutukset liittyvät autoimmuunitautien riskin suurenemiseen (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019, Soelberg 2017).

Kliinisissä tutkimuksissa infuusioreaktioiksi määriteltiin kaikki haittavaikutukset, jotka ilmenivät infuusion aikana tai 24 tuntia sen jälkeen. Useimmat reaktioista olivat lieviä tai keskivaikeita. Yleisim- piä infuusioon liittyviä reaktioita olivat päänsärky, ihottuma, kuume, pahoinvointi, urtikaria, kutina, unettomuus, vilunväristykset, punoitus, uupumus, hengenahdistus, makuaistin häiriöt, epämukava tunne rinnassa, yleistynyt ihottuma, sydämen tiheälyöntisyys ja hidaslyöntisyys, ylävatsavaivat, huimaus ja kipu. Vakavia reaktioita esiintyi 3 %:lla potilaista (Coles ym. 2012, Soelberg 2017). Coles ym.

(2012) mukaan infektioita esiintyi alemtutsumabilla hoidetuissa ryhmissä enemmän (77 % potilaista) verrattuna beetainterferonilla hoidettuihin potilaisiin (66 % potilaista). Pääasiassa infektiot olivat kuitenkin vaikeudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Vakavia infektioita esiintyi 4 %:lla alemtutsumabilla hoidetuista potilaista (beetainterferonilla hoidetuista 1 %:lla). Alemtutsumabi-hoito voi aiheut-

(19)

taa autovasta-aineiden muodostumista ja lisätä autoimmuunivälitteisten tilojen vaaraa. Tällaisia ti- loja ovat esimerkiksi immunologinen trombosytopeeninen purppura (ITP) sekä jotkin munuaissai- raudet, kilpirauhashäiriöt ja sytopeniat. Noin 40 %:lle hoidetuista ilmaantuu kilpirauhassairauksia viiden vuoden aikana, ja kilpirauhasen vajaa- tai liikatoiminta voi kehittyä vielä 5 vuotta viimeisen infuusion jälkeen. Kilpirauhassairauksista tavallisin (70 %) on MS-taudin Käypä hoito -suosituksen (2019) mukaan Basedowin tauti. Alemtutsumabilla hoidetuista potilaista immuunivälitteistä trom- bosytopeniaa esiintyi kolmessa tutkimuksessa 0,8–2,8 %:lla potilaista (Coles ym. 2012, Soelberg 2017). Neljällä alemtutsumabia saaneella potilaalla on raportoitu tyvikalvovasta-aineglomerulo- nefriitti (Goodpasturen oireyhtymä) (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Lisäksi alemtutsumabiin liittyen on myös raportoitu joitakin akuutteja kivettömiä sappitietulehduksia. Croteau tutkimusryh- mineen (2018) löysi kahdeksan tapausta, joista neljää pidettiin todennäköisesti alemtutsumabin käyttöön liittyvinä haittavaikutuksina ja muita neljää mahdollisina haittavaikutuksina. Suomessa on myös raportoitu alemtutsumabin käyttöön liittyen kaksi hemofagosyyttistä histiosytoositapausta, joista toinen johti potilaan kuolemaan (Saarela ym. 2018).

2.4.6 Fingolimodi

Fingolimodi (kauppanimi Gilenya) oli ensimmäinen markkinoille tullut suun kautta otettava MS-taudin hoitoon tarkoitettu immunomoduloiva lääke (Soelberg 2017). Se on sfingosiini-1-fosfaatin (S1P) -reseptorin modulaattori. Fingolimodi estää lymfosyyttien poistumista imusolmukkeista ja vähentää näin potentiaalisesti elimistön omia kudoksia vastaan reagoivien lymfosyyttien siirtymistä keskus- hermostoon (Soelberg 2017, Calabresi ym. 2014). Fingolimodia on tutkimuksissa verrattu beetainterferoni-1a:han ja se on osoittautunut tätä tehokkaammaksi (Cohen ym. 2010). Fingolimodia käy- tetään erittäin aktiivisen aaltomaisen MS-taudin hoitoon. Fingolimodi otetaan 0,5 mg kapseleina kerran vuorokaudessa. Hoito aloitetaan osastoseurannassa (Valmisteyhteenveto. Gilenya 2020). Sy- dänperäiset sairaudet ja korkeampi ikä saattavat olla kontraindikaatio tai rajoite aloittaa fingolimo- dilääkitys. Jos potilaalla on Sick sinus -oireyhtymä, eteis-kammiojohtumisen häiriö tai sydämen hi- daslyöntisyys, tai jos potilas käyttää tietynlaisia lääkkeitä (beetasalpaaja, amiodaroni, kinidiini, disopyramidi, verapamiili), tarvitaan kardiologin konsultaatio ennen fingolimodi-hoidon aloitusta tai ensisijaisesti harkitaan muun tyyppistä lääkehoitoa. Jos potilaalla on diabetes tai potilas on sairas- tanut uveiitin (silmän suonikalvon, värikalvon ja/tai sädekehän tulehdus), ohjataan potilas silmälää- kärin tutkimuksiin (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019, Valmisteyhteenveto. Gilenya 2020). Jos

