DIFFUUSIN SUURISOLUISEN B-SOLULYMFOOMAN HOITOTULOKSET KYS SYÖPÄKESKUKSESSA JA TAUTIIN LIITTYVÄN KESKUSHERMOSTORELAPSIN ENNALTAEHKÄISY
Anni-Maarit Sillanpää Tutkielma
Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos /
Syöpätaudit Maaliskuu 2020
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos
Lääketieteen koulutusohjelma
SILLANPÄÄ, ANNI-MAARIT .E: Diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman hoitotulokset KYS syöpäkeskuksessa ja tautiin liittyvän keskushermostorelapsin ennaltaehkäisy
Opinnäytetutkielma, 59 sivua
Tutkielman ohjaajat: LT, syöpätautien professori Outi Kuittinen, LT Aino Rönkä ja Syöpätautien EL Katja Marin
Maaliskuu 2020
Avainsanat: diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, hoito, keskushermostorelapsi, metotreksaatti, tautispesifinen elossaolo
Diffuusi suurisoluinen B- solulymfooma kuuluu aggressiivisten lymfoomien tautiluokkaan.
Aggressiiviseen tautimuotoon liittyy kohonnut riski taudin etenemiselle keskushermostoon (central nervous system, CNS), jolloin primäärivaiheessa kyseessä on CNS – levinneisyys ja myöhemmässä vaiheessa CNS- relapsi. Keskushermostoon levinneeseen tautiin liittyy hyvin huono ennuste ja tämän vuoksi taudin leviämistä keskushermostoon pyritään estämään profylaktisella korkea-annos metotreksaattihoidolla (high-dose methotrexate, HD-mtx). Kaikki potilaat eivät kuitenkaan kestä raskasta hoitoa, minkä vuoksi on tärkeää erottaa ne potilaat, jotka hoidosta hyötyvät.
Tutkimuksessa haluttiin selvittää Kuopion Yliopistollisen sairaalan syöpäkeskuksessa aikavälillä 11/ 2015- 02/2019 hoidettujen potilaiden vastetta saaduille hoidoille sekä potilaiden saaman keskushermostoprofylaksian kattavuutta ja vaikuttavuutta. Aineistossa oli 86 potilasta, joilla oli todettu diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL). Seuranta-ajan päättyessä 53 potilasta (61.8%) oli elossa ja remissio oli saavutettu hoitojen aikana eikä tauti ole uusinut. 7 % potilaista oli yhä elossa, mutta tauti oli uusinut. 13 potilasta (15.1%) oli kuollut lymfoomaan.
Viisi potilasta (5,8%) kuoli seuranta-aikana muun syyn kuin lymfooman vuoksi. Syynä kuolemalle oli esimerkiksi sydänkohtaus tai aivoverenkiertohäiriö. Kahden potilaan (2.3%) kohdalla ei ollut saatavissa seurantatietoja. Seitsemän potilaan (8.1%) kohdalla primäärihoito oli vielä kesken.
Tautispesifinen elossaolo vuoden kohdalla oli 87.7 %. Vastaavasti kahden vuoden kohdalla elossa potilaista oli 78.5 %. Kolmen vuoden seurannassa elossa potilaista oli 72.5 % .
Potilaista 51.2 % sai keskushermostoprofylaksiana jättimetotreksaatti-pulssihoidon. Yleisin hoitojen määrä oli kaksi annosta, jotka sai 29 potilasta (33.7%). Keskiarvo saaduista hoidoista oli 2.5 annosta. Profylaktisen hoidon saaneista pitkittynyt eritys todettiin 5 potilaalla, eli 5.8 % potilaista. Kaikkiaan 54 % naisista ja 49 % miehistä sai profylaktisen jättimetotreksaatin.
Kuudella potilaalla tauti oli diagnoosihetkellä levinnyt keskushermostoon ja yhdellä potilaalla tauti hoitojen jälkeen relapoi keskushermostoon. Tutkimuksessa 14 % DLBCL-potilaista sai tukoksen (keuhkoembolia tai syvä laskimotukos), joka vaati antitromboottisen hoidon.
Hoitomuotona oli käytössä joko Klexane, Fragmin, Innohep tai Xarelto-lääkitys.
Tutkimuksen aineisto oli pieni ja seuranta-aika lyhyt. Tämän vuoksi tutkimuksen pohjalta ei voida tehdä johtopäätöksiä, jotka vaikuttaisivat taudin hoitokäytäntöihin Kuopion Yliopistollisessa Sairaalassa, vaan aihe vaatii lisää tutkimusta.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine
Medicine
SILLANPÄÄ ANNI-MAARIT E.: Diffuce large B-cell lymphoma patients follow-up in KUH cancer center and prophylactic treatment against central nervous system relapses.
Thesis, 59 pages
Tutors: Professor of Oncology Outi Kuittinen, M.D, PhD Aino Rönkä and MD Katja Marin March 2020
Keywords: Diffuce large B-cell lymphoma, treatment, central nervous system relapse, methotrexate, survival
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is an aggressive form of lymphoma with an increased risk of central nervous system (CNS) relapses. These relapses are often fatal and the prevention of CNS- relapses is an important part of the treatment. It is important to identify the patients with a high risk of CNS- relapse and in order to address prophylactic high -dose methotrexate- treatment to these patients.
The aim of this study was to discover how patients with DLBCL are treated in Kuopio University Hospital (KUH), what are the survival rates and which patients got the prophylactic high -dose methotrexate- treatment. There were 86 patients in this study. These patients were treated in KUH oncology clinic during 11/ 2015- 02/2019 with the diagnosis of diffuce large b- cell lymphoma.
At the end of this study 53 patients (61.8%) were alive and had remained in remission. 7 % of the patients were still alive, but the disease had relapsed. 13 patients (15.1%) had died from lymphoma. 5 patients (5,8%) had died from some other reason than lymphoma. The reason was for example heart attack or stroke. With 2 patients (2.3 %), there were no follow-up information.
7 patients (8.1%) were still having their primary treatment and that is why follow- up information was not yet available. After a year the survival rate was 87.7%. At two years follow- up the survival was 78.5 % and after three years 72.5%.
51.2 % of the patients got the prophylactic high -dose methotrexate- treatment. Most common amount of treatments was 2 doses given to 29 patients (33.7%). The average amount of doses was 2.5. Prolonged secretion was established with 5 patients (5.8%). Overall 54 % of the women and 49% of the men were given the prophylactic high -dose methotrexate- treatment.
In 6 patients DLBCL had already spread to the CNS when diagnosis. With one patient, DLBCL was first cured and patient was proven to be in remission. After a short period of time, this patient had a CNS relapse. In this study 14 % of DLBCL patients got a thrombosis that needed to be dissolved.
In this study the follow-up time was short and the number of patients was low. Therefore, recommendations for treatments cannot be made based on this study and more subjects need to be studied.
Sisällysluettelo
1 Johdanto ...6
2 Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL)...7
2.1 DLBCL jaottelu ...7
2.2 DLBCL;n oireet ...7
2.3 DLBCL diagnosointi ...8
2.4 DLBCL:n hoito ...9
2.5 Hoidon seuranta ... 10
3 Keskushermostolymfoomat ... 11
3.1 Aivolymfoomat ... 11
3.2 Aivolymfooman hoito... 11
4 Keskushermostorelapsi ... 11
4.1 Keskushermostorelapsin riski ... 12
4.2 IPI-pisteet ... 13
4.2.1 Levinneisyys ... 13
4.2.2 Ekstranodaalipesäkkeet ... 14
4.2.3 Laktaattidehydrogenaasi (LD) ... 14
4.2.4 Ikä ... 14
4.2.5 WHO- luokka... 14
5 Keskushermostorelapsin profylaksia ... 15
6 Aineisto ja menetelmät ... 16
6.1 Tutkimuksen tarkoitus ja tavoite... 16
6.2 Tutkimusaineiston keruu ... 16
6.3 Tutkimusaineiston analyysi ... 17
7 Tutkimuksen tulokset ... 18
7.1 Diagnoosit ... 18
7.2 DLBCL – potilaiden perustiedot ... 19
7.2.1 Sukupuoli ja ikä ... 19
7.2.2 Tupakointi ... 19
7.2.3 Syöpäsairauksia lähisuvussa ... 20
7.2.4 Perussairaudet ... 20
7.2.5 Antitromboottinen hoito ... 21
7.3 DLBCL:n keskushermostorelapsiin vaikuttavat riskitekijät ... 22
7.3.1 GC- fenotyypppi ... 22
7.3.2 WHO- luokka... 22
7.3.3 IPI- pisteet ... 23
7.3.4 Levinneisyys ... 23
7.3.5 Ekstranodaalipesäkkeet ... 24
7.3.6 Tuumorin koko ... 25
7.3.7 Yleisoireet... 26
7.3.8 LD-Indeksi ... 27
7.3.9 CNS-levinneisyys ... 28
7.4 DLBCL:n hoito ... 29
7.4.1 DLBCL:n hoitomuodot ... 29
7.4.2 DLBCL:n hoitojen lukumäärä ... 30
7.4.3 Keskushermostoprofylaksia ... 31
7.4.4 Metotreksaattihoidon saaneet potilaat ... 33
7.4.5 Sädehoito ... 39
7.5 Hoitovaste... 40
7.5.1 Seurantatieto ... 42
7.5.2 Progressiovapaa- aika ... 43
7.5.3 Tautispesifinen kokonaiselossaolo ... 44
7.5.4 Tautispesifinen kokonaiselossaolo IPI- lukittain... 45
7.5.5 Tautispesifinen kokonaiselossaolo levinneisyysluokittain ... 46
7.5.6 Tautispesifinen kokonaiselossaolo ikäluokittain ... 47
7.5.7 Tautispesifi kokonaiselossaolo ja sukupuoli ... 48
7.5.8 Tautispesifi kokonaiselossaolo ja trombi ... 49
7.6 Trombi ... 51
7.7 Relapsi ... 52
7.7.1. Relapsin paikka ... 52
7.7.2 Keskushermostorelapsin saanut potilas ... 53
7.7.3 Relapsin hoito ... 53
8. Johtopäätökset ja pohdinta... 55
Lähteet ... 57
1 Johdanto
Imukudossyövät eli lymfoomat ovat heterogeeninen joukko sairauksia. Ne jaetaan useisiin alaryhmiin, joiden taudinkuva, diagnostiikka ja hoito poikkeavat hyvinkin paljon toisistaan.
