3.4 Hoidot
3.4.4 Kemosädehoito
4.4.3.2 Sytostaattihoito: glioblastooma
Glioblastoomapotilaiden kohdalla tutkimme sytostaattihoitojen vaikutusta elinajanennusteeseen kahdella eri jaottelulla temotsolomidihoidon suhteen: 1) kaikki temotsolimidia saaneet ja vain muita sytostaatteja saaneet sekä 2) pelkkää temotsolomidia saaneet ja myös muita sytostaatteja saaneet. Molemmilla jaotteluilla ryhmien välillä oli merkittävä ero eloonjäämisennusteen suhteen. Sytostaattihoitoa ilman jääneiden elinajanennuste on hyvin huono (5%). Edellä puhuimme jo iäkkäiden potilaiden tutkimuksissa todetusta huonommasta elinajanennusteesta, joka näkyy myös todennäköisesti näissä tuloksissa (40).
Ilman sytostaattihoitoja jäänyt potilasryhmä on joko saanut sädehoidon tai jäänyt kokonaan ilman postoperatiivia onkologisia hoitoja. Tämä jo itsessään viittaa siihen, että potilas on ollut hyvin huonokuntoinen tai kieltäytynyt onkologisista hoidoista. Näitä syitä tai glioblastoomapotilaiden ikää sytostaattihoitojen suhteen emme tutkimuksessamme eritelleet. Joka tapauksessa huomioitavaa on, että sytostaattihoitoja ilman jääneiden potilaiden muut ennustetekijät ovat todennäköisesti heikentämässä ennustetta entisestään. Sytostaattihoidolla on sivuvaikutuksia, kuten myelosuppressio, immunosuppressio sekä pahoinvointi. Hoitojen sopivuus jo ennestään huonokuntoisille ja huonomman ennusteen potilaille on kyseenalaista, ja hoidot jäävät usein antamatta varsinkin iäkkäiden potilaiden kohdalla. (33)
Jaoteltaessa kaikki temotsolomidia saaneet potilaat omaksi ryhmäkseen oli tämän ryhmän kahden vuoden elinajanennuste 37% ja vain muita sytostaatteja saaneiden kahden vuoden elinajanennuste 15%.
Jaoteltaessa pelkkää temotsolomidia saaneet omaksi ryhmäkseen oli tämän ryhmän kahden vuoden elinajanennuste 36% ja myös muita sytostaatteja temotsolomidin lisäksi saaneiden kahden vuoden elinajanennuste 22%. Glioblastooman hoidossa muut sytostaatit tulevat mahdollisesti kyseeseen jos temotsolomidihoidolle ei ole ollut vastetta, tuumori uusii pian temotsolomidihoidon jälkeen tai ilmenee vaikeita sytostaattihoidon sivuvaikutuksia. Temotsolomidihoito on yleisesti hyvin siedetty, vain 13%
36
potilaista lopettaa sädehoidon liitännäisen temotsolimidihoidon ja 8% lopettaa adjuvantin
temotsolomidihoidon toksisuuden vuoksi. (28) Tutkimuksessamme temotsolomidihoidon lisäksi muita sytostaatteja saaneiden ennuste on huomattavasti huonompi kuin pelkkää temotsolomidia saaneiden.
Sekoittavana tekijänä voi olla mahdollisesti temotsolomidihoidon pettäessä kyseisen potilasjoukon alkujaan huonompi ennuste, kuten tuumorin MGMT-status.
Temotsolomidi metyloi guaniininukleotidin O6-positiota johtaen solukuolemaan (61). Soluissa
ekspressoituu DNA:n korjausentsyymi MGMT, joka vastustaa temotsolomidin vaikutuksia. Glioblastoomat pyrkivät vaimentamaan MGMT-ekspression ensisijaisesti metyloimalla MGMT-geenin promoottorialueen.