(20)

lääkitykseen tulee yli kahden viikon tauko, lääkitys on aloitettava uudestaan osastolla tai poliklini- kalla kuuden tunnin seurannassa. Kun lääkkeen aloituksesta on kulunut noin neljä kuukautta, järjes- tetään silmälääkärin tutkimus tai silmän valokerroskuvaus (OCT) (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Fingolimodi vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja joissakin tutkimuksissa sen on todettu hidastavan aaltomaisen MS-taudin etenemistä. Myös MRI:ssa näkyvät T2-muutokset sekä Gd+ -muutokset vähenivät lumelääkkeeseen nähden tutkimuksissa (Calabresi ym. 2014, Cohen ym. 2010). Näyttö MS-taudin etenemisen hidastamisesta on kuitenkin ristiriitaista. Kolmannessa satunnaistetussa sok- koutetussa tutkimuksessa ei nähty merkitsevää eroa liikunta- ja toimintakyvyn hidastumisen välillä lumeryhmään verrattuna (Calabresi ym. 2014) ja yhdessä beetainterferonikontrolloidussa tutkimuksessa fingolimodin ja beetainterferonin välillä ei ollut eroa toimintakyvyn heikkenemisessä (Cohen ym. 2010).

Fingosiini vaikuttaa S1P-reseptoreihin, joita löytyy monista elimistön kudoksista, mikä selittää laaja- alaiset mahdolliset haittavaikutukset (Soelberg 2017). Fingolimodi on kuitenkin yleisesti melko hyvin siedetty. Hyvin yleisiä haittavaikutuksia (esiintyy yli 10 %:lla fingolimodilla hoidetuista potilaista) ovat ylähengitystieinfektiot kuten influenssa, sinuiitti, päänsärky, yskä sekä ripuli, selkäkipu ja mak- saentsyymiarvojen suureneminen (ALAT, ASAT, GT) (Tillery ym. 2018). Tärkeimmät fingolimodihoitoon liittyvät haittavaikutukset ovat ensimmäisen annoksen oton yhteydessä ilmenevä bradykardia, maksa-arvojen suureneminen sekä suurentunut makulaturvotuksen riski. Myös PML-tapauksia on raportoitu fingolimodihoitoon liittyen (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Fingolimodi-hoidon aloitukseen liittyy ohimenevä sydämen sykkeen hidastuminen. Siihen voi liittyä myös eteis-kammiojohtumisen hidastuminen (Soelberg 2017). Calabresin ym. (2014) lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa (FREEDOMS II) bradykardiaa esiintyi fingolimodiryhmissä 6

%:lla (1,25 mg/vrk) ja 1 %:lla (0,5 mg/vrk). Plasebo-ryhmässä bradykardiaa esiintyi yhdellä potilaalla (< 0,5 %). Ensimmäisen asteen eteiskammiokatkosta (EKG otettu kuusi tuntia annoksen annon jäl- keen) esiintyi 10 %:lla (1,25 mg/vrk) ja 5 %:lla (0,5 mg/vrk) fingolimodiryhmissä ja 2 %:lla plasebo- ryhmässä. Samassa tutkimuksessa yli kolminkertaisia ALAT-arvoja viitearvoihin nähden esiintyi 10