Alatyyppejä voidaan nykyisin erottaa yli 90 (Pasanen ym. 2017). Useimmille alaryhmille on voitu osoittaa olevan oma etiologia ja taudinkulku, mikä on aiheuttanut painetta diagnostisten välineiden kehittämiseen ja diagnostisen osuvuuden parantamiseen (Franssila, Karjalainen- Lindsberg 2013).
Lymfoomaan voivat sairastua kaiken ikäiset, mutta iäkkäässä väestössä ilmaantuvuus kasvaa (Moccia 2018). Lymfoomien esiintyvyys Suomessa on lisääntynyt huomattavasti 1960- luvulta lähtien. Vuonna 2009 taudin ikävakioitu esiintyvyys oli noin kolminkertainen vuoteen 1960 verrattuna (Franssila 2013). Vuonna 2016 Suomessa todettiin miehillä 1033 uutta kypsää B- solukasvainta ja näiden osuus kaikista miehillä todetuista syövistä oli 5,9%. Kuolleisuus B- solukasvaimiin oli 395 syöpäkuolemaa/vuosi. Naisilla vastaavasti uusia B-solukasvaimia todettiin 811 ja tämä oli 4,9 % kaikista naisilla todetuista syövistä vuonna 2016. Kuolleisuus B- solukasvaimiin oli 346/vuosi (Suomen syöpärekisteri 2018).
Imukudossyövistä noin 43% sijaitsee itse imusolmukkeissa ja 57% imusolmukkeiden ulkopuolisissa elimissä, jolloin kyseessä ovat ekstranodaaliset lymfoomat (Franssila 2013).
Imukudosta esiintyy imusolmukkeiden lisäksi pernassa, Waldeyerin renkaassa nielussa ja kateenkorvassa. Ekstranodaalisia lymfoomia voi ilmetä esimerkiksi mahalaukussa, ihossa, luustossa, keskushermostossa, kilpirauhasessa, kiveksessä tai rintarauhasessa (Lehtinen 2013).
Lymfoomien jaottelussa taudit jaetaan Hodgkinin lymfoomaan ja Non- Hodgkin lymfoomiin (NHL). NHL jaetaan edelleen T-solu lymfoomiin ja B-solu lymfoomiin (Pasanen ym. 2017).
NHL jaottelussa on käytössä WHO:n luokitus, joka perustuu taudin tunnistettavuuteen joko morfologisesti, immunologisesti, molekyyligenettisesti tai sytogeneettisesti (Franssila, Karja- lainen-Lindsberg 2013).
Tämän tutkielman tarkoituksena oli tarkastella Kuopion Yliopistollisen sairaalan syöpäkeskuksessa aikavälillä 11/ 2015- 02/2019 hoidettujen diffuusia suurisoluista B- solulymfoomaa sairastavien potilaiden vastetta saaduille hoidoille sekä potilaiden saaman keskushermostoprofylaksian kattavuutta ja vaikuttavuutta.
2
Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) 2.1 DLBCL jaotteluLymfoomista yleisin on diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, joka kattaa noin 30 % Non- Hodgkin lymfoomista (Leppä 2013). Toiseksi yleisin non-Hodgkin lymfooma on follikulaarinen lymfooma (Lehtinen 2013).
Diffuusi B-solulymfooma voidaan edelleen jakaa morfologian mukaan alaluokkiin.
Alaluokkina ovat sentroblastinen, immunoblastinen, anaplastinen ja muut harvinaisemmat tyypit (Leppä 2013). Uudistetussa revised WHO IV (2016) -luokituksessa taudit jaetaan immunohistokemiallisen profiilin mukaan myös GC (itukeskusperäinen) ja non -GC (ei- itukeskusperäinen) alatyyppeihin. Alatyyppi osaltaan vaikuttaa taudin ennusteeseen (Rosenthal 2018).
Tautiin voi sairastua kaiken ikäiset, mutta iäkkäällä väestöllä diffuusin suurisoloisen B- solulymfooman osuus kasvaa, kattaen jopa 60% kaikista imukudossyövistä (Moccia 2018).
Suomalaisessa väestössä sairastuneiden keski-ikä on noin 64 vuotta (Syöpärekisteri 2016).
2.2 DLBCL;n oireet
Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma kuuluu aggressiivisten lymfoomien tautiluokkaan.
Tauti on usein nopeasti etenevä ja potilaan oireet ovat alkaneet keskimäärin muutamia viikkoja tai kuukausia ennen diagnoosiin pääsyä. Diagnoosivaiheen tutkimuksissa noin 50 prosentilla todetaan taudin levinneen laajasti imusolmukkeisiin ympäri kehoa ja jopa 70 prosentilla tautia löytyy paikallisesti myös imusolmukkeiden ulkopuolella, esimerkiksi rintarauhasessa, mahalaukussa tai luussa (Leppä, Karjalainen-Lindsberg 2015).
Mikäli kyseessä on paikallinen tauti, oireena on usein yksittäisen tai muutaman suurentuneen imusolmukkeen ilmaantuminen. Mikäli kyseessä on laajalle levinnyt tauti, syynä hoitoon hakeutumiselle on tavallisimmin yleisoireet kuten kuumeilu, väsymys, tahaton laihtuminen ja yöhikoilu. Näiden lisäksi myös suurentuneita imusolmukkeita on usein löydettävissä, vaikka potilas ei itse olisi niitä havainnut (Leppä, 2013).
2.3 DLBCL diagnosointi
Lymfooman diagnosointi alkaa usein potilaan omasta huolesta yleensä kaulalle tai soliskuoppiin ilmaantuneista suurentuneista imusolmukkeista. DLBCL:n oireet saattavat olla hyvinkin vaihtelevia ja oirekuva määräytyy usein sen mukaan, missä elimessä tauti ilmenee ja kuinka se vaikuttaa kyseessä olevan elimen ja sitä ympäröivien kudosten toimintaan. Usein tauti on tehnyt pesäkkeitä myös luuytimeen ja luuydinlevinneisyys selviää luuydinnäytteen avulla tai kuvantaen, jos kyseessä on Hodgkinin lymfooma. Mikäli lymfooma on affisioinut luuydintä, voi laboratoriolöydöksinä olla esimerkiksi poikkeavuutta useammalla solulinjalla perusverenkuvassa: anemiaa, leukopeniaa tai leukosytoosia ja trombosytopeniaa. Varsinaisia spesifisiä löydöksiä lymfoomalle ei kuitenkaan ole, varsinkaan silloin, kun tauti ei esiinny luuytimessä. DLBCL:n epäilyn herätessä tulisikin mahdollisimman nopeasti pyrkiä koepalan ottoon affisioituneesta elimestä tai imusolmukkeesta (Lehtinen 2013).
Reaktiivinen ja neoplastinen imusolmukemuutos voivat olla hyvin vaikeasti toisistaan erotettavia. Tämän vuoksi diagnostiikassa suositellaan käytettävän tuorenäytettä, jonka suositellaan sisältävän kokonaisen imusolmukkeen kapseleineen tai kookkaan koepalan muusta tuumorista. Imusolmuke pyritään ottamaan kaulalta, jolloin sen morfologia on parhaiten säilynyt, eikä rasvoittumista esiinny niin paljoa kuin esimerkiksi kainalosta otetuista näytteistä.