Tämä voi palauttaa solun alttiiksi metyloivien ja alkyloivien tekijöiden vaikutuksille. (62) Glioblastoomissa MGMT-geeni on metyloitunut 41-45%:ssa tuumoreista (63). MGMT-metylaatiota pidetään tutkimusten perusteella kemoterapian prediktiivisenä tekijänä ennustaen hyvää hoitotulosta. Tutkimuksissa
kemosädehoidetuiden glioblastoomapotilaiden, joiden kasvaimessa ilmenee metyloitunut MGMT, kahden vuoden elinajanennuste on 46%. Sen sijaan potilaiden, joiden MGMT on metyloitumaton, kahden vuoden elinajanennuste on 13.8%. (28) Tutkimuksissa on kuitenkin todettu että tuumoripotilaat, joiden MGMT on metyloitumaton, hyötyvät myös temotsolomidihoidosta. MGMT-metylaatio vaikuttaa olevan myös hyvä ennustetekijä sädehoidon tehon suhteen glioblastoomapotilailla. Tutkimusten perusteella MGMT-metylaatio vaikuttaakin viittaavaan fenotyypiltään paremman ennusteen glioblastoomaan. (61) Tutkimuksessamme emme eritelleet potilaita MGMT-statuksen suhteen.
Kuten johdannossa ilmeni on kasvaimen mahdollista myös kehittää resistenssi temotsolomidille.
Tuumorisolujen kemoresistenssiä aiheuttavien mekanismien tunnistaminen onkin tärkeä tavoite tulevaisuudessa glioblastooman hoidon kehityksessä. (25)
4.4.3.3 Sytostaattihoidon aloitusviive
Glioblastoomapotilaiden kohdalla tutkimme myös sytostaattihoidon aloitusviiveen vaikutusta potilaiden elinajanennusteeseen. Tutkimuksessamme jaoimme potilaat kahteen ryhmään sytostaattihoidon
aloitusviiveen mukaan: viive alle yksi kuukausi ja viive yli yksi kuukausi. Ryhmien välillä ei ollut merkittävää eroa elinajanennusteiden suhteen. Sytostaattihoidon aloitusviiveen vaikutusta potilaiden
elinajanennusteeseen on tutkittu viime vuosina vain välillisesti tutkittaessa sädehoidon aloitusviivettä.
Näitä tutkimuksia käsittelimme edellä Sädehoidon aloitusviive -kappaleessa. Oleellista kuitenkin on, että aggressiivinen glioblastooma pyritään hoitamaan mahdollisimman nopealla aikataululla tuumorin lisäkasvun välttämiseksi.
37 4.4.4 Kemosädehoito
Kemosädehoidossa annetaan sädehoidon kanssa yhtä aikaa sytostaattihoitoa ja hoitoon liitetään adjuvantit sytostaattikuurit. Sytostaatiksi on vakiintunut temotsolomidi. Kemosädehoito on vakiinnuttanut paikkansa glioblastooman ensilinjan hoitomuotona Stupp et al vuoden 2005 tutkimuksen myötä. Tutkimuksessa todettiin kemosädehoidon pidentävän merkittävästi glioblastoomapotilaiden elinajanennustetta: kahden vuoden elinajanennuste pelkkää sädehoitoa saaneilla oli 10.4% kun taas kemosädehoitoa saaneilla 26.5%.
(47) Tämän jälkeen ovat useat tutkimukset eri puolilta maailmaa dokumentoineet vastaavia tuloksia elinajanennusteiden paranemisessa.
Alankomaissa tutkittiin vuosina 1989-2010 hoidettuja gradusten II-IV glioomia. Tiedot kerättiin Alankomaiden syöpärekisteristä ja glioomia tutkimukseen valikoitui 21 085 kappaletta. Tutkimuksessa todettiin glioblastoomapotilaiden kahden vuoden elinajanennusteen parantuneen merkittävästi ajanjaksojen 1989-1994 sekä 2006-2010 välillä ollen edeltävänä 5% ja jälkimmäisenä 15%. (64) Norjassa toteutettiin vastaavanlainen syöpärekisteriin perustuva tutkimus vuosina 2000-2007 hoidetuista
glioblastoomapotilaista. Tutkimuksessa oli 1157 glioblastoomapotilasta ja tietoja analysoitiin ajanjaksoon (ennen ja jälkeen kemosädehoidon vakiintumista) ja saatuun hoitoon perustuen. Tutkimuksessa todettiin kahden vuoden elinajanennusteiden parantuneen merkittävästi ajanjaksojen ja hoitomuotojen suhteen.