%:lla ja 7 %:lla fingolimodi-ryhmissä ja 2 %:lla plasebo-ryhmässä. Yli viisinkertaisia ALAT-arvoja esiintyi 2 %:lla kummassakin fingolimodi-ryhmässä ja 1 %:lla plasebo-ryhmässä. Maksa-arvot normaalis- tuivat lääkkeen lopettamisen jälkeen (Calabresi ym. 2014). Fingolimodiin liittyvä makulaturvotus- riski on yleisesti ottaen pieni (0,4 %), mutta suurentunut diabeetikoilla ja potilailla, joilla on aiemmin

(21)

todettu uveiitti (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Fingolimodin käytön yhteydessä ilmennei- den PML-tapausten määrä vuosina 2015–2017 oli 87 (korjattu PML-riskisuhde 4,98). Fingolimodin käyttöön liittyi MS-tautiin käytettävistä lääkkeistä toiseksi suurin riski sairastua PML:aan, suurin riski liittyi natalitsumabin käyttöön (Oshima ym. 2019).

2.4.7 Natalitsumabi

Natalitsumabi (kauppanimi Tysabri) on humanisoitu rekombinantti monoklonaalinen vasta-aine, joka estää immuunijärjestelmän solujen pinnalla ilmenevän reseptorin α4-integriinin toimintaa (Soelberg 2017, Polman ym. 2006). Natalitsumabi vähentää aktiivisten T-solujen määrää keskushermostossa, mikä johtaa tulehdusvaikutusten vähenemiseen ja hermokudoksen säästymiseen (Tillery ym. 2018).

Natalitsumabin käyttöindikaationa on erittäin aktiivinen aaltomainen MS-tauti. Sen on todettu vä- hentävän pahenemisvaiheiden määrää ja hidastavan toimintakyvyn heikentymistä aaltomaista MS- tautia sairastavilla potilailla. Lisäksi natalitsumabihoito vähensi MK:ssa T2-painotteisten muutosten sekä Gd+ -muutosten määrää lumelääkkeeseen nähden (Tillery ym. 2018, Polman ym. 2006). Se vä- hensi myös uusien T1-muutosten määrää ja hidasti aivojen tilavuuden pienenemistä (Tillery ym.

2018). Natalitsumabia annetaan neljän viikon välein suonensisäisenä infuusiona (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Tärkeimpiä natalitsumabi-hoitoon liittyviä haittavaikutuksia ovat infuusioreaktiot, joista tavallisimpia ovat päänsärky, uupumus, nivelkivut ja yliherkkyysreaktiot (Polman ym. 2006) sekä pysyvien vasta-aineiden kehittyminen, PML ja infektiot (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Infektioita, mukaan lukien opportunistiset infektiot, esiintyi 4 %:lla potilaista (O’Connor ym. 2014). Polmanin ym. (2006) tutkimuksessa infuusioreaktioista yleisin oli päänsärky, jota esiintyi 5 %:lla natalitsumabia saaneista ja 3 %:lla plaseboa saaneista potilaista. Samassa tutkimuksessa 9 %:lla natalisuma- billa hoidetuista potilaista havaittiin vasta-aineiden kehittymistä ja 6 %:lla vasta-aineet olivat pysy- viä. Näillä potilailla havaittiin enemmän infuusioreaktioita sekä natalitsumabihoidon tehon heikke- nemistä. Myös O’Connorin ym. (2014) tutkimuksessa potilailla, joille kehittyi vasta-aineita, infuusioreaktioiden määrä oli suurempi kuin niillä potilailla, joille vasta-aineita ei kehittynyt. Tässä tutkimuksessa pysyviä vasta-aineita kehittyi 3 %:lle potilaista. Infuusioreaktioita esiintyi 5 %:lla potilaista en-

(22)

simmäisen 48 viikon aikana tutkimuksen alkamisesta. Niistä potilaista, joiden vasta-ainetesti oli po- sitiivinen, 42 %:lla ilmeni infuusioreaktio, kun taas vasta-ainenegatiivisilla potilailla infuusioreaktioita esiintyi 4 %:lla.