Jääleike otetaan, jos tarvitaan erityisnopeaa diagnostiikkaa. Sen histologia on kuitenkin formaliininäytettä huonompaa. Tuorenäytteestä voitiin aiemmin tehdä enemmän sytogenetiikkaa, mutta nykyään tämä yleensä pystytään tekemään myös parafiininäytteestä.
Karkeaneulabiopsiaa voidaan joissakin tapauksissa käyttää hankalasti saavutettavissa muutoksissa, esimerkiksi vatsaontelossa tai välikarsinan alueella. Ohutneulanäytteistä tulisi pidättäytyä diagnostiikassa niiden heikon näytekattavuuden vuoksi. Ohutneulanäytteitä voidaan kuitenkin joissakin tapauksissa harkiten käyttää taudin seulontaan tai seurantaan (Karjalainen- Lindsberg 2015, Leppä ym. 2019).
Mikäli koepalasta diagnoosiksi varmentuu DLBCL, on taudin levinneisyys selvitettävä varjoainetehosteisella kaulan ja vartalon tietokonetomografiatutkimuksella (TT-tutkimus).
Normaalia tietokonetomografiaa tarkempana menetelmänä käytetään usein PET-TT-tutkimusta, jonka herkkyys lymfoomapesäkkeiden löytämiseen on parempi ja samalla tutkimuksella saadaan katettua koko vartalon alue (Jyrkkiö 2013).
2.4 DLBCL:n hoito
Diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman hoito pyrkii parantavaan lopputulokseen tai vähintään remission saavuttamiseen. Hoito annetaan keskimäärin kuuden hoitokerran sarjana, jossa hoidot ovat kahden tai kolmen viikon välein valkosolukasvutekijän tuella (Leppä 2015).
Ensisijaisena hoitona on käytössä immunokemoterapia R-CHOP/ CHOEP (Leppä, Karjalainen- Lindsberg 2015). Rituksimabiin (R) yhdistettynä CHOP (syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini ja prednisoni) on tehokas hoito ja sillä voidaan parantaa noin 60 % DLBCL potilaista (Iacoboni ym. 2018).
Hoitosuositukset vaihtelevat potilaan iästä ja taudin ennusteesta riippuen. Hyväennusteisen DLBCL:n hoito potilailla, joilla IPI-pisteitä on 0-1: alle 65- vuotiailla potilailla ensisijainen primaarihoito on R-CHOP neljän annoksen sarjana ja rituksimabi kahdesti annosteltuna.
Vaihtoehtoisesti voidaan antaa R-CHOP kuuden annoksen sarjana. Yli 65- vuotiaille suositus on R-CHOP kuudesti annosteltuna. Potilaat, jotka eivät siedä tavanomaista annostusta ja yli 80-vuotiaat potilaat voivat hyötyä kevennetystä R-mini-CHOP-hoidosta (Leppä ym. 2019).
Mikäli kyseessä on huonoennusteinen DLBCL (IPI- pisteet 2-5), alle 65- vuotiaat potilaat saavat R-CHOEP kuuden hoitokerran sarjana ja keskushermostoprofylaksiana korkea-annoksisen metotreksaattihoidon. Varhaisessa vaiheessa annetulla keskushermostoprofylaksialla on todettu olevan merkittävä vaikutus hoidon tehostamisessa. Yli 65- vuotiailla ensisijainen suositus hoidolle on R-CHOP kuuden hoitokerran sarjana, joka annostellaan kolmen viikon välein.
Kuurien suuremmalla määrällä tai lääkehoidon tiheämmällä annostelulla ei ole todettu olevan tehoa lisäävää vaikutusta (Leppä ym. 2019).
Hoidossa käytettävä doksorubisiini kuuluu antrasykliinien ryhmään. Antrasykliineillä on voitu osoittaa olevan sydäntoksisia vaikutuksia, jotka pitkäaikaisessa käytössä voivat aiheuttaa sydänvauriota. Tämä vuoksi lääkkeen käytön edellytyksenä on sydämen vasemman kammion riittävän pumppaustehon varmistaminen ultraäänitutkimuksella. Lääkkeen käyttöä tulee tarkoin harkita, mikäli sydämen ejektiofraktio jää alle 50 % (Leppä ym. 2019).
CD20- vasta-aineen rituksimabin käyttö DLBCL:n hoidossa on jo vakiintunut käytäntö. Nyt tutkimuksen kohteena ovat uudet in vitro- oloissa tehokkaammiksi osoittautuneet vasta-aineet.
Myös useiden muiden biologisten lääkkeiden, kuten lenalidomidin ja kinaasinestäjien tehokkuutta ja turvallisuutta taudin hoidossa tutkitaan (Leppä, Karjalainen-Lindsberg 2015).
Fertiili-ikäisillä naisilla ennen hoitojen aloittamista tulee arvioida infertiliteetin riski.
Tapauskohtaisesti harkitaan munasolujen tai alkion pakastamista. Fertiili-ikäisillä miehillä suositellaan ennen hoitojen aloittamista siemennesteen talteenottoa (Leppä ym. 2019).
2.5 Hoidon seuranta
Hoitovastetta tarkistetaan jo hoidon aikana tietokonekuvantamisen (tietokonetomografia, TT) avulla. Lähes jokainen potilas kuvannetaan kolmannen tai neljännen hoitosyklin jälkeen (hoitojen keskivaiheessa) vasteen arvioimiseksi. Kuvantamisen pohjalta hoitoa on mahdollista muuttaa, jos toivottua vastetta ei ole saavutettu. Potilaat kuvannetaan myös hoitojen päätyttyä, jolloin arvioidaan tietokonekuvantamisen avulla, onko kasvainmassa pienentynyt, pysynyt ennallaan vai hoidosta huolimatta jatkanut kasvuaan. Positroniemissiotomografiakuvauksen (PET-TT) avulla voidaan tarkastella metabolista vastetta ja aktiivisuutta. Tutkimuksessa potilaalle annetaan suonensisäisesti radioaktiivista merkkiainetta. Yleisimmin käytetty merkkiaine on fluorideoksiglukoosi (FDG), joka hakeutuu metabolisesti aktiivisiin kudoksiin, kuten syöpäsoluihin. Ennuste on usein hyvä, jos tutkimuksessa ei todeta FDG-positiivisia kertymiä. Löydös vaatii tarkempia selvittelyitä, mikäli hoidon päätyttyä PET-TT kuvantamisessa todetaan metabolista aktiivisuutta. Positiivinen tulos voi viitata taudin nopeaan uusiutumistaipumukseen, mutta kyseessä voi myös olla hyvänlaatuinen muutos kuten infektio tai esimerkiksi sarkoidoosi. Vasteen arvioinnissa käytetään Deauvillen-luokitusta.
Maksimipisteet luokituksessa ovat 5. Matalat pisteet viittaavat benigniin löydökseen, mutta pisteet 4 tai 5 viittaavat relapsiin tai aktiiviseen jäännöstautiin. Tarvittaessa otetaan koepala, jos tuloksella on vaikutusta potilaan hoitoon (Leppä 2013, Leppä ym. 2019).
Riippuen kuvantamislöydöksestä, potilaan saamaan kemo- tai immunokemoterapiaan voidaan myös tarvittaessa liittää sädehoito affisioituneelle alueelle. Sädehoitoa voidaan jo lähtö- kohtaisestikin suunnitella hoitoja täydentämään, mikäli primäärivaiheessa tuumori on hyvin kookas tai potilaan yleisvointi on heikentynyt, eikä hänelle tämän vuoksi voida suunnitella normaalin protokollan mukaisia solunsalpaajahoitoja (Leppä ym. 2019).
3 Keskushermostolymfoomat 3.1 Aivolymfoomat
Oman erityisen ryhmänsä muodostavat primaariset keskushermostolymfoomat, joita on noin 1
% kaikista Non-Hodgkin lymfoomista ja 3 % kaikista aivokasvaimista (Fox ym. 2018).
Primääristen aivolymfoomien lisäksi noin 5 % diffuusista suurisoluisista B-solulymfoomista leviää taudin edetessä myös keskushermostoon (Hall ym. 2018).
3.2 Aivolymfooman hoito
Aivolymfooman ennuste on hoitamattomana erittäin huono, eliniän ennuste on vain noin kolme kuukautta. Primaarissa aivolymfoomassa osa potilaista voidaan kuitenkin parantaa antamalla veri-aivoesteen läpäisevää sytostaattihoitoa. Hoito parantaa merkittävästi potilaan ennustetta, sillä viiden vuoden seurannassa esimerkiksi metotreksaattipohjaisen sytostaattihoidon saaneista alle 60- vuotiaista potilaista noin 50 prosenttia oli elossa ja tauti remissiossa. Veri-aivoesteen ylittävä solunsalpaajahoito on hoitomuotona kuitenkin erittäin raskas ja iäkkäämmät potilaat eivät usein siedä hoitoa sen toksisuuden vuoksi. Hoito voi myös aiheuttaa pysyvästi heikentyneen munuaisten toiminnan ja lisää hoitoon liittyvien infektioiden esiintyvyyttä (Leppä 2013).