Pelkkää sädehoitoa saaneiden kahden vuoden elinajanennuste oli 4% ja kemosädehoitoa saaneiden 25%.
(65) Italiassa toteutettiin tutkimus, jossa tutkittiin vuosina 2002-2007 eri sädehoitokeskuksissa hoidettuja 1059 glioblastoomapotilasta. Näitä tuloksia verrattiin saman tutkimusryhmän aiempaan tutkimukseen, jossa tutkittiin vuosina 1997-2001 hoidettuja glioblastoomapotilaita. Merkittävä parannus
elinajanennusteissa havaittiin, kahden vuoden elinajanennuste vuosina 1997-2001 oli 11.0% ja vuosina 2002-2007 24.8%. Tutkimuksessa havaittiin myös, että vuosina 2002-2007 päädyttiin useammin kirurgisesti laajempaan resektioon pelkän biopsian sijaan. (66)
Meidän tutkimuksessamme vertailimme vuosina 1994-2003 sädehoidon sekä vuosina 2004-2013 kemosädehoidon saaneita glioblastoomapotilaita. Valikoimme potilaiksi ≤70-vuotiaat potilaat.
Kemosädehoitoa saaneita glioblastoomapotilaita tutkimuksessamme oli 114 kappaletta ja sädehoitoa vuosina 1994-2003 saaneita potilaita 90 kappaletta. Ryhmien välillä elinajanennusteissa oli merkittävä ero (p=0.000), kahden vuoden elinajanennuste vuosina 2004-2013 kemosädehoidetuilla potilailla oli 38% ja vuosina 1994-2003 sädehoidetuilla potilailla 14%. Tutkimuksessamme kahden vuoden elinajanennusteet ovat molemmissa ryhmissä huomattavasti paremmat kuin muissa maissa toteutetuissa vastaavissa
tutkimuksissa. Meillä hyviä elinajanennusteita selittämässä on todennäköisesti ainakin potilasvalinta, eli yli 70-vuotiaiden potilaiden poisrajaaminen tuloksista.
38
LOPUKSI
Diffuusisti infiltroivien astrosytoominen hoito on kehittynyt vuosien mittaan ja glioomien ennusteet ovat parantuneet. Hankalahoitoisen glioblastooman ennuste on parantunut selvästi kemosädehoidon myötä.
Glioomien hoitosuunnitelmien päättäminen yliopistollisissa sairaaloissa neuro-onkologiaryhmän kokouksissa mahdollistaa mielekkään ja tehokkaan hoidon. Tärkeää on myös tarkkojen hoito-ohjeiden välittäminen sekä hyvä yhteistyö erikoissairaanhoidon ja perusterveydenhuollon välillä. Tutkimustyö ja hoitojen kehittäminen on kuitenkin tarpeen varsinkin malignin glioblastooman suhteen. Tulevaisuudessa yksilölliset kohdennetut hoidot voivat olla yksi mahdollinen keino diffuusisti infiltroivien astrosytoomien hoidossa.
39
LÄHDELUETTELO
1. Haapasalo H, Tynninen O, Paetau A. [päivitetty 2.2.2012] Hermoston kasvaimet. Patologia. Kustannus Oy Duodecim 2018. www.oppiportti.fi, artikkeli: pat00790. tekstiviite: (Haapasalo ym 2012)
2. Lehto V-P, Stenbäck F. [päivitetty 2.2.2012] Kasvainten histologinen pahanlaatuisuusaste ja levinneisyys.
Patologia. Kustannus Oy Duodecim 2018. www.oppiportti.fi, artikkeli: pat00822. tekstiviite: (Lehto ym 2012)
3. Haapasalo H, Tynninen O, Paetau A. [päivitetty 2.2.2012] Glioomat. Patologia. Kustannus Oy Duodecim 2018. www.oppiportti.fi, artikkeli: pat00791. tekstiviite: (Haapasalo ym 2012)
4. Louis D, Ohgaki H, Wiestler O, Cavenee W (editors): WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System (Revised 4th edition). IARC: Lyon 2016