Natalitsumabihoitoon (ja joihinkin muihin MS-taudin hoitoon käytettäviin lääkkeisiin) liittyy progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) riski. PML on harvinainen, mutta pahimmil- laan kuolemaan johtava keskushermoston etenevä infektiosairaus, jonka aiheuttajana on John Cun- ningham -virus (JC-virus, JCV) (Maas ym. 2016). PML on vaarallisin kuvattu natalitsumabin haittavaikutus (Tillery ym. 2018). Riski saada PML suurenee merkittävästi, jos potilas on JC-virus vasta-ai- nepositiivinen. Tämän riskin yleiseksi esiintyvyydeksi on arvioitu 2,7/1000, jos potilas on JC-viruspositiivinen ja 0,07/1000 potilaan ollessa JC-virusnegatiivinen. PML-riskin kasvuun vaikuttaa myös lää- kehoidon kesto tai potilaan aiemmin saama immunosuppressiivinen hoito (MS-tauti. Käypä hoito - suositus 2019). O’Connorin ym. (2014) tutkimuksessa PML-tapauksia esiintyi 14 potilaalla tutkimuksen aikana. Kaikissa tapauksissa JCV-vasta-aineita esiintyi potilailla ainakin kuusi kuukautta ennen PML-diagnoosia.

Ennen jokaista lääkkeenantokertaa on tehtävä tarkka turvallisuusarvio (infektioiden poissulkemi- nen, uusien kognitiivisten oireiden selvitys ja potilaan oma arvio). Jos potilaan tila on muuttunut tavalla, joka voisi viitata PML:aan, on PML-mahdollisuus suljettava pois ennen lääkkeen antoa (MS- tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

PML:n mahdollisuuden takia ennen natalitsumabi-hoidon aloitusta ja hoidon aikana kuuden kuukauden välein tutkitaan JC-viruksen vasta-aineet. Natalitsumabihoitoa ei tule aloittaa, jos potilas on JC-viruspositiivinen ja saanut immunosuppressiivista lääkehoitoa tai sytostaatteja. Muille JCV-vasta- ainepositiivisille potilaille hoito arvioidaan yksilöllisesti. On kuitenkin huomioitava, että natalitsumabin hoitoaika on joka tapauksessa rajallinen ja jatkohoito jollain muulla tehokkaalla lääkkeellä on välttämätöntä. Lisäksi kokemus muista hoidoista natalitsumabihoidon jälkeen JC-virusvasta-ainepo- sitiivisilla potilailla on vähäistä eikä PML-riskistä näissä tilanteissa ole vielä riittävästi kertynyttä tietoa. Jos muut lääkkeet eivät tule kyseeseen ja natalitsumabihoitoon päädytään JCV-vasta-aineposi- tiivisuudesta huolimatta, voidaan harkita alle vuoden pituista, määräaikaista natalitsumabihoitoa maksimaalisessa turvallisuusseurannassa. Jos potilas muuttuu natalitsumabihoidon aikana JCV-po- sitiiviseksi, on kahden hoitovuoden jälkeen harkittava muuta hoitoa, koska PML:n riski kasvaa tässä vaiheessa merkittävästi (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). JCV-positiivisilla potilailla suositellaan tehtäväksi 3–4 kuukauden välein aivojen MRI, jos potilas on käyttänyt lääkettä 18 kuukautta.

(23)

Jos natalitsumabi vaihdetaan muuhun lääkkeeseen (fingolimodi, alemtutsumabi, dimetyylifumaraatti), tulisi MK tehdä edelleen 3–4 kuukauden välein kunnes on kulunut 12 kuukautta. JCV-negatiivisilla suositus on vuosittainen pään MRI seuranta (Wattjes ym. 2015). Käypä hoito -suosituksen (2019) mukaan pään referenssi-MRI pitäisi natalitsumabin käytön yhteydessä ottaa 12 kuukautta lääkkeen aloituksen jälkeen ja tämän jälkeen JCV-positiivisilla MK tarkistaa kuuden kuukauden vä- lein koko hoidon ajan. Suosituksen mukaan JCV-negatiivisilla uusi kuvaus tulisi tehdä 12 kuukautta referenssikuvauksen jälkeen. PML voi aktivoitua vielä kuuden kuukauden sisällä natalitsumabin lo- petuksen jälkeen. Hoitona PML:aan on lääkityksen lopetus, mirtatsapiinilääkitys, steroidin harkinta ja plasmanvaihto. Lähes kaikille natalitsumabia saaneista PML:n saaneista potilaista kehittyy elpy- vän immuniteetin tulehdusoireyhtymä (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). IRIS hoidetaan metyyliprednisolonipulssilla (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

2.4.8 Okrelitsumabi

Okrelitsumabi (kauppanimi Ocrevus) on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, jonka vaikutus kohdistuu selektiivisti CD20 pinta-antigeenia ilmentäviin B-soluihin. Hoitovaikutuksen tarkkaa me- kanismia ei tunneta. Sen kuitenkin oletetaan liittyvän CD20:tä ilmentävien B-solujen määrän ja toi- minnan vähentymisestä aiheutuvaan immunomodulaatioon (Mulero ym. 2018).