4 Keskushermostorelapsi
Potilailla, jotka sairastavat aggressiivista non- Hodgkin- lymfoomaa kuten Burkitt -lymfoomaa tai diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa (DLBCL), on suurentunut riski taudin etenemiseen keskushermostoon, mitä kutsutaan myös keskushermostorelapsiksi. Keskushermostorelapsi kehittyy usein ensimmäisen vuoden aikana systeemisen taudin ilmaantumisesta (Hall ym.
2018).
Diffuusiin suurisoluiseen B-solulymfoomaan liittyy usein mutaatiot geenissä MYD88 ja CD79b. MYD88 p.L265P mutaatio ilmenee usein keskushermostolymfoomien yhteydessä ja se on erittäin harvinainen ei-hematologisissa maligniteeteissä. Keskushermostorelapsi on usein kliiniseltä kuvaltaan aggressiivinen ja taudin ennuste on huono (Zorofchian ym. 2018).
Vaikka DLBCL sairastavien potilaiden selviytymisprosentti on parantunut rituksimabi-hoidon myötä, sekundaarinen keskushermostorelapsi on edelleen suuri kliininen ongelma (Savage 2017). Pienen riskin potilaista (IPI-pisteet 0-2) noin 1% saa CNS-relapsin, mutta suuren riskin potilaista (IPI 3-5) relapsin on todettu saavan jopa 12 % potilaista (Leppä ym. 2019).
4.1 Keskushermostorelapsin riski
Useammassa tutkimuksessa on voitu osoittaa, että tietyt tekijät vaikuttavat potilaan riskiin saada diffuusiin suurisoluiseen B-solulymfoomaan liittyvä keskushermostorelapsi. Riskiä kohottavia tekijöitä ovat: pitkälle edennyt taudinkuva (12-23% potilaista), minkä seurauksen kahden vuoden aikana riski saada keskushermostorelapsi on 10-12%. Kohonnut laktaattidehydrogenaasitaso (LD) (6,7 % potilaista) aiheuttaa riskin kohoamisen kahden vuoden seurannassa 30% tasolle. Taudin leviäminen ekstranodaaliseksi (9,5 % potilaista) vaikuttaa ennusteeseen niin, että riski kahden vuoden seurannassa on 15,3%. Mikäli tauti on affisioitunut munuaisiin tai lisämunaisiin (2% potilaista), riski relapsille on jopa 40% kahden vuoden seurannassa. Riskiä nostaa myös taudin esiintyminen kiveksissä (5 % potilaista), jolloin riski on 10% kahden vuoden aikana ja tauti kohdussa (2% potilaista), riski 44 % neljän vuoden seurannassa (Qing-Qing 2016, Savage 2017).
Diffuusiin suurisoluiseen B-solulymfoomaan saattaa liittyä geneettistä translokaatiota.
Erityisesti CMYC- geenin, BCL2 ja/tai BCL6 –geeniin translokaatiot immunoglobuliinigeenilokukseen aiheuttavat taudin aggressiivisten piirteiden ilmaantumista.
Kyseisiin ”double-or-triple hit” lymfoomiin liittyy suurentunut keskushermostorelapsin riski jo diagnoosivaiheessa, lyhyen ajan seurannassa ja pidemmällä aikavälillä (Hall ym. 2018).
Biomarkkeri MYC+ BCL2+ DHIT esiintyy noin 5 % potilaista ja tämä aiheuttaa kahden vuoden seurannassa 13-50 % riskin keskushermostorelapsille. MYC+ BCL2+ DEs (dual expressors) esiintyy noin 30 % potilaista, riski 9,3%. CD5+ DLBCL: 5%-10% potilaista aiheuttaen 12.7%
riskin keskushermostorelapsille. IgM paraproteiini: 12.5% potilaista, riskin ollessa 41%
(Savage 2017).
4.2 IPI-pisteet
Potilaan kokonaisriskin arviointi keskushermostorelapsille on osoittautunut hyvin haasteelliseksi. Riskin arviointia helpottamaan on luotu CNS-International Prognostic Index (IPI)- luokitus. Indeksin avulla potilaat voidaan jakaa kolmeen ryhmään sen mukaan, kuinka monta keskushermostorelapsille altistavaa riskitekijää potilaalla on. Mikäli edellä mainittuja riskitekijöitä on 0-1, potilas kuuluu matalan riskin ryhmään. Kohtalaisen riskin ryhmän potilailla on 2-3 riskitekijää ja suuren riskin potilailla riskitekijöitä eli IPI – pisteitä on 4-5. IPI- luokitukseen vaikuttavia tekijöitä on useita: levinneisyys, ekstranodaalipesäkkeet (erityisesti munuaiset, lisämunuaiset, kivekset ja kohtu), laktaattidehydrogenaasi, ikä ja WHO- luokka (Hall ym. 2018).
Uusimpaan kehitettyyn CNS-IPI-C-luokitukseen sisältyy samat tekijät kuin aiempaan IPI- luokitukseen, mutta siinä otetaan erikseen huomioon taudin esiintyminen munuaisissa tai lisämunuaisissa. Tämä edelleen tarkentaa keskushermostorelapsin riskin määritystä (Leppä ym 2019).
4.2.1 Levinneisyys
IPI- pisteiden ja riskin määrityksessä yhtenä vaikuttavana tekijänä on taudin levinneisyys.
Levinneisyys arvioidaan Ann Arborin luokituksen mukaisesti. Tämän määrittämiseksi käytetään kliinistä tutkimusta sekä radiologista ja funktionaalista kuvantamista. Luokitus ei kuitenkaan ole optimaalinen taudin ennusteen määrittämiseen (Cuenca ym. 2009).
Ann Arborin luokituksessa taudin levinneisyys jaetaan neljään luokkaan. I luokassa tautia on yhdellä imusolmukealueella. Luokitus on 1E, mikäli tauti on levinnyt imusolmukealueen lisäksi viereiseen ekstranodaaliseen (imusolmukkeen ulkopuoliseen) kudokseen. Luokassa II tautia on kahdella tai useammalla imusolmukealueella pallean samalla puolella. Luokitus on IIE, mikäli tauti on levinnyt edellä mainitun lisäksi viereiseen ekstranodaaliseen kudokseen. Luokassa III tautia on pallean molemmilla puolilla imusolmukkeissa. IIIE: edellisen lisäksi tauti on levinnyt myös viereiseen ekstranodaaliseen kudokseen.Luokassa IV lymfooma on levinnyt diffuusisti ekstranodaalisiin elimiin, kuten luuytimeen (Jyrkkiö 2015).
IPI- pisteisiin ja potilaan riskiin taudin etenemiselle keskushermostoon levinneisyydellä on vaikutusta, mikäli tauti on laajalle levinnyt, jolloin luokka edellä kuvatun luokituksen mukaisesti on III-IV. Muissa tapauksissa ajatellaan taudin olevan paikallinen ja sen ennuste on
parempi kuin levinneellä taudilla. Levinneisyyden ollessa luokkaa III- IV, taudin riski levitä myös keskushermostoon on merkittävästi kohonnut ja tämä on otettava huomioon kokonaisriskiä arvioitaessa (Leppä 2013).
4.2.2 Ekstranodaalipesäkkeet
Riskiä keskushermostorelapsille nostaa myös taudin esiintyminen ekstranodaalipesäkkeissä.
Tämä huomioidaan jo levinneisyyden aiheuttamissa riskitekijöissä, mutta mikäli ekstranodaalipesäkkeitä on enemmän kuin yksi, tämän ajatellaan tilastollisesti merkittävästi suurentavan riskiä. Näin ollen, jos pesäkkeiden lukumäärä kasvaa suuremmaksi kuin yksi, on tuloksena laskennallinen riskipiste (Leppä 2013).
4.2.3 Laktaattidehydrogenaasi (LD)
Keskushermostorelapsin riskiin vaikuttavana tekijänä on myös LD:n (laktaattidehydrogenaasin) arvo diagnoosihetkellä. LD-indeksi luokitellaan joko normaaliksi tai kohonneeksi. Mitä korkeampi LD diagnosointivaiheessa on, sitä suurempi riski taudilla on levitä keskushermostoon. IPI- luokituksessa kohonneesta LD- arvosta saa yhden riskipisteen.
Kohonneella LD -arvolla on myös yhteys heikompaan sytostaattihoidon hoitovasteeseen erityisesti iäkkäämmässä väestössä. LD toimii myös hoidon vaikuttavuuden mittarina, ja uudelleen nousuun kääntynyt LD-arvo voi viitata taudin relapsiin jo hoidon aikana ja sen päätyttyä (Purnamasidhi, Suega 2019).
4.2.4 Ikä
IPI- luokituksessa yli 60- vuotiaat saavat riskipisteen myös iästä. Usein diagnosoinnissa käytetään myös ikävakioitua riskiluokitusta (age adjusted IPI, aa-IPI), joka automaattisesti ottaa huomioon potilaan iän (Joensuu 2013).