5. Haapasalo H, Tynninen O, Paetau A. [päivitetty 2.2.2012]. Diffuusi infiltroiva astrosytooma. Patologia.
Kustannus Oy Duodecim 2018. www.oppiportti.fi, artikkeli: pat00792. tekstiviite: (Haapasalo ym 2012) 6. Laakso A, Rahi M, Mäenpää H ym. [päivitetty 24.11.2017] Kallonsisäiset kasvaimet. Kirurgia. Kustannus Oy Duodecim 2018. www.oppiportti.fi, artikkeli: kia20356. tekstiviite: (Laakso ym 2017)
7. Aivokasvaimet. Focus Onkologiae 2011;12.
8. Clarke JL, Chang SM. Neuroimaging: diagnosis and response assessment in glioblastoma. Cancer J 2012;18:26-31, published in www Jan-Feb.
9. Jääskeläinen J, Kouri M, Paetau A ym. [päivitetty 27.6.2013] Kallonsisäisten kasvainten kuvantaminen.
Syöpätaudit. Kustannus Oy Duodecim 2018. www.oppiportti.fi, artikkeli: syt00493. tekstiviite: (Jääskeläinen ym 2013)
10. Moliterno JA, Patel TR, Piepmeier JM. Neurosurgical approach. Cancer J 2012;18:20-5, published in www Jan-Feb
11. Colonnese C, Romanelli P. Advanced neuroimaging techniques in the management of glioblastoma multiforme. Curr Radiopharm 2012;5:300-7, published in www Oct.
12. Haapasalo J, Hyartt A, Salmi M ym. Glioomien diagnoosi ja ennuste – molekyylidiagnostiikan mahdollisuudet. Duodecim 2014;130:894-901
13. Wolbers JG. Novel strategies in glioblastoma surgery aim at safe, supra-maximum resection in conjunction with local therapies. Chinese Journal of Cancer 2014;33:8-15, published in www Jan.
14. Kubben PL, ter Meulen KJ, Schijns OE, et al. Intraoperative MRI-guided resection of glioblastoma multiforme: a systematic review. Lancet Oncol 2011;12:1062-70, published in www Oct.
15. Duffau H. Surgery of low-grade gliomas: towards a 'functional neurooncology'. Curr Opin Oncol 2009;21:543-9, published in www Nov.
16. Roberts DW, Valdes PA, Harris BT, et al. Glioblastoma multiforme treatment with clinical trials for surgical resection (aminolevulinic acid). Neurosurg Clin N Am 2012;23:371-7, published in www Jul.
40
17. Walker MD, Strike TA, Sheline GE. An analysis of dose-effect relationship in the radiotherapy of malignant gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Oct 1979;5(10):1725-1731
18. Kesari S, Advani SJ, Lawson JD, et al. DNA damage response and repair: insights into strategies for radiation sensitization of gliomas. Future Oncology 2011;7:1335-46, published in www Nov
19. Taw BBT, Gorgulho AA, Selch MT, et al. Radiation options for high-grade gliomas. Neurosurg Clin N Am 2012;23:259-67, published in www viii; Apr.
20. Kouri M, Tenhunen M. [päivitetty 27.6.2013] Syövän sädehoito. Syöpätaudit. Kustannus Oy Duodecim 2018. www.oppiportti.fi, artikkeli: syt00177. tekstiviite: (Kouri ym 2013)
21. Dhermain F. Radiotherapy of high-grade gliomas: current standards and new concepts, innovations in imaging and radiotherapy, and new therapeutic approaches. Chinese Journal of Cancer 2014;33:16-24, published in www Jan
22. Chan MD, Tatter SB, Lesser G, et al. Radiation oncology in brain tumors: current approaches and clinical trials in progress. Neuroimaging Clin N Am 2010;20:401-8, published in www Aug.
23. Ryu S, Buatti JM, Morris A, et al. The role of radiotherapy in the management of progressive glioblastoma : a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2014;118:489-99, published in www Jul.