Okrelitsumabi on tarkoitettu aaltomaisen MS-taudin hoitoon potilailla, joilla on kliinisten ja kuvan- tamislöydösten perusteella tautiaktiivisuutta. Valmistetta voi käyttää sekä aktiivisen MS-taudin että myös erittäin aktiivisen MS-taudin hoitoon, jos erittäin aktiivisen taudin ollessa kyseessä on tautia aiemmin pyritty hoitamaan jollain muulla lääkkeellä kuin okrelitsumabilla (MS-tauti. Käypä hoito - suositus 2019). Lisäksi okrelitsumabi on tällä hetkellä ainoa immunomoduloiva lääke, jolla on käyt- töindikaatio primaaristi etenevän MS-taudin hoitoon. Se on ensimmäinen lääke, jonka on todettu kliinisen tutkimuksen sekä magneettikuvauksen perusteella hidastavan PPMS:n etenemistä (Mulero ym. 2018). Okrelitsumabi-hoito vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja MK:ssa näkyvää tautiakti- viteettia T2- ja Gd+ -muutosten osalta. Lääke annetaan infuusiona laskimoon. Ensimmäinen annos puolitetaan ja puolitetut annokset annetaan kahden viikon välein. Tämän jälkeen infuusioita annetaan kuuden kuukauden välein (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019).

Tärkeimmät ja yleisimmin raportoidut okrelitsumabin käytöön liittyvät haittavaikutukset olivat infuusioreaktiot ja infektiot (Mulero ym. 2018). Mahdollisia infuusioreaktioiden oireita ovat muun

(24)

muassa kutina, ihottuma, urtikaria, päänsärky, punastuminen, alentunut verenpaine ja kurkun ärsy- tys (Hauser ym. 2017, MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Aaltomaista MS-tautia sairastavilla potilailla toteutetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa infuusioreaktio oli yleisin havaittu haittavaikutus. OPERA I ja II -tutkimuksissa sen kokonaisilmaantuvuus oli 34,3 % kun taas aktiivisella vertailuvalmisteella (interferonibeeta-1a) lumeinfuusion saaneiden ryhmässä ilmaantuvuus oli 9,7

% (Hauser ym. 2017). Ilmaantuvuus oli suurin ensimmäisen annoksen ensimmäisen infuusion yhtey- dessä vähentyen ajan mittaan. Lumekontrolloidussa primaaristi etenevää MS-tautia sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa (ORATORIO) infuusioreaktiot olivat samoin yleisin haittavaikutus. Ko- konaisilmaantuvuus oli 39,9 % kun taas lumehoidetuilla potilailla ilmaantuvuus oli 25,5 %. Tässäkin tutkimuksessa valtaosa infuusioreaktioista ilmeni ensimmäisen infuusion aikana väheten vastaavasti infuusiokertojen lisääntyessä (Montalban ym. 2017). Kummassakin tutkimuksessa valtaosa infuusioreaktioista oli lieviä tai keskivaikeita. ORATORIO-tutkimuksessa lievien infuusioreaktioiden osuus oli 26,5 % ja keskivaikeiden 12,1 %. Vaikeiden infuusioreaktioiden osuus oli 1,2 % (plasebo- ryhmässä 1,7 %) ja hengenvaarallisia infuusioreaktioita ei tutkimuksessa ilmennyt (Montalban ym.

2017). OPERA I ja II -tutkimuksissa ensimmäisen annoksen yhteydessä lieviä infuusioreaktioita esiintyi 21,9 %:lla ja keskivaikeita 8,5 %:lla potilaista. Vaikeiden infuusioreaktioiden osuus oli 1,7 % ja hengenvaarallisten 0,1 % (yhdellä potilaalla esiintynyt bronkospasmi) (Hauser ym. 2017).