4.2.5 WHO- luokka
Taudin ennusteeseen vaikuttaa myös potilaan suorituskyky ja yleinen vointi. Suorituskykyä luokittelemaan on otettu käyttöön Maailman terveysjärjestön (WHO) luokitus, jossa toimintakyky voidaan jakaa viiteen kategoriaan potilaan yleiskunnon ja voinnin mukaan.
WHO 0 tarkoittaa normaalia yleistilaa, jolloin potilas on oireeton. WHO – luokka 1 tarkoittaa, että potilaalla on taudista oireita, mutta on normaalisti jalkeilla. Luokassa 2 suorituskyky on jonkin verran alentunut, potilas on ajoittain vuoteessa, mutta vuodelepoa on alle 50 prosenttia päiväajasta. Luokassa 3 potilaan suorituskyky on heikentynyt, potilas on vuodelevossa yli 50 prosenttia päiväajasta. Luokassa 4 potilaan yleiskunto ja suorituskyky ovat selkeästi alentuneet ja potilas on vuodepotilaana.
WHO-luokissa 2-4 potilaan suorituskyvyn ajatellaan olevan selkeästi heikentynyt ja tällä on vaikutusta potilaan ennusteeseen. Tämä lisää riskiä taudin etenemiselle ja keskushermosto- relapsille, minkä vuoksi WHO-luokista 2-4 saa yhden IPI-pisteen (Joensuu 2013).
5 Keskushermostorelapsin profylaksia
Suuren riskin potilaille suositellaan profylaktista hoitoa, jonka myötä keskushermostorelapsien määrän on voitu osoittaa vähenevän. Hoitoon liittyy kuitenkin useita haittavaikutuksia, minkä vuoksi on tärkeää oppia tunnistamaan ne potilaat, joiden kohdalla profylaksiasta on hyötyä.
Tällä hetkellä potilaat valitaan kliinisten riskitekijöiden perusteella. Kuitenkin näiden tekijöiden spesifisyys on huono, minkä vuoksi hoitojen NNT (number needed to treat) arvo on epätyydyttävä. Vaikka profylaktinen hoito pienentää riskiä taudin etenemiseen keskushermostoon, se altistaa potilaan kemoterapian haittavaikutuksille. Joskus nämä haittavaikutukset ja niiden myötä aiheutuneet oireet ja komplikaatiot ovat saavutettavaa hyötyä suurempia ja potilaan hyvinvoinnin ja ennusteen kannalta merkittävämpiä. Profylaktiseen hoitoon valittavien potilaiden huolellinen seulonta on siis ensiarvoisen tärkeää (Hall ym. 2018).
Keskushermostorelapsin profylaksiana voidaan käyttää systeemisesti tai aivoselkäydinnesteeseen annosteltavaa kemoterapiaa. Yleisimmin käytetään korkea-annoksista laskimonsisäistä metotreksaattihoitoa yhdistettynä intratekaaliseen kemoterapiaan, jossa vaikuttavina aineina ovat metotreksaatti sekä sytarabiini. Näistä merkittävämpi lienee metotreksaatin suonensisäinen annostelu. Kansainvälinen suuntaus on kääntymässä siihen suuntaan, että laskimonsisäinen metotreksaatti olisi tärkein profylaksian muoto. Käytännöt tämän antamisessa kuitenkin vaihtelevat suuresti eri puolilla maailmaa. Joissakin keskuksissa metotreksaatti liitetään jokaiseen kuuteen kemoimmunoterapia-hoitoon. Toisissa keskuksissa se toteutetaan vain 2-3 kertaa ja myös käytetyt annokset vaihtelevat keskuskohtaisesti. Yhtenäistä käytäntöä keskushermostoprofylaksian annolle ei siis vielä ole vakiintunut (Savage 2017).
6 Aineisto ja menetelmät
6.1 Tutkimuksen tarkoitus ja tavoite
Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää aikavälillä 11/2015- 02/2019 Kuopion Yliopistollisessa sairaalassa hoidettujen diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavien potilaiden nykyinen vointi. Lisäksi tarkoituksena on selvittää, kuinka moni kuratiivisen hoidon saaneista potilaista on remissiossa ja kuinka suurella osalla tauti on hoidoista huolimatta edennyt tai hoitojen päätyttyä tauti on uusinut. Samalla toteutetaan sairaalan hoidon laadunvalvontaa.
Kuopion yliopistollisessa sairaalassa diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavat suuren riskin potilaat saavat profylaktisen metotreksaatti-sytostaatti impulssihoidon, jonka avulla pyritään ehkäisemään taudin etenemistä keskushermostoon, eli keskushermostorelapsia.
Kuopion Yliopistollisessa Sairaalassa potilaiden saama pulssihoito annetaan kahdesti. Oulun Yliopistollisessa Sairaalassa kyseessä olevaa tautia sairastavat potilaan saavat vastaavan pulssihoidon kolmen annoksena sarjana.
Tutkimus on osana suurempaa kokonaisuutta, jonka tavoitteena on verrata Kuopion Yliopistollisen Sairaalan (KYS) erityisvastuualueeseen kuuluvien potilaiden hoitotuloksia Oulun Yliopistollisen Sairaalan vastaaviin tuloksiin, ja määrittää hyötyisivätkö diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavat potilaat runsaammista profylaktisista annoksista sekundaarisen keskushermostolymfooman ehkäisyssä. Mikäli Oulun Yliopistollisen Sairaalan saamat hoitotulokset osoittautuvat tilastollisesti merkittävästi paremmiksi, tulisi tällöin harkita myös KYS erva-alueen hoitokäytäntöjen muuttamista.
6.2 Tutkimusaineiston keruu
Tutkimuksen potilasmateriaalina käytettiin Kuopion Yliopistollisessa sairaalassa aikana 11/2015- 02/2019 hoidettuja potilaita, joiden diagnoosikoodiksi potilastietojärjestelmään oli merkitty C83.31 (Diffuusi suurten B-solujen lymfooma). Tutkimukseen oli tarkoitus ottaa mukaan ainoastaan potilaat, jotka tuona aikana hoidettiin syöpäkeskuksessa, mutta myöhemmin huomattiin aineistossa olleen kaksi potilasta, joiden primaarihoito oli aloitettu hematologian klinikassa.
Potilastiedoista kerättiin muuttujia, kuten ikä, sukupuoli, diagnoosin päivämäärä, histologinen luokitus, affisioalueet, yleisoireiden esiintyminen, LD- arvo (laktaattidehydrogenaasi), ekstrano-daalipesäkkeet, WHO- ja IPI-luokitus, annettu hoitomuoto (mikä sytostaatti, kuurien
lukumäärä, annettu sädehoito), hoitojen aloitus- ja lopetuspäivämäärät. Lisäksi potilaan seurantatieto (remissio/taudin eteneminen). Mikäli tauti on uusinut: relapsin aika, paikka ja hoito.
Potilaita, joilla tutkimuksen ajanjaksolla oli käynti (kontrollikäynti tai taudin toteaminen) diagnoosikoodilla diffuusi suurten B-solujen lymfooma oli yhteensä 279. Näistä potilaista rajattiin tutkimuksen ulkopuolelle 164 potilasta, jotka olivat joko saaneet diagnoosin ja hoito oli aloitettu ennen 11/2015 tai heidän hoitonsa ei kokonaisuudessaan tapahtunut KYS onkologian klinikassa. 11/2015 jälkeen DLBCL:n hoito siirtyi hematologialta onkologialle ja hoitokäytänteet muuttuivat. Tässä tutkimuksessa keskityttiin onkologian klinikan hoitokäytäntöihin ja niistä saatuihin vasteisiin. KYS erva- alueella hoidetaan DLBCL potilaita myös keskussairaaloissa Joensuussa, Mikkelissä ja Savonlinnassa ja näistä on tullut potilaita KYS syöpäkeskukseen ainoastaan sädehoitoa tai kantasolusiirtoa varten. Nämä potilaat rajattiin aineiston ulkopuolelle. Tutkimuksen lopussa huomattiin kuitenkin, että yksi kantasolusiirron saaneista Savonlinnan potilaista oli mukana aineistossa. Aineistosta rajattiin ulkopuolelle myös kaksi lastentaudeilla hoidettua potilasta.
Tutkimuksen aineisto kerättiin henkilötiedoilla potilasasiakirjamerkintöjen pohjalta.
Tutkimusrekisteriä varten tiedot anonymisoitiin käyttäen juoksevaa numerointia nimien ja sosiaaliturvatunnusten sijaan. Aineiston keruu ei vaikuttanut potilaiden tutkimiseen, hoitoon tai seurantaan.
6.3 Tutkimusaineiston analyysi
Kyseessä on kvantitatiivinen tutkimus, jonka avulla pyritään selvittämään lukumääriä ja prosenttiosuuksia tutkittavasta aineistosta. Asioita pyritään kuvaamaan numeeristen suureiden avulla ja kartoittamaan olemassa olevaa tilannetta (Heikkilä 2014).