24. Mäenpää H. Gliooma kuriin. Duodecim 2010; 126(14):1669-75
25. Haar CP, Hebbar P, Wallace GC4, et al. Drug resistance in glioblastoma: a mini review. Neurochem Res 2012;37:1192-200, published in www Jun
26. Hart MG, Garside R, Rogers G, et al. Temozolomide for high grade glioma. Cochrane Database of Systematic Reviews 00741:(4),2013 Ar 30, published in www
27. Yung WK, Albright RE, Olson J, et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000;83(5):588–93
28. Nagasawa DT, Chow F, Yew A, et al. Temozolomide and other potential agents for the treatment of glioblastoma multiforme. Neurosurg Clin N Am 2012;23:307-22, published in www ix; Apr
29. Sathornsumetee S, Rich JN, Reardon DA. Diagnosis and treatment of high-grade astrocytoma. Neurol Clin 2007;25:1111-39, published in www x; Nov.
30. Carrillo JA, Munoz CA. Alternative chemotherapeutic agents: nitrosoureas, cisplatin, irinotecan.
Neurosurg Clin N Am 2012;23:297-306, published in www ix; Apr.
31. Bregy A, Shah AH, Diaz MV, et al. The role of Gliadel wafers in the treatment of high-grade gliomas.
Expert Review of Anticancer Therapy 2013;13:1453-61, published in www Dec.
32. Nagpal S. The role of BCNU polymer wafers (Gliadel) in the treatment of malignant glioma. Neurosurg Clin N Am 2012;23:289-95, published in www ix; Apr.
33. Yovino S, Grossman SA. Treatment of glioblastoma in "elderly" patients. Current Treatment Options in Oncology 2011;12:253-62, published in www Sep
34. Polivka JJ, Polivka J, Rohan V, et al. New molecularly targeted therapies for glioblastoma multiforme.
Anticancer Res 2012;32:2935-46, published in www Jul.
41
35. Hartman C, ym . Patients with IDH1 wild type anaplastic astrocytomas exhibit worse prognosis than IDH1-mutated glioblastomas, and IDH1 mutation status accounts for the unfavorable prognostic effect of higher age: implications for classifications of gliomas. Acta Neuropathologica 2010;120:707-718
36. Wick W ym. Prognostic or predictive calue of MGMT promoter methylation in malignant gliomas depends on IDH1 mutations. EANO 2012 ABSTR O.25
37. Okamoto Y, Di Patre PL, Burkhard C, et al. Population-based study on incidence, survival rates, and genetic alterations of low-grade astrocytomas and oligodendrogliomas. Acta Neuropathol 2004;108:49–56 38. Ohgaki H, Dessen P, Jourde B, et al. Genetic pathways to glioblastoma: A population-based study.
Cancer Res 2004;64:6892–99
39. Ohgaki, Hiroko K, Paul. Population-Based Studies on Incidence, Survival Rates, and Genetic Alterations in Astrocytic and Oligodendroglial Gliomas. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology
2005;64:479-89, published in www June.
40. Tabatabai G, Stupp R, Wick W, et al. Malignant astrocytoma in elderly patients: where do we stand?.
Curr Opin Neurol 2013;26:693-700, published in www December.
41. Gu J, Liu Y, Kyritsis AP, Bondy ML. Molecular epidemiology of primary brain tumors. Neurotherapeutics. 2009;6(3):427-435
42. Durmaz R, Vural M, Isildi E, et al. Efficacy of prognostic factors on survival in patients with low grade glioma. Turkish Neurosurgery 2008;18:336-44, published in www Oct.
43. Burton EC, Lamborn KR, Forsyth P, et al: Aberrant p53, mdm2, and proliferation differ in glioblastomas from long-term compared with typical survivors. Clin Cancer Res 8:180–187, 2002
44. Hirano H, Asakura T, Yokoyama S, et al: [The prognostic factors in astrocytic tumors: analysis by the Kaplan– Meier method and the Weibull log-linear model.] No Shinkei Geka 24:809–815, 1996 (Jpn) 45. Roth JG, Elvidge AR: Glioblastoma multiforme: a clinical survey. J Neurosurg 17:736–750, 1960
46. Sant M, van der Sanden G, Capocaccia R: Survival rates for primary malignant brain tumours in Europe.
Eur J Cancer 34: 2241–2247, 1998
47. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987–996
48. Nano R, Lascialfari A, Corti M, et al. New frontiers for astrocytic tumours. Anticancer Res 2012;32:2755-8, published in www Jul.