Toinen okrelitsumabi-hoitoon liittyvä yleinen haittavaikutus on infektio. Hyvin yleisiin haittavaiku- tuksena esiintyviin infektioihin kuuluvat ylähengitysteiden infektio, nasofaryngiitti ja influenssa. Ok- relitsumabilla ei kuitenkaan ollut yhteyttä vakavien infektioiden riskin suurenemiseen. Herpesviruk- siin liittyvät infektiot olivat yleisempiä okrelitsumabia saaneilla henkilöillä verrokkiryhmiin verrattuna. ORATORIO-tutkimuksessa herpesvirusinfektioita esiintyi 4,7 %:lla okrelitsumabia ja 3,3 %:lla plaseboa saaneista potilaista. Opportunistisia infektioita ei näiden tutkimusten aikana ilmennyt (Mulero ym. 2018). OPERA I ja II tutkimuksissa herpesviruksien aiheuttamia infektioita esiintyi 5,9

%:lla okrelitsumabia ja 3,4 %:lla beetainterferonia saaneista potilaista. Kaikki infektiot olivat vaikeus- asteeltaan lieviä tai keskivaikeita lukuun ottamatta yhtä tapausta okrelitsumabia saaneella potilaalla (vaikea genitaalialueen herpes), mikä johti sairaalahoitoon (Hauser ym. 2017).

2.4.9 Kladribiini

Kladribiini (kauppanimi Mavenclad) on tarkoitettu erittäin aktiivisen MS-taudin hoitoon. Kladribiini on deoksiadenosiinin nukleotidianalogi. Se on aihiolääke, jonka on fosforyloiduttava solunsisäisesti,

(25)

jotta se muuttuu biologisesti aktiiviseksi. Vaikutukset kohdistuvat erityisesti lymfosyytteihin ja joh- tavat jakautuvien ja ei-jakautuvien T- ja B-lymfosyyttien selektiiviseen vähenemiseen, samalla kun vaikutukset muihin puolustusjärjestelmän soluihin kuten neutrofiileihin tai monosyytteihin jäävät suhteellisen lieviksi (Giovannoni ym. 2018).

Kladribiini annostellaan potilaan painon mukaan. MS-taudin hoitoon siitä on saatavilla suun kautta otettava tabletti (lääkevalmiste Mavenclad). Suositeltu kumulatiivinen annos on 3,5 mg/kg (kehon paino) kahden vuoden kuluessa. Potilaalle annetaan 1,75 mg/kg (puolet kokonaisannoksesta) annostelujakso kerran vuodessa ja jokainen annostelujakso koostuu kahdesta hoitojaksosta. Ensim- mäinen hoitojakso on ensimmäisen kuukauden alussa ja toinen saman annosteluvuoden toisen kuukauden alussa. Jokainen hoitojakso koostuu neljästä tai viidestä päivästä. Seuraava annostelujakso on vuoden kuluttua. Hoitovaikutus on pitkäkestoinen, ja sen on todettu kestävän ainakin kaksi vuotta kahden hoitovuoden jälkeen (Giovannoni ym. 2018). Hoidon aloittamista uudelleen neljä vuotta hoidon aloituksen jälkeen ei ole tutkittu.

Hoito vähentää aaltomaisessa MS-taudissa pahenemisvaiheiden määrää ja aktiivisten Gd+ ja T2- muutosten määrää sekä hidastaa MS-taudin etenemistä EDSS-asteikolla mitattuna (Giovannoni ym.

2010). Vuosittaisten pahenemisvaiheiden määrä väheni merkittävästi. Niiden potilaiden osuus, jotka eivät saaneet ollenkaan pahenemisvaiheita 96 viikkoa kestävän tutkimuksen aikana tai joiden toimintakyvyssä ei tapahtunut heikentymistä tässä ajassa, kasvoi merkittävästi (Giovannoni ym.

2010). MS-taudin Käypä hoito -suosituksessa on mainittu kladribiinin vähentävän KEO-potilailla 96 viikkoa kestävän tutkimuksen aikana aaltomaisen MS-taudin toteamista 50 %. Kladribiini oli myös tilastollisesti merkitsevästi parempi verrattuna plaseboon MK:ssa näkyvien Gd+ -leesioiden, aktiivisten T2-leesioiden sekä yhteenlaskettujen leesioiden lukumäärän ja suhteellisen vähenemisen suhteen. Gd+ -leesioiden lukumäärän keskiarvo väheni suhteellisesti 86 %, aktiivisten T2-leesioiden 73

% ja yhteenlaskettujen leesioiden 74 % plaseboon verrattuna kladribiinin annoksella 3,5 mg/kg (Gio- vannoni ym. 2010). Samassa tutkimuksessa tutkittiin myös toista kladribiinia saavaa hoitoryhmää, jolla kladribiinin vuosittainen annos oli 5,25 mg/kg. Tällä suuremmalla kumulatiivisella annoksella ei havaittu olevan kliinisesti merkittäviä etuja, mutta siihen liittyi suurempi kolmannen tai neljännen asteen lymfopenian riski.