Potilasasiakirjoista kerätyt tiedot tallennettiin SPSS-ohjelmaan, jonka avulla aineisto lopuksi analysoitiin. Potilastiedoista kerättiin numeerista tietoa kuten laboratorio- arvoja, ja kaikki muut tiedot jaettiin kategorioihin, joita voitiin merkitä numeerisesti. Suurin osa potilasaineiston analyysistä tuotti siis numeerisia tuloksia, kuten esimerkiksi kuinka monella prosentilla aineiston potilaista esiintyi analysoitavana olevaa muuttujaa.
7 Tutkimuksen tulokset
7.1 Diagnoosit
Aineistossa oli yhteensä 115 potilasta, joista 17 potilaalla todettiin primaarinen aivolymfooma tai kontrolloitiin aiemmin todettua sairautta (Taulukko 1). Primaarin aivolymfooman biologinen käyttäytyminen ja taudinkuva poikkeavat suuresti diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman vastaavista ja tämän vuoksi primaaria aivolymfoomaa sairastavat potilaat rajattiin lopulta tutkimuksen ulkopuolelle. Primaarin aivolymfooman hoito kuuluu edelleenkin KYS erva- alueella hematologian klinikkaan.
Seurantajakson aikana potilasmateriaalista 86 potilaalla todettiin DLBCL, joka vastaa 74.8 % potilaista. Elinsiirron jälkeiseen suurisoluiseen B-solulymfoomaan (PTLD) oli sairastunut 4 potilasta, mikä oli 3.5 % potilaista. Transformoituneita muotoja oli yhteensä 8. Näistä neljässä follikulaarinen lymfooma oli muuntautunut diffuusiksi suurisoluiseksi B-solulymfoomaksi (DLBCL) vastaten 3.5 % potilaista. Kolmessa tapauksessa (2.6%) krooninen lymfaattinen leukemia (KLL) oli muuntautunut DLBCL:ksi, Myös yksi (0.9%) Hodgkin lymfooma oli muuntautunut DLBCL:ksi (Taulukko 1).
Taulukossa 1 kuvataan diagnoosikoodien jakautumista aineistossa diagnoosihetkellä.
Taulukko 1
Diagnoosi Lukumäärä Prosentti-
osuus %
Validi prosentti-
osuus % Kumulatiivinen prosenttiosuus %
DLBCL 86 74,8 74,8 74,8
PTLD 4 3,5 3,5 78,3
follikulaarinen lymfooma -
-> DLBCL 4 3,5 3,5 81,7
KLL->DLBCL 3 2,6 2,6 84,3
Primaari aivolymfooma 17 14,8 14,8 99,1
Hodgkin-lymfooma->
DLBCL 1 0,9 ,9 100,0
Yhteensä 115 100,0 100,0
7.2 DLBCL – potilaiden perustiedot 7.2.1 Sukupuoli ja ikä
Aineistossa DLBCL- diagnosoituja potilaita oli 86 kappaletta, joista naisia oli 37 (43%) ja miehiä 49 (57%). Potilaiden ikä vaihteli välillä 22 – 92 vuotta, keski-ikä 67 vuotta (Taulukot 2 ja 3).
Taulukko 2
Sukupuoli Lukumäärä
Prosentti- osuus %
Validi prosentti- osuus %
Kumulatiivinen prosenttiosuus %
nainen 37 43,0 43,0 43,0
mies 49 57,0 57,0 100,0
yhteensä 86 100,0 100,0
Taulukossa 2 kuvataan aineistossa olevien DLBCL- potilaiden sukupuolijakauma.
Taulukko 3
Ikä Lukumäärä Minimi Maksimi Keskiarvo
syntymäaika 86 01-AUG-
1927 20-JUL-1997 08-JAN-1952
lukumäärä 86
Taulukossa 3 kuvataan DLBCL potilaiden ikäjakauma.
7.2.2 Tupakointi
Diagnosointivaiheessa potilaista 20 (23.3 %) tupakoi säännöllisesti. 64 (74.4%) potilasta ei tupakoinut, eikä heillä ollut anamneesissa aiempaa tupakointitaustaa yli kahta askivuotta.
Kahdesta potilaasta (2.3 %) ei ollut tiedossa tupakointianamneesia (Taulukko 4).
Taulukko 4
Tupakointi Lukumäärä
Prosentti- osuus %
Validi prosentti- osuus %
Kumulatiivinen prosenttiosuus
%
kyllä 20 23,3 23,3 23,3
ei 64 74,4 74,4 97,7
ei tietoa 2 2,3 2,3 100,0
Yhteensä 86 100,0 100,0
Taulukossa 4 kuvataan potilaiden tupakoinnin jakautumaa diagnosointihetkellä.
7.2.3 Syöpäsairauksia lähisuvussa
Anamneesin perusteella noin yhdellä kolmasosalla DLBCL-potilaista oli todettu syöpää lähisuvussa. (29 potilaalla, 33.7 %). Näistä yksi oli lymfooma (1.2 %) ja muut 28 tapausta olivat muuta syöpää kuin lymfoomaa (32.6%). Potilaita, joilla ei ensimmäisen asteen sukulaisilla ole todettua syöpää oli 31 kappaletta (36%) ja 26 (30.2%) potilaan kohdalla ei anamneesin perusteella ollut tietoa, onko suvussa todettuja syöpiä. Joko asiasta ei ollut mainintaa potilasasiakirjoissa tai potilas itse ei ollut tietoinen, onko lähisukulaisilla todettuja syöpäsairauksia (Taulukko 5).
Taulukko 5
Syöpää suvussa Lukumäärä
Prosentti- osuus %
Validi prosentti- osuus %
Kumulatiivinen prosenttiosuus
%
kyllä, lymfoomaa 1 1,2 1,2 1,2
kyllä, muuta kuin lymfoomaa
28 32,6 32,6 33,7
ei syöpää suvussa 31 36,0 36,0 69,8
ei tietoa 26 30,2 30,2 100,0
Yhteensä 86 100,0 100,0
Taulukossa 5 kuvataan DLBCL- potilaiden lähisuvussa esiintyneitä syöpätauteja diagnosointihetkellä.
7.2.4 Perussairaudet
Diagnoosivaiheessa potilaista 35 (40.7%) oli perusterveitä ja 51:llä (59.3%) oli lääkitystä ja seurantaa vaativa perussairaus (Taulukko 6). Yleisimpänä perussairautena oli verenpainetauti, jota sairasti 36 potilasta (41, 9 % potilaista). Toiseksi yleisin sairaus oli sepelvaltimotauti, jota esiintyi 13 potilaalla, ollen 15,1 % potilaista ja kolmanneksi yleisin tyypin II diabetes, jota sairasti 10 potilasta (11,6%). Muita yleisiä pitkäaikaissairauksia olivat hyperkolesterolemia (8 potilaalla, 9,3 %) ja eteisvärinä (8 potilaalla, 9,3%). Aiemmin elämänsä aikana jonkinlaista syöpää oli sairastanut 6 potilasta (7%). Sairastettuja syöpäsairauksia olivat rintakarsinooma (1), kilpirauhasen karsinooma (1), basaliooma (1), levyepiteelikarsinooma (1), eturauhasen karsinooma (1) ja endometriumin karsinooma (1) (Kuvaaja 1).
Taulukko 6
Perussairaudet Lukumäärä Prosentti- osuus %
Validi prosentti- osuus %
Kumulatiivinen prosenttiosuus
%
perusterve 35 40,7 40,7 40,7
Todettuja sairauksia 51 59,3 59,3 100,0
Yhteensä 86 100,0 100,0
Taulukossa 6 esitetään perusterveiden ja pitkäaikaissairaiden esiintyvyys aineistossa.
Kuvaajassa 1 eritellään DLBCL- potilaiden pitkäaikaissairaudet (perussairaudet), joita potilailla on DLBCL:n diagnosointihetkellä.
7.2.5 Antitromboottinen hoito
Antikoagulanttihoito oli käytössä 8 potilaalla (9,3%). Näistä Marevan oli 6 potilaalla (7.0%), Xarelto kahdella (2.3%). Muita AK- lääkkeitä ei aineiston potilailla ollut käytössä. 72 potilaalla (83.7%) ei ollut käytössä ak- hoitoa seuranta-ajan alkaessa. Kolmella potilaalla (3.5 %) ei ollut mainintaa, onko lääkitystä käytössä. Lisäksi Plavix oli käytössä antitromboottisena hoitona kolmella potilaalla (3.5%). Mahdollisesta Primaspanin käytöstä ei kerätty aineistoa (Taulukko 7).