49. Barbagallo GMV, Jenkinson MD, Brodbelt AR. 'Recurrent' glioblastoma multiforme, when should we reoperate?. Br J Neurosurg 2008;22:452-5, published in www Jun.
50. Ryken TC, Kalkanis SN, Buatti JM, et al. The role of cytoreductive surgery in the management of
progressive glioblastoma : a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2014;118:479-88, published in www Jul.
42
51. Agnihotri S, Burrell KE, Wolf A, et al. Glioblastoma, a brief review of history, molecular genetics, animal models and novel therapeutic strategies. Arch Immunol Ther Exp (Warsz ) 2013;61:25-41, published in www Feb.
52. Arvold ND, Reardon DA. Treatment options and outcomes for glioblastoma in the elderly patient.
Clinical Interventions In Aging 2014;9:357-67.
53. Vuorinen V, Hinkka S, Färkkilä M, Jääskeläinen J. Debulking or biopsy of malignant glioma in elderly people: a randomised study. Acta Neurochir. 2003;145(1):5–10
54. Pedersen CL, Romner B. Current treatment of low grade astrocytoma: a review. Clinical Neurology &
Neurosurgery 2013;115:1-8, published in www Jan.
55. Fiveash JB, Spencer SA. Role of Radiation Therapy and Radiosurgery in Glioblastoma Multiforme. Cancer Journal 2003;9:222-9, published in www May/June.
56. Hingorani M, Colley WP, Dixit S, et al. Hypofractionated radiotherapy for glioblastoma: strategy for poor-risk patients or hope for the future?. Br J Radiol 2012;85:e770-81, published in www Sep.
57. Stupp R, ym. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial.
Lancet Oncol 2009; 10: 459–66
58. Wang TJ, C, Jani AE,Juan P., et al. Timing of Adjuvant Radiotherapy in Glioblastoma Patients: A Single-Institution Experience With More Than 400 Patients. Neurosurgery 2016;78:676-82, published in www May.
59. Blumenthal DT, Won M, Mehta MP, et al.. Short delay in initiation of radiotherapy may not affect outcome of patients with glioblastoma: a secondary analysis from the radiation therapy oncology group database. J Clin Oncol. 2009;27(5):733-739
60. Woehrer A, Bauchet L, BarnholtzSloan JS. Glioblastoma survival: has it improved? Evidence from population-based studies. Curr Opin Neurol 2014;27:666-74, published in www December
61. Jansen M, Yip S, Louis DN. Molecular pathology in adult gliomas: diagnostic, prognostic, and predictive markers. Lancet Neurology 2010;9:717-26, published in www Jul
62. Esteller M, GarciaFoncillas J, Andion E, et al. Inactivation of the DNA-Repair Gene MGMT and the Clinical Response of Gliomas to Alkylating Agents. N Engl J Med 2000;343:1350-4, published in www November 9.
63. Hegi ME, Diserens A, Gorlia T, et al. MGMT Gene Silencing and Benefit from Temozolomide in Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:997-1003, published in www March 10
64. Ho VK, Reijneveld JC, Enting RH,et al.Changing incidence and improved survival of gliomas. Eur J Cancer 2014; 50:2309–2318
43
65. Ronning PA, Helseth E, Meling TR, Johannesen TB. A population-based study on the effect of temozolomide in the treatment of glioblastoma multiforme. Neuro Oncol 2012; 14:1178–1184
66. Scoccianti S, Magrini SM, Ricardi U,et al.Patterns of care and survival in a retrospective analysis of 1059 patients with glioblastoma multiforme treated between 2002 and 2007: a multicenter study by the Central Nervous System Study Group of Airo (Italian Association of Radiation Oncology). Neurosurgery 2010;
67:446–458
44