Kladribiinin tärkeimpiin haittavaikutuksiin kuuluvat ihottuma, alopecia (hiustenlähtö), lymfopenia ja vyöruusu (herpes zoster) ja herpes-infektiot (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Giovannonin

(26)

ym. (2010) lumekontrolloidussa kaksi vuotta kestäneessä CLARITY-tutkimuksessa kladribiinia saaneilla ryhmillä (3,5 mg/kg ja 5,25 mg/kg annokset) lymfopenian esiintyvyys oli 21,6 % ja 31,5 % (yh- dessä 26,7 %), kun plasebo-ryhmässä esiintyvyys oli 1,8 %. Useimmat tapauksista olivat vaikeusas- teeltaan lieviä tai kohtalaisia. CLARITYn jälkeen tehtiin jatkotutkimus (Giovannoni ym. 2018), joka kesti myös kaksi vuotta. CLARITYn aikana plaseboa saaneet potilaat siirtyivät saamaan kladribiinia 3,5 mg/kg annoksella ja aiemmin kladribiinia saaneet potilaat jaettiin satunnaistetusti edelleen kladribiinia (3,5 mg/kg) saaviin ja plaseboa saaviin ryhmiin. Lymfopenian esiintyvyys oli suurempi kladribiini-ryhmissä kuin plasebo-ryhmässä. Sekä CLARITYn että jatkotutkimuksen aikana kladribiinia 3,5 mg/kg saaneilla potilailla lymfopeniatapausten määrä ja hoidon lymfopenian takia lopet- taneiden määrä oli jonkin verran suurempi verrattuna potilaisiin, jotka saivat plaseboa CLARITYn ja kladribiinia jatkotutkimuksen aikana. Vaikeaa (<500 - 200 mm(3) tai <0,5–0,2 x 10e9 /L) tai erittäin vaikeaa (<200/mm(3) tai <0,2 x 10e9 /L) lymfopeniaa raportoitiin kaikissa hoitoryhmissä, mukaan lukien plasebo-ryhmässä (noin 6 %). Ryhmissä, jotka saivat kladribiinia kummankin tutkimuksen aikana, vaikean tai erittäin vaikean lymfopenian esiintyvyys oli korkeinta (7 mg/kg ryhmässä 40,9 % ja 8,75 mg/kg ryhmässä 53,2 %). Näissä ryhmissä lymfosyyttiarvon normalisoituminen kesti myös pi- simpään. Plasebosta kladribiiniin siirtyneillä potilailla, joiden kokonaisannos oli 3,5 mg/kg, ohime- nevän vaikean tai erittäin vaikean lymfopenian esiintyvyys oli 25 %. Suurin osa näistä tapauksista ilmeni kaksi kuukautta ensimmäisen kladribiini-annoksen jälkeen kumpanakin annosteluvuonna.

Erittäin vaikea lymfopenia kehittyi alle 1 %:lle potilaista. Yli 85 %:lla potilaista lymfopenia korjaantui tai lieveni ennen hoitovuoden loppua (Giovannoni ym. 2018).

CLARITY-tutkimuksen (Giovannoni ym. 2010) aikana 20 kladribiinia saaneelle potilaalle kehittyi herpes zoster -infektio. Jatkotutkimuksessa (Giovannoni ym. 2018) infektioiden ja infestaatioiden esiin- tyvyydessä ei ilmennyt selvää yhteyttä annettuun kokonaisannokseen lukuun ottamatta herpes zoster -infektion määrää, joka oli suurempi kladribiini 8,75 mg/kg -ryhmässä (4,8 %) kuin muissa ryh- missä (7 mg/kg ryhmässä 1,1 %, 5,25 mg/kg ryhmässä 1,1 %, kummassakin 3,5 mg/kg ryhmässä 2,0

%). Herpes zosterin esiintyvyys oli kolmannen ja neljännen asteen lymfopenian aikana korkeampi kuin aikoina, jolloin lymfopenia oli matala-asteisempi tai sitä ei ollut.