Taulukko 7
Antitromboottinen hoito
Lukumäärä
Prosentti- osuus %
Validi prosentti-
osuus % Kumulatiivinen prosentti-osuus %
ei AK-hoitoa 72 83,7 86,7 86,7
Marevan 6 7,0 7,2 94,0
Xarelto 2 2,3 2,4 96,4
Plavix 3 3,5 3,6 100,0
Yhteensä 83 96,5 100,0
Tieto puuttuu 3 3,5
Yhteensä 86 100,0
Taulukossa 7 esitetään eri antitromboottista hoitoa saaneiden potilaiden osuudet.
0 5 10 15 20 25 30 35 40
HTA DM II MCC ASTMA HYPERLIPIDEMIA FLIMMERI HYPOTYREOOSI OSTEOPOROOSI PROSTATA HYPERPLASIA AVH COPD UNIAPNEA SYDÄMEN VT SSS/TAHDIS. MAKSANSIIRTO AUTOIMMUUNIHEPATII… KOLIITTI VASKULAARINEN… SP RAPPEUMA HYPERPARATYREOOSI ITP SJÖGRENIN SYND. MASENNUS MT GLAUKOOMA ALKO + PSORIASIS TULES ENDOMETRIUM CA BASALIOOMA PROSTATA CA REUMA LEVYEPITEELI CA ASO MUN. VT KILPIR. CA PARKINSON RINTA CA SAIRASETETTU CA
Kuvaaja 1: Perussairaudet
7.3 DLBCL:n keskushermostorelapsiin vaikuttavat riskitekijät 7.3.1 GC- fenotyypppi
Diagnoosihetkellä potilaiden tiedoista kerättiin myös tietoja, jotka vaikuttavat potilaan ennusteeseen ja riskiin saada keskushermostorelapsi. Fenotyypiltään itukeskusperäinen (GC) tauti oli kyseessä 35 potilaalla (40.7 %). Ei-itukeskusperäinen oli 51 potilaalla, eli 59.3 % potilaista (Taulukko 8).
Taulukko 8
GC-fenotyyppi Lukumäärä
Prosentti- osuus %
Validi prosentti-
osuus % Kumulatiivinen prosenttiosuus %
GC 35 40,7 40,7 40,7
non-GC 51 59,3 59,3 100,0
Yhteensä 86 100,0 100,0
Taulukossa 8 esitetään GC-fenotyypin jakautuminen aineistossa.
7.3.2 WHO- luokka
Diagnoosivaiheessa ja ensikäynnillä onkologian klinikassa potilaiden sen hetkinen yleisvointi ja suorituskyky vaikuttivat osaltaan hoidon suunnitteluun ja hoitomuodon valintaan, sekä
annettavien hoitokuurien lukumäärään. Tutkimuksen aineistossa potilaat olivat keskimäärin hyväkuntoisia ja suorituskyky oli sairaudesta huolimatta säilynyt hyvänä. WHO-luokituksen mukaisesti hyvä suorituskyky, WHO – luokka 0-1 potilaita oli yhteensä 71, eli 82.5 % potilaista.
WHO- luokka 2, eli suorituskyvyn alentuminen oli havaittavissa 14 potilaalla (16,3%).
Merkittävästi alentunut suorituskyky (WHO- luokka 3) oli yhdellä potilaalla, joka vastasi 1.2 % koko potilasaineistosta. WHO 4 -luokan potilaita ei aineistossa ollut ollenkaan.
Diagnosointivaiheessa suurin osa potilaista (82.5 %) oli siis taudin suhteen oireeton tai oireet olivat niin lieviä, ettei niillä ollut vaikutusta potilaan arkeen ja suorituskykyyn (Taulukko 9).
Taulukko 9
WHO-status Lukumäärä prosentti- osuus %
Validi prosentti-
osuus % Kumulatiivinen prosenttiosuus %
0 50 58,1 58,1 58,1
1 21 24,4 24,4 82,6
2 14 16,3 16,3 98,8
3 1 1,2 1,2 100,0
Yhteensä 86 100,0 100,0
Taulukossa 9 esitetään eri WHO- luokkien osuudet aineistossa.
7.3.3 IPI- pisteet
Diagnosointivaiheessa toinen potilaan hoidonvalintaan vaikuttanut tekijä oli potilaan riskitekijät ja niiden kautta muodostuneet IPI- pisteet. IPI- pisteiden mukaan potilaat voidaan jaotella kolmeen luokkaan; matalan riskin, kohtalaisen riskin ja korkean riskin potilaisiin.
Matalan riskin potilaita, joilla IPI- pisteitä oli 0-1 oli tutkimusaineistossa 17 (19.8 %).
Kohtalaisen riskin potilaita, joilla IPI- pisteitä oli 2-3 oli aineistossa 44 (51.1 %). Korkean riskin potilaita, joilla IPI-pisteitä oli 4-5 oli 25 (29.1%). Vajaalla kolmasosalla potilaista oli siis hyvin suuri riski keskushermosrelapsin saamiselle (Taulukko 10).
Taulukko 10
IPI-pisteet Lukumäärä
Prosentti- osuus %
Validi prosentti- osuus %
Kumulatiivinen prosenttiosuus
%
0 3 3,5 3,5 3,5
1 14 16,3 16,3 19,8
2 24 27,9 27,9 47,7
3 20 23,3 23,3 70,9
4 20 23,3 23,3 94,2
5 5 5,8 5,8 100,0
Yhteensä 86 100,0 100,0
Taulukossa 10 esitetään IPI- pisteiden osuudet aineiston potilailla diagnosointihetkellä.
7.3.4 Levinneisyys
Levinneisyys määritettiin Ann Arborin luokituksen mukaisesti. Diagnosointivaiheessa potilaat oli kuvattu tietokonetomografian (TT) avulla, jolla voitiin määrittää, kuinka laajalle tauti on elimistössä levinnyt ja onko se imukudoksen lisäksi affisioinut muita elimiä. 7 potilaalla (8,1%) tautia ilmeni paikallisesti yhdellä imusolmukealueella. 13 potilaalla (15,1%) tauti oli todettavissa useammalla imusolmukealueella, mutta nämä alueet olivat pallean samalla puolella. 15 potilaalla (17.4) tauti oli levinnyt laajemmalle ja affisioituneita imusolmukkeita voitiin osoittaa olevan pallean molemmilla puolilla. Jopa 51 potilaalla (59.3%) tauti oli diagnosointivaiheessa diffuusisti laajalle levinnyt ja affisioi useita kudoksia tai selkäydintä.
Tutkimuksessa levinneisyys on ilmoitettu vain numeerisella arvolla, eikä mahdollista taudin leviämistä imusolmukkeen viereiseen kudokseen ja näin ollen ole huomioitu. Käytössä ei siis otettu mukaan lisähuomiota, esim IE, vaan nämäkin tapaukset on luokiteltu vain numeerisen arvon mukaisesti (Taulukko 11).
Taulukko 11
Levinneisyys Lukumäärä Prosentti- osuus %
Validi prosentti- osuus %
Kumulatiivinen prosenttiosuus
%
1 7 8,1 8,1 8,1
2 13 15,1 15,1 23,3
3 15 17,4 17,4 40,7
4 51 59,3 59,3 100,0
Yhteensä 86 100,0 100,0
Taulukossa 11 esitetään taudin levinneisyysluokituksen osuudet diagnosointihetkellä.
7.3.5 Ekstranodaalipesäkkeet
Erillisenä riskitekijänä keskushermostorelapsille on ekstranodaalipesäkkeiden lukumäärä.
Lukumäärä ja pesäkkeiden koko vaikuttavat osaltaan käytettävän hoitomuodon valintaan ja erityisesti siihen onko solunsalpaajahoitoon liitettävä myös esimerkiksi paikallista sädehoitoa.
Mikäli pesäkkeitä on enemmän kuin kaksi, se vaikuttaa negatiivisesti taudin ennusteeseen ja lisää riskiä keskushermostorelapsille. Diagnoosihetkellä potilaat tutkittiin kuvantamalla (tietokonetomografian avulla), taudin levinneisyyden selvittämiseksi. Kuvantamista täydentämään voitiin käyttää myös PET-TT kuvantamista, jonka avulla pesäkkeiden metabolinen aktiivisuus saatiin myös kartoitettua ja voitiin erotella affisioituneet kudokset terveistä. Tutkimuksen aineistossa diagnoosihetkellä potilaat jaettiin kahteen ryhmään sen mukaan, oliko ekstranodaalipesäkkeitä 0-1 vai 2->. Aineistossa 0-1 pesäkettä oli 30 potilaalla (34,9%) ja 2 tai enemmän pesäkkeitä oli 56 potilaalla, eli 65.1 % potilaista (Taulukko 12).
Taulukko 12 Ekstranodaali-
pesäkkeet Lukumäärä prosentti- osuus %
Validi prosentti- osuus %
Kumulatiivinen prosenttiosuus
%
0-1 30 34,9 34,9 34,9
2 tai yli 56 65,1 65,1 100,0
Yhteensä 86 100,0 100,0
Taulukossa 12 esitetään ekstranodaalipesäkkeiden määrän esiintyvyys aineistossa diagnosoin- tihetkellä.