2.4.10 Mitoksantroni

Mitoksantroni on solusalpaaja ja toimii immunosupressanttina estäen T-solujen, B-solujen ja mak- rofagien lisääntymistä (Tillery ym. 2018, Soelberg 2017, Hartung ym. 2002). Se saattaa vähentää pahenemisvaiheiden määrää, minkä lisäksi se saattaa hidastaa aaltomaisen MS-taudin etenemistä

(27)

(Tillery ym. 2018, Martinelli ym. 2013). Mitoksantroni saattaa vähentää myös MK:ssa nähtävien aktiivisten MS-tautiin liittyvien muutosten määrää, mutta Käypä hoito -suosituksen (2019) mukaan tätä vaikutusta ei ole havaittu kaikissa tutkimuksissa. Se saattaa myös hidastaa oireiden etenemistä progressiivisessa MS-taudissa (Tillery ym. 2018).

Mitoksantronihoito annetaan kertainfuusiona. Tarvittaessa voidaan antaa toinen infuusio kolmen kuukauden kuluttua ensimmäisestä yksilöllisesti harkiten ja taudin luonne huomioon ottaen. Jo yksi infuusio voi kuitenkin riittää rauhoittamaan taudin. Jatkossa mitoksantroni-infuusioita voidaan uusia tarvittaessa 1-3 kuukauden välein. Kumulatiivinen kokonaisannos ei saisi kuitenkaan ylittää 72 mg/m2 sydäntoksisuuden takia (Valmisteyhteenveto. Mitoxantron Ebewe 2019). Käypä hoito -suosituksessa tämä elinikäinen kokonaisannos on 120 mg (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Tällä hetkellä Käypä hoito -suosituksessa mitoksantronin käyttöä MS-taudin hoitoon ei suositella, jollei kaikkia muita hoitovaihtoehtoja ole suljettu pois.

Mitoksantronin tärkeimmät haittavaikutukset ovat sydäntoksisuus sekä akuutin leukemiariskin (AML) suureneminen (MS-tauti. Käypä hoito -suositus 2019). Mitoksantroniin liittyen on tehty Cochrane-katsaus, johon otettiin kolme kontrolloitua tutkimusta (Martinelli Boneschi ym. 2013).

Näissä tutkimuksissa ei tullut esille kuolemantapauksia, oireisia sydäntapahtumia tai syöpätapahtu- mia mitoksantronia saaneilla potilailla. Kolmella potilaalla havaittiin LVEF:n (left ventricular ejection fraction, vasemman kammion ejektiofraktio) pieneneminen (Martinelli Boneschi ym. 2013, Atula 2019). Le Pagen ym. (2011) viisi vuotta kestäneessä prospektiivisessa seurantatutkimuksessa ilmeni yksi akuutti kongestiivinen sydämen vajaatoiminta-tapaus (0,1 %). LVEF oli pienentynyt alle 50 % lähtötilanteesta 4,9 %:lla tutkimuksen potilaista. Suurimmassa osassa tapauksista muutos oli ohi- menevä (69 %) ja harvemmin pysyvä (28 %). Tutkimuksessa viitataan muihin tutkimuksiin, joissa kongestiivista sydänsairautta esiintyi 0,15 %:lla (2/1378 potilasta, Ghalie ym. 2002) ja 2 %:lla (10 potilasta, Rivera ym. 2009) potilaista. Toisessa tutkimuksessa <50 % LVEF:n pieneneminen oli sitä korkeampi, mitä suurempi kumulatiivinen mitoksantronin annos oli (≥100 mg/m2 annoksella 5 % ja

<100 mg/m2 annoksella 1,8 %) (Ghalie ym. 2002).

Le Pagen ym. (2011) seurantatutkimuksessa kahdella potilaalla (0,25 %) todettiin mitoksantroni-hoitoon liitetty AML. Artikkelissa viitatuissa muissa tutkimuksissa AML-ilmaantuvuudet olivat 1,04 % (Ghalie ym. 2002), 0,8 % (Marriott ym. 2010), 0,9 % (Martinelli ym. 2010) ja 0,4 % (Rivera ym. 2009).

Ellis ym. (2015) katsauksessa laskettu hoitoon liittyvä akuutti leukemiariski oli 0,73 %.