Ekstranodaalipesäkkeitä esiintyi hyvin vaihtelevasti ympäri kehoa ja tutkimuksen aineiston potilailla tauti oli affisioinut yhteensä 29 eri elintä. Vain 16 potilaalla (18.6%) tauti oli diagnoosivaiheessa todettavissa ainoastaan imusolmukkeissa tai imukudoksessa, eli ekstranodaalipesäkkeitä ei ollut. Muilla potilailla tauti oli levinnyt myös muihin kudoksiin.
Tähän kategoriaan lasketaan myös ne potilaat, joilla oli todettavissa vain yksi ekstranodaalipesäke. Eniten ekstranodaalista kasvainmassaa todettiin vatsaontelossa.
Kuvantamisen yhteydessä tautia löydettiin vatsaontelosta 10 potilaalla (11.6 %). Yleisesti tautia ilmeni myös suolistossa; 6 potilaalla (7%) ja maksassa 6 potilaalla (7.%). Muita yleisimpiä kudoksia olivat nenänielu 5 potilasta (5.8%), keuhkot 5 (5.8%) ja reisi 5 (5.8 %).
Harvinaisempia kohteita, joita ilmeni vain yhdellä potilaalla (1.2%) olivat esimerkiksi silmä, ien ja sydän. Mahdollisesta luuydinaffisiosta ei kerätty erikseen aineistoa (Kuvaaja 2).
Kuvaaja2
Kuvaajassa 2 esitetään ekstranodaalipesäkkeiden jakautuminen ja osuudet.
7.3.6 Tuumorin koko
Kuvantamisen yhteydessä selvitettiin, kuinka laajalle tauti on elimistössä levinnyt ja sen lisäksi tietoihin otettiin myös suurimman tuumorin läpimitta. Tuumorin koko (halkaisija) jaettiin viiteen eri luokkaan, joissa luokka vaihtui 2.5 cm välein. Tässä luokituksessa ei ollut merkitystä sillä, onko kyseessä imusolmuke vai ekstranodaalinen pesäke. Suurimman tuumorin koossa pienin luokka oli 0-2.5 cm, joita oli yhteensä kahdeksalla potilaalla (9.3%). Yleisin kokoluokka
0 2 4 6 8 10 12 14 16
18 Ekstranodaalipesäkkeet
oli 2.5-5.0 cm, joita oli 28 potilaalla (32.6%). Lähes yhtä paljon oli suurempia 5-7.5 cm kokoisia tuumoreita, joita oli 26 potilaalla (30.2%). Myös hyvin kookkaita massoja todettiin runsaasti, 7.5-10 cm luokassa 11 potilasta (12.8%) ja yli 10 cm läpimittaisiakin tuumoreita oli 13 potilaalla (15.1%) (Taulukko 13).
Taulukko 13 Suurimman tuumorin läpimitta
Lukumäärä prosentti- osuus %
Validi prosentti- osuus %
Kumulatiivinen prosenttiosuus
%
0-2.5 cm 8 9,3 9,3 9,3
2.5-5 cm 28 32,6 32,6 41,9
5-7.5cm 26 30,2 30,2 72,1
7.5-10 cm 11 12,8 12,8 84,9
yli 10 cm 13 15,1 15,1 100,0
Yhteensä 86 100,0 100,0
Taulukossa 13 esitetään suurimman tuumorin läpimitan osuudet kategorioittain.
7.3.7 Yleisoireet
Diagnosointivaiheessa potilailta selvitettiin myös oirekuva. Osalla potilaista oireet olivat hyvin paikallisia esimerkiksi paikallinen kipu tai yksittäinen suurentunut imusolmuke. Osalla ilmaantui myös yleisoireita, eli B-oireita. B-oireiksi tässä tapauksessa luokitellaan tietyt oireet, joita ovat tahaton laihtuminen, kuumeilu ja yöhikoilu. Muita yleisoireita, kuten pahoinvointia, oksentelua tai voimattomuuden tunnetta ei lasketa B-oireeksi.
Potilaista 21 oli B-oireita ennen diagnoosin saamista. Tämä vastaa 24.4 % potilaista. Vain noin joka neljänneksellä oli siis hälyttäviä oireita (tahaton laihtuminen, yöhikoilu tai kuumeilu), joiden vuoksi oli hakeutunut arvioon. Lopuilla 65 potilaalla (75.6%) ei ollut mitään näistä yleisoireista. Heidän kohdallaan tutkimuksiin hakeutuminen johtui paikallisista oireista, tai tauti oli sattumalöydös muiden sairauksien hoitoon tai selvittelyihin liittyen (Taulukko 14).
Taulukko 14 Yleisoireet
Lukumäärä prosentti- osuus %
Validi prosentti- osuus %
Kumulatiivinen prosenttiosuus
%
yleioireet 21 24,4 24,4 24,4
ei yleisoireita 65 75,6 75,6 100,0
Yhteensä 86 100,0 100,0
Taulukossa 14 esitetään yleisoireiden esiintyminen diagnosointihetkellä.
7.3.8 LD-Indeksi
Keskushermostorelapsin riskiä nostaa diagnoosivaiheen korkea LD- arvo. Korkealla LD- arvolla on todistettu myös olevan yhteys hoitojen huonompaan vasteeseen.
Laktaattidehydrogenaasia käytetään osaltaan myös hoidon vaikuttavuuden seurantaan ja hoitojen päätyttyä mahdollisen relapsin arvioimiseksi.
Aineistossa LD arvo vaihteli välillä 130 ja 2579. Keskiarvo 380 (Taulukko 15). LD:n viitearvo 18-69 vuotiailla on 115-235 U/l ja yli 70- vuotiailla 115-255 U/l. LD- indeksi määräytyi ainoastaan sen mukaan, olikodiagnoosivaiheessa LD-arvo normaali vai kohonnut. Mikäli arvo oli kohonnut, siitä sai yhden riskipisteen eli IPI- pisteen, joka osaltaan määritti sitä, kuinka suuren riskin potilas oli kyseessä. Aineistossa LD- indeksi olinormaali 30 potilaalla (34.9%) ja kohonnut 54 potilaalla (62.8%). Kahden potilaan (2.3%) kohdalla LD – arvoa ei ollut potilastiedoista saatavilla (Taulukko 16).
Taulukko 15
LD-arvo Lukumäärä Minimi Maksimi Keskiarvo
LD 84 130 2579 380,35
Validi lukumäärä 84
Taulukossa 15 esitetään LD-arvojen jakautuminen diagnosointihetkellä.
Taulukko 16 LD-indeksi
Lukumäärä prosentti- osuus %
Validi prosentti- osuus %
Kumulatiivinen prosenttiosuus
%
normaali 30 34,9 35,7 35,7
koholla 54 62,8 64,3 100,0
Yhteensä 84 97,7 100,0
Tieto puuttuu 2 2,3
Yhteensä 86 100,0
Taulukossa 16 esitetään LD-indeksin osuudet diagnosointihetkellä.
DLBCL:n keskushermostorelapsin riskiin vaikuttavat useat eri tekijät, jotka esitelty edellä erillisinä taulukoina. Taulukossa 17 nämä riskitekijät esitetään kootusti.
Taulukko 17
N n %
GCfenotyyppi 86 86 35
NON-GCfenotyyppi 86 51 59,3
WHO 0-1 86 71 82,6
WHO 2-4 86 15 17,4
LEVINNEISYYS 1-2 86 20 23,3
IPI 0-1 86 17 19,8
IPI 2-3 86 44 51,1
IPI 4-5 86 25 29,1
LEVINNEISYYS 3-4 86 66 76,7
YLEISOIREET KYLLÄ 86 21 24,4
EI YLEISOIREITA 86 65 75,6
LD-INDEKSI NORMAALI 84 30 34.9
LD-INDEKSI KOHOLLA 84 54 62,8
EKSTRANODAALIPESÄKKEET 0-1 86 30 34,9
EKSTRANODAALIPESÄKKEET 2> 86 56 65,1
Taulukossa 17 esitetään yhteenvetona CNS-relapsille altistavien tekijöiden erittely ja tekijöiden osuudet aineistossa diagnosointhetkellä.
7.3.9 CNS-levinneisyys
Diagnoosivaiheen kuvantamisissa todettiin 6 potilaalla (7.0%) taudin levinneen jo primääristi keskushermostoon. Näiden potilaiden ennuste on lähtökohtaisesti huomattavasti huonompi kuin minkään muun ekstranodaalipesäkkeen aiheuttama riski tautiin menehtymiselle (Taulukko18).
Taulukko 18 CNS-
levinneisyys
Lukumäärä
prosentti- osuus %
Validi
prosenttiosuus %
kyllä 6 7,0 7,0
ei 80 93,0 93,0
Yhteensä 86 100,0 100,0
Taulukossa 18 esitetään taudin levinneisyys keskushermostoon primaarivaiheessa.
